BE880004A - Procede de preparation d'acides 3-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antimicrobiens - Google Patents

Description

  "Procédé de préparation d'acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7disubstitués, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antimicrobiens" La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphem. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués, à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, et à des procédés pour leur préparation, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques les renfermant et à des procédés pour les utiliser par voie prophylactique et thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.

   En conséquence, les objets de la présente invention sont de prévoir de nouveaux acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstituês et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui présentent d'excellentes activités antimicrobiennes contre un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bactéries Gram-négatives et Gram-positives, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques comprenant un de ces produits comme ingrédient actif, et un procédé pour utiliser ces produits par voie prophylactique et thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogènes chez les êtres humains et les animaux.

  
Les composés de céphem prévus par la présente invention peuvent être représentés par la formule (I) :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où R est le groupe amino ou un groupe amino protégé,

  
R2 est un groupe alkyle inférieur substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant de groupes cyano, hydroxy, hydroxy protégé, amino, alcoxy(inférieur)carbonylamino, azido, alkényl(inférieur)thio et halogène,

  
R<3> est un groupe alkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, carbamoyloxyméthyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alkényles inférieurs, et

  
R4 est un groupe carboxy ou carboxy protégé, pourvu que, lorsque R2 est un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs groupes cyano, R3 ne soit pas un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Les composés (I) de la présente invention peuvent être préparés par les procédés tels que présentés dans les schémas suivants.

  
Procédé A : N-acylation

  

 <EMI ID=2.1> 


  
ou son dérivé réactif sur

  
le groupe carboxy ou son

  

 <EMI ID=3.1> 


  
ou son dérivé réactif ou son sel sur le groupe amino ou son 

  
sel 
 <EMI ID=4.1> 
 ou son sel ou son sel

  
Procédé C : Hydrogénation

  

 <EMI ID=5.1> 


  
ou son sel ou son sel <EMI ID=6.1>  <EMI ID=7.1> 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
" ou son sel ou son sel Procédé E : Elimination du groupe de protection du radical

  
hydroxy

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Procédé F : Formation du groupe carboxy

  

 <EMI ID=10.1> 


  
Procédé G : Elimination de la partie alcoxy(inférieur)car-

  
 <EMI ID=11.1> 
 <EMI ID=12.1> 
  <EMI ID=13.1> 

  
tels que définis ci-dessus,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
R<2> est un groupe alkyle inférieur substitué par un a

  
ou plusieurs groupes azido,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ou plusieurs groupes hydroxy protégés,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
ou plusieurs groupes alcoxy(inférieur)carbonylamino,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
a

  
titué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou un ou plusieurs groupes alkényles inférieurs,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
a

  
A est un groupe qui peut être substitué par un groupe :

  
 <EMI ID=19.1> 

  
a a

  
Certains des composés de départ (III) utilisés dans le procédé A sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule suivante :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
R&#65533; est un groupe alkyle inférieur substitué par un substituant choisi dans le groupe se composant de groupes hydroxy, hydroxy protégé, amino, alcoxy(inférieur)carbonylamino, azido et alkényl(inférieur)thio, et leurs esters et leurs sels.

  
Le composé de départ (IIIa) peut être préparé par les procédés illustrés ci-dessous. 

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
chacun tels que définis ci-dessus,

  
X est un halogène,

  
R <2> est un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs halogènes,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
un ou plusieurs groupes alcoxy(inférieur)carbonylamino, et

  
Z est un groupe carboxy estérifié.

  
Les termes et les définitions indiqués dans cette description sont illustrés comme suit :
a) La structure partielle ayant la formule :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
est destinée à signifier les deux formules géométriques : 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
La géométrie de la formule (S) est désignée sous le nom de "syn" et l'autre formule (A) est désignée sous le nom d'"anti".

  
En conséquence, un isomère du composé ayant la structure partielle représentée par la formule (S) indiquée ci-dessus est désignée sous le nom d'"isomère syn" et l'autre isomère du composé, ayant la structure différente représentée par la formule (A) indiquée ci-dessus, est désigné sous le nom d'"isomère anti", respectivement.

  
Au point de vue de la relation structure-activité, on doit noter qu'un isomère syn du composé (I) tend à avoir une activité antimicrobienne bien supérieure à celle de l'isomère anti correspondant, et, en conséquence, l'isomère syn du composé (I) est un agent antimicrobien préférable par rapport à l'isomère anti correspondant, au point de vue de sa valeur prophylactique et de sa valeur thérapeutique.

  
b) Il est bien connu que le groupe thiazolyle ayant la formule :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
(où R est tel que défini ci-dessus) se trouve en relation tautomère avec un groupe thiazolinyle ayant la formule :

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 

  
La tautomérie entre les groupes thiazolyle et thiazolinyle peut être illustrée par l'équilibre suivant : 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
En conséquence,on doit comprendre que les deux groupes sont sensiblement les mêmes, et les tautomères se composant de ces groupes sont considérés comme étant les mêmes composés, spécialement au point de vue de la chimie de fabrication. En conséquence, les deux formes tautomères des composés ayant ces groupes dans leur molécule sont comprises dans le domaine de protection de la présente invention et désignées inclusivement par une seule expression "thiazolyle" et représentées par la formule :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
commodité durant toute cette description.

  
Dans les descriptions précédente et ultérieure, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention a l'intention d'inclure dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit :

  
Le terme "inférieur" est destiné à signifier un

  
 <EMI ID=37.1> 

  
re .

  
L'expression "groupe de protection" dans le "grou-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
tection sur l'azote,tel qu'un groupe acyle, un groupe aralkyle inférieur substitué ou non substitué (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityle, 4-méthoxybenzyle, 3,4 diméthoxybenzyle, etc.), un groupe haloalkyle inférieur (par exem' pie les groupes trichlorométhyle, trichloroéthyle, trifluorométhyle, etc.), les groupes tétrahydropyranyle, phénylthio substitué, alkylidène substitué, aralkylidène substitué, cy-cloalkylidène substitué, ou analogues.

  
Un groupe acyle inférieur pour le groupe de protection sur l'azote peut être un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Des exemples convenables du groupe acyle peuvent être un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, etc.), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence encore un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone; un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle ayant 2 à 7 atomes de carbone (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle,pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc.), de préférence un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone;

   un groupe alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple les groupes mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, etc.); un groupe arènesulfonyle
(par exemple les groupes benzènesulfonyle, tosyle, etc.); 

  
un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, indanecarbonyle, etc.); un groupe aralcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc.); un groupe aralcoxy(inférieur)carbo&#65533; nyle (par exemple les groupes benzyloxycàrbonyle, phénéthyloxycarbonyle, etc.); et analogues.

  
Le groupe acyle, comme indiqué ci-dessus, peut avoir 1 à 3 substituants convenables, tels qu'un halogène
(par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor), les groupes hydroxy, cyano, nitro, alcoxy inférieurs (par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), alkyles inférieurs (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc.), alkényles inférieurs (par exemple les groupes vinyle, allyle, etc.), aryles (par exemple les groupes phényle, tolyle, etc.), ou analogues, et un exemple préférable est un groupe mono(ou

  
di ou tri)haloalcanoyle inférieur (par exemple les groupes chloroacétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, etc.).

  
En outre, le produit réactionnel d'un composé de silane, de bore, d'aluminium ou de phosphore avec le groupe amino peut être également compris dans le groupe de p.rotection sur l'azote. Des exemples convenables de ces composés peuvent être le chlorure de triméthylsilyle, le chlorure

  
de triméthoxysilyle, le trichlorure de bore, le dichlorure de butoxybore, le trichlorure d'aluminium, le chlorure de diéthoxyaluminium, le dibromure de phosphore, le dibromure de phénylphosphore ou analogues.

  
L'expression "alkyle inférieur" peut comprendre un reste d'alcane à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, néopentyle, hexyle et analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone.

  
L'expression "groupe de protection" dans le "groupe hydroxy protégé" peut comprendre un groupe classique de protection sur l'oxygène, tel qu'un groupe acyle comme mentionné précédemment ou analogues.

  
Le terme "alcoxy(inférieur)carbonylamino" peut inclure les groupes méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, pentyloxycarbonylamino, hexyloxycarbonylamino et analogues.

  
Le terme "alkényl(inférieur)thio" peut comprendre un groupe alkénylthio à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant 2 à 6 atomes de carbone, tels que les groupes vinyl-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
thio, 5-hexénylthio et analogues, et, de préférence, un groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone.

  
Le terme "halogène" peut inclure le brome, le chlore, le fluor ou l'iode et, de préférence,le brome, le chlore ou le fluor.

  
Le terme "alcanoyl(inférieur)oxyméthyle" peut inclure les groupes formyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valé-ryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle et analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone.

  
Les termes "hétérocyclique" et "partie hétérocyclique" de l'expression "groupe thiométhyle hétérocyclique" signifient un groupe hétérocycliquesaturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique, contenant au moins un hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre, l'azote et analogues.

  
Un groupe hétérocyclique préférable peut être un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal,

  
de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple les groupes 4H-1,2,4-triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
cyclique saturé, triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc.; un groupe hétérocyclique insaturé condensé, contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant

  
1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote , par exemple les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe morpholinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 2 atomes de soufre

  
et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes thiazolyle, thiadiazolyle (par exemple 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal,contenant 1 à 2 atomes de soufre et. 1 à 3 atomes d'azote, par exemple thiazolidinyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant un atome de soufre, par exemple le groupe thiényle, etc.;un groupe hétérocyclique condensé insaturé,contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc. et analogues;

   où le groupe hétérocyclique peut avoir 1 à 2 substituants choisis parmi les groupes alkyles inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,pentyle, cyclopentyle, hexyle, cyclohexyle, etc.) et alkényles inférieurs (par exemple les groupes vinyle, allyle, butényle, etc.).

  
L'expression "carboxy protégé" peut inclure un groupe carboxy estérifié, carboxy amidé ou analogues.

  
Des exemples convenables de 1'"ester" et de la "partie ester" dans l'expression "carboxy estérifié" peuvent être un ester alkylique inférieur (par exemple un ester méthylique, un ester éthylique, un ester propylique, un ester isopropylique, un ester butylique, un ester isobutylique, un ester t-butylique, un ester pentylique, un ester t-pentylique, un ester hexylique, un ester 1-cyclopropyléthylique, etc.); un ester alkénylique inférieur (par exemple un ester vinylique, un ester allylique, etc.); un ester alkynylique inférieur (par exemple un ester éthynylique, un ester propynylique, etc.); un ester alcoxy(inférieur)alkylique inférieur
(par exemple un ester méthoxyméthylique, un ester éthoxyméthylique, un ester isopropoxyméthylique, un ester 1-méthoxyéthylique, un ester 1-éthoxyéthylique, etc.);

   un ester alkyl(inférieur)thioalkylique inférieur (par exemple un ester méthylthiométhylique, un ester éthylthiométhylique, un ester éthylthioéthylique, un ester isopropylthiométhylique, etc..); 

  
un ester haloalkylique inférieur (par exemple un ester 2iodoéthylique, un ester 2,2,2-trichloroéthylique, etc..); un ester alcanoyl(inférieur)oxyalkylique inférieur (par exemple un ester acétoxyméthylique, un ester propionyloxyméthylique, un ester butyryloxyméthylique, un ester valéryloxyméthylique, un ester pivaloyloxyméthylique, un ester hexanoyloxyméthylique, un ester 2-acétoxyéthylique, un ester 2-propionyloxyéthylique, etc.); un ester alcane(inférieur)sulfonylalkylique inférieur (par exemple un ester mésylméthylique, un ester 2-mésyléthylique, etc.);

   un ester aralkylique inférieur, par exemple un ester phénylalkylique inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables (par exemple un ester benzylique, un ester 4-méthoxybenzylique, un ester 4-nitrobenzylique, un ester phénéthylique, un ester tritylique, un ester benzhydrylique, un ester bis(méthoxyphényl)méthylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc..); un ester arylique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables
(par exemple un ester phénylique, un ester tolylique, un es-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
que, un ester cuménylique, un ester salicylique, etc.); un ester avec un composé silylique tel qu'un composé trialkyl
(inférieur)silylique, un composé dialkyl(inférieur)alcoxysilylique ou un composé trialcoxy(inférieur)silylique, par -  exemple un ester trialkyl(inférieur)silylique (par exemple un ester trimëthylsilylique, un ester triéthylsilylique, etc.); un ester dialkyl(inférieur)alcoxysilylique (par exemple un ester diméthylméthoxysilylique, un ester diméthyléthoxysilylique, un ester diéthylméthoxysilylique, etc.) ou un ester trialcoxy(inférieur)silylique (par exemple un ester triméthoxysilylique, un ester triéthoxysilylique, etc.) ou analogues.

  
L'expression "un groupe qui peut être substitué

  
 <EMI ID=42.1> 

  
qu'un groupe alcanoyl(inférieur)oxy (par exemple acétoxy, propionyloxy, etc.), un halogène comme mentionné précédemment, et analogues. 

  
Plus particulièrement, l'exemple préférable pour R peut être un groupe amino ou acylamino [de préférence,

  
un groupe alcanoyl(inférieur)amino (par exemple formamido, acétamido, etc.)].

  
Les exemples préférables pour R2 peuvent être illustrés comme suit :

  
un groupe cyanoalkyle inférieur (par.exemple cyanométhyle, cyanoéthyle, cyanopropyle, cyanobutyle, cyanopentyle, etc..); 

  
un groupe hydroxyalkyle inférieur (par exemple hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle, etc..);

  
un groupe hydroxy(protégé)alkyle inférieur tel qu'un groupe alcanoyl(inférieur)oxyalkyle inférieur (par exemple formyloxyméthyle, acétoxyméthyle, formyloxyéthyle, acétoxyéthyle, formyloxypropyle, formyloxybutyle, etc.); un groupe benzoyloxyalkyle inférieur (par exemple benzoyloxyméthyle, benzoyloxyéthyle, benzoyloxypropyle, benzoyloxybutyle, etc.) et analogues;

  
un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle, aminobutyle, aminopentyle, etc.); 

  
un groupe alcoxy(inférieur)carbonylaminoalkyle inférieur (par exemple méthoxycarbonylaminométhyle, éthoxycarbonylaminoéthyle, propoxycarbonylaminométhyle, butoxycarbonylaminoéthyle, t-butoxycarbonylaminométhyle, t-butoxycarbonylaminoéthyle, t-butoxycarbonylaminopropyle, t-butoxycarbonylaminobutyle, t-butoxycarbonylaminopentyle, t-butoxycarbonylaminohexyle, etc.);

  
un groupe azidoalkyle inférieur (par exemple azidométhyle, azidoéthyle, azidopropyle, azidobutyle, etc.);

  
un groupe alkényl(inférieur)thioalkyle inférieur
(par exemple un groupe vinylthiométhyle, allylthiométhyle, 1propénylthiométhyle, vinylthioéthyle, allylthioéthyle, 1propénylthioéthyle, buténylthioéthyle, penténylthiopropyle, hexénylthiopentyle, etc.); et

  
un groupe mono( ou di ou tri)haloalkyle inférieur (par exemple les groupes bromométhyle, bromoéthyle, bromopropyle, bromobutyle, chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle, fluorométhyle, fluoroêthyle, trifluoroéthyle, f luoropropyle , fluorobutyle, etc.).

  
 <EMI ID=43.1> 

  
groupe méthyle, acétoxyméthyle, carbamoyloxyméthyle, thiadiazolylthiométhyle (par exemple 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyle, etc.) qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.);

  
triazolylthiométhyle (par exemple 1H-1,2,3-triazol-5-ylthiométhyle, etc.) qui peut être substitué par un

  
ou plusieurs groupes alkyles inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.); et

  
tétrazolylthiométhyle (par exemple 1H-tétrazol-5ylthiométhyle, etc.) qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc.) ou alkényles inférieurs (par exemple vinyle, allyle, etc.).

  
L'exemple préférable pour R4 peut être un groupe carboxy.

  
En ce qui concerne les expressions"amino protégé", "hydroxy protégé" et "carboxy protégé", on doit comprendre que ces groupes ont cette signification non seulement pour

  
la fabrication par synthèse des composés recherchés par un

  
ou plusieurs procédés chimiques,mais aussi pour les propriétés physiologiques et pharmaceutiques des composés recherchés en soi.

  
Ainsi, dans la signification pour la fabrication par synthèse, le groupe amino libre, le groupe hydroxy libre et/ou le groupe carboxy libre peuvent être transformés en "groupe amino protégé", "groupe hydroxy protégé" et/ou "groupe carboxy protégé", comme mentionné ci-dessus, avant de conduire le ou les procédés pour empêcher toute(s) réaction(s) secondaire(s) possible(s) non désirée(s), et le "groupe amino protégé", le "groupe hydroxy protégé" et/ou le "groupe carboxy protégé" dans le composé résultant peut être transformé en groupe amino libre, en groupe hydroxy libre et/ou en groupe carboxy libre après que la réaction a été conduite. Ceci apparaîtra d'après l'explication des procédés dans ce qui va suivre.

  
D'autre part, dans la signification pour les propriétés physiologiques et pharmaceutiques des composés recherchés, les composés portant le "groupe amino protégé",

  
le "groupe hydroxy protégé" et/ou le "groupe carboxy protégé" sont utilisés de manière facultative pour améliorer des propriétés telles que la solubilité, la stabilité, la capacité d'absorption, la toxicité des composes recherchés, particulièrement actifs, portant le groupe amino libre, hydroxy libre et/ou carboxy libre.

  
Le "sel pharmaceutiquement acceptable" convenable du composé recherché (I) peut être un sel classique non toxique et peut comprendre un sel avec une base minérale ou un acide minéral, par exemple un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc...) et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium, un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le carbonate, le bicarbonate, etc...), un sel avec une base organique ou un acide organique, par exemple un sel d'amine (par exemple le sel de triméthylamine, le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, le sel de procaïne, le sel de picoline, le sel de dicyclohexylamine, le sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, le sel de N-méthylglucamine, le sel de diéthanola-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
thylamino)méthane, le sel de phénéthylbenzylamine, etc.), un sel d'acide carboxylique organique ou un sel d'acide sulfonique (par exemple l'acétate, le maléate, le lactate, le tartrate, le mésylate, le benzènesulfonate, le tosylate, etc.), un sel d'aminoacide basique ou acide (par exemple un sel d'arginine, un sel d'acide aspartique,un sel d'acide glutamique, un sel de lysine, un sel de sérine, etc.) et analogues.

  
Les procédés pour préparer les composés recher-chés (I) de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit :

  
Procédé A : N-acylation

  
Un composé (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir un composé de 7-amino-3-cêphem (II), ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un acide carboxylique (III), ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel, à la manière classique pour la réaction dite d'amidation bien connue dans la chimie des (3-lactames.

  
Le composé de départ (III) comprend des composés connus et de nouveaux composés, et les nouveaux composés (III) peuvent être préparés selon des procédés tels qu'expliqués dans cette description.

  
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (II) peut inclure un dérivé réactif classique, tel qu'utilisé dans un grand nombre de réactions d'amidation,

  
par exemple un dérivé isocyanato, un dérivé isothiocyanato,

  
un dérivé formé par la réaction d'un composé (II) avec un composé silylique (par exemple triméthylsilylacétamide, bis(triméthylsilyl)acétamide, etc.), avec un composé aldéhydique

  
 <EMI ID=45.1> 

  
hyde, le salicylaldéhyde, le phénylacétaldéhyde, le p-nitrobenzaldéhyde, le m-chlorobenzaldéhyde, le p-chlorobenzaldéhyde, l'hydroxynaphtaldéhyde, le furfural, le thiophènecarboaldéhyde, etc., ou l'hydrate correspondant, l'acétal correspondant, l'hémiacétal correspondant, ou l'énolate correspondant), avec un composé de cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'acétylacétone, l'acétoacétate d'éthyle, etc. ou l'acétal correspondant, l'hémicétal correspondant ou l'énolate correspondant), avec un composé de phosphore (par exemple l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de phosphore, etc.), ou avec un composé de soufre (par exemple le chlorure de thionyle, etc.), et analogues.

  
Un sel convenable du composé (II) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé ( I) . 

  
Un dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy du composé (III) peut inclure, par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues, et, de préférence, un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un bromure d'acide, un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc.), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoïque, l'acide isopentanoique, l'acide 2éthylbutyrique, l'acide trichloroacétique, etc.),

   un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc.); un anhydride d'acide symétrique; une amide d'acide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole; un ester activé
(par exemple un ester cyanométhylique, un ester méthoxyméthylique, un ester diméthylaminométhylique, un ester vinylique, un ester propargylique, un ester p-nitrophénylique, un ester 2,4-dinitrophénylique, un ester trichlorophénylique, un ester pentachlorophénylique, un ester mésylphénylique , un ester phénylazophénylique, un thioester phénylique, un thioester p-nitrophénylique, un thioester p-crésylique, un thioester carboxyméthylique, un ester pyranylique, un ester pyridylique, un ester pipéridylique, un thioester 8-quinolylique, un ester avec un composé N-hydroxylé tel que la N,N-diméthylhy-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
nimide, la N-hydroxyphtalimide, le 1-hydroxybenzotriazole, le l-hydroxy-6-chlorobenzotriazole, etc.) et analogues.

Les dérivés réactifs convenables des composés

  
(II) et (III) peuvent être choisis de manière facultative parmi ceux indiqués ci-dessus selon le genre de composés (II) et
(III) à utiliser en pratique, et selon les conditions rêactionnelles.

  
Un sel convenable du composé (III) peut inclure un sel avec une base minérale, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.) et un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel avec une base organique telle qu'une amine tertiaire (par exemple sel de triméthylamine, sel de triéthylamine, sel de N,N-diméthylaniline, sel de pyridine, etc.), un sel avec un acide minéral (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, etc.) et analogues.

  
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique, tel que l'eau, l'acétone,le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le benzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, ou un mélange facultatif de ces solvants.

  
Quand l'agent d'acylation (III) est utilisé sous la forme d'acide libre ou de sel dans cette réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation tel qu'un composé de carbodiimide (par exemple N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide,N,N'-diéthylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, etc.), un composé de bisimidazolide (par exemple le N,Ncarbonylbis(2-méthylimidazole), etc.), un composé d'imine
(par exemple pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, diphé-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
finique ou acétylénique (par exemple éthoxyacétylène, éther P-chlorovinyléthylique, etc.), le 1-(4-chlorobenzènesulfonyloxy)-6-chloro-lH-benzotriazole, un sel de N-éthylbenzisoxazolium, le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium,

  
un composé de phosphore (par exemple un acide polyphosphorique, un phosphite de trialkyle, un polyphosphate d'éthyle, un polyphosphate d'isopropyle, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorophosphite de diéthyle, le chlorophosphite d'ortho-phénylène etc.), le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, un produit réagissant de Vilsmeier préparé par la réaction de la diméthylformamide avec du chlorure de thionyle, du chlorure de phosphoryle, du phosgène, ou analogues.

  
Pour obtenir un isomère syn du composé (I) sélectivement et avec un rendement élevé, il est préférable d'utiliser un isomère syn de l'agent d'acylation (III), et de conduire la réaction dans des conditions réactionnelles choisies, par exemple, en présence d'un produit réagissant

  
de Vilsmeier comme mentionné ci-dessus, et dans des conditions à peu près neutres.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être ordinairement réalisée dans des conditions allant du refroidissement jusqu'au chauffage.

  
Les composés recherchés (I) et leurs sels sont utiles comme agents antimicrobiens, et une partie de ces produits peut être aussi utilisée comme matières de départ dans les procédés suivants :

  
Procédé B : Thioéthérification

  
 <EMI ID=48.1> 

  
préparé en faisant réagir un composé (I ) ou son sel avec un composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe mercapto.

  
Un sel convenable du composé (I ) peut être indi-

  
a

  
qué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I) .

  
Le dérivé réactif convenable sur le groupe mercapto du composé (IV) peut inclure un sel métallique tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.) ou analogues.

  
La réaction peut être réalisée dans un solvant, tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants ayant de fortes polarités. Parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans des mélanges avec l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans des conditions faiblement basiques ou à peu près neutres. Quand le composé (I ) et/ou le composé de thiol (IV) est utilisé sous une forme libre, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base,par exemple une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin,

  
un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante ou en chauffant. Le produit réactionnel peut être isolé à partir du mélange réactionnel par un procédé classique.

  
La réaction du composé (I ) avec le composé (IV)

  
et

  
comprend, dans son domaine de protection, le cas où le grou-

  
pe carboxy protégé ou un sel du composé (I ) peut être

  
a

  
transformé en groupe carboxy libre; le cas où le groupe amino protégé peut être transformé en groupe amino libre; et le cas où le groupe hydroxy protégé peut être transformé en groupe hydroxy, respectivement, au cours de la réaction ou dans un post-traitement.

  
Procédé C : Hydrogénation

  
 <EMI ID=49.1> 

  
hydrogênant un composé (I ) ou son sel.

  
La réaction d'hydrogénation peut être conduite selon un procédé classique qui peut transformer un groupe azido en groupe amino sans transformation de la partie oxime. Cette hydrogénation peut inclure une réduction catalytique en utilisant un catalyseur (par exemple du palladium-carbone, du noir de palladium, du platine, du platine colloïdal, du nickel de Raney, etc.), une réduction chimique en utilisant du borohydrure de sodium, etc., et analogues. La réaction peut être conduite dans un solvant tel que l'eau, le mêthanol, l'éthanol, l'acide acétique et un autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. La température

  
de réaction n'est pas critique et la réaction peut être ordinairement réalisée à une température allant de la température ambiante jusqu'au chauffage.

  
Procédé D : Elimination du groupe de protection du radical

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
soumettant un composé (I ) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection dans le groupe amino proté-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
a

  
La réaction d'élimination peut être conduite selon un procédé classique, tel que l'hydrolyse, la réduction ou analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupe de protection à éliminer.

  
L'hydrolyse peut inclure un procédé utilisant

  
un acide (hydrolyse acide), une base (hydrolyse basique) ou l'hydrazine et analogues.

  
Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés courants et préférables pour éliminer le groupe de protection, tel qu'un groupe acyle, par exemple un groupe alcanoyle inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle substitué ou non subs-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
non substitué, un groupe cycloalcoxy(inférieur)carbonyle,

  
un groupe phénylthio substitué, un groupe alkylidène substitué, un groupe aralkylidène substitué, un groupe cycloalkylidène substitué ou analogues.

  
Un acide convenable à utiliser dans cette hydrolyse acide peut inclure un acide organique ou minéral, tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, une résine échangeuse de cations et analogues. Un acide préférable est celui qui peut être facilement séparé du produit réactionnel d'une manière classique, telle que la neutralisation ou la distillation sous pression, réduite,par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique ou analogues. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi en considérant les propriétés chimiques du composé de départ et du produit obtenu, ainsi que le genre du groupe de protection à éliminer. L'hydrolyse acide peut être conduite en présence ou en l'absence d'un solvant.

  
Un solvant convenable peut être un solvant organique classique, l'eau ou leur mélange, qui n'influence pas défavorablement cette réaction. Particulièrement, quand l'hydrolyse est conduite avec de l'acide trifluoroacétique, la réaction peut être accélérée par addition d'anisol.

  
L'hydrolyse utilisant une base peut être de préférence appliquée à l'élimination du groupe de protection tel qu'un groupe acyle, par exemple un groupe haloalcanoyle
(par exemple un groupe trifluoroacétyle, etc.) et analogues. Une base convenable peut inclure, par exemple, une base minérale, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la.soude, la potasse, etc...), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc..), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc..), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium,

   le phosphate de calcium, etc..), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc.), ou analogues, et une base organique telle qu'un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc...), une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc...), la picoline, la N-méthylpyrrolidine, la

  
 <EMI ID=54.1> 
-7-undécène, une résine échangeuse d'anions ou analogues. L'hydrolyse utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique classique ou dans leur mélange.

  
L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine peut être appliquée à l'élimination du groupe de protection tel qu'un groupe diacyle, par exemple le groupe succinyle,le groupe phtaloyle ou analogues.

  
La réduction peut être appliquée pour l'élimination du groupe de protection tel qu'un groupe acyle, par exemple, un groupe haloalcoxy(inérieur)carbonyle (par exemple

  
le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc..), un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle, substitué ou non substitué (par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, etc..), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc.., un groupe aralkyle (par exemple les groupes benzyle, benzhydryle, trityle, etc..) et analogues.

  
Une réduction convenable peut comprendre, par exemple, la réduction en utilisant un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc.), une hydrogénolyse catalytique classique et analogues.

  
En outre, le groupe de protection tel qu'un groupe haloalcoxy(inférieur)carbonyle ou 8-quinolyloxycarbonyle peut être éliminé par traitement avec un métal lourd, tel que le cuivre, le zinc ou analogues.

  
La température de réaction n'est pas critique et peut être choisie de manière facultative en considérant les propriétés chimiques du composé de départ et du produit réactionnel, ainsi que le genre de groupe de protection sur l'azote et le procédé appliqué, et la réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante, ou à une température légèrement élevée.

  
Ce procédé comprend dans son domaine de protec-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
groupe carboxy protégé pour R4 sont simultanément transformés en groupe hydroxy libre et/ou en groupe carboxy libre au cours de la réaction indiquée ci-dessus ou dans le posttraitement.

  
En ce qui concerne ce procédé, on doit comprendre que le but de ce procédé réside dans le fait de fournir le composé généralement plus actif (If) par élimination du

  
 <EMI ID=56.1>   <EMI ID=57.1> 

  
tionné ci-dessus ou ci-dessous.

  
Procédé E : Elimination du groupe de protection du radical

  
hydroxy

  
 <EMI ID=58.1> 

  
soumettant un composé (I ) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection dans le groupe .hydroxy pro-

  
2

  
 <EMI ID=59.1> 

  
La réaction d'élimination peut être conduite selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction ou analogues, et les exemples convenables expliqués dans le procédé D sont applicables dans ce procédé E.

  
Ce procédé comprend également, dans son domaine

  
 <EMI ID=60.1> 

  
et/ou le groupe carboxy protégé pour R4 sont simultanément transformés en groupe amino libre et/ou en groupe carboxy libre au cours de la réaction indiquée ci-dessus ou dans le post-traitement.

  
Procédé F : Formation du groupe carboxy

  
 <EMI ID=61.1> 

  
transformant le groupe carboxy protégé du composé (1.), ou son sel, en groupe carboxy libre.

  
Ce procédé consiste à prévoir un composé à groupe carboxy libre (I.),ou son sel,qui présente généralement des activités antimicrobiennes supérieures par comparai-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
dant, ou son sel.

  
Le mode opératoire à appliquer dans ce procédé comprend des modes opératoires classiques, tels que l'hydrolyse, la réduction et analogues.

  
Le procédé d'hydrolyse comprend un procédé classique utilisant un acide, une base, une enzyme ou une préparation enzymatique et analogues.

  
On peut se référer à des exemples convenables de l'acide et de la base dans ce qu'on a indiqué à titre d'exemples dans le procédé D ci-dessus et l'hydrolyse acide ou basique peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé D.

  
Une enzyme convenable comprend une estérase et une préparation d'estérase qui présente une activité d'estérase, telle qu'un bouillon cultivé de microorganismes, ou des matières traitées de microorganismes, la préparation de tissus d'animaux ou de plantes, ou analogues, et de préférence un bouillon cultivé de microorganismes ou une matière traitée de ces microorganismes.

  
Le procédé de réduction pour ce procédé peut

  
être réalisé de manière semblable à.celle du procédé D indiqué ci-dessus.

  
Ce procédé comprend, dans son domaine de protection, les cas où le groupe de protection dans le groupe

  
 <EMI ID=63.1> 

  
tution hydroxy protégée pour R2 sont éliminés au cours de la réaction ou dans le post-traitement.

  
Procédé G : Elimination de la partie alcoxy(inférieur)carbo-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Le composé (Id),ou son sel,peut être préparé en soumettant le composé (Ik),ou son sel,à une réaction d'élimination de la partie alcoxy(inférieur)carbonyle pour R .

  
La présente réaction peut être réalisée sensiblement de la même manière que celle du procédé D. En conséquence, on peut se référer aux explications détaillées indiquées dans le procédé D pour la présente réaction.

  
Le composé obtenu selon les procédés comme expliqué ci-dessus peut être isolé et purifié de manière classique.

  
Dans le cas où le composé recherché (I) a un groupe carboxy libre et/ou un groupe amino libre dans la molécule, il peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable par un procédé classique.

  
Le composé recherché (I) et son sel pharmaceutiquement acceptable présentent des activités antimicrobiennes élevées inhibant la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes, comprenant des bactéries Grampositives et Gram-négatives, et sont utiles comme agents an-timicrobiens.

  
Les composés suivants peuvent être préparés selon les procédés mentionnés précédemment.

  
(1) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
acétamido]céphalosporanique (isomère syn),

  
(2) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(3) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn),

  
(4) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
phem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(5) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(6) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxy-

  
imino)-acétamido]céphalosporanique (isomère syn),

  
(7) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxy-

  
imino)acétamido]-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(8) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyi-

  
mino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(9) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxy-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(10) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxy-

  
imino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
 <EMI ID=70.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(12) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimi-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),  <EMI ID=72.1> 

  
no)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(15) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-

  
' éthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn),

  
 <EMI ID=73.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(17) l'acide7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(18) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(19) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroéthoxyimi-

  
no)acétamido]céphalosporanique (isomère syn),

  
(20) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminopropoxyimi-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(21) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimi-

  
no)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(22) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimi-

  
no)acétamido]-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ,

  
(23) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimi-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(25) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimi-

  
 <EMI ID=78.1>  (26) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimi-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), 

  
(27) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroéthoxyimi-

  
no)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
(28) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoêthoxyimi-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
phem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Pour présenter l'utilité du composé recherché (I)', les résultats expérimentaux de certains composés représentatifs (I) sont présentés dans ce qui suit :

  
1. Activité antibactérienne in vitro :

  
(1) Procédé expérimental :

  
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar, comme décrit ci-dessous.

  
Le contenu d'une boucle de la dilution au centuple d'une culture, réalisée toute la nuit, de chaque souche expérimentale dans un bouillon de trypticase-soja a été amené à se développer en bandes ou en stries sur de l'agar-agarinfusion de coeur (agar-agar-HI) contenant une concentration graduelle du composé expérimental, et soumis à l'incubation

  
à 37[deg.]C pendant 20 heures. La concentration d'inhibition minima (CIM) a été exprimée en ug/ml.

  
(2) Composés expérimentaux :

  
N[deg.] 1 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-cyano-

  
méthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ,

  
N[deg.] 2 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
syn) ,

  
N[deg.] 3 le chlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-

  
 <EMI ID=82.1>  xylique (isomère syn) ,

  
 <EMI ID=83.1> 

  
(isomère syn),

  
 <EMI ID=84.1> 

  
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

  
N[deg.] 6 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoêtho-

  
xyimino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem4-carboxylique (isomère syn),

  
N[deg.] 7 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), N[deg.] 8 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoétho-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), N[deg.] 9 l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloro-

  
éthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). 

  

 <EMI ID=87.1> 


  

 <EMI ID=88.1> 
 

  
Le procédé pour préparer les composés de départ
(IIIa) est expliqué en détails dans ce qui suit.

  
Procédé 1 : Ethérification

  
Le composé (Vb),ou son ester ou son sel, ou le composé (IIIa), ou son ester ou son sel, peut être préparé par réaction du composé (Va),ou de son ester ou de son sel, ou du composé (Ve),ou de son ester ou de son sel, avec un agent d'éthérification respectivement.

  
L'agent d'éthérification peut comprendre un composé de formule :

  
 <EMI ID=89.1> 

  
2

  
où R&#65533; est tel que défini ci-dessus, et

  
X est un halogène.

  
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau,l'acétone, l'éthanol, l'éther diéthylique, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, dans un intervalle de températures allant du refroidissement au chauffage, de préférence en présence d'une base, telle qu'une base minérale ou organique, comme mentionné précédemment dans le procédé D illustré auparavant.

  
Procédé 2 : Halogénation

  
Le composé (Vc) ou son ester ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Vb), ou son ester ou son sel, avec un agent d'halogénation.

  
L'agent d'halogénation convenable peut être un halogène (par exemple le brome,le chlore, etc..), un halogénure de sulfuryle (par exemple le bromure de sulfuryle, le chlorure de sulfuryle, etc..), une N-halosuccinimide (par exemple la N-bromosuccinimide, etc..) ou analogues.

  
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'acétone, l'éther diéthylique, la N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être de préférence conduite dans un intervalle de températures allant du re-froidissement jusqu'à une température quelque peu élevée. Procédé 3 : Formation du noyau de thiazole

  
Le composé (IIIa') ou son ester ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Vc) ou son ester ou son sel, avec un composé de thiourée (IV).

  
La réaction est ordinairement conduite dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc..), le benzène, l'acétone, la N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le dioxane ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être de préférence réalisée dans un intervalle de températures allant de la température ambiante jusqu'au chauffage.

  
Procédé 4 : Oximation

  
Le composé (IIIa),ou son ester ou son sel, peut être préparé en faisant réagir un composé (Vd), ou son ester ou son sel, avec un dérivé d'hydroxylamine de formule
(VI) ou son sel. Un sel convenable du dérivé d'hydroxylami-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
ou analogues.

  
La réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique, tel que l'eau, un alcool, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, la pyridine ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, ou ses mélanges, et la température de réaction n'est pas critique; la réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées, par exemple à une température allant du refroidissement jusqu'à la température ambiante.

  
Dans le cas où un sel du dérivé d'hydroxylamine
(VI) est utilisé comme produit réagissant, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base classique, comme mentionné ci-dessus dans le procédé D.

  
Procédé 5 :

  
Le composé (IIIb), ou son ester ou son sel, peut être préparé en faisant réagir le composé (Vf), ou son ester ou son sel, avec un alkényl(inférieur)mercaptan (VII), tel que l'allylmercaptan, le 3-buténylmercaptan, le 4-pentanylmercaptan, et analogues.

  
La réaction est ordinairement conduite dans un solvant classique, tel que l'eau, un alcool, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, la diméthylformamide, la pyridine, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, ou ses mélanges. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction peut être de préférence réalisée dans des conditions modérées, telles qu'en refroidissant ou à la température ambiante.

  
La réaction peut être conduite de préférence en présence d'une base classique, (_comme mentionné précédemment pour le procédé D.

  
Procédé 6 : Introduction du groupe de protection du radical

  
amino

  
Le composé (IIId), ou son ester ou en sel, peut être préparé en faisant réagir le composé (IIIc), ou son ester ou son sel, avec l'agent d'introduction du groupe de protection du radical amino.

  
Un agent convenable d'introduction du groupe de protection du radical amino peut inclure un agent d'acylation.

  
La réaction est de préférence réalisée dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, le benzène, l'éther diéthylique, le chloroforme, le chlorure de méthylène, la N,N-diméthylformamide ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être de préférence réalisée dans un intervalle de températures allant du refroidissement jusqu'à la température ambiante.

  
Procédé 7 : Elimination du groupe de protection du radical

  
amino

  
 <EMI ID=91.1>  être préparé en soumettant le composé (IIId), ou son ester ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino.

  
La réaction peut être conduite sensiblement de la même manière que dans le procédé D mentionné ci-dessus. Procédé 8 : Formation du groupe carboxy

  
 <EMI ID=92.1> 

  
transformant le groupe carboxy estérifié du composé (IIIe), ou son sel, en groupe carboxy libre respectivement.

  
La réaction peut être conduite sensiblement de

  
la même manière que dans le procédé F mentionné ci-dessus. Procédé 9 : Introduction: du groupe alcoxy(inférieur)carbo-

  
nyle

  
Le composé (IIIh), ou son ester ou son sel, peut être préparé en faisant réagir le composé (IIIg), ou son ester ou son sel, avec un agent d'introduction du groupe alcoxy(inférieur)carbonyle.

  
Des exemples convenables des agents d'introduction du groupe alcoxy(inférieur)carbonyle peuvent comprendre une 2-alcoxy(inférieur)carbonylimino-2-cyanoacétamide (par exemple la 2-éthoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacétamide, la 2isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanoacétamide, etc.), un 2-alcoxy(inférieur)carbonyloxyiminomalonate de dialkyle inférieur
(par exemple le 2-t-butoxycarbonyloxyiminomalonate de diéthyle, etc...), un 2-alcoxy(inférieur)carbonyloxyimino-2-cyanoacétate d'alkyle inférieur (par exemple le 2-isobutoxycarbonyloxyimino-2-cyanaacétate d'éthyle, etc..), un 2-alco-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
(par exemple le 2-t-butoxycarbonyloxyiminoacétoacétate d'éthyle, etc.), un alcoxy(inférieur)carbonyloxyimino-2phénylacétonitrile (par exemple le t-butoxy-carbonyloxyimino-2-phénylacétonitrile, etc.), ou analogues.

  
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le benzène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. 

  
La température de réaction n'est pas critique,et la réaction peut être de préférence conduite dans un intervalle de températures allant du refroidissement jusqu'à une température élevée.

  
Ce procédé comprend, dans son domaine de protec-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de ce procédé ou dans un post-traitement.

  
Procédé 10 : Elimination du groupe de protection du radical

  
hydroxy

  
 <EMI ID=95.1> 

  
être préparé en soumettant le composé (IIIi),ou son ester

  
ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical hydroxy dans le groupe hydroxy protégé pour R<2>.

  
c

  
La réaction peut être conduite sensiblement de la même manière que dans le procédé E mentionné précédemment. Procédé 11 : Introduction du groupe de protection du radical

  
hydroxy

  
Le composé (IIIi), ou son ester ou son sel, peut

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ou de son sel, avec l'agent d'introduction du groupe de protection du radical hydroxy.

  
Un agent convenable d'introduction du groupe de protection du radical hydroxy peut comprendre un agent d'acylation.

  
La réaction peut être réalisée sensiblement d'une manière semblable à celle mentionnée ci-dessus dans le procédé 6.

  
Ce procédé comprend, dans son domaine de protec-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
procédé ou dans le post-traitement.

  
Les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre d'explication de la présente invention avec plus de détail. 

EXEMPLE A

  
(1) Du 1,2-dibromoéthane (177 g) a été ajouté goutte à goutte à un mélange agité de 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 100 g), de carbonate de potassium (87 g) et de N,N-diméthylformamide (200 ml), en refroidissant par de la glace, en 10 minutes, et agité à la température ambiante pendant 4 heures. Le mélange résultant a été filtré et lavé avec de l'acétone. Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. Après addition d'eau (600 ml) au résidu, la solution a été extraite avec du chlorure de méthylène trois fois. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et

  
 <EMI ID=98.1> 

  
3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, .168 g),, huile.

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
rate d'éthyle (isomère syn, 168 g), de chlorure de sulfuryle
(87,3 g) et d'acide formique (168 ml) a été agité à 40[deg.]C pendant 10 minutes et à la température ambiante pendant 5

  
 <EMI ID=101.1> 

  
résultante, le mélange a été extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait a été lavé avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour,séché sur du sulfate de magnésium et puis concentré sous vide pour donner du 2-(2-bromoéthoxyimino)-4-chloro-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 156 g), huile.

  

 <EMI ID=102.1> 
 

  
3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 156 g), de thiourée
(39,4 g), de trihydrate d'acétate de sodium (70,5 g), d'eau
(300 ml) et d'éthanol (500 ml) a été agité à 40[deg.]C pendant une heure. La solution résultante a été concentrée sous vide et le résidu a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. Après addition d'éther

  
 <EMI ID=103.1> 

  
a été séparée par décantation et la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été cristallisé avec de l'éther diisopropylique et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromoéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn, 46,4 g), p.f. 111 à
114[deg.]C.

  

 <EMI ID=104.1> 


  
(4) Un mélange d'anhydride acétique (15, 9 g) et d'acide formique (7,15 g) a été agité à 50[deg.]C pendant une heure. Après refroidissement, du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2bromoéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn, 25 g) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant une heure.La solution résultante a été déversée dans l'eau et extraite à l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (trois fois) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour,et séchés sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution sous vide, le résidu huileux a été trituré avec un mélange d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique.

   Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromoéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn 16,75 g); p.f. 95 à 98[deg.]C. 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
(5) De l'allylmercaptan (2,12 g) a été ajouté goutte à goutte à une suspension agitée de 2-(2-formamidothiazol4-yl)-2-(2-bromoéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn,

  
5 g) et de carbonate de potassium (3,95 g) dans de la N,Ndiméthylformamide (50 ml), en refroidissant par de la glace, et agité à la même température pendant 10 minutes et, en outre, à la température ambiante pendant 5 heures. Après addition d'eau (300 ml) à la solution résultante, le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle trois fois .Les extraits ont été lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide. Le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec du chloroforme. L'éluat a été concentré sous vide pour donner du 2-(2-allylthioéthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn, 4,0 g), p.f. 62 à 64[deg.]C.

  

 <EMI ID=106.1> 


  
(6) Un mélange de 2- (2-allylthioéthoxyimino) -2- (2formamidothiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn, 5,1 g),

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(37,2 ml) et de tétrahydrofurane (35 ml) a été agité à 35[deg.]C pendant 5 heures et demie. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle deux fois. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite à l'acétate d'éthyle deux fois. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide.Le résidu a été trituré avec du n-hexane et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-allylthioêthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère

  

 <EMI ID=108.1> 

EXEMPLE B

  
(1) Du 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn 40 g), du bromure d'éthoxyéthyle (41,1 g), du carbonate de potassium (54,1 g), de la N,N-diméthylformamide (65 ml) et de l'acétate d'éthyle (65 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple A-(l) pour donner du 2-
(2-éthoxyéthoxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn,
56,8 g) .

  
(2) Du 2-(2-éthoxyéthoxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 56 g), du chlorure de sulfuryle (32,7 g) et de l'acide acétique (56 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple A-(2) pour donner du 4-chloro2-(2-éthoxyéthoxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn,
57 ,1 g).

  
(3) Un mélange de 4-chloro-2-(2-éthoxyéthoxyimino)3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 56,5 g), de thiourée
(19,4 g), d'acétate de sodium(20,9 g), d'éthanol (140 ml) et d'eau (140 ml) a été agité à 40[deg.]C pendant 5 heures. Après enlèvement de l'éthanol à partir de la solution résultante, sous vide, la solution aqueuse a été réglée à un pH de 6,5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et puis extraite à l'acétate d'éthyle.

   De l'acide chlorhydrique concentré a été ajouté à l'extrait d'acétate d'éthyle agité, en refroidissant par de la glace pour former des précipités.Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau refroidie et de l'éther diéthylique, tour à tour, et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2éthoxyéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn, 23 g).

  

 <EMI ID=109.1> 


  
(4) Une suspension de chlorhydrate de 2-(2-amino-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
mère syn, 16,9 g) dans un mélange d'eau (170 ml) et d'acétate d'éthyle (200 ml) a été réglé à un pH de 6,5 avec du bicarbonate de sodium et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), et les extraits ont été combinés, lavés

  
 <EMI ID=111.1> 

  
chés et puis concentrés sous vide. Le résidu huileux.a été trituré avec du n-hexane. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec du n-hexane pour donner du 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(2-éthoxyéthoxyimino)acétate d'éthyle
(isomère syn, 13 g). 

  

 <EMI ID=112.1> 


  
(5) Du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-éthoxyéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn, 11,5 g), de l'anhydride

  
 <EMI ID=113.1>  
 <EMI ID=114.1> 
(6) Une solution de 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
a été réglée à un pH de 7,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant par de la glace, et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Dans la solution aqueuse, on a ajouté de l'acétate d'éthyle et on a réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique en refroidissant par de la glace. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés et puis concentrés sous vide. Le résidu huileux a été dissous dans de l'éther diéthylique et du nhexane a été ajouté à la solution jusqu'à ce que celle-ci devienne claire. La solution a été agitée pendant une heure,

  
et les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec du n-hexane pour donner de l'acide 2-(2-éthoxyéthoxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn, 3,2 g).

  

 <EMI ID=116.1> 

EXEMPLE C

  
(1) Un mélange de 2-hydroxyimino-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 15,7 g), de benzoate de 2-bromoéthyle (27,5 g), de carbonate de potassium (20,7 g), de N,N-diméthylformamide (25 ml) et d'acétate d'éthyle (25 ml) a été traité d'une manière semblable à celle de l'exemple A-(l) pour donner du 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 28 g).

  
(2) Une solution de 2-(2-benzoyloxyêthoxyimino)-3oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 28 g), de chlorure de sulfuryle (13,5 g) et d'acide acétique (30 ml) a été traitée de manière semblable à celle de l'exemple A-(2) pour donner du 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-4-chloro-3-oxobutyrate d'éthyle
(isomère syn, 29 g) .

  
(3) du 2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)-4-chloro-3oxobutyrate d'éthyle (isomère syn, 29 g), de la thiourée
(7,76 g), de l'acétate de sodium (8,37 g), de l'eau (75 ml) et de l'éthanol (75 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple A-(3) pour donner du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyéthoxyimino)acétate d'éthyle
(isomère syn, 9 g).

  

 <EMI ID=117.1> 


  
(4) Une solution de 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2benzoyloxyéthoxyimino)acétate d'éthyle (isomère syn, 8,5 g)

  
 <EMI ID=118.1> 

  
de méthanol (40 ml) et de tétrahydrofurane (40 ml) a été traité d'une manière semblable à celle de l'exemple C-(4) pour donner de l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 3,3 g).

  

 <EMI ID=119.1> 


  
(5) Une solution d'acide formique (1,6 g) et d'anhydride acétique (3,6 g) a été agitée à 50[deg.]C pendant une heu-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 1 g) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 3 heures. De l'éther diisopropylique a été ajouté à la solution résultante, et les précipités ont été séparés par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide, et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyêthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,7 g).

  

 <EMI ID=121.1> 

EXEMPLE D

  
Dans une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)oxalique (4,63 g) et de bicarbonate de sodium (1,95 g) dans l'eau (230 ml), on a ajouté de la 2-aminooxyacétamide
(2,5 g) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 6 heures, tout en le maintenant à un pH de 5. Après réglage de la solution à un pH de 1,5 avec de l'acide chlo-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
tration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylméthoxyiminoacétique (isomère syn, 3,6 g)), p.f. 195[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=123.1> 

EXEMPLE E

  
 <EMI ID=124.1> 

  
à une suspension de dichlorhydrate de 2-aminooxyéthylamine
(1,0 g) dans du méthanol (10 ml) et réglée à un pH de 6

  
 <EMI ID=125.1> 

  
cipités de la solution, de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl-oxalique (1,04 g) a été ajouté au filtrat à la température ambiante et agité à la même température pendant 5 heures.

  
Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,80 g).

  

 <EMI ID=126.1> 


  
(2) Un. mélange d'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)2-(2-aminoêthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,80 g) et de triéthylamine (0,45 g),dans un mélange (solution) d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (4 ml), de tétrahydrofurane (35 ml) et d'eau (25 ml), a été réglée à

  
un pH de 8,5 avec de l'acide chlorhydrique. Du 2-phényl-2-
(t-butoxycarbonyloxyimino)acétonitrile (0,77 g) a été ajouté à la solution agitée et agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir retiré par distillation le tétrahydrofurane à partir de la solution résultante, la solution aqueuse a été lavée avec de l'éther diéthylique,

  
et réglée à un pH de 1,5 avec de l'acide phosphorique à 85%. La solution a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (10 ml), séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite pour donner

  
de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-bytôxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,40 g).

EXEMPLE F

  
 <EMI ID=127.1> 

  
lique (1,59 g), de N-aminooxyéthylcarbamate de t-butyle
(1,40 g) et de méthanol (25 ml) a été agité à la température ambiante pendant 6 heures. Après avoir retiré le méthanol de la solution résultante sous pression réduite- ,le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique.. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
acétique (isomère syn, 2,20 g).

  

 <EMI ID=129.1> 
 

  

 <EMI ID=130.1> 

EXEMPLE G

  
(1) Du carbonate de potassium (4,84 g) a été ajouté à une solution agitée de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2hydroxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 10 g) dans de la N,N-diméthylformamide (22,0 ml). Du chloroacétonitrile (2,64 g) a été ajouté goutte à goutte à la solution sous une atmosphère d'azote et agité à la température ambiante pendant 5 heures. Après avoir retiré la substance insoluble à partir du mélange résultant par filtration, de l'eau (300 ml) a été ajoutée au filtrat et extraite avec de l'acétate d'éthyle
(300 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et traité avec du charbon activé, puis concentré sous vide.

   Le résidu a été pulvérisé avec un mélange de n-hexane, d'acétate d'éthyle et d'acétone (4 : 4 : 1) et puis les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec du n-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
méthoxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 9,58 g).

  

 <EMI ID=132.1> 


  
(2) Une solution de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-cyanométhoxyiminoacétate d'éthyle (isomère syn, 4,96 g)

  
 <EMI ID=133.1> 

  
été agitée à la température ambiante pendant 40 minutes.

  
Les précipités ont été retirés par filtration et lavés avec de l'éther diisopropylique (20 ml). Le filtrat et les lavages ont été combinés et évaporés sous vide en-dessous de 40[deg.]C. Le résidu a été lavé avec du benzène (85 ml) et séché pour donner du 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacéta-

  

 <EMI ID=134.1> 
 

  

 <EMI ID=135.1> 

EXEMPLE H

  
(1) De l'hydrate d'hydrazine (3,7 g) a été ajouté

  
à une solution de N-cyanométhoxyphtalimide (15,2 g) dans de l'éthanol (100 ml) à 50[deg.]C et agité entre 65 et 70[deg.]C pendant
15 minutes. Dans la solution, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (7,5 ml) et de l'eau (10 ml). La substance insoluble a été retirée par filtration, et le filtrat a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse de soude à 10 %.

  
De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)oxalique (10 g) a été ajouté à la solution, réglé à un pH de 4 à 4,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et agité pendant 2 heures. Après avoir retiré l'éthanol de la solution résultante sous vide, de l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu et réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide 2-
(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétique (isomère syn, 8,3 g) .

  

 <EMI ID=136.1> 


  
(2) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
d'acide chlorhydrique concentré (3 ml) dans du méthanol (30 ml) a été agitée à la température ambiante pendant une heure. Après avoir retiré le^méthanol du mélange résultant, sous vide, de l'eau a été ajoutée au résidu et réglée à un pH de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
refroidissant par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 2-(2-aminothiazol- 

  

 <EMI ID=139.1> 

EXEMPLE I

  
De l'azothydrure de sodium (14,87 g) a été ajouté à une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-bromoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 15,7 g) dans de la N,N-diméthylformamide (100 ml) et de l'eau (75 ml), et agité à la température ambiante pendant 2 jours. Dans la solution résultante, on a ajouté de l'eau (25 ml) et on a réglé à un pH de 8,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution a été lavée avec de l'acétate d'éthyle (250 ml). La solution a été réglée à un pH de 2,5 et extraite à l'acétate d'éthyle (350 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,. séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été recristallisé dans une solution d'acétone et de chlorure de méthylène (3 : 1) à maintes reprises.

   Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner

  
de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoêthoxyimi-

  
 <EMI ID=140.1> 

  

 <EMI ID=141.1> 
 

EXEMPLE 1

  
Du chlorure de phosphoryle (1,4 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétique (isomère

  
syn, 1,7 g) dans du tétrahydrofurane sec (17,0 ml) à -3[deg.]C

  
et agité à la même température pendant 20 minutes. De la triméthylsilylacétamide (2,1 g) a été ajoutée à la solution et agitée pendant 20 minutes. Du chlorure de phosphoryle
(1,4 g) a été ajouté à la solution et agité pendant 20 minutes. De la N,N-diméthylformamide sèche (0,7 g) a été ajoutée à la solution et agitée entre -3 et 3[deg.]C pendant une heure pour donner une solution d'acide activé. La solution

  
a été ajoutée à une solution d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,0 g) et de triméthylsilylacétamide (7,7 g) dans

  
de l'acétate d'éthyle sec (30 ml) à -10[deg.]C, et agitée entre
-10 et -5[deg.]C pendant une heure. De l'eau (20 ml) a été ajoutée à la solution résultante et réglée à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et réglée à un pH de 3,8 avec de l'acide chlorhydrique à
10 %. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique d'adsorption dite "Diaion HP-2" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). La colonne a été lavée avec de l'eau et éluée avec de l'alcool isopropylique à 20 %. L'éluat a été concentré sous vide et le résidu a

  
été lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 
 

  

 <EMI ID=144.1> 


  
EXEMPLE 2

  
(1) De la N,N-diméthylformamide (0,4 g), de l'acétate d'éthyle sec (11,6 ml), du chlorure de phosphoryle

  
(0,9 g) et de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 1,6 g) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner une solution d'acide activé. D'autre part, une suspension d'acide 7-amino-3-carbamoyloxymêthyl-3-céphem-4-carboxylique (1,5 g) dans un mélange d'eau (10 ml) et d'acétone
(20 ml) a été réglée à un pH de 8,0 avec de la triéthylamine à -3[deg.]C. La solution d'acide activé a été ajoutée à la solution agitée en 15 minutes, tout en maintenant à un pH de 7,5 à 8,0 et agitée entre -3 et 3[deg.]C pendant 30 minutes. Après avoir retiré le solvant de la solution résultante sous vide

  
à un pH de 7,0, de l'eau (20 ml) a été ajoutée au résidu.La solution aqueuse a été lavée avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique tour à tour, et le solvant organique restant a été retiré de la solution en faisant barboter de

  
 <EMI ID=145.1> 

  
avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression,-réduite pour donner de l'acide 7-{2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)-acétamido}-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxy- . lique (isomère syn, 1,05 g). La liqueur mère a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur

  
du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration,lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner le même composé recherché
 <EMI ID=146.1> 
 
 <EMI ID=147.1> 
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)acétamido]-3-carbamoyloxymé-. thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,5 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,6 g), de tétrahydrofurane (7,5

  
ml) et du méthanol (15,0 ml) a été agité à la température ambiante pendant 6 heures. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été pulvérisé avec un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner du chlorhydrate d'aci-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
tamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,36 g).

  

 <EMI ID=149.1> 


  
EXEMPLE 3

  
(1) Du chlorure de phosphoryle (0,96 g), de la N,Ndiméthylformamide (0,459 g), du tétrahydrofurane (12 ml), et de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-carbamoylméthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,2 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner une solution )d'acide activé. Après qu'une suspension d'acide 7-amino-3-
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(1,75 g) dans une solution aqueuse d'acétone à 50 % (16 ml)

  
a été règle à un pH de 7 à 8,5 avec de la triéthylamine, la solution d'acide activé a été ajoutée à la solution agitée Centre -5 et O[deg.]C, tout en maintenant le pH entre 6,5 et 7,5, et agitée à la même température pendant 30 minutes. Après avoir retiré le solvant de la solution résultante sous vide, de l'acétate d'éthyle a été ajouté au résidu. La solution a été réglée à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à
10 % et la substance insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cya-

  
 <EMI ID=150.1> 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,8 g), de méthanol (12 ml), d'acide chlorhydrique concentré (0,55 g)

  
et de tétrahydrofurane (10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été dissous dans une solutionaqueuse de bicarbonate de sodium.La.solution a été réglée à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et agitée pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner

  
de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacé-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
xylique (isomère syn, 0,56 g).

  

 <EMI ID=153.1> 
 

  

 <EMI ID=154.1> 


  
EXEMPLE 4

  
(1) De la N,N-diméthylformamide sèche (1,2 g), du chlorure de phosphoryle (2,5 g),de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 3,8 g) et de l'acétate d'éthyle sec (49,7 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner une solution d'acide activé. La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (4,4 g) et de triméthylacétamide (12,3 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (90 ml) à <EMI ID=155.1>  l'eau (50 ml) a été ajoutée à la solution résultante et on l'a laissée reposer à la température ambiante. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium.

   Après concentration de la.solution sous vide, le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique.Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et sèches pour donner de l'acide 7-

  
 <EMI ID=156.1> 

  
boxylique (isomère syn, 2,5 g).

  

 <EMI ID=157.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,1 g), d'acide chlorhydrique concentre(1,35 g), de tétrahydrofurane (23,0 ml) et de méthanol (23,0 ml) a été agité à la température ambiante pendant 6 heures et demie. Après concentration de la solution résultante sous vide, du méthanol (50 ml) a été ajouté au résidu. Après concentration de la solution jusqu'à la moitié du volume initial, les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diéthylique et séchés pour donner du chlorhydrate

  
 <EMI ID=158.1> 

  
carboxylique (isomère syn, 0,71 g).

  

 <EMI ID=159.1> 


  
(3) Une solution de chlorhydrate d'acide 7-[2-(2aminothiazol -4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]-3-
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn, 10,5 g) dans l'eau (300 ml) a été réglée à un pH de 4,0 et soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique d'adsorption dite "Diaion HP-20" (marquée déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Après lavage de la colonne avec de l'eau (200 ml), le composé recherché a été élue avec de l'alcool isopropylique à 20 %. L'éluat a été lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 7,2 g).

  

 <EMI ID=160.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2azidoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,70 g), de la N,Ndiméthylformamide (0,21 ml), du chlorure de phosphoryle
(0,4 g) et de l'acétate d'éthyle (15,8 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner une solution d'acide activé. La solution a été ajoutée

  
 <EMI ID=161.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (0,74 g) et de triméthylsilylacétamide (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml) entre -10 et -15[deg.]C et agitée à la même température pendant une heure. Après addition d'eau (30 ml) à la solution résultante, la couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azidoétho-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,08 g).

  

 <EMI ID=163.1> 


  
(2) Un. mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,9 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,2 g), de méthanol (10

  
ml) et de tétrahydrofurane (4 ml) a été agité à la température ambiante pendant 5 heures. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été pulvérisé avec un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle

  
(30 ml, 5 : 1 en volume/volume). Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner du chlorhydrate d'acide 7-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn, 0,8 g).

  

 <EMI ID=165.1> 


  
EXEMPLE 6

  
(1) De la N,N-diméthylformamide (0,207 g), du chlorure de phosphoryle (0,436 g), de l'acide 2-(2-formamidothia-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
g), de l'acide 7-amino-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (0,85 g), de la triméthylsilylacétamide (2,71 g) et de l'acétate d'éthyle (20 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 5-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-azido-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,80 g).

  

 <EMI ID=168.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,70 g), de palladium à 10 % sur du carbone (0,85 g) et d'acide. acétique (10 ml) a été soumis à une réduction catalytique sous la pression ordinaire, à la température ambiante, pendant.
13 heures. Le mélange résultant a été filtré et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été agité dans de l'éther diisopropylique (30 ml) et du méthanol (40 ml) pendant une heure. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-amino-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,35 g).

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=172.1> 

  
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,30 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,14 g) et de méthanol (3,5 ml) a été agité à la température ambiante pendant 7 heures. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été pulvérisé avec un mélange d'éther diisopropylique (10 ml) et de méthanol (10 ml). Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-amino-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,21 g).

  

 <EMI ID=174.1> 


  
EXEMPLE 7

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 3,4 g), de

  
 <EMI ID=175.1> 

  
phem-4-carboxylique (4,3 g), de la triméthylsilylacétamide

  
; (12,6 g), de la N,N-diméthylformamide sèche (1,0 g), du chlorure de phosphoryle (2,0 g) et de l'acétate d'éthyle (139

  
ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1
11-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidoth.iazol-4-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,47 g) .

  

 <EMI ID=177.1> 


  
(2) Un- mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=178.1>  tétrahydrofurane (17,0 ml) et de méthanol (17,0 ml) a été agité à la température ambiante pendant 7,6 heures. Après concentration de la solution résultante sous vide, le résidu a été pulvérisé avec un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,3 g). De l'eau (40 ml) a été ajoutée au produit et réglée à un pH de 7,0 avec du bicarbonate de sodium. Après réglage de la solu-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique d'adsorption dite "Diaion HP-20"
(marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). La colonne a été lavée avec de l'eau et éluée avec de l'alcool isopropylique à

  
20 %. L'éluat a été concentré sous vide et lyophilisé pour donner de. l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,50 g).

  

 <EMI ID=182.1> 
 

  

 <EMI ID=183.1> 


  
EXEMPLE 8

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2,9 g), de la N, N-diméthylformamide (0,8 g), du chlorure de phosphoryle

  
(1,7 g) et de l'acétate d'éthyle sec (23 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 1-(1) pour donner une solution d'acide activé. La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (2,0 g) et la triméthylsilylacétamide (8,6 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (40 ml) à -10[deg.]C et agitée à. la même température pendant une heure .Après avoir ajouté de l'eau
(30 ml) au mélange réactionnel, la couche organique a été séparée et extraite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium(30 ml). L'extrait a été réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché et évaporé sous vide.

   Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn, 2,10 g).

  

 <EMI ID=185.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn, 2,0 g), d'acide chlorhydrique concentré (1,35 g), de méthanol (20 ml) et de tétrahydrofurane (20 ml) a été agité à la température ambiante pendant 6 heures. Après évaporation du mélange réactionnel sous vide, le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique d'adsorption dite "Diaion HP-
20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) et élué avec de

  
 <EMI ID=187.1> 

  
que (isomère syn, 0,8 g).

  

 <EMI ID=188.1> 


  
EXEMPLE 9

  
(1) Une solution de chlorure de phosphoryle (3,68 g), de N,N-diméthylformamide (1,75 g) et de tétrahydrofurane (4 ml) a été agitée entre -5 et -10[deg.]C pendant 30 minutes et ajoutée à une suspension d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-carbamoylméthoxyiminoacétique (isomère syn, 2 g) dans du tétrahydrofurane (16 ml). Le mélange a été agité à la même température pour donner une solution d'acide activé.

  
 <EMI ID=189.1> 

  
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,62 g) dans une solution aqueuse d'acétone à 50 % (36 ml) a été réglée à un pH de 7,5 avec de la triéthylamine. La solution d'acide activé a été ajoutée goutte à goutte à la solution indiquée ci-dessus, entre 0 et -5[deg.]C, tout en agitant à un pH de 7,5 à 8,0, avec de la triéthylamine et agitée à la même température pendant 30 minutes. De l'acétate d'éthyle
(100 ml) a été ajouté à la solution résultante et réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Après filtration, le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) deux fois. Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et concentrés sous vide.

   Le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de l'acide 7-[ 2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]-3-(l-mé-

  
 <EMI ID=190.1> 

  
(isomère syn, 2,12 q).

  

 <EMI ID=191.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
5-yl)thiomêthyl-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,05 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1,52 g) dans du méthanol
(30 ml) et du tétrahydrofurane (20 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Après que le solvant a été évaporé sous vide, le résidu a été dissous dans une solution aqueuse à 10 % de soude. Après filtration, le filtrat a été réglé à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothia-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
zol-5)yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,25 g) .

  

 <EMI ID=194.1> 
 

  

 <EMI ID=195.1> 


  
EXEMPLE 10

  
(1) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-carbamoylméthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,5 g), de N,N-diméthylformamide (1,31 g) et de chlorure de phosphoryle (2,74 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml) et une

  
 <EMI ID=196.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (2,96 g) dans une solution aqueuse d'acétone à 50 % (30 ml) ont été traitées de manière semblable à celle de l'exemple 9-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
carboxylique (isomère syn, 2,22 g).

  

 <EMI ID=198.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol.-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,1 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1,6 g) dans du méthanol
(21 ml) et du tétrahydrofurane (5 ml) a été traitée de manière semblable à celle de l'exemple 9-(2)pour donner de l'aci-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
que (isomère syn, 1,40 g).

  

 <EMI ID=201.1> 
 

  
EXEMPLE 11

  
(1) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-carbamoylméthoxyiminoacétique (isomère syn, 1,35 g),

  
de la N,N-diméthylformamide (0,814 g) et de chlorure de phosphoryle (1,71 g) dans du tétrahydrofurane (13,4 ml) et une solution d'acide 7-amino-3-(l-n-hexyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,95 g) dans une solution aqueuse d'acétone à 50 % (20 ml) ont été traitées de manière semblable à celle de l'exemple 9-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
lique (isomère syn, 1,2 g).

  

 <EMI ID=203.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique(isomère syn, 1,11 g) et d'acide chlorhydrique concentré (0,73 g) dans du méthanol
(11 ml) et du tétrahydrofurane (5 ml) a été traitée de manière semblable à celle de l'exemple 9-(2) pour donner de l'aci-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
lique (isomère syn, 0,75 g).

  

 <EMI ID=206.1> 
 

  

 <EMI ID=207.1> 


  
EXEMPLE 12

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2formyloxyéthoxyimino)acétique (isomère syn, 3,6 g) a été ajouté à un produit réagissant de Vilsmeier, préparé à partir de N,N-diméthylformamide (1,1 g) et de chlorure de phosphoryle (2,3 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (48,4 ml) entre 0 et 5[deg.]C, et agité pendant 30 minutes pour donner une solution d'acide activé. La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-amino-3-(l-allyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (4,4 g) et de triméthylsilylacétamide (11,4 g) dans de l'acétate d'éthyle (88 ml) à
-10[deg.]C et agitée entre -10 et -5[deg.]C pendant une heure et demie. Après addition d'eau (100 ml) à la solution résultante, la solution a été réglée à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse

  
a été séparée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique, tour à tour, et acidifiée jusqu'à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyéthoxyimino)acé-

  
 <EMI ID=208.1> 

  
carboxylique (isomère syn, 5,22 g).

  

 <EMI ID=209.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
trazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 5,0 g) et d'acide chlorhydrique concentré (3,34 g)dans du méthanol (35 ml) et du tétrahydrofurane (5 ml) a été traitée de manière semblable à celle de l'exemple 2-(2) pour donner du chlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 4,73 g).

  

 <EMI ID=212.1> 

EXEMPLE 13

  
De l'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétique (isomère syn, 2,0 g), du chlorure de phosphoryle (3,2 g), de la N,N-diméthylformamide (0,77 g), de la triméthylsilylacétamide (1,87 g) et de l'acétate d'éthyle

  
(30 ml) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 1, pour donner une solution d'acide activé. La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,4 g) et de triméthylsilylacétamide (9,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml), et le mélange a été traité de manière semblable à celle de l'exemple 1 pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]céphalosporanique (isomère syn, 1,1 g).

  

 <EMI ID=213.1> 

EXEMPLE 14

  
Du chlorure de phosphoryle (1,7 g)a été ajouté à une suspension agitée d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2, 2,-trifluoroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2,4 g) dans du tétrahydrofurane (20 ml) et de l'eau (0,15 g) à 2[deg.]C, et agité entre 2 et 5[deg.]C pendant 30 minutes. De la triméthylsi-lylacétamide (2,0 g) a été ajoutée à la solution et agitée

  
à la même température pendant 20 minutes. Du chlorure de phosphoryle (1,7 g) a été ajouté à la solution et agité pendant 15 minutes. Après addition de N,N-diméthylformamide
(0,81 g) à la solution, celle-ci a été agitée entre 3 et 6[deg.]C pendant une heure. La solution ainsi obtenue a été ajoutée

  
à une solution d 'acide 7-aminocéphalosporanique (2,42 g) et de triméthylsilylacétamide (8,4 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) à -30[deg.]C en une seule fois, et agitée à la même température pendant une heure. De l'eau (50 ml) a été ajoutée

  
à la solution résultante à -10[deg.]C, réglée à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et la couche aqueuse a été séparée. Le solvant organique restant

  
a été évaporé à partir de la solution aqueuse sous vide. La solution a été réglée à un pH de 4,3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace,et soumise

  
à une chromatographie sur colonne sur une résine macroporeu-

  
 <EMI ID=214.1> 

  
sée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) et éluée avec une solution aqueuse d'acétone à 30 %. L'éluat a été concentré sous vide et lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn, 1,55 g) .

  

 <EMI ID=215.1> 

EXEMPLE 15

  
Une solution d'acide 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2chloroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2,0 g), de chlorure de phosphoryle (2,7 g), de N,N-diméthylformamide (0,766 g) et de triméthylsilylacétamide (1,25 g) dans un mélange d'eau (109 mg) et de tétrahydrofurane (20 ml), et une solution d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,3 g), de triméthylsilylacétamide (7,7 g) et d'acétate d'éthyle (23 ml) ont été traitées d'une manière semblable à celle de l'exemple 14, et la solution résultante a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) et éluée avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique. L'éluat a été concentre sous vide et lyophilisé

  
 <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
EXEMPLE 16

  
(1) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)2-(2-bromométhoxyimino)acétique (isomère syn, 1 g), de N,Ndiméthylformamide (0,272 g) et de chlorure de phosphoryle
(0,572 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml), et une solution

  
 <EMI ID=218.1> 

  
4-carboxylique (1,44 g) dans une solution aqueuse d'acétone à
50 % (22 ml) ont été traitées de manière semblable à celle de l'exemple 9 (1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamido-

  
 <EMI ID=219.1> 
 <EMI ID=220.1> 
 
 <EMI ID=221.1> 
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,5 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,99 g), de tétrahydrofurane (10 ml) et de méthanol (22 ml) a été traité de manière semblable à celle de l'exemple 9 (2), pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-bromoéthoxyimino).

  
 <EMI ID=223.1> 

  
carboxylique (isomère syn, 1,15 g).

  

 <EMI ID=224.1> 


  
EXEMPLE 17

  
(1) Un produit réagissant de Vilsmeier, préparé à partir de N,N-diméthylformamide (0,2 g) et de chlorure de phosphoryle (0,42 g) de manière classique, a été ajouté à de l'acétate d'éthyle (10 ml), et puis de l'acide 2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,75 g) a été ajouté à la solution en refroidissant par de la glace et agité à la même température pendant 30 minutes. La solution a été ajoutée à une solution d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique (0,83 g) et de triméthylsilylacétamide (2,62 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) à -30[deg.]C, et agitée à la même température pendant 1 heure et demie. Après addition d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau à la solution résultante, la couche d'acétate d'éthyle a été séparée.

   De l'eau (100 ml) a été ajoutée à la solution d'acétate d'éthyle, réglée à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et l'acétate d'éthyle (150 ml) y a été ajouté, et réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, et concentrée sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-

  
 <EMI ID=225.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,2 g).

  

 <EMI ID=226.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,1 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,56 g) et de méthanol (22 ml) a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir retiré le solvant du mélange résultant sous vide, de l'eau (15 ml) a été ajoutée au résidu et réglée à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution a été traitée avec du charbon activé et réglée à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique

  
à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-
(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamidol-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,75 g).

  

 <EMI ID=227.1> 
 

  

 <EMI ID=228.1> 


  
EXEMPLE 18

  
(1) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 1,78 g), de N,N-diméthylformamide (0,48 g) et de chlorure de phosphoryle (1,01 g) dans l'acétate d'éthyle (18 ml), et une

  
 <EMI ID=229.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (1,97 g) et de triméthylsilylacétamide (4,72 g) dans de l'acétate d'éthyle (28 ml) ont été traitées de manière semblable à celle de l'exemple 17 (1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
trazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,05 g) .

  

 <EMI ID=231.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,0 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,33 g) et de méthanol (10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 4 heures. Les précipités ont été rassemblés par filtra= tion et lavésavec de l'éther diéthylique pour donner du chlorhydrate-d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluo-

  
 <EMI ID=233.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,6 g).

  

 <EMI ID=234.1> 
 

  

 <EMI ID=235.1> 


  
EXEMPLE 19

  
(1) Une solution d'acide 2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétique(isomère syn, 1,5 g), de N,N-diméthylformamide (0,40 g) et de chlorure de phosphoryle (0,84 g) dans l'acétate d'éthyle (15 ml), et une solution d'acide 7-amino-3-(l-allyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,77 g) et de triméthylsilylacétamide (3,93 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) ont

  
été traitées d'une manière semblable à celle de l'exemple

  
17 (1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,25 g) .

  

 <EMI ID=237.1> 


  
 <EMI ID=238.1> 

  
) syn, 1,2 g), d'acide chlorhydrique concentré (0,4 g) et de méthanol (13 ml) a été traité de manière semblable à celle de l'exemple 17 (2) pour donner l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-

  
 <EMI ID=239.1> 

  
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère svn, 0,55 q) .

  

 <EMI ID=240.1> 
 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
EXEMPLE 20

  
(1) Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de N,N-diméthylformamide (0,45 g) et de chlorure de phosphoryle (1,03 g) à la manière ordinaire.De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2,0 g) a été ajouté à la suspension agitée du produit réagissant de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthyle (40 ml), en refroidissant par de la glace, et agité à la même température pendant 30 minutes (Solution A). De la triméthylsilylacétamide (5,9 g) a été ajoutée à une <EMI ID=242.1> 

  
yl)thiométhyl-3-céphen-4-carboxylique (1,8 g) dans l'acétate d'éthyle (30 ml), et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans la solution, on a ajouté la solution A en une seule fois à -30[deg.]C, et la solution résultante a été agitée entre -10 et -40[deg.]C pendant une heure.

  
De l'eau et de l'acétate d'éthyle (100 ml) ont été ajoutés

  
au mélange réactionnel à -10[deg.]C et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée.De l'eau (100 ml) a été ajoutée à la solution d'acétate d'éthyle, et réglée à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après que la couche aqueuse a été séparée, de l'acétate d'éthyle y a été ajouté.Le mélange a été réglé à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, en refroidissant par de la glace. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique et rassemblé par filtration pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonyla-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,8 g).

  

 <EMI ID=244.1> 
 

  

 <EMI ID=245.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=246.1> 

  
(isomère syn, 2,6 g) d'acide chlorhydrique concentré (2 g) et de mêthanol (40 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 3 heures. Après évaporation du solvant sous vide, du méthanol a été ajouté au résidu et le mélange a été évaporé sous vide de nouveau. Le résidu a été dissous dans l'eau
(30 ml) et réglé à un pH de 3,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, en refroidissant par de la glace. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse d'adsorption dite "Diaion HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries

  
 <EMI ID=247.1> 

  
lique à 30 %. L'éluat a été concentré sous vide et le résidu a été lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-amino-

  
 <EMI ID=248.1> 

  
re syn, 0,7 g).

  

 <EMI ID=249.1> 
 

  
paré à partir de N,N-diméthylformamide (0,45 g) et de chlorure de phosphoryle (1,03 g) à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2 g) a été ajouté à une suspension agitée du produit réagissant de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) en refroidissant par de la glace, et agité à la même température pendant 30 minutes
(solution A). Du bicarbonate de sodium (1,9 g) a été ajouté

  
à une suspension agitée d'acide 7-amino-3-carbamoyloxyméthyl3-céphem-4-carboxylique (1,5 g)dans l'eau (20 ml) et dans l'acétone (20 ml). La solution A a été ajoutée goutte à goutte à la solution à un pH de 7,5 à 8,5 et agitée entre 0 et 5[deg.]C pendant une heure. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acé-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
syn, 1,8 g).

  

 <EMI ID=251.1> 


  
(2) Une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn,

  
1,7 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1,5 g), dans du méthanol (30 ml), a été agitée à la température ambiante pendant 3 heures. Après évaporation du solvant sous vide, du méthanol a été ajouté au résidu et puis évaporé de nouveau sous vide. Le résidu a été dissous dans l'eau (30 ml) et réglé à un pH de 3,5 avec une solution aqueuse saturée de bicar-bonite de sodium, en refroidissant par de la glace. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse d'adsorption dite "Diaion HP-20" (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd . ) et éluée avec une solution aqueuse à 30 % d'alcool isopropylique.

   L'éluat a été concentré sous vide, et le résidu a été lyophilisé pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxy-

  
 <EMI ID=253.1> 

  

 <EMI ID=254.1> 


  
EXEMPLE 22

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn,

  
2 g) et de l'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique
(1,6 g) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 21-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétami-

  
 <EMI ID=255.1> 

  

 <EMI ID=256.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=257.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,9 g), d'acide chlorhydrique concentré (1,4 g) et de méthanol (30 ml) a été traité d'une manière semblable à celle de l'exemple 21-(2) pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,3 g).

  

 <EMI ID=258.1> 


  
EXEMPLE 23

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3t-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acétique (isomère syn,

  
 <EMI ID=259.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,77 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 20-(1) pour donnerde l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(3-t-butoxy-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,2 g) .

  

 <EMI ID=261.1> 


  
(2) De L'acide chlorhydrique concentré (0,5 ml) a été ajouté à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol4-yl)-2-(3-t-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acêtamido]-3-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
que (isomère syn, 1,1 g) dans du méthanol(20 ml) et agité à la température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant sous vide, le méthanol a été ajouté au résidu et évaporé de nouveau. Le résidu a été séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acéta-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
carboxylique (isomère syn, 0,89 g).

  

 <EMI ID=264.1> 


  
EXEMPLE 24

  
(1) Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de N,N-diméthylformamide sèche (0,3 g) et de chlorure de phosphoryle (0,5 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (1,2 ml) à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 0,9 g) et de l'acétate d'éthyle sec (10 ml) ont été ajoutés au mélange, en refroidissant par de la glace, et puis agités à la même température pendant 30 minutes (solution A). De la triméthylsilylacétamide (2,9 g)a été ajoutée

  
 <EMI ID=265.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (20 ml) et agitée à 40[deg.]C pendant 30 minutes. Dans la solution, on a ajouté la solution A à -10[deg.]C et on a agité entre -5 et -10[deg.]C pendant 1 heure. De l'eau a été ajoutée à la solution résultante et la couche organique a été séparée. De l'eau a été ajoutée à la couche organique et réglée à un pH de 7,0 avec du carbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée lavée avec de l'acétate d'êthyle et réglée à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à
10 %. La solution a été extraite avec de l'acétate d'êthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique.

   Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-

  
 <EMI ID=266.1> 

  
zol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,83 g) .

  

 <EMI ID=267.1> 


  
(2) Une suspension d'acide 7-[2-(2-formamidothia-

  
 <EMI ID=268.1> 

  
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,75 g) et d'acide chlorhydrique concentré (0,3 g) dans du méthanol (5,25 ml) a été agitée à 30[deg.]C pendant 3 heures. Après avoir retiré le solvant sous vide, de l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés au résidu et réglés à un pH de 7,0 avec du bicarbonate de. sodium. La solution aqueuse a été séparée, lavée avec de l'acétate d'éthyle

  
et réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à

  
10 %. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diisopropylique et séchés pour donner de l'acide 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloroéthoxyimino)acétamido]-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
lique (isomère syn, 0,43 g).

  

 <EMI ID=270.1> 
 

  
EXEMPLE 25

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tbutoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2 g) et de l'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl3-céphem-4-carboxylique (1,8 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 20-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,15 g).

  

 <EMI ID=271.1> 


  
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-
(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4thiadiazol-2-yl)thi-ométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,0 g) a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (2,3 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 23-(2) pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3, 4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,5 g).

  

 <EMI ID=272.1> 


  
EXEMPLE 26

  
(1) De l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2 g)

  
 <EMI ID=273.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (2 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 20-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbo-

  
 <EMI ID=274.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 3,7 g).

  

 <EMI ID=275.1> 


  
(2) De l'acide 7-[2-.(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=276.1> 

  
1H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn,3,5 g) a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (3,2-g) de manière semblable à celle de l'exemple
23-(2) pour donner du dichlorhydrate d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]-3-(1-allyl-

  
 <EMI ID=277.1> 

  
re svn, 3,0 q) .

  

 <EMI ID=278.1> 


  
EXEMPLE 27

  
(1) du 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,8 g) et de l'acide 2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloroéthoxyimino)acétique (isomère syn, 1,4 g) ont été traités d'une manière semblable à celle de l'exemple 24-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2- <EMI ID=279.1> 

  
3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,18 g).

  

 <EMI ID=280.1> 


  
 <EMI ID=281.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,0 g) a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (0,7 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple 24-(2), pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1,53 g).

  

 <EMI ID=283.1> 


  
EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=284.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (1,7 g) et de l'acide 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylaminoéthoxyimino)acétique (isomère syn, 2 g) ont été traités de manière semblable à celle de l'exemple 20-(1) pour donner de l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycar-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,4 g).

  

 <EMI ID=286.1> 
 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
(2) De l'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
triazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 2,1 g) a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré (1,3 g) d'une manière semblable à celle de l'exemple
21-(2) pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 0,7 g).

  

 <EMI ID=290.1> 


  
EXEMPLE 29

  
(1) Le produit réagissant de Vilsmeier a été préparé à partir de N,N-diméthylformamide (0,98 g) et de chlorure de phosphoryle (2,05 g) dans de l'acétate d'éthyle

  
(6 ml), d'une manière ordinaire. De l'acide 2-[2-(t-butoxycarboxamido)éthoxyimino]-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (4,0 g) a été ajouté à la suspension agitée du produit réagissant de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthyle (26 ml), en refroidissant par de la glace. Le mélange résultant a été ajouté à une solution d'acide 7-amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (3,7 g) et de triméthylsilylacétamide (8,7 g)dans du tétrahydrofurane (37 ml) à -25[deg.]C, et le mélange a été agité pendant 30 minutes à -15[deg.]C. Après addition d'eau (100 ml) et de tétrahydrofurane (40 ml) au mélange réactionnel, la couche organique a été séparée. Dans la couche organique, on a ajouté de l'eau (100 ml) et puis le mélange a été réglé à un pH de 7,5 avec du bicarbonate de sodium.

   La couche aqueuse a été séparée et on y a ajouté du tétrahydrofurane. Le mélange a été réglé à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. la couche organique a été séparée,lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner de l'acide 7- [2- [2-(t-butoxy-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
dol-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),(5,9 g).

  

 <EMI ID=292.1> 


  
(2) Un mélange d'acide 7-[2-[2-(t-butoxycarboxami-

  
 <EMI ID=293.1> 

  
(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn) (5,8 g) et d'acide formique (60 ml) a été agité pendant 3 heures à 40[deg.]C.Le mélange réactionnel a été évaporé sous pression réduite.Le résidu a été pulvérisé dans de l'acétonitrile et puis lavé avec de l'éther diéthylique pour donner du formiate d'acide 7-[2-(2-aminoéthoxyimino)2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)

  
(4,4 g) .

  

 <EMI ID=294.1> 
 

EXEMPLE 30

  
Dans une solution d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn, 2,6 g) dans une solution de tampon phosphaté (pH 6,4), on a ajouté du 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiol
(0,9 g), et on a agité entre 60 et 65[deg.]C pendant 4 heures, tout en réglant à un pH de 6,4 à 6,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution a été réglée à un pH de 3,2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, et puis les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=295.1> 


  
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 

REVENDICATIONS

  
1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule :

  

 <EMI ID=296.1> 


  
où R est un groupe amino ou un groupe amino protégé,

  
R2 est un groupe alkyle inférieur substitué par 1 à

  
3 substituants, choisis dans le groupe se composant de groupes cyano, hydroxy, hydroxy protégé, amino, alcoxy(inférieur) carbonylamino, azido, alkényl(inférieur)thio et halogène,

  
R<3> est un groupe alkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, carbamoyloxyméthyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alkényles inférieurs, et

  
R4 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, pourvu que, lorsque R2 est un groupe alkyle substitué

  
 <EMI ID=297.1> 

Claims (1)

1. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'isomère syn.

   3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé <EMI ID=298.1>

   R<3> est un groupe alkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, carbamoyloxymêthyle, thiadiazolylthiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, triazolylthiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, ou tétrazolylthiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs

   <EMI ID=299.1>

   est le groupe carboxy, pourvu que, lorsque R2 est un groupe alkyle inférieur, substitué par un ou plusieurs groupes cyano, R<3> ne soit pas un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle.

   4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé

   <EMI ID=300.1> 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe alkyle inférieur.

   6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-(2-aminothia-

   <EMI ID=301.1>

   céphem-4-carboxylique (isomère syn).

   7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R3 est un groupe alcanoyl(infêrieur)oxyméthyle .

   8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]céphalosporanique (isomère syn), de l'acide 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn), de l'acide7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2chloroéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn) et de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]céphalosporanique (isomère syn).

   9 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est le groupe carbamoyloxyméthyle.

   10 - Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

   11 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R<3> est un groupe thiadiazolyl-thiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, triazolylthiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs, ou tétrazolylthiométhyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alkényles inférieurs.

   12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe se composant de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyanométhoxyimino-

   <EMI ID=302.1> / 4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothia-

   <EMI ID=303.1>

   carboxylique (isomère syn),de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-cyanométhoxyiminoacétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acéta-'

   <EMI ID=304.1>

   trazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothia-

   <EMI ID=305.1>

   imino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-amino-

   <EMI ID=306.1>

   re syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-azidoéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-

   <EMI ID=307.1>

   (isomère syn), de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2chloroéthoxyimino)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de l'acide

   <EMI ID=308.1> I

   3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétamido]-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn),

   <EMI ID=309.1>

   3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), et de l'acide 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroéthoxyimino)acétami-

   <EMI ID=310.1>

   lique (isomère syn).

   13 - Composition pharmaceutique antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la revendication 1, en association avec un support ou un excipient sensiblement non toxique, pharmaceutiquement acceptable.

   14 - Procédé de préparation du composé ayant la formule :

   <EMI ID=311.1>

   <EMI ID=312.1>

   R2 est un groupe alkyle inférieur substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant des groupes cyano, hydroxy, hydroxy protégé, amino, alcoxy(inférieur)carbonylamino, azido, alkényl(inférieur)thio et halogène,

   R<3> est un groupe alkyle inférieur, alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, carbamoyloxyméthyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alkényles inférieurs, et

   R4 est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, pourvu que, lorsque R2 est un groupe alkyle inférieur à substitution par un ou plusieurs groupes cyano, R<3> ne soit pas un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle, et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de 7-amino-3-céphem ayant la formule :

   <EMI ID=313.1>

   où R3 et R4 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un acide carboxylique ayant la formule :

   <EMI ID=314.1>

   <EMI ID=315.1>

   ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel, pour donner un composé ayant la formule (I) ou son sel.

   15 - Procédé de préparation d'un composé ayant

   la formule (I) indiquée dans le préambule de la revendication

   14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé

   en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule :

   <EMI ID=316.1>

   <EMI ID=317.1>

   cyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou alkényles inférieurs, ou son sel, avec un composé ayant la formule :

   <EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>

   sur le groupe mercapto, pour donner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=320.1>

   <EMI ID=321.1>

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le préam-

   <EMI ID=322.1>

   dessus, ou son sel.

   16 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrogéner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=323.1>

   <EMI ID=324.1>

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le préambule de la revendication 14, et R <2> est un groupe alkyle in-

   a

   férieur substitué par un ou plusieurs groupes azido, ou son sel, pour donner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=325.1>

   <EMI ID=326.1>

   <EMI ID=327.1>

   férieur substitué par un ou plusieurs groupes amino, ou son sel. 17 - Procédé de préparation d'un composé. ayant la formule (I) telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :

   <EMI ID=328.1>

   <EMI ID=329.1>

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le pré-

   <EMI ID=330.1>

   a donner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=331.1>

   <EMI ID=332.1>

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le préambule de la revendication 14, ou son sel.

   18 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule (I) telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :

   <EMI ID=333.1>

   13

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le préam-f

   <EMI ID=334.1>

   férieur substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy protégés, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection dans le groupe hydroxy protégé pour R , pour donner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=335.1>

   <EMI ID=336.1>

   <EMI ID=337.1>

   pes hydroxy, ou son sel.

   19 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule (I) telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer le groupe carboxy protégé du composé ayant la formule :

   <EMI ID=338.1>

   <EMI ID=339.1>

   a

   tégé, ou son sel, en un groupe carboxy libre, pour donner un composé ayant la formule :

   <EMI ID=340.1> v

   <EMI ID=341.1>

   bule de la revendication 14, ou son sel.

   20 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule (I) telle qu'indiquée dans le préambule de la revendication 14 et de son sel pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :

   <EMI ID=342.1>

   <EMI ID=343.1>

   <EMI ID=344.1>

   alcoxy(inférieur)carbonylamino, ou son sel, à une réaction d'élimination de la partie alcoxy(inférieur)carbonyle pour

   <EMI ID=345.1>

   <EMI ID=346.1>

   <EMI ID=347.1>

   où R , R et R sont chacun tels que définis dans le préam-

   <EMI ID=348.1>

   la revendication 16. PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 3-CEPHEM-4-CARBOXYLIQUES 3,7-DISUBSTITUES, NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS ET LEUR

   UTILISATION COMME AGENTS ANTIMICROBIENS - (Invention : Takao TAKAYA, Hisashi TAKASUGI,Kiyoshi TSUJI et Toshiyuki CHIBA), Société dite : FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., Pr.: Grande-Bretagne, n[deg.] 44226/78 du 13 novembre 1978,

   n[deg.] 7911536 du 3 avril 1979 et n[deg.] 7923193 du 3 juillet 1979 au nom de la demanderesse.

   La présente invention se rapporte à des composés antibactériens ayant la formule :

   <EMI ID=349.1>

   où R <1> est un groupe amino ou amino protégé, est un groupe alkyle inférieur, substitué par 1 à 3 substituants, R3 est notamment un groupe alkyle inférieur ou alcanoyl(inférieur)oxyméthyle et R4 est un groupe carboxy ou carboxy protégé, pourvu que, lorsque R2 est un groupe alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs groupes cyano, R<3> ne soit pas un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle.