BE879538A

BE879538A - Procede de preparation de diesterspyrroliques substitues

Info

Publication number: BE879538A
Application number: BE0/197747A
Authority: BE
Inventors: D Robinson; J Chen
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1979-10-19
Publication date: 1980-02-15

Description


  Procédé de préparation de diesters pyrroliques substitués.

  
La présente invention concerne un procédé perfectionné de préparation de diesters pyrroliques substitués

  
 <EMI ID=1.1> 

  
les agents anti-inflammatoires. Des composés de ce genre sont décrits,par exemple,dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.752.826. D'utiles précurseurs des pyrroles substitués manifestant une activité anti-inflammatoire sont

  
 <EMI ID=2.1> 

  
tiques. Ces composés peuvent être hydrolysés en les diacides pyrroliques correspondants qui peuvent être alors monoestérifiés sélectivement au niveau du radical acide acétique puis aroylés pour la formation des composés pyrroliques pharmaceutiquement actifs désirés.

  
Les diesters pyrroliques substitués peuvent être obtenus par une réaction de cyclisation exécutée au moyen d'un ester acétone-dicarboxylique,d'une alkylamine et d'une halogénocétone comme la chloroacétone. Cette réaction est décrite,par exemple,dans les brevets des Etats-Unis

  
 <EMI ID=3.1> 

  
et al., dans Journal of Médicinal Chemistry, 1973, volume 16, n[deg.]2, pages 172-17&#65533;. Comme mentionné dans cet article, de l'acétone dicarboxylate de diéthyle est ajouté rapidement

  
 <EMI ID=4.1> 

  
mation d'un composé intermédiaire sous la forme d'un précipité blanc qui est mis à réagir ensuite avec la chloroacétone et donne ainsi, avec un rendement de 70%, le 1,&#65533;-diméthyl-3éthoxycarbonyl-pyrrole-2-acétate d'éthyle. La réaction est exécutée au laboratoire avec un excès relativement important de monométhylamine et de chloroacétone par rapport à la quantité d'acétone-dicarboxylate.

  
L'application d'un tel procédé à l'échelle industrielle pour la production des diesters pyrroliques substitués peut susciter différentes difficultés. Il est évidemment nécessaire à l'échelle industrielle de maintenir le rendement en diester pyrrolique aussi élevé que. possible tout en réduisant jusqu'au minimum les quantités des réactifs relativement onéreux utilisés pour la cyclisation. Il convient d'éviter des excès importants des réactifs pour que le procédé soit économiquement applicable. De plus, la conduite de la cyclisation en ester pyrrolique avec des quantités des réactifs convenant pour une application industrielle rend plus difficile d'atteindre des rendements satisfaisants en l'ester pyrrolique recherché .

   L'augmentation de la durée d'addition des réactifs et de la durée de réaction que requiert la régulation du dégagement de la chaleur de cyclisation à l'échelle industrielle tend à réduire notablement

  
le débit des réactifs et le rendement en produit obtenu .

  
L'invention a donc pour but de procurer un procédé perfectionné de synthèse de diesters pyrroliques substitués par réaction d'un acétone dicarboxylate, d'une amine primaire et d'un composé carbonylé substitué tel que la chloroacétone.

  
Elle a aussi pour but de procurer un procédé perfectionné de synthèse des esters permettant d'augmenter

  
le débit des réactifs et d'obtenir le diester pyrrolique

  
avec un rendement acceptable tout en réduisant jusqu'au minimum l'excès des réactifs mis en jeu.

  
Elle a par ailleurs pour but de procurer un procédé perfectionné de synthèses des pyrroles qui peut être appliqué économiquement à la production industrielle d'un diester pyrrolique.

  
L'invention a par conséquent pour objet un procédé de production d'esters pyrroliques substitués de formule:

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
20 atomes de carbone ou davantage, R<2> et R<3> représentent chacun un radical alkyle ou alkaryle comptant jusqu'à en-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle comptant jus-qu'à environ 20 atomes de carbone ou davantage. Suivant ce procédé, les esters pyrroliques substitués sont formés par

  
 <EMI ID=8.1> 

  
d'acide acétone-dicarboxylique de formulée:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
et un composé carbonylé substitué de formule:

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
été données ci-dessus et X représente un radical labile, par exemple un atome d'halogène.

  
Le premier stade d'un procédé constituant le premier aspect de !'.invention est la formation d'un milieu de réaction comprenant une dispersion d'une solution aqueuse de l'amine primaire et d'un solvant organique inerte non miscible à l'eau. A un second stade, l'ester d'acide acétone dicarboxylique et le composé carbonylé substitué sont mélangés à la dispersion de réaction de préférence en substance simultanément,comme décrit ci-après, suivant un second aspect de l'invention. Le milieu de réaction et les réactifs en mélange sont maintenus à une température infé-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
formation de l'ester pyrrolique substitué recherché.

  
La cyclisation faisant l'objet de l'invention est exécutée au moyen de 1 mole de l'amine primaire, de

  
1 mole de l'ester d'acide acétone-dicarboxylique et de 1 mole du composé carbonylé substitué, par exemple de cétone ou d'aldéhyde substitué, pour la formation de l'ester pyrrolique substitué. L'amine primaire utilisée dans le procédé de l'invention et pour la cyclisation répond à la formule géné-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
alkyle et plus avantageusement un radical alkyle inférieur, par exemple de 1 à environ 5 atomes de carbone. De telles amines primaires préférées sont,par.exemple,la monométhylamine, la monoéthylamine, la mono-isopropylamine, la mono-n-propylamine, la mono-isobutylamine, la mono-n-butylamine, la mono-t-butylamine, la mono-n-amylamine etc. L'amine primaire préférée aux fins de l'invention est la monométhylamine.

  
Avantageusement, l'amine primaire est utilisée sous forme de solution aqueuse. De la sorte, l'amine apporte tout ou partie de la fraction aqueuse requise essentiellement présente dans le milieu de réaction aqueux/organique diphasique,comme décrit plus en détail ci-après. Les solu.tions aqueuses d'amine peuvent contenir différentes quantités de l'amine jusqu'à la limite de solubilité de l'amine choisie en particulier. Avantageusement, lors de l'utilisation

  
de la monométhylamine, cette dernière peut être mélangée avec le solvant organique sous la forme d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=14.1> 

  
amine pour la formation de la dispersion de réaction biphasique. En variante, l'amine primaire peut aussi être mélangée avec la dispersion de réaction aqueuse/organique; sous for-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
se forme dans le milieu de réaction en raison de la dissolution préf érentielle de l'amine dans la fraction aqueuse du système biphasique.

  
L'ester d'acide acétone dicarboxylique utilisé dans le procédé de l'invention répond à la formule générale:

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
comptant jusqu'à environ 20 atomes de carbone ou davantage. De préférence, R<2> et R<3> représentent tous deux des radicaux alkyle inférieurs, c'est-à-dire de 1 à 5 atomes de carbone ou des radicaux benzyle. Les radicaux R<2> et R<3> peuvent être identiques ou différents,mais sont de préférence identiques dans une même molécule. Des exemples d'esters d'acide acétone dicarboxylique qui conviennent aux fins de l'invention sont l'acétone dicarboxylate de diméthyle, l'acétone dicarboxylate de diéthyle, l'acétone-dicarboxylate de diisopropyle, l'acétone-dicarboxylate de di-n-propyle, l'acétone dicarboxylate de diisobutyle, l'acétone-dicarboxylate de di-n-pentyle, l'acétone-dicarboxylate de dibenzyle, l'acétone dicarboxylate de méthyle et d'éthyle etc.

   Las esters d'acide acétone dicarboxylique préférés sont l'acétone dicarboxylate de diéthyle et l'acétone dicarboxylate de diisopropyle.

  
Les esters d'acide acétone dicarboxylique utilisés dans le procédé peuvent être synthétisés, par exemple, par réaction de l'acide citrique ou de ses esters avec un acide anhydre comme l'acide chlorosulfonique ou l'oléum puis,si nécessaire,par estérification de l'acide acétone dicarboxylique. Des procédés de ce genre sont décrits plus

  
 <EMI ID=18.1>   <EMI ID=19.1> 

  
d'acide acétone-dicarboxylique peuvent être utilisés dans

  
le procédé de l'invention à l'état isolé sous forme de liquide sensiblement pur. Avantageusement toutefois, l'ester

  
d'acide acétone-dicarboxylique peut être ajouté à la dispersion de réaction à l'état de solution dans le même solvant organique,p ar exemple le dichloroéthane, qui sert également de fraction organique du milieu de réaction biphasique aqueux/organique.

  
Le composé carbonylé substitué qui est le troisième réactif pour la cyclisation donnant naissance aux esters pyrroliques répond à la formule générale:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
carbyle comptant jusqu'à environ 20 atomes de carbone et X représente un radical "labile", c'est-à-dire qui ne devient pas un substituant du composé pyrrolique que donne la cy-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
aryle, alkyle, alkyle substitué ou cycloalkyle comptant .1 à environ 10 atomes de carbone ou davantage. De préféren- <EMI ID=23.1> 

  
méthyle. Le radical "labile" X peut être, par exemple, un radical tosyle ou halogénure, par exemple iodure, chlorure, bromure ou fluorure. Les radicaux labiles chlorure et bromure sont préférés. Les composés carbonylés substitués spécialement préférés sont la chloroacétone et la bromoacétone.

  
Suivant le premier aspect de l'invention, la cyclisation donnant naissance à l'ester pyrrolique est exécutée dans une dispersion de réaction biphasique comprenant de l'eau et un solvant organique liquide non miscible à l'eau. 

  
Ce solvant organique non miscible à l'eau doit évidemment être inerte, c'est-à-dire sensiblement indifférent à l'égard des réactifs formant l'ester pyrrolique dans les conditions de la cyclisation. De préférence, le solvant organique non miscible à l'eau est plus lourd que celui-ci afin que la séparation de la phase organique contenant les réactifs soit facilitée dans les applications industrielles. Les solvants utiles ont fréquemment un point d'ébullition de 35 à 175[deg.]C pour faciliter leur élimination par distillation.

  
Des solvants organiques convenant pour le milieu de réaction biphasique utilisé sont,par exemple,les hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés et hydrocarbures aromatiques non solubles dans l'eau,de même que d'autres liquides organiques quelconques non miscibles à l'eau formés principalement de carbone et d'une proportion pondérale mineure d'hydrogène avec ou sans proportion mineure d'un ou plusieurs autres éléments comme l'oxygène, l'azote, les halogènes etc. Des exemples de solvants organiques appropriés sont l'hexane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1-dichloroéthane, le trichloroéthylène, le benzène, le chlorobenzène, le p-dichlorobenzène, le toluène, le xylène et l'éther diéthylique.

   Les solvants organiques préférés sont les halogénoalkanes comme les dichloroéthanes, le dichlorométhane et le chloroforme.

  
De manière générale, le milieu de réaction biphasique peut comprendre, sur base exempte de réactifs, environ

  
 <EMI ID=24.1> 

  
milieu de réaction biphasique est utilisé en quantité suffisante pour dissoudre les réactifs lorsqu'ils sont ajoutés initialement. De préférence, le rapport pondéral du milieu de réaction à la quantité totale des réactifs donnant naissance aux esters pyrroliques est d'environ 5:1 à 1:1 et plus avantageusement d'environ 1,6:1 à 1,3:1.

  
Lorsque la cyclisation formant les esters pyrroliques est exécutée dans une dispersion de réaction biphasique comme décrit précédemment, le rendement en esters pyrroliques recherché peut être plus élevé que celui atteint lorsque le milieu de réaction est monophasique. Bien que la validité de l'invention ne soit liée à celle d'aucune hypothèse particulière, la Demanderesse est portée à croire que la cyclisation a lieu dans la phase organique du mélange de réaction. Le fait que l'amine primaire est relativement moins soluble dans la phase organique que dans la phase aqueuse limite peut-être la quantité d'amine en présence dans la phase organique réactive. Les concentrations des réactifs et composés intermédiaires dans la phase organique

  
 <EMI ID=25.1> 

  
ester pyrrolique recherché dans le système biphasique. La présence du solvant organique est utile aussi pour absorber la chaleur que dégage la cyclisation et permet donc une addition plus rapide des réactifs que si le milieu de réaction ne contenait pas le solvant.

  
Suivant un second aspect du procédé pour conduire la cyclisation formant les esters pyrroliques, les trois réactifs principaux sont de préférence combinés de façon

  
que l'ester d'acide acétone dicarboxylique et le composé carbonylé substitué soient introduits de manière sensiblement simultanée dans le milieu de réaction contenant l'amine.

  
Par addition "sensiblement simultanée", il convient d'entendre une combinaison de réactifs telle que le rapport molaire du composé carbonylé substitué à l'ester d'acide acétone-di-carboxylique se mélangeant au milieu de réaction s'échelonne d'environ 1,6:1 à 1,4:1 pendant que ces deux réactifs sont ajoutés au mélange de réaction. Il est évident qu'une addition sensiblement simultanée des réactifs comprend aussi la situation dans laquelle l'ester d'acide acétone-dicarboxylique et le composé c.arbonylé substitué sont admis de manière continue dans le récipient de réaction à des débits tels que le rapport molaire requis entre les deux réactifs se maintienne pendant toute l'addition.

   Une addition sensiblement simultanée des réactifs peut aussi comprendre la situation dans laquelle l'ester d'acide acétone-dicarboxylique et le composé carbonylé substitué sont ajoutés par paire d'incréments distinct.s à la condition que le rapport molaire des quantités totales de chaque réactif ne tombe jamais en dehors de l'intervalle de 1,6:1 à 1,4:1. Au moins une partie et de préférence l'ensemble de l'amine primaire se trouve dans le milieu de réaction avant le début de l'addition sensiblement simultanée des deux autres réactifs.

  
Lors de l'addition de l'ester d'acide acétone dicarboxylique au milieu de réaction contenant l'amine primaire, il se forme en général un composé intermédiaire sous

  
la forme d'un précipité blanc. Ce composé intermédiaire pourrait être un sel d'amine de l'ester d'acide acétone dicarboxylique. La réaction ultérieure de ce composé intermédiaire avec le composé carbonylé, par exemple la chloroacétone, conduit finalement au diester pyrrolique substitué désiré. Comme il apparaît que le composé intermédiaire se décompose avec le temps, l'addition sensiblement simultanée

  
de l'ester d'acide acétone-dicarboxylique et du composé carbonylé substitué favorise, croit-on, la formation du diester pyrrolique en permettant la réaction du composé intermédiaire avant sa décomposition. La conduite simultanée de la.réac-tion et de l'addition conformément à l'invention est donc spécialement efficace pour obtenir un rendement acceptablement élevé en produit dans une fabrication industrielle à grand débit où la maîtrise du dégagement de chaleur pendant la cyclisation nécessite une addition lente des réactifs et une longue durée de réaction.

  
Suivant une forme de réalisation préférée de l'invention, le perfectionnement du mode opératoire consistant dans l'établissement d'un milieu de réaction biphasique aqueux/ organique et le perfectionnement consistant dans l'addition sensiblement simultanée des réactifs sont appliqués au cours du même procédé. Des procédés présentant ce double perfectionnement sont spécialement avantageux. Pour assurer un rendement convenable en diester pyrrolique substitué recherché, l'amine primaire et le composé carbonylé substitué peuvent être utilisés en excès stoechiométrique sur la quantité d'ester d'acide acétone-dicarboxylique. En règle générale,

  
le rapport molaire de l'amine primaire à l'ester d'acide acétone-dicarboxylique peut être d'au moins environ 3,5:1 et

  
est de préférence d'au moins environ 4,3:1. En règle générale, le rapport molaire du composé carbonylé substitué à l'ester d'acide acétone-dicarboxylique peut être d'au moins environ 1,2:1 et est de préférence d'au moins environ 1,5:1. Pour

  
des raisons d'économie, il est évidemment désirable de réduire jusqu'au minimum les quantités des réactifs utilisés en excès. Il est dès lors avantageux que le rapport molaire de l'amine à l'ester d'acide acétone-dicarboxylique soit d'environ 3,5:1

  
à 10:1 et que le rapport molaire du composé carbonylé substitué à cet ester soit d'environ 1,2:1 à 5:1. La Demanderesse a en effet découvert avec surprise qu'en travaillant dans

  
un milieu de réaction biphasique et/ou en ajoutant en substance simultanément les réactifs, on peut choisir un débit plus élevé pour les réactifs et un excès plus faible des réactifs pour un même rendement en ester pyrrolique que lorsqu'on n'applique pas ces deux perfectionnements.

  
Le milieu de réaction utilisé aux fins de l'invention est en général agité et refroidi pendant toute la durée de la réaction. Le milieu de réaction biphasique préféré est maintenu à l'état de dispersion à la température de réaction voulue pendant toute la durée de la réaction par agitation et refroidissement. L'agitation doit être suffisante pour la formation d'une dispersion uniforme contenant la phase aqueuse et la phase organique,de même que le composé intermédiaire précipité solide éventuellement formé pendant la réaction. Le milieu de réaction peut aussi être refroidi pendant la majeure partie de la réaction de façon que sa température se maintienne au-dessous d'environ

  
 <EMI ID=26.1> 

  
en diester pyrrolique recherché et/ou à favoriser la formation de quantités exagérées et indésirables de sous-produits de cyclisation. Tant l'agitation que la température du milieu de réaction peuvent être entretenues jusqu'au moment

  
où la cyclisation formant l'ester pyrrolique a atteint l'avancement désiré. En règle générale, une durée de réaction d'environ 1 à 8 heures après achèvement de l'addition des réactifs donne satisfaction.

  
Après achèvement de la réaction, différents procédés d'isolement et purification . et/ou traitements complémentaires de l'ester pyrrolique substitué recherché sont applicables. Après la formation de l'ester pyrrolique, mais avant que l'agitation soit arrêtée, par exemple, le milieu de réaction peut être acidifié au moyen d'acide chlorhydrique concentré pour la suppression de l'excès d'amine et/ou des sous-produits de la phase organique. L'agitation peut être alors interrompue et le mélange de réaction biphasique peut être admis à se séparer en 1) une phase aqueuse comprenant de l'eau,divers réactifs en excès et des sous-produits de réaction, ainsi qu'une faible quantité du diester pyrrolique substitué recherché et 2) une couche organique contenant le solvant organique non miscible à l'eau et la majeure partie du diester pyrrolique.

   La couche aqueuse et la couche organique peuvent être séparées de façon classique et, si la chose est désirée, la couche aqueuse peut être extraite avec un supplément de solvant organique pour la collecte

  
de la petite quantité d'ester pyrrolique qu'elle contient encore. Après cette extraction, l'extrait qui contient l'ester pyrrolique peut être mélangé avec la phase organique initialement séparée.

  
Lorsqu'il faut obtenir un diester pyrrolique sensiblement pur, le solvant organique peut être chassé de la phase organique contenant l'ester suivant les techniques classiques de la distillation. Le diester pyrrolique peut être aussi hydrolysé en diacide pyrrolique, si la chose est désirée, sans isolement du diester. Cette opération peut être exécutée par addition d'hydroxyde de sodium à la phase organique pour la formation du sel disodique de diacide pyrrolique dans une phase aqueuse, le diacide pyrrolique étant ultérieurement libéré par addition d'un acide fort.

  
Le procédé de synthèse des diesters pyrroliques conformes à l'invention est illustré par les exemples non limitatifs ci-après.

  
EXEMPLE 1 -

  
 <EMI ID=27.1>  dans un ballon à fond rond dé 1000 ml muni d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre. Tandis qu'on agite ce mélange pour le maintenir à l'état de dispersion uniforme et qu'on le refroidit pour maintenir la température de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
(0,576 mole) de chloroacétone. L'addition de la première giclée d'acétone-dicarboxylate de diéthyle immédiatement avant la première giclée de chloroacétone assure un léger excès molaire initial de l'ester sur l'acétone. On ajoute l'acétone-dicarboxylate de diéthyle et la chloroacétone par incréments en 95 minutes comme précisé au tableau suivant.

  

 <EMI ID=29.1> 


  
Au terme de l'addition des réactifs, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure,puis on le refroidit au bain de glace et on l'acidifie au-dessous

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Après l'acidification, on agite le mélange pendant environ
20 minutes et on vérifie son acidité au moyen de papier indicateur du pH avant de le verser dans une ampoule à décan-tation. La séparation donne 207 ml (245,1 g) de couche organique inférieure et 234 ml (249,5 g) de couche aqueuse.
(L'extraction de cette couche aqueuse au moyen de 25 ml de dichloroéthane donne moins de 1,3 g du diester). On lave

  
la couche organique (207 ml, soit 245,1 g) avec 60 ml d'eau de distribution pour obtenir après séparation 203 ml (139,2 g) de couche organique et 62 ml (61 g) de couche aqueuse.

  
Après le lavage, on introduit la couche organique (203 ml soit 239,2 g) dans un ballon de 500 ml pour chasser le dichloroéthane par distillation sous la pression atmosphérique (la température de la phase vapeur étant de 76 à 83[deg.]C et la température au ballon étant de 92 à 130[deg.]C), puis sous vide vers la fin de la distillation. Le dichloroéthane ainsi récupéré en quantité de 125 ml (l5l,3 g, récupération de 89,3%) peut être utilisé à nouveau pour la synthèse de l'ester pyrrolique sans être davantage purifié.

  
Après la distillation, on ajoute 50 ml d'isopro-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Au terme de l'addition, on poursuit l'agitation à la température du bain-marie pendant 1 heure avant de filtrer le tout. On lave le gâteau de filtration soigneusement à l'eau de distribution pour en éliminer les substances colorées et

  
on l'essore par dépression dans l'entonnoir pour obtenir

  
 <EMI ID=32.1> 

  
humide.

  
Par séchage à l'air et à la température ambiante, le gâteau de filtration humide donne 65,8 g du diester sec,  le rendement étant donc de 67,7%.

  
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1 le dichloroéthane par une quantité équivalente de dichlorométhane ou de chlorof orme, on atteint.une production sensiblement analogue de 3-carbéthoxy-1,4-diméthylpyrrole-2acétate d'éthyle.

  
EXEMPLE 2 -

  
On répète les opérations de l'exemple 1 à l'échelle

  
 <EMI ID=33.1> 

  
en poids de monométhylamine et 420 ml de dichlorométhane dans un ballon à fond rond d'une capacité de 2000 ml muni d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre. Tandis qu'on agite le mélange pour le maintenir à l'état de dispersion uniforme et qu'on le refroidit pour entretenir une température de réaction de 25 à 35[deg.]C, on ajoute en substance simultanément
232,8 g (1,15 mole, soit 228 ml) d'acétone-dicarboxylate

  
 <EMI ID=34.1> 

  
acétone de façon que la quantité de chloroacétone reste en faible excès molaire sur la quantité d'acétone-dicarboxyl ate de diéthyle qu'on introduit dans le ballon.

  
Au terme de l'addition des réactifs, on agite

  
le mélange à 25-35[deg.]C pendant 1 heure, puis on le refroidit

  
 <EMI ID=35.1> 

  
180 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après l'acidifica.tion, on agite le mélange de réaction pendant environ 30 minutes,puis on vérifie son acidité au moyen. de papier indicateur du pH avant de le verser dans une ampoule à décantation. La séparation donne environ 620 ml de couche organique inférieure.et environ 700 ml de couche aqueuse. On extrait

  
la couche aqueuse au moyen de 60 ml de dichloroéthane. On mélange les solutions dans le dichloroéthane dont le volume total est ainsi d'environ 685 ml, puis on les lave avec environ 180 ml d'eau de distribution. On obtient ainsi le 3-carbéthoxy-1,4-diméthylpyrrole-2-acétate d'éthyle en solution dans le dichloroéthane. L'analyse d'une prise de la solution du produit dans le dichloroéthane indique que le ren-dément est de 63%.

  
EXEMPLE 3 -

  
 <EMI ID=36.1> 

  
2-acétate d'éthyle à l'atelier pilote pour illustrer que le procédé de l'invention est applicable à l'échelle industrielle.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
réacteur muni d'un agitateur et d'un système de refroidissement. On introduit ensuite dans le réacteur 359 kg d'une

  
 <EMI ID=38.1> 

  
le fonctionnement de l'agitateur, on introduit dans le mélange de réaction 27 kg d'acétone-dicarboxylate de diéthyle brut et immédiatement ensuite 18,5 kg de chloroacétone. On maintient la température du mélange de réaction au-dessous

  
 <EMI ID=39.1> 

  
identiques d'acétone-dicarboxylate de diéthyle et de chloroacétone et on poursuit la réaction pendant encore 1 heure.

  
On transfère le mélange de réaction dans un autre réacteur analogue où on le refroidit à 20[deg.]C. On ajoute alors
196 kg d'acide chlorhydrique à 37% tandis qu'on agite le mélange de réaction et qu'on maintient sa température au-dessous

  
 <EMI ID=40.1> 

  
réaction se séparer en 30 minutes en une phase aqueuse supérieure et en une phase organique inférieure. On transfère la phase organique inférieure dans un autre réacteur et on extrait la phase aqueuse restante avec un supplément de

  
69 kg de dichloroéthane. A nouveau, après avoir séparé l'extrait organique de la couche aqueuse, on l'ajoute à la phase organique provenant de la première séparation.

  
On ajoute 167 litres d'eau au mélange des phases organiques et on agite le nouveau mélange pendant 30 minutes, puis on le laisse se séparer pendant 30 minutes. On sépare la phase organique inférieure et on l'introduit dans un autre réacteur. La phase organique ainsi recueillie se trouve au pH de la neutralité et on en prélève un échantillon pour le dosage de la quantité d'ester pyrrolique. Ce procédé con-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
la base de la quantité initiale d'acétone-dicarboxylate de diéthyle.

  
EXEMPLE 4 -

  
 <EMI ID=42.1> 

  
pyrrole-2-acétate d'isopropyle comme décrit ci-après. On adapte un réfrigérant et un agitateur mécanique à un ballon à fond rond à trois cols d'une capacité de 500 ml. On intro-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
méthylamine et 140 ml de dichloroéthane dans le ballon et on agite le tout. On introduit dans un premier entonnoir
95,9 g (0,38 mole) d'acétone-dicarboxylate de diisopropyle d'une pureté de 92% et dans un second entonnoir 48 ml

  
(0,6 mole) de chloroacétone. Tandis qu'on agite le mélange de réaction dans le ballon et qu'on le maintient à une tem-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
dicarboxylate de diisopropyle et la chloroacétone au contenu du ballon en 25 minutes en entretenant un léger excès molaire de chloroacétone pendant l'addition.

  
On agite ensuite le mélange de réaction pendant

  
 <EMI ID=45.1> 

  
on l'acidifie avec 85 ml d'acide chlorhydrique concentré.

  
On agite ce mélange pendant encore 30 minutes,puis on l'introduit dans une ampoule à décantation. On laisse le mélange se séparer en une couche aqueuse supérieure et une couche organique inférieure. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait avec un supplément de 25 ml de dichloroéthane qu'on sépare alors et qu'on mélange avec la couche organique initiale. On lave le mélange des couches organiques avec

Claims

60 ml d'eau. On chasse le dichloroéthane de la fraction organique et on pèse le produit résiduel. On obtient ainsi <EMI ID=46.1>

pyle avec un rendement en produit brut d'environ 85 moles % sur la base de la quantité d'acétone-dicarboxylate de diisopropyle de départ.

REVENDICATIONS.

1 - Procédé de production d'un ester pyrrolique substitué de formule:

<EMI ID=47.1>

<EMI ID=48.1>

environ 20 atomes de carbone, R2 et R<3> représentent chacun un radical alkyle ou alkaryle comptant jusqu'à environ 20

<EMI ID=49.1>

un radical hydrocarbyle comptant jusqu'à environ 20 atomes de carbone,suivant lequel on mélange un ester d'acide acétone-dicarboxylique de formule:

<EMI ID=50.1>

où R2 et R<3> représentent chacun un radical alkyle ou alkaryle comptant jusqu'à environ 20 atomes de carbone,et un composé carbonylé substitué de formule:

<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>

carbyle comptant jusqu'à environ 20 atomes de carbone et X représente un radical labile,avec un milieu de réaction contenant une amine primaire de formule:

<EMI ID=53.1>

<EMI ID=54.1>

une durée suffisante pour la formation de l'ester pyrrolique substitué,

caractérisé en ce qu'on mélange les réactifs en appliquant un perfectionnement choisi parmi:

A) celui suivant lequel on forme un milieu de réaction biphasique comprenant une dispersion d'une solution aqueuse de l'amine primaire et d'un solvant organique inerte non miscible à l'eau et on mélange l'ester d'acide acétonedicarboxylique et le composé carbonylé substitué au milieu de réaction à l'état de dispersion;

B) celui suivant lequel on ajoute l'ester d'acide acétone dicarboxylique et le composé carbonylé substitué au milieu de réaction contenant l'amine primaire de façon sensiblement simultanée de manière que le rapport molaire du composé carbonylé substitué à l'ester d'acide acétone-dicarboxylique soit d'environ 1,6:1 à 1,4:1 pendant la durée d'addition de ces réactifs au milieu de réaction et C) celui suivant lequel on exécute la réaction en mélangeant l'ester d'acide àcétone-dicarboxylique et le composé carbonylé substitué de cette manière sensiblement simultanée avec le milieu de réaction biphasique à l'état de dispersion contenant l'amine.

2 - Procédé perfectionné de production d'un ester pyrrolique substitué de formule: <EMI ID=55.1>

<EMI ID=56.1>

atomes de carbone, R<2> et R<3> représentent chacun un radical

<EMI ID=57.1>

A) on forme par agitation un milieu de réaction consistant essentiellement en une dispersion d'une solution <EMI ID=58.1>

te un radical alkyle inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone,et d'un solvant organique inerte non miscible à l'eau;

B) on mélange le milieu de réaction à l'état de dispersion avec un diester d'acide acétone-dicarboxylique de f ormul e :

<EMI ID=59.1>

où R2 et R<3> représentent chacun un radical alkyle inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone,et avec un composé carbonylé substitué de formule:

<EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

un radical labile choisi parmi les radicaux tosyle. chlorure et bromure, et C) on maintient le milieu de réaction à l'état <EMI ID=62.1>

pendant une durée suffisante pour la formation de l'ester pyrrolique substitué.

3 - Procédé perfectionné de production d'un ester pyrrolique substitué de formule:

<EMI ID=63.1>

<EMI ID=64.1>

présente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur d'environ 1 à � atomes de carbone,caractérisé en ce que:

A) on forme un milieu de réaction consistant essentiellement en une solution aqueuse d'une amine primaire <EMI ID=65.1>

d'environ 1 à 5 atomes de carbone;

B) on ajoute à ce milieu de réaction de manière sensiblement simultanée un diester d'acide acétone-dicarboxylique de formule:

<EMI ID=66.1>

où R<2> et R<3> représentent chacun un radical alkyle d'environ 1 à 5 atomes de carbone,et un composé carbonylé substitué de f ormule : <EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

un radical labile choisi parmi les radicaux tosyle, chlorure et bromure, l'addition sensiblement simultanée étant exécutée de façon que le rapport molaire du composé carbonylé substitué au diester d'acide acétone-dicarboxylique soit d'environ 1,6:1 à 1,4:1 pendant la durée au cours de laquelle les réactifs sont ajoutés au milieu de réaction,et

C) on maintient le milieu de réaction à une <EMI ID=69.1>

suffisante pour la formation de l'ester pyrrolique substitué.

4 - Procédé perfectionné de synthèse d'un ester pyrrolique substitué de formule:

<EMI ID=70.1>

où R représente un radical alkyle inférieur d'environ 1 à

<EMI ID=71.1>

cal alkyle inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone et

<EMI ID=72.1>

férieur d'environ 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que :

A) on forme par agitation un milieu de réaction consistant essentiellement en une dispersion d'une solution <EMI ID=73.1>

sente un radical alkyle inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone,et d'un solvant organique inerte. non miscible à l'eau; B) on ajoute au milieu de réaction à l'état de dispersion de manière sensiblement simultanée un diester d'acide acétone-dicarboxylique de formule:

<EMI ID=74.1>

où R<2> et R<3> représentent chacun un radical alkyle inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone,et un composé carbonylé substitué de formule:

<EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

inférieur d'environ 1 à 5 atomes de carbone et X représente un radical labile choisi parmi les radicaux tosyle, chlorure et bromure, l'addition sensiblement simultanée étant effectuée de manière que le rapport molaire du composé carbonylé substitué au diester d'acide acétone-dicarboxylique soit d'environ 1,6:1 à 1,4:1 pendant la durée au cours de laquelle les réactifs sont ajoutés au milieu de réaction à l'état de dispersion et

C) on maintient le milieu de réaction à l'état <EMI ID=77.1>

pendant une durée suffisante pour la formation de l'ester pyrrolique substitué.

5 - Procédé suivant les revendications 1, 2, 3

<EMI ID=78.1>

A) le rapport molaire de l'amine au diester d'acide acétone-dicarboxylique est d'au moins environ 3,5:1 et B) le rapport molaire du composé carbonylé substitué au diester d'acide acétone-dicarboxylique est d'au moins environ 1,2:1.

6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on maintient la température du milieu de réac-

<EMI ID=79.1>

formant l'ester pyrrolique.

7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que:

A) l'amine primaire est la monométhylamine et B) le composé carbonylé substitué est la chloroacétone.

8 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le diester d'acide acétone-dicarboxylique est le diester diéthylique.

9 - Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le diester d'acide acétone-dicarboxylique est le diester diisopropylique.

<EMI ID=80.1>

caractérisé en ce que:

A) le milieu de réaction à l'état de dispersion comprenant la solution d'amine et de solvant organique est <EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

B) le rapport pondéral du milieu de réaction à la quantité totale d'amine, de diester d'acide acétonedicarboxylique et de composé carbonylé substitué est d'environ 5:1 à 1:1; C) le rapport molaire de l'amine au diester d'acide acétone dicarboxylique est d'au moins environ 3,5:1 et D) le rapport molaire du composé carbonylé substitué au diester d'acide acétone-dicarboxylique est d'au moins environ 1,2:1. 11 - Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que:

A) la solution aqueuse d'amine comprend environ <EMI ID=83.1> b) le diester d'acide acétone-dicarboxylique est choisi parmi les diesters diéthyliques et les diesters diisopropyliques et C) le composé carbonylé substitué est une halogénoacétone.

12 - Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le solvant organique non miscible à l'eau est choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques.

13 - Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on maintient la température du milieu de

<EMI ID=84.1>

térisé en ce que :

A) l'amine primaire est la monométhylamine; B) le composé carbonylé substitué est choisi parmi la chloroacétone et la bromoacétone et C) le solvant organique non miscible à l'eau est choisi parmi le dichloroéthane, le dichlorométhane et le chloroforme.

<EMI ID=85.1>

térisé en ce que le composé carbonylé substitué est la chloroacétone.

16 - Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que le solvant organique non miscible à l'eau est le dichloroéthane. 17 - Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le diester d'acide acétone-dicarboxylique est le diester diéthylique.

18 - Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le diester d'acide acétone-dicarboxylique est le diester diisopropylique.

<EMI ID=86.1>

caractérisé en ce que le solvant organique est plus lourd que l'eau.

20 - Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce qu'on recueille une solution de l'ester pyrrolique substitué dans le solvant organique en interrompant l'agitation du milieu de réaction après la formation de l'ester pyrrolique substituée de façon à laisser le milieu de réaction se séparer en une couche organique et en une couche aqueuse,et en séparant ensuite de la couche aqueuse la couche organique contenant le produit.