CA1140113A - Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporaniqueInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne de nouveaux produits répondant à la formule générale:
(I)
L'invention concerne de nouveaux produits répondant à la formule générale:
(I)
Description
La presente invention concerne des nouveaux composes repondant à la formule generale (I~:
~, ~10 /~
S N
\
CONH ~ S ~ ;
N \ ~ N ~ R
O CO ~3 ~3 ~Rl (CH2 ) n~N \R2 R3 :
, - ' - -. isomere syn, dans laquelle R represente un radical acetoxy- `
.
méthyle, n represente un entier de 2 à 4, Rl, R2 et R3, identiques ou di.fferents, representent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Rl, R2, et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, :
un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan-1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition a~ec les acides organiques ou mineraux pharma-i .
ceutiquement acceptables.
Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent, entre autres, représenter un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou sec-butyle.
Les produits de formule (I) peuvent se presenter sous forme de sels d'acides organiques ou mineraux puisque ces produits contiennent un radical ammonium quaternaire et un radical amino salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, propionique, trifluoro-acetique, maleique, tartrique, méthanesulfonique, benzène-sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique.
L'invention vise plus spécialement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R
représente un radical acétoxyméthyle et Rl~ R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou mineraux.
L'invention concerne plus particulierement les produits dans lesquels n est egal a 2.
Parmi les produits selon l'invention, on peut citer en particulier les produits decrits dans les exemples tels que l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl~
~, ~10 /~
S N
\
CONH ~ S ~ ;
N \ ~ N ~ R
O CO ~3 ~3 ~Rl (CH2 ) n~N \R2 R3 :
, - ' - -. isomere syn, dans laquelle R represente un radical acetoxy- `
.
méthyle, n represente un entier de 2 à 4, Rl, R2 et R3, identiques ou di.fferents, representent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Rl, R2, et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, :
un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan-1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition a~ec les acides organiques ou mineraux pharma-i .
ceutiquement acceptables.
Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent, entre autres, représenter un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou sec-butyle.
Les produits de formule (I) peuvent se presenter sous forme de sels d'acides organiques ou mineraux puisque ces produits contiennent un radical ammonium quaternaire et un radical amino salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, propionique, trifluoro-acetique, maleique, tartrique, méthanesulfonique, benzène-sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique ou phosphorique.
L'invention vise plus spécialement les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R
représente un radical acétoxyméthyle et Rl~ R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou mineraux.
L'invention concerne plus particulierement les produits dans lesquels n est egal a 2.
Parmi les produits selon l'invention, on peut citer en particulier les produits decrits dans les exemples tels que l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl~
2-L~2-triméthylammonium éthoxy)imino~acétyl~amino~ceph-3-eme 4-carboxy].ique isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2~2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan-1-ylium)éthoxy7 imin~7acetyD amin~7ceph-3-eme 4-carboxylique isomere ~y~, - ~ ~
1~ 3 sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que les produits de formule (I) precedem-.
.
~ : : , - :
~ ~ ~ , ;. , ., : .
ment cités peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite Eormule (I);
- soit sous la forme des produits de formule (Iz):
S ~ ~
U
/ \ ~ (Iz) : ~ CONH~ S ~
0 ~
., &~Rl n ~R3 D'autre part, lors de l'obtention de produits salifiés par un acide minéral ou organique, le groupement carboxylique peut etre obtenu sous la forme non salifié -C02H. .
Les produits de formule (I) sont préparés selon l'inven-tion par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un pr.oduit de formule (II):
S N
CONII~ ~ 5 ~ C02A
(CH2) n-Hal dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et R ont la signification indiquée ci-dessus, soit par une trialcoyl-V~3 /R 1amine de formule N ~ R'2 dans laquelle R'l, R'2 et R'3 repré- -
1~ 3 sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que les produits de formule (I) precedem-.
.
~ : : , - :
~ ~ ~ , ;. , ., : .
ment cités peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite Eormule (I);
- soit sous la forme des produits de formule (Iz):
S ~ ~
U
/ \ ~ (Iz) : ~ CONH~ S ~
0 ~
., &~Rl n ~R3 D'autre part, lors de l'obtention de produits salifiés par un acide minéral ou organique, le groupement carboxylique peut etre obtenu sous la forme non salifié -C02H. .
Les produits de formule (I) sont préparés selon l'inven-tion par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un pr.oduit de formule (II):
S N
CONII~ ~ 5 ~ C02A
(CH2) n-Hal dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et R ont la signification indiquée ci-dessus, soit par une trialcoyl-V~3 /R 1amine de formule N ~ R'2 dans laquelle R'l, R'2 et R'3 repré- -
3 - .
sentent un radical alcoyle ayant de l à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylènediamine ou ].'hexaméthylè~e tétramine, ~our obtenir un produit de Eormule tIII): -.
N~R
~ ,.
S N :~
(III) ,~CONH~ S
o ~ N
6~/Rl C02A
(CH2) 11-N~R2 dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1., R2 et R3 ~
ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (III) -- -que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un pro~
duit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie................... ~-.
Le groupement protecteur du radical amino que peut repré-; - senter R4 peut être par exemple un radical alky]e de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle;
R4 peut également représénter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut.citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que par exemple, for~yle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle,~ succinyle, pivaloyle; les groupes alcoxy-ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonylej propo~ycarbonyle, 1-cyclopropyl- :~
éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxy-carbonyle, pentyloxycarbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycar-. ~ .
i .
bonyle, les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle,mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxy-carbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exem-ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que, par exemple, chloroacetyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
- Le substituant R4 peut également représenter un groupe-ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle phényl-éthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle. ~-Le substituant R4 peut également représenter un groupe-:
ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupe-ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxy-carbonyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
~20 La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive.
Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, - groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent éga-lement être utilisés.
Parmi les valeurs de -CO2A, on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables, notamment les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
,~' :
-.
:,, . ~ . .:
, On peut citer également les esters 2-mésyléthylique, 2-iodoéthylique, ~ -trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, ben~ylique, 4-méthoxy benzylique,
sentent un radical alcoyle ayant de l à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylènediamine ou ].'hexaméthylè~e tétramine, ~our obtenir un produit de Eormule tIII): -.
N~R
~ ,.
S N :~
(III) ,~CONH~ S
o ~ N
6~/Rl C02A
(CH2) 11-N~R2 dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1., R2 et R3 ~
ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (III) -- -que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un pro~
duit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie................... ~-.
Le groupement protecteur du radical amino que peut repré-; - senter R4 peut être par exemple un radical alky]e de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle;
R4 peut également représénter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut.citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que par exemple, for~yle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle,~ succinyle, pivaloyle; les groupes alcoxy-ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonylej propo~ycarbonyle, 1-cyclopropyl- :~
éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxy-carbonyle, pentyloxycarbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycar-. ~ .
i .
bonyle, les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle,mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxy-carbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exem-ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que, par exemple, chloroacetyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
- Le substituant R4 peut également représenter un groupe-ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle phényl-éthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle. ~-Le substituant R4 peut également représenter un groupe-:
ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupe-ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxy-carbonyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
~20 La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive.
Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, - groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent éga-lement être utilisés.
Parmi les valeurs de -CO2A, on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement éliminables, notamment les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
,~' :
-.
:,, . ~ . .:
, On peut citer également les esters 2-mésyléthylique, 2-iodoéthylique, ~ -trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, ben~ylique, 4-méthoxy benzylique,
4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chloro-phénylique, tolylique ou tertbutylphenylique.
L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence le brome ou l'iode. R 1 L'action des amines tertiaires de formule N ~ R'2 , de -R'3 la triéthylène diamine ou de l'hexaméthylène tétramine est effec-tuée de préEérence dans un solvant tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le dlméthylformamide, l'acétone ou le dioxanne. On opère de préférence à température ambiante ou en chauffant légèrement selon que llal représente un atome d'iode-ou de brome.
L'anion que représente ~ est, lorsque A représente un -groupement ester, de préférence l'anion halogénure correspondant à Hal. Cet anion peut également être~un autre anion apporté par un réactif additionnel.
Lorsque A représente un atome d'hydrogène dans le produit de formule (II), le produit de formule (III) peut également se présenter sous forme d'un sel interne, la fonction carboxylate joue alors le rôle d'anionO
La transformation des produits de formule (III) en pro-duits de formule (I) a pour but d'éliminer le groupement R4 et, éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A.
L'élimination du groupement R4 est réalisée par exemple par hydrolyse.
:
, L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuelle-ment substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trit-yle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué parles acides chlorhyclrique, benzène sulfonique, paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro acétique.
- On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique ést utilisée préférentiellement pour eliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base miné-rale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin~tel que les carbonates et carbcnates acldes de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser ]'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfé-rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R4 peut également être élim-iné par le sys-tème zinc-acide acétique ~par exemple le groupement trichloro-éthyle).
Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éli- ~`
minés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la , , ' :: ~ - ~ ' , ~:
thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508, 1968).
On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec-tion cle l'amine connus cle la littérature.
Dans un mode de réalisation préEéré du pr-océdé décrit ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R4 est choisi dansle groupe constitué par les radicaux trityle, chloro-acétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzylozycarbonyle.
; 10 ~'élimination du radical A lorsque celui-ci est diffé-rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions .
semblables à celles décrites précédemment pour l~élimination de ~` R4. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.
, On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, tri-fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du ~-radical A sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.
, , :
On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exemple R~ et A sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, ~;
faire agir sur les produits (III) plusieurs agents envisagés dans -les énumérations précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème.
On procède dans ce cas à la transformation de la fraction ,' _9_ ,, .
: , :
, de produits A2 en produits a3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir lc sulfoxyde corres-pondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique. Le passage du sulfoxyde de ~2 au sulfoxyde de ~3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits A3 a été
~décrit par exemple par: KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970);
SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975), ou dans les brevets amé-ricain 3 70S 897 au allemand 1 937 016.
~ La salification des produits de formule 1 peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de formule I un acide mlnéral ou~organique.
Selon la présente invention, les produits de formule (I) telle que définie ci~dessus peuvent être également obtenus par un ~20 ~ procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule~
(IV):
NHR4 ; ~ ~
SN (IV~) , 2 1 : -~
N
-\
(CH2) n~
dans laquelle ~4 représente un groupement de protection du radical amino, ~l représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome d'halogène , ' , ~ . . . . , . : ,,......................... ;; .
, . . .
et n représente un entier de 2 à 4, soit par une trialcoylamine de formule: / R'l dans laquelle R'l, R'2 et R'3 représentent N ~ R'2 R~3 chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de. carbone, ou par la triéthylène diamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque Al représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule (V~: -`N (V) C02~ .
.
~~ /R 1 ( CH 2 ) n-N~R2 3 :~
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la valeur indiquée ci-dessus, . produit de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme ; 20 d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI~:
' 2 ~ / S ~
(VI) 0 ~ R
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement : ester facilement éliminable et R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on transforme ~ en produit de formule (I) selon le procédé décrit précédemment.
30 /R'l L'actlon des produi.ts de formule N ~ R'2 , de la tri-~.
' ~
~l~a~L3 éthylène diamine ou de l'hexaméth~lène tétramine sur les produits de formule (IV) est effectuée dans les memes conditions que l'action de ces produits sur les produits de formule (II).
Le dérivé fonctionnel du produit de formule (V) peut être, par exemple, Ull halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide, un azide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer, par exem-ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple, d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui forme avec le l-hydroxybenzo ~1~ triazole.
Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
`` L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbo-diimides N,N'-disubstitués, par exemple, la N,N-dicyclohexyl car-bodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans .~;. , .
un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres sol~ants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydri-` de mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on : réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une , base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthyl-amine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
. , .
La transformation des produits de formule (III) en produits de formule (I) correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.
:~' .~, ., ' : .
~l14~
Dans un mode de réalisation préféré du procédé décrit ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le subs-tituant R4 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leùr efficacité sur les 10- bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables à être utillsés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, -dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à la staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à I~lebsiella, à Salmonella et à Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
Parmi les médicaments selon l'inventioll, on peut citer les produits de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, for-mule (I) dans laquelle R représente un radical acetoxyméthyle et . , . , , , .. _ _ _ . _ _ _ _. _ _.. . ..
Rl, R2 et R3 forment avec l'atome d'azo*e auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium.
Parmi les produits de formule (I?, on retiendra plus particulièrement, à titre de médicaments, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(2-trimethylammonium éthoxy) imino~acetyl~amino~ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, et - l'acide 3-acetoxymethyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2~-2-(1,3,5,7-tetraazatri~yclo ~3,3,1,1,3'7)~decan-1-ylium) ethox~-iminQ7acety~7amin~7ceph 3-eme 4-carboxylique isomere ~y~, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides mineraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule (I) peuvent etre utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des medicaments definis Cl-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parenterale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se pre-senter~~~ - ~ ~~~~ ~- ~ -_ . _ . . .. .. . .
- . : .: , ~ : :
1~4~ 3 sous les fomres pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dra-géifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré-parations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou -les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositlons pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, : le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
C~s compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans.
un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
; La dose administrée est variable sleon l'affection traitée le sujet en cause, la voie d'administration et le produit consi-déré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et4 9 par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 3 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois . par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent égale-ment etre utilisés comme désinfectants des instruments chirurgi-caux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des produits industriels nouveaux, intermédiaires dans la préparation des pro-duits de formule (I), telle que définie ci-dessus, d'une part, les produits de formule (III)~
.. . . . .
, 1~ 3 S N (III) , cor~ s~
O ~
o ~ XQ
(CH2)n~N ~R2 : R3 et, d'autre part, les produits de formule (V):
, R4
On peut citer également les esters phénylique, 4-chloro-phénylique, tolylique ou tertbutylphenylique.
L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence le brome ou l'iode. R 1 L'action des amines tertiaires de formule N ~ R'2 , de -R'3 la triéthylène diamine ou de l'hexaméthylène tétramine est effec-tuée de préEérence dans un solvant tel que l'hexaméthyl phosphoro triamide, le chloroforme, le dlméthylformamide, l'acétone ou le dioxanne. On opère de préférence à température ambiante ou en chauffant légèrement selon que llal représente un atome d'iode-ou de brome.
L'anion que représente ~ est, lorsque A représente un -groupement ester, de préférence l'anion halogénure correspondant à Hal. Cet anion peut également être~un autre anion apporté par un réactif additionnel.
Lorsque A représente un atome d'hydrogène dans le produit de formule (II), le produit de formule (III) peut également se présenter sous forme d'un sel interne, la fonction carboxylate joue alors le rôle d'anionO
La transformation des produits de formule (III) en pro-duits de formule (I) a pour but d'éliminer le groupement R4 et, éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable, le groupement A.
L'élimination du groupement R4 est réalisée par exemple par hydrolyse.
:
, L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuelle-ment substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trit-yle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué parles acides chlorhyclrique, benzène sulfonique, paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro acétique.
- On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique ést utilisée préférentiellement pour eliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base miné-rale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin~tel que les carbonates et carbcnates acldes de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser ]'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfé-rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R4 peut également être élim-iné par le sys-tème zinc-acide acétique ~par exemple le groupement trichloro-éthyle).
Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éli- ~`
minés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la , , ' :: ~ - ~ ' , ~:
thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508, 1968).
On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec-tion cle l'amine connus cle la littérature.
Dans un mode de réalisation préEéré du pr-océdé décrit ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R4 est choisi dansle groupe constitué par les radicaux trityle, chloro-acétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzylozycarbonyle.
; 10 ~'élimination du radical A lorsque celui-ci est diffé-rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions .
semblables à celles décrites précédemment pour l~élimination de ~` R4. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle éventuellement substitués.
, On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, tri-fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du ~-radical A sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.
, , :
On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exemple R~ et A sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, ~;
faire agir sur les produits (III) plusieurs agents envisagés dans -les énumérations précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème.
On procède dans ce cas à la transformation de la fraction ,' _9_ ,, .
: , :
, de produits A2 en produits a3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir lc sulfoxyde corres-pondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique. Le passage du sulfoxyde de ~2 au sulfoxyde de ~3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits A3 a été
~décrit par exemple par: KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970);
SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975), ou dans les brevets amé-ricain 3 70S 897 au allemand 1 937 016.
~ La salification des produits de formule 1 peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de formule I un acide mlnéral ou~organique.
Selon la présente invention, les produits de formule (I) telle que définie ci~dessus peuvent être également obtenus par un ~20 ~ procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule~
(IV):
NHR4 ; ~ ~
SN (IV~) , 2 1 : -~
N
-\
(CH2) n~
dans laquelle ~4 représente un groupement de protection du radical amino, ~l représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome d'halogène , ' , ~ . . . . , . : ,,......................... ;; .
, . . .
et n représente un entier de 2 à 4, soit par une trialcoylamine de formule: / R'l dans laquelle R'l, R'2 et R'3 représentent N ~ R'2 R~3 chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de. carbone, ou par la triéthylène diamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque Al représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule (V~: -`N (V) C02~ .
.
~~ /R 1 ( CH 2 ) n-N~R2 3 :~
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la valeur indiquée ci-dessus, . produit de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme ; 20 d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI~:
' 2 ~ / S ~
(VI) 0 ~ R
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement : ester facilement éliminable et R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on transforme ~ en produit de formule (I) selon le procédé décrit précédemment.
30 /R'l L'actlon des produi.ts de formule N ~ R'2 , de la tri-~.
' ~
~l~a~L3 éthylène diamine ou de l'hexaméth~lène tétramine sur les produits de formule (IV) est effectuée dans les memes conditions que l'action de ces produits sur les produits de formule (II).
Le dérivé fonctionnel du produit de formule (V) peut être, par exemple, Ull halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide, un azide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer, par exem-ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple, d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol ou celui forme avec le l-hydroxybenzo ~1~ triazole.
Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
`` L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbo-diimides N,N'-disubstitués, par exemple, la N,N-dicyclohexyl car-bodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans .~;. , .
un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres sol~ants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydri-` de mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on : réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une , base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthyl-amine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
. , .
La transformation des produits de formule (III) en produits de formule (I) correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus.
:~' .~, ., ' : .
~l14~
Dans un mode de réalisation préféré du procédé décrit ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le subs-tituant R4 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leùr efficacité sur les 10- bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables à être utillsés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, -dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à la staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à I~lebsiella, à Salmonella et à Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
Parmi les médicaments selon l'inventioll, on peut citer les produits de formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, for-mule (I) dans laquelle R représente un radical acetoxyméthyle et . , . , , , .. _ _ _ . _ _ _ _. _ _.. . ..
Rl, R2 et R3 forment avec l'atome d'azo*e auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium.
Parmi les produits de formule (I?, on retiendra plus particulièrement, à titre de médicaments, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(2-trimethylammonium éthoxy) imino~acetyl~amino~ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, et - l'acide 3-acetoxymethyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2~-2-(1,3,5,7-tetraazatri~yclo ~3,3,1,1,3'7)~decan-1-ylium) ethox~-iminQ7acety~7amin~7ceph 3-eme 4-carboxylique isomere ~y~, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides mineraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule (I) peuvent etre utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des medicaments definis Cl-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parenterale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se pre-senter~~~ - ~ ~~~~ ~- ~ -_ . _ . . .. .. . .
- . : .: , ~ : :
1~4~ 3 sous les fomres pharmaceutiques couramment utilisées en méde-cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dra-géifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré-parations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou -les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositlons pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, : le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
C~s compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans.
un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
; La dose administrée est variable sleon l'affection traitée le sujet en cause, la voie d'administration et le produit consi-déré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et4 9 par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 3 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois . par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent égale-ment etre utilisés comme désinfectants des instruments chirurgi-caux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des produits industriels nouveaux, intermédiaires dans la préparation des pro-duits de formule (I), telle que définie ci-dessus, d'une part, les produits de formule (III)~
.. . . . .
, 1~ 3 S N (III) , cor~ s~
O ~
o ~ XQ
(CH2)n~N ~R2 : R3 et, d'autre part, les produits de formule (V):
, R4
5~ ' \= , C02~ (V) ~ ,' N
q~ / 1 ( CH 2 ) n~N ~R2 : 3 :~
formules dans lesquelles Rl, R2, R3, n, R4, X et A ont la signi-fication indiquée ci-dessus.
: 20 Les produits de formule (IV) utilisés au départ de l'in-vention peuvent être préparés par action sur un produit de for-mule B: -~ ' ' S N (B) C02Alk ~f' N~
OH
dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 a la signification précédente, d'un produit de formule: .
Hal-(CH2)n-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4. Cette réaction est opérée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Cette addition est suivie éventuellement d'une saponifi-cation de l'ester.
Les produits de formule (II) qui peuvent également être utilisés au départ de l'invention, peuvent être préparés par ac-tion d'une produit de formule (IV) dans laquelle Al représente un atome d'hydrogène, sur un produit de formule (VI) dans des condi-tions similaires à celles énoncées ci-dessus, pour l'action des produits de formule (V) sur les produits de formule VI.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, on peut également mentionner comme -produits préférentiels ceux dont les substituants R, n et ~a / Rl -N ~ R2 ont les valeurs ci-dessous mentionnées:
.
.
~ .
. .. . __ __ .
1~ 3 EXEMPLE I: Acide 3-acétoxYméthY1 7-r/~-~2-amino thiazol 4-yl) 2-~r2-(1,4 diazabicyclo ~2,2,27 oc~a-1-Ylium)éthoxy~imino7acétyl7- i _ino~ cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne.
STADE A: Iodure du 2-12-trltylamino thiazol-4-yl)2-~
(1,4 diazabicyclo ~2,2,2Zoctan-l-ylium)éthoxyZiminoZacétate d'éthyle, ____________ ____ _____ ________ ____ _____ _____ _________ _ _ ___ isomère syn.
_________ _ .
On dissout 611 mg du 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-t2-iodoéthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn et 123 mg de triéthylènediamine dans 1 cm3 d'acétone. La solution est agitée 18 heures à température ambiante. On essore, rince le précipité
~ormé à l'acétone puis à l'éther et obtient 600 mg de produit fondant à 185C se resolidifiant et fondant à nouveau à 260C.
SPECTRE R.M.N. (CD ) SO
_ 3 2 triplet à 1,1 p.p.m. J = 7 Hz double doublet à 3,98 p.p.m. ~ = 7 Hz ~ CO2Et 2,83 à 3,~6 p.p.m. les CH2-N
7,03 p~p.m. H5 thiazole (syn) SPECTRE I.R. (NUJOL - marque de commerce) CO ester 1726 cm 1 hétérocycle 1531 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max. 270 nm E = 156 - Le 2-(2-iodoéthoxyimino)2~2-tritylamino thiazol-4-yl) --acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: -a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2- -~
(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous argon un mélange de ~,94 g de chlorhy-drate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) acétique isomère ~y~ dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5~ d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans: le méthanol -après dissolu-tion à 50-60C et essorage à 0,~5C. et obtient 1,16-g de produit blanc crèmé F = 117 C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.
On mélange 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère ~y~ prépare comme en a), 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium.-On porte au'reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pres-sion réduite, reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthyl-ène et le lave plusieurs fois à l'eau. Chaque lavage est réextrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et éva-porée à sec. Le produit obtenu est~cristallisé dans l'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F. =
110C.
srr~D~ B: ~c1de 2-12-trltyl.~ lno thiazol-4-yl) 2-~2-11L4-diazabicyclo ~L2L2Zoctan-l-yllumlethoxyZiminoZaceti~ue,~ lsomere syn, sous forme de sel interne.
__________________________ On dissout 4,2 g du produit obtenu au stade ~ dans 42 cm3 de diméthylsulfoxyde. On ajoute 6,45 cm3 de soude N et agite une , ~
nuit à température ambiante puis on verse la solution dans 300 cm3 de benzène et agite 1 heure. On essore le précipité obtenu et rince au benzène puis à l'éther éthylique enfin à l'éther isopro-pylique. On obtient 3,55 g du prodult brut. F. ~ 262C (Décom-position).
SPECTRE R.M.N. (DCl, D2O, CD3 CO CD3) 4,06 p.p.m. : méthylènes de ~ N
4,9 p.p.m. : CH2N
SPECTRE I.R. (nujol) CO2~ 1621 cm 1 hétérocycle thiazolique 1547 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/lo) max. 276 nm E = 198 STADE C: Iod_r_ de _-acetoxymethyl_7_ ~_(2-tr_tyl_m _o _hlazol-4-ylL 2--~ L4=d-i-a-z,a-b--c-yclo-z2-~2~2-fGi;~ iurrl~ethQ~yz lmlnoZacetylZ mino7ce~h-3-eme 4-c rboxylate d benzhy ryle, lsomer syn On dissout 1 g du produit obtenu au stade B, 0,288 g de I iodhydrate de pyridine, 0,573 g dicyclohexyl carbodiimide et 0,548 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle dans 5,5 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 20 minutes à température ambiante puis on essore l'in-soluble. Le filtrat est précipité par addition de 60 cm3 d'eau.
On essore, rince à l'eau et dissout dans 20cm3 de chloroforme.
On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est repris et trituré dans 12 cm3 d'éther. On essore le précipite formé, rince à l'éther et obtient 1,247 g de produit brut. 1'.~ 1~6C (Décompo-sition).
STADE D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4 ,, _______ ______________________________________________ -vl) 2-~ 4 diazabicyclo ~ ,2,2Zocta-l-yli m) ethoxy ~ mino~
acetylZaminoZce~h-3 eme 4~carboxyli~ue, isomère syn, sous forme , de sel interne.
___________-_- t On agite pendant 3 minutes à température ambiante, 1,24 g de produit obtenu au stade C dans 5 cm3 d'acide trifluoroacé-tique. On essorej rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 50 cm3 d'éther glacé. Le précipité formé est essoré et dissous dans 1,1 ml de méthanol. On ajoute 12 ml d'éther, agite 5 minutes à température ambiante, essore. On purifie par empâtage dans de l'éthanol, essore, rince à l'éthanol, puis à
l'éther et obtient 324 mg de produit. F.c~ 235C.(Décomposition).
SPECTRE R.M-N- (CD3)2SO
q~ / 1 ( CH 2 ) n~N ~R2 : 3 :~
formules dans lesquelles Rl, R2, R3, n, R4, X et A ont la signi-fication indiquée ci-dessus.
: 20 Les produits de formule (IV) utilisés au départ de l'in-vention peuvent être préparés par action sur un produit de for-mule B: -~ ' ' S N (B) C02Alk ~f' N~
OH
dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 a la signification précédente, d'un produit de formule: .
Hal-(CH2)n-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4. Cette réaction est opérée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Cette addition est suivie éventuellement d'une saponifi-cation de l'ester.
Les produits de formule (II) qui peuvent également être utilisés au départ de l'invention, peuvent être préparés par ac-tion d'une produit de formule (IV) dans laquelle Al représente un atome d'hydrogène, sur un produit de formule (VI) dans des condi-tions similaires à celles énoncées ci-dessus, pour l'action des produits de formule (V) sur les produits de formule VI.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, on peut également mentionner comme -produits préférentiels ceux dont les substituants R, n et ~a / Rl -N ~ R2 ont les valeurs ci-dessous mentionnées:
.
.
~ .
. .. . __ __ .
1~ 3 EXEMPLE I: Acide 3-acétoxYméthY1 7-r/~-~2-amino thiazol 4-yl) 2-~r2-(1,4 diazabicyclo ~2,2,27 oc~a-1-Ylium)éthoxy~imino7acétyl7- i _ino~ cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne.
STADE A: Iodure du 2-12-trltylamino thiazol-4-yl)2-~
(1,4 diazabicyclo ~2,2,2Zoctan-l-ylium)éthoxyZiminoZacétate d'éthyle, ____________ ____ _____ ________ ____ _____ _____ _________ _ _ ___ isomère syn.
_________ _ .
On dissout 611 mg du 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-t2-iodoéthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn et 123 mg de triéthylènediamine dans 1 cm3 d'acétone. La solution est agitée 18 heures à température ambiante. On essore, rince le précipité
~ormé à l'acétone puis à l'éther et obtient 600 mg de produit fondant à 185C se resolidifiant et fondant à nouveau à 260C.
SPECTRE R.M.N. (CD ) SO
_ 3 2 triplet à 1,1 p.p.m. J = 7 Hz double doublet à 3,98 p.p.m. ~ = 7 Hz ~ CO2Et 2,83 à 3,~6 p.p.m. les CH2-N
7,03 p~p.m. H5 thiazole (syn) SPECTRE I.R. (NUJOL - marque de commerce) CO ester 1726 cm 1 hétérocycle 1531 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max. 270 nm E = 156 - Le 2-(2-iodoéthoxyimino)2~2-tritylamino thiazol-4-yl) --acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: -a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2- -~
(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous argon un mélange de ~,94 g de chlorhy-drate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) acétique isomère ~y~ dans 10 cm3 de diméthyl formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5~ d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans: le méthanol -après dissolu-tion à 50-60C et essorage à 0,~5C. et obtient 1,16-g de produit blanc crèmé F = 117 C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn.
On mélange 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère ~y~ prépare comme en a), 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium.-On porte au'reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pres-sion réduite, reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthyl-ène et le lave plusieurs fois à l'eau. Chaque lavage est réextrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et éva-porée à sec. Le produit obtenu est~cristallisé dans l'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F. =
110C.
srr~D~ B: ~c1de 2-12-trltyl.~ lno thiazol-4-yl) 2-~2-11L4-diazabicyclo ~L2L2Zoctan-l-yllumlethoxyZiminoZaceti~ue,~ lsomere syn, sous forme de sel interne.
__________________________ On dissout 4,2 g du produit obtenu au stade ~ dans 42 cm3 de diméthylsulfoxyde. On ajoute 6,45 cm3 de soude N et agite une , ~
nuit à température ambiante puis on verse la solution dans 300 cm3 de benzène et agite 1 heure. On essore le précipité obtenu et rince au benzène puis à l'éther éthylique enfin à l'éther isopro-pylique. On obtient 3,55 g du prodult brut. F. ~ 262C (Décom-position).
SPECTRE R.M.N. (DCl, D2O, CD3 CO CD3) 4,06 p.p.m. : méthylènes de ~ N
4,9 p.p.m. : CH2N
SPECTRE I.R. (nujol) CO2~ 1621 cm 1 hétérocycle thiazolique 1547 cm 1 SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/lo) max. 276 nm E = 198 STADE C: Iod_r_ de _-acetoxymethyl_7_ ~_(2-tr_tyl_m _o _hlazol-4-ylL 2--~ L4=d-i-a-z,a-b--c-yclo-z2-~2~2-fGi;~ iurrl~ethQ~yz lmlnoZacetylZ mino7ce~h-3-eme 4-c rboxylate d benzhy ryle, lsomer syn On dissout 1 g du produit obtenu au stade B, 0,288 g de I iodhydrate de pyridine, 0,573 g dicyclohexyl carbodiimide et 0,548 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle dans 5,5 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 20 minutes à température ambiante puis on essore l'in-soluble. Le filtrat est précipité par addition de 60 cm3 d'eau.
On essore, rince à l'eau et dissout dans 20cm3 de chloroforme.
On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est repris et trituré dans 12 cm3 d'éther. On essore le précipite formé, rince à l'éther et obtient 1,247 g de produit brut. 1'.~ 1~6C (Décompo-sition).
STADE D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4 ,, _______ ______________________________________________ -vl) 2-~ 4 diazabicyclo ~ ,2,2Zocta-l-yli m) ethoxy ~ mino~
acetylZaminoZce~h-3 eme 4~carboxyli~ue, isomère syn, sous forme , de sel interne.
___________-_- t On agite pendant 3 minutes à température ambiante, 1,24 g de produit obtenu au stade C dans 5 cm3 d'acide trifluoroacé-tique. On essorej rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat est recueilli dans 50 cm3 d'éther glacé. Le précipité formé est essoré et dissous dans 1,1 ml de méthanol. On ajoute 12 ml d'éther, agite 5 minutes à température ambiante, essore. On purifie par empâtage dans de l'éthanol, essore, rince à l'éthanol, puis à
l'éther et obtient 324 mg de produit. F.c~ 235C.(Décomposition).
SPECTRE R.M-N- (CD3)2SO
6,83 p.p.m. H5 du thiazole 2,03 p.p.m. OAc SPECTRE I~R. (nujol) C=O du ~-lactame: 1778 cm 1 C=O de OAc: 1724 cm 1 CO2~ 1632 cm 1 SPECTRE U.V.~(EtOH, HCl N/lo) max. 221 nm max. 261 nm EXEMPLE 2: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl) ~- 2-f(2-triméthylammonium éthoxY)imino7acétyl7amino7cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sallEié par l'acide trifluoroacétique.
STADE A: Acide 2-~2-tritylamino thiazol-4-ylj 2-(2-_________________ _ ____ _________ _______ ________ trlmethyl ammonlum ethoxy iminolacetique, isomere syn, sous forme de sel interne.
______________ .
On mélange 2,34 g de solvat d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère sYn, (soit en pur 2 g), et 12 cm3 de N-méthylpyrrolidone. On agite 5 minutes à température ambiante jusqu'à dissolution totale et fait barboter un courant de triméthylamine pendant 1 heure. On amorce la cris-tallisation et laisse au repos 3 heures à température ambiante.
, ,, , . ~ , :
, On ajoute alors, goutte à goutte, 30 cm3 d'acétone, agite 30 minutes puis essore le précipité formé. On obtient 1,42 g de produit attendu. F. 265 C (Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
3,12 p.p.m. méthyles de N~ (CH3)3 3,5 ~p.p.m. CH2~N
6,6 p.p.m. H5 du thiazole (syn) SPECTRE U.V. (EtOH, HC1 N/lo) Max. 277 nm E = 263 L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4 yl) acétique isomère ~y~ utilisé au départ de l'exemple 2 a été
préparé comme suit:
On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthyli-que préparé précédemment dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5cm3 d'une solution 2N de soude. bn ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé.
On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On ajoute au produit obtenu 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique lN. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40C dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à tempé-rature ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, - rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloro-éthane (soit 4,61 g de produit pur).
F = 161C.
SPECTRE U.V. (Ethanol, N/lo acide chlorhydrique) 278 nm E1=235 SPECTRE R.M.N. (CDC13): proton en 5 du thiazole: 6,58 p.p.m.
,, , .
, ~, , STADE B: 3-acet~xymethxl 7-~ 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~12-triméthylammoniuméthoxy)iminoZacétylZamino~cèph-3-__ _____ _________ ______________ ______ ___ _ ________ ____ ème 4-carboxylate de benzhydryle, isomère syn, sous forme d'iodure.
.____________ _____________ __ _____________ ______________________ On agite vigoureusement à température ambIante, pendant 20 minutes, 820 mg du produit obtenu au stade A, 332 mg de iodhydrate de pyridine, 560 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle et 660 mg de dicyclohexylcarbodi-imide dans 8 cm3 de diméthylformamide. On essore la dicyclohexyl-urée formée. Le filtrat est versé dans 170 ml d'éther. On triture le précipité obtenu, décante le surnageant, reprend la gomme obtenue dans 10 cm3 d'éther, agite 15 minutes à température ambiante, essore et obtient 1,3 g de produit que l'on chromatogra-phie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène -méthanol (9-1). On obtient 900 mg de produit blanc. F.: 210C
(Décomposition).
SPECTRE R~M.N. ( CDCl 3) 2 p.p.m. OAc 3,32 p.p.m. méthyles de N (CH3)3 4,03 p.pOm. N& H2 6,4 p.p.m. H5 thiazole (syn) 6,93 p.p.m. CH 02 SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max 268 nm E = 167 SPECTRE I.R. (CHC13) C=O de ~-lactame 1780 cm 1, hétérocycle + amide II
1526cm 1 C=O ester +OAc 1739 cm 1 1731 cm 1 STADE C: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(?-amino thiazol-4-_______ ______________ ____ ____ _____________________ yl) 2-~2-trlmethylammonium ethoxy)lmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme 4-carboxyll~ue, isomere syn, salifie ~ar l'acide trifluoroacetl~ue.
On agite 3 minutes à température ambiante 400 mg du .
, produit obtenu au stade B dans 2,4 em3 d'aeide trifluoroaeétique pur. On essore l'insoluble, rince avec 0,2 cm3 d'acide trifluoro-aeétique et préeipite le filtrat par addition de 30cm3 d'un mélange éther isopropylique - éther éthylique (1-1). On agite 5 minutes à température ambiante, essore et reprend le produit hygroseopique obtenu par 0,6 em3 de méthanol. On préeipite par 6 em3 d'éther éthylique. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on essore, rinee à l'éther et obtient 202 mg de produit attendu.
F.~- 240CtDéeomposition).
SPECTRE R.M.N (CD ) SO) 2,03 p.p.m. OAe 3,13 p.p.m. méthyles de N (CH3)3 6,87 p.p.m. H5 du thiazole (syn) SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max. 261 nm E = 275 EXEMPLE 3: Acide 3-aeétoxyméthyl 7-ff2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-f~ -(1,3,5,7-tétraazatrlcyelo (3,3,1,13'7)deean-1-ylium)éthoxy7imino7 aeétyl~amino~eèph-3-ème 4-earboxylique, isomère syn(sous forme d'un mélange de trifluoroacétate et dliodure~.
STADE A: Aclde 2-12-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~
3L5L7-tetraazatricyelo ~3,3,1,13'7)decan-1-yllum) ethoxyZimlnoZaee- ;~
ti~ue isomère syn, sous forme de sel interne.
_ _ _ _ _ _ _ _ Quatre jours, à température ambiante, on agite 8,4 g de -~
methenamine dans 30 cm3 de tétrachloroéthane et 3,5 g de solvat de l'aeide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl~ 2-(2-iodoéthoxyimino)aeétique isomère SYn (soit en pur 3 g)~ On précipite avec de l'éther iso-propylique, agite 30 minutes, essore et rince à l'éther éthylique.
On reprend par 110 cm3 de chloro~orme et agite la suspension pen-dant 30 minutes. On essore et obtient 4,8 g de produit brut. F.
228C. (Décomposition).
On reprend celui-ci par 10 cm3 de chloroforme, agite 30 ;..rj;
~ - 24 -;
minutes, essore, rince au chloroforme, reprend par de l'eau, agite encore 30 minutes, essore, puis empâte avec de l'éthanol 100.
On essore, rince avec 2 cm3 d'éthanol puis 2 ml d'éther On ohtient 2,9 g de produit. F. 212C.(Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
5,17 p.p.m. les méthylènes du type N CH2N
6,63 p.p.m. ~I5 thiazole syn
STADE A: Acide 2-~2-tritylamino thiazol-4-ylj 2-(2-_________________ _ ____ _________ _______ ________ trlmethyl ammonlum ethoxy iminolacetique, isomere syn, sous forme de sel interne.
______________ .
On mélange 2,34 g de solvat d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère sYn, (soit en pur 2 g), et 12 cm3 de N-méthylpyrrolidone. On agite 5 minutes à température ambiante jusqu'à dissolution totale et fait barboter un courant de triméthylamine pendant 1 heure. On amorce la cris-tallisation et laisse au repos 3 heures à température ambiante.
, ,, , . ~ , :
, On ajoute alors, goutte à goutte, 30 cm3 d'acétone, agite 30 minutes puis essore le précipité formé. On obtient 1,42 g de produit attendu. F. 265 C (Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
3,12 p.p.m. méthyles de N~ (CH3)3 3,5 ~p.p.m. CH2~N
6,6 p.p.m. H5 du thiazole (syn) SPECTRE U.V. (EtOH, HC1 N/lo) Max. 277 nm E = 263 L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4 yl) acétique isomère ~y~ utilisé au départ de l'exemple 2 a été
préparé comme suit:
On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthyli-que préparé précédemment dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5cm3 d'une solution 2N de soude. bn ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé.
On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1, puis empâte à l'éther. On ajoute au produit obtenu 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique lN. On décante la phase organique, la lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40C dans 35 cm3 de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à tempé-rature ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé, - rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloro-éthane (soit 4,61 g de produit pur).
F = 161C.
SPECTRE U.V. (Ethanol, N/lo acide chlorhydrique) 278 nm E1=235 SPECTRE R.M.N. (CDC13): proton en 5 du thiazole: 6,58 p.p.m.
,, , .
, ~, , STADE B: 3-acet~xymethxl 7-~ 2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~12-triméthylammoniuméthoxy)iminoZacétylZamino~cèph-3-__ _____ _________ ______________ ______ ___ _ ________ ____ ème 4-carboxylate de benzhydryle, isomère syn, sous forme d'iodure.
.____________ _____________ __ _____________ ______________________ On agite vigoureusement à température ambIante, pendant 20 minutes, 820 mg du produit obtenu au stade A, 332 mg de iodhydrate de pyridine, 560 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle et 660 mg de dicyclohexylcarbodi-imide dans 8 cm3 de diméthylformamide. On essore la dicyclohexyl-urée formée. Le filtrat est versé dans 170 ml d'éther. On triture le précipité obtenu, décante le surnageant, reprend la gomme obtenue dans 10 cm3 d'éther, agite 15 minutes à température ambiante, essore et obtient 1,3 g de produit que l'on chromatogra-phie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène -méthanol (9-1). On obtient 900 mg de produit blanc. F.: 210C
(Décomposition).
SPECTRE R~M.N. ( CDCl 3) 2 p.p.m. OAc 3,32 p.p.m. méthyles de N (CH3)3 4,03 p.pOm. N& H2 6,4 p.p.m. H5 thiazole (syn) 6,93 p.p.m. CH 02 SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max 268 nm E = 167 SPECTRE I.R. (CHC13) C=O de ~-lactame 1780 cm 1, hétérocycle + amide II
1526cm 1 C=O ester +OAc 1739 cm 1 1731 cm 1 STADE C: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(?-amino thiazol-4-_______ ______________ ____ ____ _____________________ yl) 2-~2-trlmethylammonium ethoxy)lmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme 4-carboxyll~ue, isomere syn, salifie ~ar l'acide trifluoroacetl~ue.
On agite 3 minutes à température ambiante 400 mg du .
, produit obtenu au stade B dans 2,4 em3 d'aeide trifluoroaeétique pur. On essore l'insoluble, rince avec 0,2 cm3 d'acide trifluoro-aeétique et préeipite le filtrat par addition de 30cm3 d'un mélange éther isopropylique - éther éthylique (1-1). On agite 5 minutes à température ambiante, essore et reprend le produit hygroseopique obtenu par 0,6 em3 de méthanol. On préeipite par 6 em3 d'éther éthylique. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, on essore, rinee à l'éther et obtient 202 mg de produit attendu.
F.~- 240CtDéeomposition).
SPECTRE R.M.N (CD ) SO) 2,03 p.p.m. OAe 3,13 p.p.m. méthyles de N (CH3)3 6,87 p.p.m. H5 du thiazole (syn) SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo) max. 261 nm E = 275 EXEMPLE 3: Acide 3-aeétoxyméthyl 7-ff2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-f~ -(1,3,5,7-tétraazatrlcyelo (3,3,1,13'7)deean-1-ylium)éthoxy7imino7 aeétyl~amino~eèph-3-ème 4-earboxylique, isomère syn(sous forme d'un mélange de trifluoroacétate et dliodure~.
STADE A: Aclde 2-12-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~
3L5L7-tetraazatricyelo ~3,3,1,13'7)decan-1-yllum) ethoxyZimlnoZaee- ;~
ti~ue isomère syn, sous forme de sel interne.
_ _ _ _ _ _ _ _ Quatre jours, à température ambiante, on agite 8,4 g de -~
methenamine dans 30 cm3 de tétrachloroéthane et 3,5 g de solvat de l'aeide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl~ 2-(2-iodoéthoxyimino)aeétique isomère SYn (soit en pur 3 g)~ On précipite avec de l'éther iso-propylique, agite 30 minutes, essore et rince à l'éther éthylique.
On reprend par 110 cm3 de chloro~orme et agite la suspension pen-dant 30 minutes. On essore et obtient 4,8 g de produit brut. F.
228C. (Décomposition).
On reprend celui-ci par 10 cm3 de chloroforme, agite 30 ;..rj;
~ - 24 -;
minutes, essore, rince au chloroforme, reprend par de l'eau, agite encore 30 minutes, essore, puis empâte avec de l'éthanol 100.
On essore, rince avec 2 cm3 d'éthanol puis 2 ml d'éther On ohtient 2,9 g de produit. F. 212C.(Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
5,17 p.p.m. les méthylènes du type N CH2N
6,63 p.p.m. ~I5 thiazole syn
7,3 p.p.m. Trityle SPECTRE UOV. (EtOH, HCl N/lo) max 276 nm Elcm= 216 SPECTRE I.R. (nujol) CO2~ 1490 cm l, hétérocycle 1534-1523 cm 1 STADE B: Iodure de 3-acetoxymethyl 7-~ 2-t_ tylamino thlazol-4-yl) 2-~ 1,3,5,7-tetraazatr,icyclo_l3L3Ll,1~3~7)decan-l-ylium)ethox ~imino~a_ety ~ aminoZceph-3-eme_4_carboxylate de -benzhydryleL isomère syn.
_____ __ __ ____ _____ __ A 0,267 g du produ-t obtenu précédemment, on ajoute 0,1 g de iodhydrate de pyridine, 0,22 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,22 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle pur et 2 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite 20 minutes à température ambiante, essore la cyclohexylurée formée, ajoute au filtrat 20cm3 d'éther et agite encore 30 minutes, on essore~rince à l'éther et obtient 865 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (8-2). On recueille 0,39 g de produit. F. 216C.
(Décomposition).
SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/lo) max 268 nm E = 159 ~ 18.200 SPECTRE I.R. (CHC13) C=O ~ lactame 1778 cm l C=O -amide 1671 cm 1 ; C= N O R 1064 cm 1 , , , , ` ' .
STADE_C: Aclde 3-acetoxymethyl 7-~ 2-aminothiazol 4-yll_2-~ 1,3,5,7-tetraazatrlc~clo_(3,3,1,l_'_)decan~l~YllumL
ethoxyZlmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme 4-carboxyligue, ~somère syn (sous_forme d'un me_an~e de tri-f_uoroacetat_ et d'_odu_e).
On triture 40 secondes 300 mg du produit obtenu au stade B, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On essore l'insoluble et précipite le filtrat par 30 cm3 d'éther. On agite 5 minutes à température ambiante, essore, rince à l'éther. Le produit très hygroscopique est repris par 0,6 cm3 de méthanol. On ajoute 6 cm3 d'éther, agite 5 minutes à température ambiante puis essore, rince à l'éther et obtient 100 mg de produit blanc salifié en grande - -partie par de l'acide trifluoroacétique et iodhydrique. F. = 221C.
(Décomposition).
SPECTRE R-M-N- (CD3)2SO
2,03 p.p.m. OAc 4,53 et 5,12 p.p.m. les CH2 de la méthènamine 6,85 p.p.m. H5 thiazole syn SPECTRE I.R. (nujol) ~ -C-O de ~-lactame 1775 cm 1 C=O de l'amide 1672 cm 1 EXEMPLE 4: On a réalisé des préparations pour injections de ~ .
formules:
A- Acide 3-acetoxyméthyl 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl)2-~2-(1,3, 5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,L3'7)decan-1-ylium)éthoxy~imino~
acétyl~aminoJcèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn ........ 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3 B- Acide 3-aaétoxyméthyl 7- ~ -(2-amino thiazoL-4-yl) 2-~2-triméthylammonium éthoxy)iminoi7acétyl~amino~cèph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère ~........ ~......................................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3 EXE~IPLE 5: On a réalisé des qé_Lules répondant à la formule:
,, A. Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,13'7)decan-1-ylium)éthox~7 imino~acétyl7amin ~cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~ ........... ~........................................ 250 mg -excipient q.s.q. une gélule terminée à ................ 400 mg B- Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl)2-f~2- -(1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-l~ylium) éthox~imino7 acétyl~
amino~7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sYn .......... 250 mg - excipient q.s.q. une gélule terminée à ............... 400 mg.
- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L ' INVENTION --Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide _________________________________________________~ __ ____ On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de uingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à
37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillu-mination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ~g/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus~
... . ~
.. .. . . ~ . ... . . . .. . ..
.
- . : . -, -. -- . ~ , : ~ ,, :
4~1~3 PRODUIT DE L'EXEMPLE 3 SOUCHES C M I en ~q~ml Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-sible....................................... 10 10 . . ._ __ . _ Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Résis-tant........................................ lO 10 .
Staphylococcus aureus exp.n54 145.......... 8 lO
.
Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,02 0,02 Streptococcus faecalis 5 4320............... 10 ~40 Streptococcus faecalis 99 F 74.............. 740 ~40 Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 2 3 . , . - . ........................ ..... ... _ . :.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637.................................. 0,5 0,5 . .
Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................. 0,05 0,1 -~
, _ .
Escherichia Coli Exp. T026B6................ 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, i - Tobramycine R 55 123 D...................... 0,1 0,2 _ ,, - --Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,05 0,05 _ ' Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant ~ - Gentamycine............................ -....... 0,5 0,5 ; Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,2, ' ~ . _ . .
Proteus vulgaris (indol +) A 232............... 1 2 .
Salmonella typhimurium 420....o............... 0,1 0,3 .. _ .
Enterobacter cloacae 681....................... 5 5 .. .
Providencia Du 48.............................. 1 , _ ~ .:
Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... 0,5 0,5 ~'.
.
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~ - 28 -: . , : , , .
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:: - ~ , ~ , .
_____ __ __ ____ _____ __ A 0,267 g du produ-t obtenu précédemment, on ajoute 0,1 g de iodhydrate de pyridine, 0,22 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,22 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle pur et 2 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite 20 minutes à température ambiante, essore la cyclohexylurée formée, ajoute au filtrat 20cm3 d'éther et agite encore 30 minutes, on essore~rince à l'éther et obtient 865 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (8-2). On recueille 0,39 g de produit. F. 216C.
(Décomposition).
SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/lo) max 268 nm E = 159 ~ 18.200 SPECTRE I.R. (CHC13) C=O ~ lactame 1778 cm l C=O -amide 1671 cm 1 ; C= N O R 1064 cm 1 , , , , ` ' .
STADE_C: Aclde 3-acetoxymethyl 7-~ 2-aminothiazol 4-yll_2-~ 1,3,5,7-tetraazatrlc~clo_(3,3,1,l_'_)decan~l~YllumL
ethoxyZlmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme 4-carboxyligue, ~somère syn (sous_forme d'un me_an~e de tri-f_uoroacetat_ et d'_odu_e).
On triture 40 secondes 300 mg du produit obtenu au stade B, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On essore l'insoluble et précipite le filtrat par 30 cm3 d'éther. On agite 5 minutes à température ambiante, essore, rince à l'éther. Le produit très hygroscopique est repris par 0,6 cm3 de méthanol. On ajoute 6 cm3 d'éther, agite 5 minutes à température ambiante puis essore, rince à l'éther et obtient 100 mg de produit blanc salifié en grande - -partie par de l'acide trifluoroacétique et iodhydrique. F. = 221C.
(Décomposition).
SPECTRE R-M-N- (CD3)2SO
2,03 p.p.m. OAc 4,53 et 5,12 p.p.m. les CH2 de la méthènamine 6,85 p.p.m. H5 thiazole syn SPECTRE I.R. (nujol) ~ -C-O de ~-lactame 1775 cm 1 C=O de l'amide 1672 cm 1 EXEMPLE 4: On a réalisé des préparations pour injections de ~ .
formules:
A- Acide 3-acetoxyméthyl 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl)2-~2-(1,3, 5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,L3'7)decan-1-ylium)éthoxy~imino~
acétyl~aminoJcèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn ........ 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3 B- Acide 3-aaétoxyméthyl 7- ~ -(2-amino thiazoL-4-yl) 2-~2-triméthylammonium éthoxy)iminoi7acétyl~amino~cèph-3-ème 4-carbo-xylique, isomère ~........ ~......................................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3 EXE~IPLE 5: On a réalisé des qé_Lules répondant à la formule:
,, A. Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,13'7)decan-1-ylium)éthox~7 imino~acétyl7amin ~cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~ ........... ~........................................ 250 mg -excipient q.s.q. une gélule terminée à ................ 400 mg B- Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl)2-f~2- -(1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-l~ylium) éthox~imino7 acétyl~
amino~7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sYn .......... 250 mg - excipient q.s.q. une gélule terminée à ............... 400 mg.
- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L ' INVENTION --Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide _________________________________________________~ __ ____ On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de uingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à
37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillu-mination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ~g/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus~
... . ~
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4~1~3 PRODUIT DE L'EXEMPLE 3 SOUCHES C M I en ~q~ml Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-sible....................................... 10 10 . . ._ __ . _ Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Résis-tant........................................ lO 10 .
Staphylococcus aureus exp.n54 145.......... 8 lO
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Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,02 0,02 Streptococcus faecalis 5 4320............... 10 ~40 Streptococcus faecalis 99 F 74.............. 740 ~40 Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 2 3 . , . - . ........................ ..... ... _ . :.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637.................................. 0,5 0,5 . .
Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................. 0,05 0,1 -~
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Escherichia Coli Exp. T026B6................ 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, i - Tobramycine R 55 123 D...................... 0,1 0,2 _ ,, - --Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,05 0,05 _ ' Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant ~ - Gentamycine............................ -....... 0,5 0,5 ; Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,2, ' ~ . _ . .
Proteus vulgaris (indol +) A 232............... 1 2 .
Salmonella typhimurium 420....o............... 0,1 0,3 .. _ .
Enterobacter cloacae 681....................... 5 5 .. .
Providencia Du 48.............................. 1 , _ ~ .:
Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... 0,5 0,5 ~'.
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~ - 28 -: . , : , , .
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Claims (18)
1. Procédé de préparation des produits de formule générale (I):
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-méthyle, n représente un entier de 2 à 4, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que:
a) l'on traite un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et R ont la signification précitée, soit par une trialcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylènediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1, R2 et R3 ont la signification précitée, ou b) l'on traite un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4, soit par une tri-alcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent chacun un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylène diamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque A1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule (V):
(V) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précitée, produit de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable et R a la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, et c) on traite le produit de formule (III) obtenu par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie par l'addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-méthyle, n représente un entier de 2 à 4, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que:
a) l'on traite un produit de formule (II):
(II) dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et R ont la signification précitée, soit par une trialcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylènediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1, R2 et R3 ont la signification précitée, ou b) l'on traite un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome d'halogène et n représente un entier de 2 à 4, soit par une tri-alcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent chacun un radical alcoyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylène diamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, après traitement par une base lorsque A1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule (V):
(V) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précitée, produit de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI):
(VI) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable et R a la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (III) telle que définie ci-dessus, et c) on traite le produit de formule (III) obtenu par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie par l'addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) soit par une tri-alcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée, ou par la triéthylenediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogé-nolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie.
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée, ou par la triéthylenediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogé-nolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce que l'on met en oeuvre un produit de formule (II) dans laquelle R4 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite un produit de formule (IV) soit par une trialcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée, ou par la triethylènediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, le cas échéant, après traitement par une base, un produit de formule (V) que l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI) pour obtenir un produit de formule (III) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydro-lyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie.
en ce que l'on traite un produit de formule (IV) soit par une trialcoylamine de formule:
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée, ou par la triethylènediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, le cas échéant, après traitement par une base, un produit de formule (V) que l'on fait réagir tel quel ou sous forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI) pour obtenir un produit de formule (III) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydro-lyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre un produit de formule (IV) dans laquelle R4 est choisi dans le groupe forme par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.
en ce que l'on met en oeuvre un produit de formule (IV) dans laquelle R4 est choisi dans le groupe forme par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle et benzyloxycarbonyle.
6. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-yllum, caractérisé en ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule (II) ou (IV) est l'hexaméthylène tétramine.
7. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-ylium, caractérisé en ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule (II) est l'hexaméthylène tétramine.
8. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-ylium, caractérisé en ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule (VI) est l'hexaméthylène tétramine.
9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère syn par la triméthyl?
amine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-triméthyl ammonium éthoxy imino) acétique isomère syn, sous forme de sel interne, que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl 7-amino-ceph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle en présence d'iodhydrate de pyridine et de dicyclohexyl carbodiimide, pour obtenir l'iodure de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthylammonium éthoxy)imino]acétyl]
amino] ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn, que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[-2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthyl-ammonium éthoxy)imino]acétyl]amino] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne, que, le cas échéant, on transforme en un sel d'un acide minéral ou organique phar-maceutiquement acceptable.
amine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-triméthyl ammonium éthoxy imino) acétique isomère syn, sous forme de sel interne, que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl 7-amino-ceph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle en présence d'iodhydrate de pyridine et de dicyclohexyl carbodiimide, pour obtenir l'iodure de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthylammonium éthoxy)imino]acétyl]
amino] ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn, que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[-2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthyl-ammonium éthoxy)imino]acétyl]amino] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne, que, le cas échéant, on transforme en un sel d'un acide minéral ou organique phar-maceutiquement acceptable.
10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère syn par l'hexaméthylène tétramine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)-éthoxy]imino]acétique isomère syn, sous forme de sel interne, que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle en présence d'iodhydrate de pyridine et de dicyclohexylcarbodiimide, pour obtenir l'iodure de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-tritylamino-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium) éthoxy]imino]
acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn, que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo(3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)éthoxy]imino]acétyl]
amino]cèph-3-ème 4 carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne, que, le cas échéant, on transforme en un sel d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
en ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère syn par l'hexaméthylène tétramine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)-éthoxy]imino]acétique isomère syn, sous forme de sel interne, que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle en présence d'iodhydrate de pyridine et de dicyclohexylcarbodiimide, pour obtenir l'iodure de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-tritylamino-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium) éthoxy]imino]
acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn, que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo(3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)éthoxy]imino]acétyl]
amino]cèph-3-ème 4 carboxylique isomère syn, sous forme de sel interne, que, le cas échéant, on transforme en un sel d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
11. Les produits répondant à la formule générale (I):
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-méthyle, n représente un entier de 2 à 4, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatri-cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceuti-quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-méthyle, n représente un entier de 2 à 4, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatri-cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceuti-quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendication 2 ou 3, ou leurs équi-valents chimiques manifestes.
13. Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4 ou 5, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
14. Les produits selon la revendication 11, carac-térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
15. Les produits selon la revendication 11, carac-térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
16. Les produits selon la revendication 11, carac-térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équi-velents chimiques manifestes.
17. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthylammonium éthoxy)-imino]acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)éthoxy]imino]acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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