BE1008403A4 - Procede de cristallisation d'iopamidol. - Google Patents
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Abstract
Procédé de cristallisation d'Iopamidol utilisant un butanol comme solvant. L'Iopamidol et obtenu avec des rendements élevés, même en partant de solutions aqueuses de celui-ci, et présente des caractéristiques conformes à celles requises par la pharmacopée.
Description
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"Procédé de cristallisation d'Iopamidol"
La présente invention concerne un procédé de cristallisation de l'Iopamidol et, plus particulièrement, un procédé de cristallisation de l'Iopamidol utilisant le butanol comme solvant.
Le terme d'Iopamidol est la désignation internationale de domaine public du composé bis- (1, 3Jihydroxyisopropylamide) de l'acide L-5-a- hydroxypropionylamino-2, 4,6-triodo-isophtalique.
Ce composé a été décrit pour la première fois par la société suisse Savac A. G., par exemple dans le brevet
EMI1.1
britannique n 1 472 050. L'Iopamidol est utilisé dans des produits de diagnostic en tant que substance de contraste non-ionique. Physiquement, il s'agit d'un solide blanc à haut point de fusion.
Les synthèses de l'Iopamidol décrites dans la bibliographie prévoient une purification finale du produit dans une solution aqueuse. Pour obtenir le produit sous forme solide, il est ensuite nécessaire de le cristalliser.
Dans le brevet britannique ci-dessus, il est indiqué que le produit est isolé par évaporation de la solution aqueuse qui le contient, et que le produit brut est cristallisé à partir de l'éthanol.
De même, dans la demande de brevet international n WO 88/09328 au nom de Bracco Industria Chimica S. p. A., il est décrit que l'Iopamidol brut obtenu par évaporation du solvant aqueux est cristallisé à partir d'éthanol absolu.
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Dans la monographie sur l'Iopamidol publiée dans "Analytical Profiles of Drug Substances", vol. 17, pages
115-154, Academic Press, San Diego (1988), il est indiqué que l'Iopamidol peut être cristallisé à partir de l'eau, avec une cinétique très lente, conduisant à un produit cristallin monohydraté ou pentahydraté.
Ainsi, dans le but de préparer de l'Iopamidol sous une forme cristalline ayant des caractéristiques correspondant aux exigences de la pharmacopée, par exemple US
Pharmacopoeia XXII, page 712, nous avons tenté de cristalliser l'Iopamidol à partir d'éthanol ou d'eau, conformément à la bibliographie.
Le produit cristallisé à partir d'éthanol contient une quantité d'éthanol de 4000-8000 ppm ne pouvant pas être éliminée, que ce soit par chauffage à haute température ou sous vide. Ainsi, le produit obtenu ne convient pas, car sa teneur en éthanol est trop élevée. En fait, la USA
Pharmacopoeia impose qu'aucune impureté ne dépasse 5000 ppm.
De manière similaire, l'Iopamidol cristallisé à partir d'eau ne convient pas, à cause de l'eau de cristallisation qui, pour être éliminée, nécessite un cnauffage très long à des températures supérieures à 100 C.
De plus, le rendement de la cristallisation à partir de l'eau est faible et le procédé ne convient donc pas non plus d'un point de vue industriel.
Les données de la bibliographie sur la solubilité de l'Iopamidol sont plutôt contradictoires entre elles et elles ne permettent donc pas d'envisager d'autres solutions pratiques pour résoudre le problème de la cristallisation de ce produit.
En fait, par exemple, dans le brevet britannique cité plus haut, il est indiqué que l'Iopamidol se dissout très facilement dans l'eau, présente une solubilité quasiment illimitée dans le méthanol, et également que la solubilité est d'environ 10. dans l'éthanol à température ambiante.
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Toutefois, l'un des inventeurs de ce brevet, dans un article ultérieur publié dans le Bull. Chim. Farm., 120, 639, (1981), rapporte que l'Iopamidol est très soluble dans l'eau mais est légèrement soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol, le diéthyléther, le benzène et le chloroforme.
Nous avons toutefois constaté de manière surprenante, et il s'agit d'un objet de la présente invention, que l'Iopamidol peut être cristallisé à partir du n. butanol, du sec. butanol, de l'isobutanol ou du t. butanol, donnant avec des rendements élevés un produit aux caractéristiques conformes aux exigences de la pharmacopée.
Nous avons également constaté qu'il n'est pas nécessaire de partlr d'Iopamldol brut, mais qu'il est possible d'obtenir le produit désiré en traitant directement une solution aqueuse du produit avec du n. butanol, du sec. butanol, de l'isobutanol ou du t. butanol.
Un deuxième objet de la présente invention est donc un procédé destiné à obtenir de l'Iopamidol cristallin avec des rendements élevés, consistant dans le traitement d'une solution aqueuse dlizpamidol avec du n. butanol, du sec. butanol, de l'isobutanol ou du t. butanol.
Les termes n. butanol, sec. butanol, isobutanol et t. butanol sont les noms usuels servant à désigner les quatre isomères du butanol, de formule CHiO ; plus précisément, n. butanol est le nom usuel du 1-hydroxybutane, sec. butanol est le nom usuel du 2-hydroxybutane, isobutanol est le nom usuel du I-hydroxy-2-méthylpropane, et t. butanol est le nom usuel du 1, 1-diméthyl-l-hydroxyéthane.
Dans ce qui suit, et par souci de simplicité, nous utiliserons le terme de butanol pour désigner indifféremment le n. butanol, le sec. butanol, l'isobutanol ou le t. butanol, sauf mention spéciale.
Dans le procédé selon la présente invention, une partie de l'eau est éliminée de préférence par distillation avant que l'Iopamidol commence à cristalliser.
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Une quantité d'eau résiduelle dans le mélange de cristallisation, par exemple même une quantité d'eau correspondant au poids d'Iopamidol, n'est pas critique pour la qualité et le rendement du produit lui-même.
La quantité de butanol à utiliser est comprise entre 3 et 20 fois (volume/poids) la quantité d'Iopamidol présente dans la solution aqueuse.
De préférence, la quantité de butanol est comprise entre 3 et 12 fois (volume/poids) la quantité d'Iopamidol.
De façon encore plus préférée, la quantité de butanol est comprise entre 3 et 10 fois (volume/poids) la quantité d'Iopamidol.
Il va de soi que lorsque le mélange azéotrope obtenu par distillation se sépare en ses composants, le butanol peut être collecté et recyclé. On peut utiliser dans ce cas des quantités plus faibles de butanol.
En variante, il est également possible d'ajouter au mélange d'eau, d'Iopamidol et de butanol, une petite quantité d'un troisième solvant, par exemple du toluène, capable de former un azéotrope ternaire avec l'eau.
D'un point de vue pratique, l'utilisation directe d'une solution aqueuse d'Iopamidol est préférée, car il est pratiquement et économiquement plus avantageux de ne pas éliminer toute l'eau, et car le produit en résultant présente de meilleures caractéristiques, avec une très faible teneur en solvant résiduel.
Dans une mode de réalisation pratique de la présente invention qui est particulièrement avantageux d'un point de vue industriel, une solution aqueuse d'Iopamidol est additionnée de butanol en une quantité comprise entre 3 et 20 fois (volume/poids) la quantité d'Iopamidol. Le mélange réactif est chauffé jusqu'à la température d'ébullition pour éliminer de manière azéotrope une partie de l'eau. On constate la précipitation de l'Iopamidol.
La distillation est poursuivie jusqu'à réduire l'eau à une quantité en poids égale ou inférieure à celle de
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l'Iopamidol.
Le chauffage est alors arrêté et la température est ramenée à 10-30 C, de préférence environ 25 C, et l'Iopamidol est isolé par filtration.
Dans un autre mode de réalisation pratique, le mélange de départ d'eau, d'Iopamidol et de butanol est additionné d'un troisième solvant capable de former un azéotrope avec l'eau, par exemple du toluène.
Dans ce cas, un précipité d'Iopamidol commence également à se former au cours de la phase de distillation.
Les caractéristiques du produit obtenu par le procédé de la présente invention remplissent les exigences de la pharmacopée, puisque la quantité du butanol restant dans le produit est nettement plus faible que les limites imposées par la pharmacopée et puisque, lorsqu'il est obtenu directement à partir de la solution aqueuse, la teneur du solvant résiduel est même égale ou inférieure à 200 ppm.
Le produit obtenu présente une très haute pureté chromatographique, supérieure à celle du produit de départ en solution aqueuse.
Ainsi, l'Iopamidol obtenu par le procédé de purification de la présente invention convient particulièrement à la préparation de substances de contraste non-ioniques selon les techniques classiques.
De plus, les rendements de la cristallisation sont très élevés, au moins supérieurs à 80, et dans la plupart des cas supérieurs même à 95.
En ce qui concerne le présent procédé, les mélanges de butanol semblent se comporter essentiellement de la même manière que les composants simples et les mélanges de butanol ne sortent donc pas de l'esprit de la présente invention.
La présente invention va maintenant être illustrée plus en détail à l'aide des exemples suivants.
La teneur en eau dans l'azéotrope et dans le produit final a été déterminée par la méthode de Karl-Fisher, alors
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que la teneur en butanol dans le produit final a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse.
Exemple 1
Du sec. butanol (1600 ml) a été ajouté sous agitation, et en maintenant la température à 85OC, à une solution d'Iopamidol (200 g ; 0, 257 moles) dans l'eau (200 ml).
La solution a été chauffée jusqu'à la température de reflux, tout en distillant à pression ordinaire le mélange sec. butanol/eau à une vitesse de 10 ml/mn. L'Iopamidol commence à précipiter au cours de la distillation. En tout,
853 g de mélange sec. butanol/eau (eau=23, l i) ont été éliminés car distillation.
La suspension a été refroidie à 25 C en 1 heure, maintenue à 250C pendant une autre heure, puis le précipité a été filtré et lavé au sec. butanol (2 x 100 ml)
Après séchage sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (192 g ; 0, 247 moles, rendement 96-) ; teneur en eau = 0, 15 : et teneur en solvant résiduel sec. butanol 200 ppm.
Exemple/
Du sec. butanol (1800 ml) a été ajouté sous agitation, et en maintenant la température à 80 C¯2 C, à une solution d'Iopamidol (200 g ; 0, 257 moles) dans l'eau (270 ml).
La solution a été chauffée jusqu'à la température de reflux, tout en distillant à pression ordinaire le mélange sec. butanol/eau à une vitesse de 10 ml/mn. L'Iopamidol commence à précipiter au cours de la distillation. En tout, 700 g de mélange sec. butanol/eau (eau=22-) ont été éliminés par distillation. Environ 116 g d'eau étaient encore présents.
La suspension a été refroidie à 95 oC en 1 heure, maintenue à 25 C pendant une autre heure, puis le précipité a été filtré et lavé au sec. butanol (2 x 100 ml)
Après séchage sous vide à 60"C jusqu'à obtention d'un
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EMI7.1
poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (190 g ; 0, 244 moles, rendement 95 -) i teneur en eau = 0, ¯-et teneur en solvant résiduel sec. butanol 180 ppm.
Exemple 3
EMI7.2
Du sec. butanol (150 ml) et du toluène (20 ml) ont été ajoutés sous agitation, et en maintenant la température à 80-85 C, à une solution d'Iopamidol (20 g ; 0, 0257 moles) dans l'eau (30 ml).
La solution a été portée à reflux, et une partie de l'eau a été éliminée par azéotropie. L'Iopamidol commence à précipiter au cours de la distillation.
En tout, 12 ml d'eau ont été éliminés par distillation.
La suspension a été refroidie Ci 25 C en 1 heure, maintenue à 250C pendant une autre heure, puis le précipité a été filtré et lavé au sec. butanol (2 : 10 ml) Après séchage sous vide à 600c jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (19, 2 g ; 0, 0247 moles, rendement 96 --) ; teneur en eau = 0, 2-et teneur en solvant résiduel sec. butanol 100 ppm et toluène 2 ppm.
Exemple 4 Du n. butanol (200 mi) a été ajouté sous agitation, et en maintenant la température à 0"C2 C, à une solution d'Iopamidol (20 g ; 0, 0257 moles) dans l'eau (20 ml).
La solution a été chauffée jusqu'à la température de reflux, tout en distillant l'eau (8, 5 g) avec un florentin.
L'Iopamidol commence à. précipiter au cours de la distillation.
La distillation a été poursuivie en distillant encore 54 g de mélange n. butanol/eau (eau=21).
La suspension a été refroidie à 25 C, puis le précipité a été filtré et lavé au n. butanol (2 x 10 ml) Après séchage sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (19, 4 g ; 0, 025 moles, rendement 97-) ; teneur en eau = 0, 2'-et teneur en
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solvant résiduel n. butanol 70 ppm.
Exemple 5
Du n. butanol (200 ml) a été ajouté sous agitation, et en maintenant la température à 80 C2 C, à une solution d'Iopamidol (20 g ; 0,0257 moles) dans l'eau (80 ml).
La solution a été chauffée jusqu'à ébullition, tout en distillant l'eau (72 g) avec un florentin. L'Iopamidol commence à précipiter au cours de la distillation.
La distillation a été poursuivie en distillant encore
50 g de mélange n. butanol/eau (eau=21-.).
La suspension a été refroidie à 25 C, puis le précipité a été filtré et lavé au n. butanol (2 x 10 ml)
Après séchage sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (19,3 g ; 0,0248 moles, rendement 96, 5-) ; teneur en eau = 0, 2.., et teneur en solvant résiduel n. butanol 80 ppm.
Exemple 6
Une solution d'Iopamidol (20 g ; 0,0257 moles) dans l'eau (20 ml) a été porté à résidu sous vide (70 C-30 mmHg).
Du sec. butanol (150 ml) a été ajouté au résidu contenant : de l'eau (2, 3-) ec le mélange hétérogène, maintenu sous agitation, a été porté à reflux et maintenu à la température de reflux pendant 30 minutes. La suspension a été refroidie à 25 C ec le précipité a été filtré et lavé au sec. butanol (2 x 10 ml).
Après séchage sous vide à 70 C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (19,4 g ; 0,025 moles, rendement 97 -) ; teneur en eau = 0, 2 et teneur en solvant résiduel n. butanol 1300 ppm.
Exemple 7
Un mélange d'Iopamidol (20 g ; 0, 0257 moles), d'eau (20 ml) et d'isobutanol (150 ml) a éte chauffé à la température de reflux tout en distillant l'eau (9 ml). L'Iopamidol
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commence à précipiter au cours de la distillation.
En tout, 47 g de mélange isobutanol/eau (eau=18, zu ont été éliminés par distillation.
La suspension a été refroidie à 250C et le précipité a été filtré et lavé à l'isobutanol (2 x 10 ml).
Après séchage sous vide à 600C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (19,7 g ; 0, 0254 moles, rendement 98, 5.) ; teneur en eau = 0, 17-et teneur en solvant résiduel isobutanol 100 ppm.
Exemple 8
Du t. butanol (150 ml) a été ajouté sous agitation, et en maintenant la température à 70 C, à une solution
EMI9.1
d'TopaMidol (20 a d'Iopamidol (20 g ; 0, 0257 moles) dans l'eau (20 ml).
La suspension a été chauffée jusqu'à la température de reflux, tout en distillant à pression ordinaire 57 g du mélange t. butanol/eau (eau= 13, 3). L'Iopamldol commence à précipiter au cours de la distillation.
La suspension a été refroidie à 25 C, puis le précipité a été filtré et lavé au t. butanol (2 x 10 ml) Après séchage sous vide à 60 C jusqu'à obtention d'un poids constant, on a obtenu l'Iopamidol (16 g ; 0,0206 moles, rendement 80-) ; meneur en eau = 0, 25-et teneur en solvant résiduel t. butanol 150 ppm.
Exemple 9
Du charbon actif (8 kg) a été ajouté à une solution aqueuse (2500 1) contenant de l'Iopamidol (environ 290 kg).
Après agitation pendant 30 minutes ec filtration du charbon actif, la solution obtenue a été concentrée sous vide jusqu'à une concentration finale de 70-75 (poids/poids).
La solution concentrée a été chauffée à 85 C et, tout
EMI9.2
en maintenant la température entre 80 C et 85 C, du . C et 85'C, du sec. butanol (1300 kg) a été ajouté.
A la fin de l'addition, la suspension en résultant a
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été maintenue à 80-85 C pendant 30 minutes, puis refroidie jusqu'à 25 C.
Après agitation pendant 2 heures à 25 C et filtration, le résidu solide a été lavé au sec. butanol (190 kg) et séché à 50-55 C sous vide.
On a ainsi obtenu de l'Iopamidol pur (275 kg).
Claims (36)
- REVENDICATIONS 1. - Procédé de cristallisation d'Iopamidol utilisant du n. butanol, du sec. butanol, de l'isobutanol ou du t. butanol.
- 2.-Procédé selon la revendication 1, qui utilise du n. butanol.
- 3.-Procédé selon la revendication 1, qui utilise du sec. butanol.
- 4.-Procédé selon la revendication 1, qui utilise de l'isobutanol.
- 5.-Procédé selon la revendication 1, qui utilise du t. butanol.
- 6.-Procédé selon la revendication 1, qui comprend la cristallisation d'Iopamidol brut solide à partir de n. butanol, de sec. butanol, d'isobutanol ou de t. butanol.
- 7.-Procédé selon la revendication 6, dans lequel la cristallisation est effectuée à partir de n. butanol.
- 8.-Procédé selon la revendication 6, dans lequel la cristallisation est effectuée à partir de sec. butanol. EMI11.1
- 9.-Procédé selon la revendication 6, dans lequel la cristallisation est effectuée à partir d'isobutanol.
- 10.-Procédé selon la revendication 6, dans lequel la cristallisation est effectuée à partir de t. butanol.
- 11.-Procédé selon la revendication 1, qui comprend le traitement d'une solution aqueuse d'Iopamidol avec du n. butanol, du sec. butanol, de l'isobutanol ou du t. butanol.
- 12.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel on utilise du n. butanol. <Desc/Clms Page number 12>
- 13.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel on utilise du sec. butanol.
- 14.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel on utilise de l'isobutanol. EMI12.1
- 15.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel on utilise du t. butanol.
- 16.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel la solution aqueuse d'Iopamidol dérive d'étapes antérieures de la synthèse ou de la purification du produit.
- 17.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel la quantité de n. butanol, sec. butanol, isobutanol ou t. butanol est comprise entre 3 et 20 fois, exprimée comme rapport volume/poids, la quantité d'Iopamidol présent dans la solution aqueuse.
- 18.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel le mélange d'eau, d'Iopamldol et de n. butanol ou de sec. butanol ou d'isobutanol ou de t. butanol est porté à ébullition afin d'éliminer en totalité ou en partie l'eau qui est présente.
- 19.-Procédé selon la revendication 11, dans lequel un solvant capable de former un azéotrope ternaire est ajouté au mélange d'eau, d'Iopamldol et de n. butanol ou de sec. butanol ou d'isobutanol ou de t. butanol.
- 20.-Procédé selon la revendication 19, dans lequel le solvant capable de former un azéotrope ternaire est le toluène.
- 21.-Utilisation de n. butanol pour cristalliser l'Iopamidol.
- 22.-Utilisation de sec. butanol pour cristalliser l'Iopamidol.
- 23.-Utilisation d'isobutanol pour cristalliser l'Iopamidol.
- 24.-Utilisation de t. butanol pour cristalliser l'Iopamidol.
- 25.-Utilisation de n. butanol pour obtenir de l'Iopamidol ayant des caractéristiques correspondant à <Desc/Clms Page number 13> celles imposées par la pharmacopée.
- 26.-Utilisation de sec. butanol pour obtenir de l'Iopamidol ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée.
- 27.-Utilisation d'isobutanol pour obtenir de l'Iopamidol ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée.
- 28.-Utilisation de t. butanol pour obtenir de l'Iopamidol ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée.
- 29. - Iopamidol cristallin ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée, obtenu en utilisant du n. butanol.
- 30. - Iopamidol cristallin ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée, obtenu en utilisant du sec. butanol.
- 31.-lopamidol cristallin ayant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée, obtenu en utilisant de l'isobutanol.
- 32.-Iopamidol cristallin avant des caractéristiques correspondant à celles imposées par la pharmacopée, obtenu en utilisant du t. butanol.
- 33.-Substance de contraste non ionique contenant de l'Iopamidol préparé en utilisant l'Iopamidol cristallin selon la revendication 29.
- 34.-Substance de contraste non ionique contenant de l'Iopamidol préparé en utilisant Iopamidol cristallin selon la revendication 30.
- 35.-Substance de contraste non ionique contenant de l'Iopamidol préparé en utilisant l'Iopamidol cristallin selon la revendication 31.
- 36.-Substance de contraste non ionique contenant de l'Iopamidol préparé en utilisant l'Iopamidol cristallin selon la revendication 32.
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