BE880929A

BE880929A - Composes de disulfures

Info

Publication number: BE880929A
Application number: BE2/58309A
Authority: BE
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-30
Filing date: 1979-12-28
Publication date: 1980-04-16
Also published as: JPS6048511B2; JPS5592364A

Description


  "Composés de disulfures" La présente invention concerts des composés de disulfures répondant à la formule générale :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
ainsi que leurs sels, que l'on utilise pour réduire la pres-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
complications diabétiques ;

  
dans cette formule :

  
Q représente un atome de soufre ou un groupe méthylène;

  
 <EMI ID=3.1> 

  
A représente un groupe alkylène contenant 1 à 3 atomes de

  
 <EMI ID=4.1> 

  
R représente un groupe acylmercapto-alkyle inférieur,

  
un groupe alkyle contenant 8 à 20 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué où les substituants sont un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
groupe amino, un groupe alkyl. inférieur-amino&#65533; un groupe acylamino, un groupe carboxy, un groupe sulfamoyle et un

  
 <EMI ID=8.1>  oxyphényle, un groupe 3,,4-dihydroxyphényle., un groupe 5chloro-2-hydroxyphényle, un groupe 2-méthoxyphényle., un 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
hydroxy, un groupe succinimido., un groupe maléimido, un  groupe phtalimido ou un groupe alcanoyl inférieur-oxy ou  un groupe phénoxy substitué dans lequel le substituant est  <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
un groupe alkyle inférieur substitué ou un groupe phényle  substitué où les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
furfuryle, un groupe benzyle,' un groupe

  

 <EMI ID=15.1> 


  
un groupe

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1>  <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1>  

  
dans lequel le substituant est un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe acyloxy,

  
de préférence, un groupe phényle, un groupe 2-hydroxyphényle,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
un groupe amino, un groupe phénoxy, un groupe alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe phtalimido ou un groupe alcanoyl inférieur-oxy, de préférence,

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
carbone, un groupe alcényle inférieur, un groupe tétrahydro&#65533;

  
furyl-alkyle inférieur, un groupe

  

 <EMI ID=25.1> 


  
ou un groupe alkyle inférieur substitué dans lequel les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment; l'un de l'autre parmi un groupe carboxy, un groupe carbamoyle-., un groupe amino, un groupe acylamino, de préférence, un 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
furfuryle ou un groupe 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
furyl-alkyle inférieur, un groupe phényle, un groupé aralkyle.,  <EMI ID=29.1> 

  
groupe phényle substitué dans lequel les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de ltautre parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un

  
 <EMI ID=30.1> 

  
groupe carboxy et un groupe carbamoyle, de préférence, un groupe n-propyle, un groupe n-octyle, un groupe allyle, ou un groupe tétrahydrofurfuryle ; 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est

  
un groupe hydroxy., un groupe succinimido, un groupe maléimido., un groupe phtalimido ou un groupe alcanoyl inférieur-oxy,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
carbone, un groupe alcényle inférieur, un groupe tétrahydro&#65533;

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
de préférence, un groupe n-propyle, un groupe tétrahydro-

  
furfuryle ou un groupe

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
un groupe n-octyle., un groupe allyle ou un groupe tétra-  hydrofurfuryle ; 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
préférence, un groupe pivaloyloxyméthoxy ou un groupe 2-phtalimidoéthoxy ; 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
carbone, un groupe alcényle inférieur, un groupe tétrahydro-

  
furyl-alkyle inférieur ou un groupe

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
groupe

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
rieur ou un groupe acylmercapto-alkyle inférieur le groupe acyle est un groupe alcanoyle inférieur, un groupe benzoyle ou un groupe benzyloxycarbonyle ; 

  
l'invention concerne également les sels de ces composés, les groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alkylène inférieur-dioxy, alcényle inférieurs, alkylène inférieurs et alcanoyle inférieurs précités contenant 1 à 7 atomes de carbone.

  
La même remarque est d'application ci-après.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
esters ou des amides de mercaptoacyl-amïno-acides qui sont efficaces comme inhibiteurs d'enzymes de transformation

  
 <EMI ID=50.1> 

  
libèrent des mercapto-acylamino-acides qui, ainsi qu'on l'a déjà démontré,, sont efficaces par clivage enzymatique et/ou chimique de la liaison disulfure et par hydrolyse enzymatique de leurs esters ou de leurs amides lorsqu'ils sont administrés à l'être humain et à l' animal. Les mercaptoacyl-amino-acides sont généralement susceptibles d'être inactivés par oxydation in vivo et par décomposition dans leur procédé de fabrication, dans leurs préparations ou

  
à mesure que le temps s'écoule, en raison des composés comportant un groupe sulfhydryle biologiquement actif .

  
En conséquence, les problèmes qui se posent, résident dans le fait que 1 ' activité de ces composés diminue et que leur temps d'efficacité est raccourci. La Demanderesse a entrepris des études poussées en vue de résoudre ces problèmes.  Une tentative initiale en vue d'assurer une protection par acylation du groupe sulfhydryle a permis de maintenir l'activité pendant un certain temps. A la suite d'études plus poussées encore de la Demanderesse, on est parvenu

  
à obtenir un effet à long terme in vivo par transformation du groupe sulfhydryle en un groupe disulfure. En outre, ces composés de disulfures ne donnent pas lieu à une réduc-  tion de l t activité et à un dégagement de mauvaises odeurs  par décomposition lors du procédé de préparation ou à mesure que le temps s'écoule. La formation d'un ester ou d'un  amide du composé de disulfure donne lieu non seulement à une prolongation de la durée d'activité, mais également à une amélioration des caractéristiques d'absorption en raison  de l'accroissement de la nature lipophile. 

  
D'autre part, la Demanderesse a trouvé que

  
 <EMI ID=51.1> 

  
efficaces pour prévenir ou soulager les complications diabétiques et ce, contre toute attente. 

  
t Chez les patients diabétiques, de hautes  teneurs en hexoses (par exemple, le glucose, le galactose,  etc.), dans le sang donnent lieu à une accumulation d'alcools  de sucre (par exemple, le sorbitol, le galactitol, etc.) 

  
dans les tissus. On sait que cette accumulation provoque  le gonflement des cellules en donnant lieu à des complica-  tions de la cataracte diabétique, de la rétinopathie diabé-  tique, de la néphropathie diabétique, de la neuropathie  diabétique, etc. [R. Quan-Ma et al., "Biochem. Biophys.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
et al. ont démontré que la cataracte était provoquée par

  
 <EMI ID=53.1> 

  
1 (1967)]. Dans un article de Kinoshita et al., il a été démontré que la réductase d'aldose réduisant les aldoses en alcools de sucre correspondants était une des causes de ces complications diabétiques et que des inhibiteurs efficaces de la réductase d'aldose étaient utiles

  
 <EMI ID=54.1> 

  
informations ci-dessus, on a effectué des essais concernant l'inhibition de la réductase d'aldose par les composés de

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ces études ont démontré que ces composés étaient utiles comme médicaments pour la thérapie ou la prophylaxie des complications diabétiques en raison de leur forte inhibition de la réductase d'aldose.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
présente invention par les procédés décrits ci-après.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
la présente invention répondant à la formule

  

 <EMI ID=58.1> 


  
par oxydation d'un composé de formule : 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
en présence ou en absence d'une base (par exemple, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, etc.) avec de l'air ou un agent oxydant équivalent (par exemple, l'iode, le chlorure ferrique, le peroxyde d'hydrogène, le persulfate de sodium, etc.) dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acide acétique ou une de leurs solutions, à une température se

  
 <EMI ID=60.1> 

  
(ii) On obtient un composé de disulfure de formule [II] en faisant réagir un composé de formule [III] avec un composé de formule : 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=62.1> 

  
E représente un métal alcalin;

  
(idem ci-après),

  
 <EMI ID=63.1> 

  
etc.) contenant un alcali (par exemple, l'hydroxyde de sodium., le carbonate de sodium, etc.) ou dans un solvant

  
 <EMI ID=64.1> 

  
On obtient un composé de formule [IV] en faisant réagir un composé de formule [III] avec un léger excès de thiocyanogène, de cyanogène, de chlorure de cyanogène de peroxyde d'azote, de chlorure de carbalcoxy-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
et dans le même intervalle de températures, au besoin en présence de triéthylamine ou de l'alcali ci-dessus ; on utilise alors ce composé pour la réaction suivante sans isolation. 

  
On obtient un composé de formule [IV] dans

  
 <EMI ID=66.1> 

  
de formule :

  

 <EMI ID=67.1> 


  
dans laquelle

  
X représente un atome d'halogène 

  
(idem ci-après),

  
avec un thiosulfate d'un métal alcalin dans un alcool
(par exemple, le méthanol, l'éthancl. etc.) contenant de l'eau, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux. On chauffe ce composé de formule [IV] dans une solution alcaline aqueuse
(par exemple, une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium, etc.) pour obtenir un composé de

  
 <EMI ID=68.1> 

  
réagir un composé de formule [V] avec un thiosulfonate d'un métal alcalin de formule 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
sulfonyle correspondant et d'un sulfure d'un métal alcalin, dans un alcool (par exemple, le méthanol., l'éthanol, etc.) en ajoutant une quantité appropriée d'eau, au besoin en présence d'un alcali (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.) à une température se

  
 <EMI ID=71.1>  

  
(iii) On obtient un composé de disulfure

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
dans laquelle

  
Y représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène 
(idem ci-après),

  
dans les conditions décrites ci-après *

  
Lorsque, dans la formule [VIII], Y est un groupe hydroxy, on soumet un composé de formule [VII] à une acylation avec la moitié de la quantité molaire d'un anhydride mixte d'un acide dithiodialcanofque dans un solvant organique anhydre (par exemple, le dichlorométhane,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
etc.) en ajoutant une quantité appropriée d'eau, au besoin  en présence d'un alcali ou d'une base organique (par exemple,  l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, la triéthylamine, la N-méthyl-

  
 <EMI ID=77.1>  

  
On prépare l'anhydride mixte à partir d'un 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Y est un groupe hydroxy et en doublant la quantité molaire  d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple, le chloroformiate 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
de la base organique ci-dessus et dans le solvant organique

  
 <EMI ID=80.1> 
-5[deg.] C.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
groupe hydroxy et si un composé de formule [Vil] ne comporte pas de groupe carboxy, on soumet le composé de formule 

  
[VIlJ à une acylation avec la moitié de la quantité molaire 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
N,N' -dicyclohexylcarbodiimide dans le solvant organique  ci-dessus (seul ou en mélange) à une température se situant 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
atome d'halogène, on soumet un composé de formule [VII] 

  
à une acylation avec la moitié de la quantité molaire d'un

  
 <EMI ID=85.1> 

  
présence de la base organique ou de l'alcali précité dans  l'eau, un solvant organique anhydre tel que l'acétone,  l'éther, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le dichloro-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
le N,N-diméthylformamide, etc, (individuellement ou en  mélange) ou l'eau, en ajoutant une quantité appropriée  du solvant organique à une température comprise entre 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
génure dans de la triéthylamine ou de la pyridine à une

  
 <EMI ID=89.1>  

  
On effectue également cette réaction d'acylaticn en utilisant un agent de couplage général tel que

  
 <EMI ID=90.1> 

  
soluble), etc., pour la synthèse des peptides, de même

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Schotten-Baumann.

  
(iv) On obtient un composé de disulfure de formule [II] par acylation d'un composé de formule [Vil]

  
 <EMI ID=92.1> 

  
noyle de formule : 

Y-CO-A-X [IX]

  
dans les mêmes conditions que celles décrites dans le procédé (iii) ci-dessus puis en traitant le composé acylé obtenu de formule [V] avec du disulfure de sodium dans

  
 <EMI ID=93.1> 

  
ou dans un alcool avec addition d'eau, à une température

  
 <EMI ID=94.1> 

  
(v) On obtient un composé de disulfure de la présente invention répondant à la formule :

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
composé de formule : 

  

 <EMI ID=97.1> 
 

  
dans les mêmes conditions que celles décrites dans le

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
On obtient le composé de formule [X] dans laquelle 2 est un groupe imido,, par halogénation d'un composé de formule : 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
ou d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=101.1> 


  
dans un solvant organique inerte (par exemple, l'hexane, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloréthane, etc.) à une température

  
 <EMI ID=102.1> 

  
obtenu avec un sel d'un métal alcalin ou de triéthylamine d'un imide tel que le phtalimide, le succinimide, etc.)

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
ambiante.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
et d'un composé de formule [X] où Z est un groupe qui

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(vi) On obtient un composé de disulfure

  
 <EMI ID=108.1> 

  
composé de formule [XI] dans les mêmes conditions que celles décrites dans le procédé (ii) ci-dessus. 

  
(vii) On obtient un composé de disulfure

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
le méthanol, l'éthanol, etc.) ou un alcool avec addition d'eau à un pH de 5-9, au besoin en ajoutant un alcali
(par exemple, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.) à la température ambiante.

  
(viii) On obtient un composé de disulfure

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Y est un atome d'halogène, ou un anhydride dithiodialca-

  
 <EMI ID=113.1> 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
dans des conditions analogues à celles adoptées pour le procédé (iii), puis en traitant avec une solution aqueuse acide (par exemple, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, etc.). 

  
(ix) On obtient un ester de disulfure de la présente invention répondant à la formule :

  

 <EMI ID=115.1> 


  
dans laquelle

  
R<2><3> représente un groupe alkyle inférieur, un groupe

  
phényle, un groupe alkyle inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy, un groupe  <EMI ID=116.1> 

  
gêne ;

  
(idem ci-après), 

  
par estérification d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=117.1> 


  
avec un halogénure ou un alcool de formule :

  

 <EMI ID=118.1> 


  
dans les conditions décrites ci-après.

  
Lorsque, dans la formule [XVI], Test un groupe hydroxy, on estérifie le composé de formule [XV] en présence d'un catalyseur acide (par exemple, le chlorure d'hydrogène, l'acide sulfurique concentré,

  
 <EMI ID=119.1> 

  
le trifluorure de bore, etc.) dans l'alcool de formule [XVI], au besoin avec addition d'un solvant azéotrope
(par exemple, le benzène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc.), à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
atome d'halogène, on estérifie le composé de formule [XV] en présence d'un alcali ou d'une base organique (par.exemple, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, la triéthylamine, etc.) à une température se situant entre

  
la température ambiante et 100[deg.]C dans un solvant organique

  
 <EMI ID=121.1> 

  
etc.), ou on l'estérifie en présence d'un alcali ou d'un alcoxyde (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde

  
 <EMI ID=122.1> 

  
sium, le tert-butoxyde de potassium, etc.) dans un alcool anhydre (par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, etc.) ou le N,N-diméthylformamide anhydre, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux.

  
(x) On obtient un composé acyle de la présente invention répondant à la formule [il dans laquelle Ra est un groupe phényle substitué par un groupe acyloxy

  
 <EMI ID=123.1> 

  
titué par un groupe hydroxy ou un groupe amino, avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acyle en présence

  
d'un alcali ou d'une base organique (par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, la triéthylamine, etc.) dans l'eau, un solvant organique (par exemple, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le benzène, le dichlorométhane,

  
etc.) ou l'eau en ajoutant le solvant organique à une température comprise entre 0 et 50[deg.]C.

  
On peut également effectuer cette réaction d'acylation en présence d'un catalyseur (par exemple, l'acide sulfurique concentré, le chlorure de zinc fondu,

  
un sel de sodium anhydre de l'acide, etc.) dans l'anhydride d'acide ou l'halogénure d'acyle à une température se situant entre la température ambiante et 80[deg.]C, au besoin avec 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
dride d'acide ou l'halogénure d'acyle dans la pyridine ou la triéthylamine à une température se si.tuant entre environ

  
 <EMI ID=125.1> 

  
jusqu'à la température de reflux. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
les procédés décrits ci-dessus peuvent former les sels  classiques généralement utilisés comme médicaments., par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium, d'ammonium, de diéthylamine, de triéthanola-  mine, etc.

  
 <EMI ID=127.1> 

  
lement les stéréo isomères rentrant dans les limites de la présente invention, puisqu'aussi bien ils comportent un

  
ou plusieurs atomes de carbone asymétriques.

  
On donnera ci-après des exemples spécifiques, encore que la présente invention n'y soit nullement limitée.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=128.1> 

  
thiazolidine-carboxylique dans 80 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 101 ml d'une solution aqueuse de triiodure

  
 <EMI ID=129.1> 

  
obtenu pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on élimine le méthanol sous vide. On filtre les cristaux

  
 <EMI ID=130.1> 

  
On prépare les composés repris dans les

  
 <EMI ID=131.1> 

  
ci-dessus. De même, par ce procédé, on prépare les composés suivants : <EMI ID=132.1>   <EMI ID=133.1>  propanoyl)-4-thiazolidine-carboxylique ; point de fusion 

  
 <EMI ID=134.1>  <EMI ID=135.1> 

  
noyl)-4-thiazolidine-carboxylique amorphe ; 

  
 <EMI ID=136.1>  partir de l'acide (4R)-2-(4-fluorophényl)-3-(2-mercapto-  propanoyl)-4-thiazolidine-carboxylique , point de fusion 

  
 <EMI ID=137.1>   <EMI ID=138.1>  [2-(2-hydroxy-4-méthoxyphényl)-4-thiazolidine-carboxylique] à partir de l'acide (4R)-2-(2-hydroxy-4-

  
 <EMI ID=139.1>   <EMI ID=140.1> 

  
thiazolidine-carboxylique (composé 55).

  
A une solution agitée de 22,5 g d'acide

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
refroidie dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à

  
 <EMI ID=143.1> 

  
continuellement le mélange obtenu pendant 2 heures à la

  
 <EMI ID=144.1> 

  
aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait avec 

  
300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de la saumure et on la sèche sur du sulfate de sodium. 

  
Après élimination de l'acétate d'éthyle sous vide, on ajoute 100 ml de chloroforme au résidu et on filtre les cristaux séparés pour obtenir 24,3 g (70%) d'un produit que l'on recristallise dans du méthanol pour obtenir le

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=147.1> 

  
[2-(2-hydroxyphényl)-4-thiazolidine-carboxylique]

  
 <EMI ID=148.1> 

  
On mélange une solution de 6,9 g du composé
55 dans 15 ml d'éthanol avec une solution de 5 g de

  
 <EMI ID=149.1> 

  
mélange obtenu à reflux pendant 5 heures et on l'évaporé sous vide. Après addition de 50 ml d'éther, on recueille le produit brut pour obtenir 9,2 g du sel de Bunte.

  
 <EMI ID=150.1> 

  
sel de Bunte dans 40 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2N et on acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On filtre les cristaux précipités du composé sous rubrique. Rendement : 2,8 g (45%). 

  
Ces cristaux sont identiques à ceux décrits à l'exemple 1. On prépare les composés indiqués dans le

  
 <EMI ID=151.1> 

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
A une solution agitée de 4,7 g d'acide

  
 <EMI ID=154.1> 

  
thiazolidine-carboxylique dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 ml de tétra-

  
 <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
rature pendant 2 heures, puis on ajoute 50 ml d'eau glacée. On. levé la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide.

  
On filtre les cristaux séparés du composé sous rubrique. Rendement : 2,9 g (62%). Ces cristaux sont identiques

  
 <EMI ID=158.1> 

  
repris dans les tableaux I et II par le même procédé que celui décrit ci-dessus.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
A une solution agitée de 2,3 g d'acide
(4R)-2-(2-hydroxyphényl)-4-thiazolidine-carboxylique et de 2,1 g de carbonate de sodium dans 20 ml d'eau (cette solution étant refroidie par un bain d'eau glacée), on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chlorure de (2S,2'S)-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
On agite continuellement le mélange obtenu pendant une heure, puis on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On filtre les cristaux séparés du composé sous rubrique. Rendement : 3 g (90%).

  
On prépare les composés repris dans le

  
 <EMI ID=162.1> 

  
De la même manière, on prépare les composés indiqués ci-après conformément à ce procédé. 

  
 <EMI ID=163.1>  propanoyl] ]bis- [2- (4-benzyloxycarbonyloxyphényl )-4-

  
 <EMI ID=164.1>  xyde).  <EMI ID=165.1> 

  
(composé 12).

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
de triéthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre

  
 <EMI ID=168.1> 

  
continuellement la bouillie obtenue pendant 10 minutes à

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange obtenu pendant 1 heure et on l'acidifie avec une solution aqueuse

  
 <EMI ID=171.1> 

  
séparés du composé sous rubrique. Rendement : 1,6 g
(47%).

  
On prépare les composés indiqués dans les tableaux I et II par le même procédé que celui décrit ci-dessus. 

  
EXEMPLE 7 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
solution étant refroidie par un bain d'eau glacée), on

  
 <EMI ID=176.1> 

  
dithiodipropanoyle. On agite continuellement le mélange obtenu pendant une heure, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N et on acidifie la solution obtenue avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N, On filtre les cristaux séparés et on les dissout dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N. A la solution ainsi obtenue, on ajoute de l'alcool isopropylique, puis on filtre les cristaux séparés du composé sous rubrique. Rendement : 26,9 g (80%).

  
On dissout ce sel de sodium dans 11 eau, puis on acidifie la solution obtenue avec une solution aqueuse

  
 <EMI ID=177.1> 

  
composé sous rubrique qui est identique au composé 1 décrit à l'exemple 1. On peut également préparer ce sel à partir d'hydroxyde de sodium et du composé 1 obtenu par un autre procédé.

  
On prépare le sel de potassium (composé 6) en utilisant de l'hydroxyde de potassium au lieu d'hydroxyde de sodium.. 

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=178.1> 

  
A 1,6 g de sulfure de sodium dissous dans

  
 <EMI ID=179.1> 

  
chauffant à reflux. On agite le mélange obtenu jusqu' à ce que le soufre se dissolve. On ajoute cette solution chaude à une solution de 7,4 g du composé 55 obtenu à l'exemple 2 et de 0,9 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol à 95% tout en chauffant modérément à reflux. On chauffe la solution obtenue à reflux pendant 3 heures, on la laisse reposer pendant une nuit et on la concentre sous vide. Après addition de 50 ml d'eau, on acidifie la solution résiduelle avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On filtre les cristaux séparés du

  
 <EMI ID=180.1> 

  
Ces cristaux sont identiques à ceux décrits à l'exemple 1. On prépare les composés repris dans le

  
 <EMI ID=181.1> 

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=182.1> 

  
thiazolidine-carboxylique dans 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, on ajoute 3,6 g de

  
 <EMI ID=183.1> 

  
tion d'une solution chauffée à reflux et constituée de bromure de propyle et de thiosulfate de sodium dans une

  
 <EMI ID=184.1>  filtration après addition d'éthanol au résidu et évaporation du filtrat. On agite continuellement la solution obtenue pendant une minute à la température ambiante, on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=185.1> 

  
la couche organique avec de.la saumure, on la sèche sur

  
du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir le compose sous rubrique sous

  
 <EMI ID=186.1> 

  
On prépare les composés repris dans les tableaux IV et V par le même procédé que celui décrit ci-dessus, De la même manière, conformément à ce procédé, on prépare les composés suivants : <EMI ID=187.1> 
- l'acide (4R)-3-(3-benzyldisulfanylpropanoyl)-2-(2hydroxyphényl)-4-thiazolidine-carboxylique à partir de l'acide (4R)-2-(2-hydroxyphényl)-3-(3-mercaptopropanoyl)- <EMI ID=188.1>  

  
 <EMI ID=189.1> 

  
(4R)-3.. [ ( 2S )-3-mercapto-2-méthylpropanoyl] -4-thiazclidine-carboxylique,,  <EMI ID=190.1> 
- l'ester éthylique de (2S)-l-[(2S)-2-méthyl-3-octyldisulfanylpropanoyl]proline à partir de 1'ester éthyli- <EMI ID=191.1> 

  
proline.

  
EXEMPLE 10

  
Acide (4R)-3-(3-éthyldisulfanylpropanoyl)-2-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
1 heure dans une solution méthanoli que, puis par distillation du mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 4,7 g d'acide (4R.)-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
carboxylique et de 2,1 ml de triéthylamine dans 20 ml de méthanol. Après addition, on acidifie- instantanément la solution obtenue avec une solution aqueuse d'acide

  
 <EMI ID=194.1> 

  
et 50 ml d'eau. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On purifie . 1 ' huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huilée Rendement :
1,2 g (31%).

  
On prépare les composés repris dans les tableaux IV et V par le même procédé que celui décrit ci-dessus. 

  
EXEMPLE 11 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
propanoyl)-4-thiazolidine-carboxylique (composé 36).

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
de 2,9 g de N-(octylthio)phtalimide dans 50 ml d'éthanol, que l'on obtient par addition de brome à du disulfure

  
de dioctyle ou de l'octylmercaptan dans du tétrachlorure

  
 <EMI ID=198.1> 

  
et de la triéthylamine dans du tétrachlorure de carbone

  
à la température ambiante pendant 2 heures en éliminant ensuite le tétrachlorure de carbone après lavage à l'eau. Après refroidissement, on sépare le phtalimide par filtration&#65533; puis on évapore le filtrat sous vide et on purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique sous

  
 <EMI ID=199.1>  On prépara les composés repris dans les 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
ci-dessus. 

  
EXEMPLE 12 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
de sodium N, on ajoute 9,2 g du sel de Bunte décrit à  l'exemple 3. On agite continuellement la solution obtenue  pendant 1 minute à la température ambiante, on l'acidifie  avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% 

  
et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la  couche organique avec de la saumure, puis on la sèche sur

  
du sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. On 

  
purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne  sur du gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
EXEMPLE 13 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
thiazolidin-3-yl]-carbonyléthyldithio ]-2-méthylpropanoyl]- 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
dans 6 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N, 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
dans 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N.  On agite continuellement le mélange obtenu pendant 30 ,  minutes, on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N et on l'extrait avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une poudre amorphe. Rendement :
0,2 g (12%). 

  
Cette poudre est identique à celle décrite

  
 <EMI ID=209.1> 

  
par le même procédé que celui décrit cà-dessus :
- l'acide (4R)-3-[3-[[(2R)-2-amino-2-carboxyéthyl]dithio]- <EMI ID=210.1> 

  
MeOH). 

  
EXEMPLE 14 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
ture ambiante et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle après avoir ajouté 50 ml d'eau contenant une faible quan-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, On lave la deuxième couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir des cristaux du composé sous

  
 <EMI ID=213.1> 

  
EXEMPLE 15 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
triéthylamine dans du chloroforme à la température ambiante pendant 2 heures, puis par addition d'eau et évaporation 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
et 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,1 g de carbonate  de sodium. Au mélange agité, refroidi par un bain d'eau 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
de l'éther après addition de 100 ml d'eau. On lave la  couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du  sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir des cristaux du composé sous rubrique. Rendement : 2,3 g 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
tableau IV par le même procédé que celui décrit ci-dessus. 

  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
1 obtenu à l'exemple 1 dans 15 ml de N.,N-diméthylformamide

  
 <EMI ID=221.1> 

  
pivalate de chlorométhyle. On agite continuellement le  mélange obtenu à la température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans 30 ml d'eau glacée et on l'extrait  avec, de l'éther. On lave la couche organique avec de 

  
la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et

  
on l'évaporé sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de silice pour obtenir des cristaux du composé sous rubrique. Rendement :

  
 <EMI ID=222.1> 

  
On prépare les composés repris dans les tableaux VI et VII par le même procédé que celui décrit

  
 <EMI ID=223.1> 

  
prépare les composés suivants :   <EMI ID=224.1>  carboxylique,
- le (4R)-3-(3-allyldisulfanyl-propanoyl)-2-(2-hydroxy-.

  
 <EMI ID=225.1>   <EMI ID=226.1>   <EMI ID=227.1> 

  
anhydre, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine et 2,54 g

  
de N-(2-brométhyl)phtalimide. On agite continuellement le mélange obtenu pendant 6 heures à 90[deg.] C sous une atmosphère d'azote, on le -verse dans 30 ml d'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther. On lave la couche organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapora sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie en colonne sur du gel de  silice pour obtenir le composé sous rubrique sous forme

  
 <EMI ID=228.1> 

  
On prépare les composés repris dans le tableau VI par le même procédé que celui décrit ci-dessus. De même, conformément à ce procédé, on prépare les composés suivants :  <EMI ID=229.1>   <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
1 obtenu à l'exemple 1 dans 8,6 ml d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre les cristaux séparés du composé sous rubrique.

  
 <EMI ID=234.1> 

  
On prépare également les composés ci-après par le même procédé que celui décrit ci-dessus : <EMI ID=235.1>  
 <EMI ID=236.1> 
 <EMI ID=237.1> 
 <EMI ID=238.1> 
 <EMI ID=239.1> 
 
 <EMI ID=240.1> 
 <EMI ID=241.1> 
 
 <EMI ID=242.1> 
 <EMI ID=243.1> 
 
 <EMI ID=244.1> 
 <EMI ID=245.1> 
 <EMI ID=246.1> 
 
 <EMI ID=247.1> 
 <EMI ID=248.1> 
 <EMI ID=249.1> 
 <EMI ID=250.1> 
 
 <EMI ID=251.1> 
 <EMI ID=252.1> 
 <EMI ID=253.1> 
 <EMI ID=254.1> 
 
 <EMI ID=255.1> 
 <EMI ID=256.1> 
 <EMI ID=257.1> 
 
 <EMI ID=258.1> 
 <EMI ID=259.1> 
 
 <EMI ID=260.1> 
 <EMI ID=261.1> 
 <EMI ID=262.1> 
 
 <EMI ID=263.1> 
 <EMI ID=264.1> 
 <EMI ID=265.1> 
 <EMI ID=266.1> 
 
 <EMI ID=267.1> 
 <EMI ID=268.1> 
 <EMI ID=269.1> 
 
 <EMI ID=270.1> 
 <EMI ID=271.1> 
 <EMI ID=272.1> 
 
 <EMI ID=273.1> 
 <EMI ID=274.1> 
 <EMI ID=275.1> 
 Tableau VIII.

   Analyse élémentaire des disulfurues-
 <EMI ID=276.1> 
 Tableau (suite)

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1>  

  

 <EMI ID=279.1> 


  

 <EMI ID=280.1> 
 

  

 <EMI ID=281.1> 


  

 <EMI ID=282.1> 
 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
Etant donné qu'il a été démontre récemment que les composés inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine 1 pouvaient avoir un pouvoir curatif à la fois

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
tion en tant qu'agents antihypertensifs par le procédé décrit ci-après.

  
(Procédé)

  
On utilise des rats mâles de la famille "Wistar" pesant 200-300 g. Sous anesthésie à l'éther, on introduit des canules en polyéthylène dans l'artère carotidienne et la veine jugulaire. La canule introduite dans l'artère carotidienne est raccordée à un transducteur électrique, tandis que la canule introduite dans la veine jugulaire est raccordée à un appareil d'infusion en continu.

  
 <EMI ID=286.1> 

  
intraveineuse en une dose de 300 ng/kg au moyen de l'appareil d'infusion en continu et l'on enregistre la réponse

  
 <EMI ID=287.1> 

  
On administre, par voie orale, les composés de la présente invention en suspension dans une solution de gomme adragante

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
par voie intraveineuse en fonction de la durée. L'activité inhibitrice des composés contre l'enzyme de transformation

  
 <EMI ID=290.1> 

  
de réponse vasomotrice à l'angiotensine I. Le tableau X indique les changements survenant dans le pourcentage d'inhibition exercé par les composés de l'invention en fonction de la durée. 

  
(Résultats) 

  
Le tableau X donne les résultats des essais

  
 <EMI ID=291.1> 

  
de la présente invention et leurs sels comme agents antihypertensifs. 

  
Ces composés, .de même que les mercapto-

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
orale à des rats non anesthésiés, le mécanisme de ces composés dérivant de l'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I. Les composés de la présente invention

  
 <EMI ID=294.1> 

  
résultats comparatifs de l'effet suppresseur sur la réponse

  
 <EMI ID=295.1> 

  
de ces composés, il a été démontré que les composés de la  présente invention étaient bien absorbés par la paroi gastroentérique et qu'ils étaient hydrolyses progressivement à l'endroit devant démontrer l'activité, si bien qu'ils possèdent les avantages des agents antihypertensifs, par exemple, un effet de longue durée. 

  
Tableau X. Effet suppresseur des disulfures sur la réponse

  
 <EMI ID=296.1> 

  

 <EMI ID=297.1> 


  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1>  

ESSAI PHARMACOLOGIQUE 2 

  
On sait que la réductase d'aldose participe à la cataracte diabétique qui est une des complications diabétiques et que l'apparition de cette complication est retardée ou freinée par l'inhibition de la réductase d'al-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
ci-après.

  
(Procédé)

  
On purifie la réductase d'aldose provenant de cristallins de rats conformément au procédé de Hoyman et

  
 <EMI ID=301.1> 

  
mesure de l'activité de réductase d'aldose atteint un volume total de 3 ml [solution de tampon de phosphate 0,007M

  
 <EMI ID=302.1> 

  
à 340 nm.

  
(Résultats)

  
Le tableau XI démontre clairement que les composés [1] de la présente invention dont la concentration donne une inhibition de 50% de la réductase d'aldose (CI

  
 <EMI ID=303.1> 

  
d'inhibîtion de la réductase d'aldose. 

  
Tableau XI. Activité inhibitrice des disulfures contre 

  
la réductase d'aldose. 

  

 <EMI ID=304.1> 


  
 <EMI ID=305.1> 

  
bition de 50% de la réductase d'aldose.

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

ESSAI DE STABILITE 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
Conditions de conservation : température ambiante, 1 mois Résultat : les composés de disulfures sont plus stables que les mercaptoacylamino-acides. ESSAI DE TOXICITE

  
La toxicité aiguë du composé 1 est une dose

  
 <EMI ID=310.1> 

  
(Animaux expérimentaux) 

  
On installe des souris mâles de la famille

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
de l'eau ad libitum pendant une semaine. Pour cette expérience, on choisit les souris présentant une croissance normale,

  
(Mode d'administration)

  
On met le composé d'essai en suspension dans une solution de gomme adragante à 0,5% et on administre cette suspension par voie orale en une dose de 0,5 ml par

  
20 g du poids du corps.

  
Dans les essais pharmacologiques ci-dessus, on constate que les composés [l] de la présente invention sont utiles comme agents antihypertensifs avec un effet à long terme ou comme médicaments pour la thérapie ou la prophylaxie des complications diabétiques. Lorsque ces composés sont utilisés pour réduire la pression sanguine, ils peuvent être administrés en combinaison avec des diurétiques tels que

  
 <EMI ID=315.1> 

  
qu'avec d'autres agents antihypertensifs. Ces composés peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale. Parmi les formes de dosage, il y a les comprimés, les capsules, les granules, les poudres, les suppositoires, les injections, etc. Lors du traitement de l'hypertension, ces préparations peuvent contenir non seulement des excipients généralement utilisés, mais également d'autres

  
 <EMI ID=316.1> 

  
nolol, le bunitrolol, le practolol, l'oxprénolol, l'indénolol,

  
 <EMI ID=317.1> 

  
D'autre part, lorsque ces composés sont utilisés pour prévenir ou soulager des complications diabétiques, les formes de dosage sont les comprimés, les capsules, les granules, les poudres, les suppositoires, les injections, les solutions ophtalmiques, les onguents ophtalmiques, etc, Ces préparations peuvent également contenir des excipients généralement utilisés.

  
La dose est réglée suivant le symptôme,

  
la forme de dosage, etc. Toutefois, la dose quotidienne habituelle se situe entre 1 et 5.000 mg, de préférence, entre

  
 <EMI ID=318.1> 

  
divisées.

EXEMPLES DE FORMULATIONS

  
(1 ) Médicament pour administration par voie orale
 <EMI ID=319.1> 
 
 <EMI ID=320.1> 
 On peut traiter les comprimés avec un enrobage pelliculaire ordinaire et également avec un enrobage de 

  
sucre. 

  

 <EMI ID=321.1> 
 

  

 <EMI ID=322.1> 
 

  

 <EMI ID=323.1> 


  
(2) Injection

  
Le composé 6 est contenu en une quantité de 1 à

  
 <EMI ID=324.1> 

  
(3) Solution ophtalmique

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  

 <EMI ID=327.1> 


  
(4) Onguent ophtalmique

  
 <EMI ID=328.1> 

  

 <EMI ID=329.1> 
 

  
(5) Suppositoire

  
La composition suivante est contenue dans 1 g :

  

 <EMI ID=330.1>

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=331.1>

<EMI ID=332.1>

dans laquelle

<EMI ID=333.1>

<EMI ID=334.1>

A représente un groupe alkylène contenant 1 à 3 atomes

de carbone

<EMI ID=335.1>

un groupe alkyle contenant 8 à 20 atomes de carbone,

un groupe alcényle contenant 2 à 20 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe

<EMI ID=336.1>

substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué où les substituants sont un

<EMI ID=337.1>

parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-

<EMI ID=338.1>

atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino, un groupe carboxy, un groupe sulfamoyle et un groupe alkyl

<EMI ID=339.1> <EMI ID=340.1>

un groupe amino, un groupe phénoxy, un groupe alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy., un groupe succinimido, un groupe maléimido, un groupe phtalimido ou un groupe alcanoyl i.nférieur-oxy ou encore un groupe phénoxy substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène ;

R<3> représente un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de

carbone, un groupe phényle, un groupe alcényle inférieur,

<EMI ID=341.1>

<EMI ID=342.1>

<EMI ID=343.1>

un groupe alkyle inférieur substitué ou un groupe phényle substitué où les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amine, un groupe acylamino, un groupe carboxy et un groupe carbamoyle ;

R4 représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué

dans lequel le substituant est un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe acyloxy

<EMI ID=344.1>

un groupe amino, un groupe phênoxy, un groupe alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe phtalimido ou un groupe alcanoyl inférieur-oxy ; R représente un groupe alkyle contenant la 10 atomes

de carbone, un groupe alcênyle inférieur, un groupe

<EMI ID=345.1>

<EMI ID=346.1>

ou un groupe alkyle inférieur substitué où les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment

<EMI ID=347.1>

<EMI ID=348.1>

<EMI ID=349.1>

rieur ;

<EMI ID=350.1>

carbone, un groupe alcényle inférieur, un groupe tétrahydrofuryl-alkyle inférieur, un groupe phényle,, un groupe

<EMI ID=351.1>

un groupe phényle substitué où les substituants sont un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe acyloxy, un groupe

<EMI ID=352.1>

amino, un groupe carboxy et un groupe carbamoyle

<EMI ID=353.1>

groupe alcoxy inférieur substitué dans lequel le substituant est un groupe hydroxy, un groupe succinimido, un

<EMI ID=354.1>

alcanoyl inférieur-oxy ; <EMI ID=355.1>

carbone, un groupe alcényle inférieur*, un groups tétra-

<EMI ID=356.1>

<EMI ID=357.1>

<EMI ID=358.1>

un groupe alcoxy inférieur ;

<EMI ID=359.1>

<EMI ID=360.1>

<EMI ID=361.1>

<EMI ID=362.1>

rieur substitué dans lequel le substituant est un, groupe

<EMI ID=363.1>

carbone, un groupe alcényle inférieur, un groupe tétra-

hydrofuryl-alkyle inférieur ou un groupe

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

<EMI ID=366.1>

B représente un groupe alkylène inférieur ;

<EMI ID=367.1>

groupe alkyle inférieur ;

<EMI ID=368.1>

rieur ou un groupe acylmercapto-alkyle inférieur ; le groupe acyle est un groupe alcanoyle inférieur , un groupe benzoyle ou un groupe benzyloxycarbonyle de même que les sels de ce composé, ces groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alkylène inférieur-dioxy,

<EMI ID=369.1>

inférieurs contenant 1 à 7 atomes de carbone,

2. Composé suivant la revendication 1,

<EMI ID=370.1>

<EMI ID=371.1>

<EMI ID=372.1>

caractérisé en ce que 9 représente un atome de soufre,

<EMI ID=373.1>

<EMI ID=374.1>

caractérisé en ce que Q est un groupe méthylène et Ra repré:.

<EMI ID=375.1>

<EMI ID=376.1>

<EMI ID=377.1>

<EMI ID=378.1>

éthyle, un groupe benzyle, un groupe phényle, un groupe 4-méthylphényle, un groupe 2-chlorophényle, un groupe 4-

<EMI ID=379.1>

carbonylaminophényle., un groupe 2-carboxyphényle, un groupe

<EMI ID=380.1>

<EMI ID=381.1> <EMI ID=382.1>

phényle ;

<EMI ID=383.1>

R3 représente un groupe méthyle., un groupe éthyle., un groupe n-propyle, un groupe n-octyle., un groupe allyle, un groupe

<EMI ID=384.1>

<EMI ID=385.1>

<EMI ID=386.1>

<EMI ID=387.1>

6; Composé suivant La revendication 3, caractérisé en ce que

R représente un groupe hydroxy ou un groupe éthoxy ;

R représente un groupe n-propyle, un groupe n-octyle, un

<EMI ID=388.1> <EMI ID=389.1>

caractérisé en ce que

<EMI ID=390.1>

<EMI ID=391.1>

R <1><2> représente un groupe n-propyle, un groupe tétrahydro-

furfuryle ou un groupe

<EMI ID=392.1>

8. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que

R4 représente un groupe phênyle, un groupe 2-hydroxyphényle,

<EMI ID=393.1>

méthoxy ;

<EMI ID=394.1>

groupe tétrahydrofurfuryle ou un groupe

<EMI ID=395.1>

<EMI ID=396.1>

caractérisé en ce que

<EMI ID=397.1>

<EMI ID=398.1>

<EMI ID=399.1>

caractérisé en,ce que

<EMI ID=400.1>

2-phtalimidoéthoxy ;

<EMI ID=401.1>

groupe <EMI ID=402.1> <EMI ID=403.1>

dine-carboxylique] répondant à la formule suivant la revèn- dication 1.

<EMI ID=404.1>

lidine-carboxylique] répondant à la formule suivant la revendication 1.

<EMI ID=405.1> <EMI ID=406.1>

<EMI ID=407.1>

dant à la formule suivant la revendication 1.

<EMI ID=408.1>

répondant à la formule suivant la revendication 1.

24. L'acide 5-(2-hydroxyphényl)-l-[ (2S)-

<EMI ID=409.1>

répondant à la formule suivant la revendication 1. <EMI ID=410.1>

à la formule suivant la revendication 1.

30. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule :

<EMI ID=411.1>

<EMI ID=412.1>

(i) oxyder un composé de formule :

<EMI ID=413.1>

avec un agent oxydante

(ii) chauffer un composé de formule :

<EMI ID=414.1>

<EMI ID=415.1>

de formule [1111 on un composé de formule :

<EMI ID=416.1>

(iv) faire réagir un composé de formule :

<EMI ID=417.1> <EMI ID=418.1>

<EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

<EMI ID=421.1>

(v) faire réagir un composé de formule [VII] avec un acide

<EMI ID=422.1>

<EMI ID=423.1>

puis faire réagir un disulfure d'un métal alcalin,

<EMI ID=424.1>

composé de formule :

<EMI ID=425.1>

(vii) soumettre un composé de formule :

<EMI ID=426.1>

à une réaction d'échange avec un composé de formule (XI), (viii) soumettre un composé de formule [III] à une réaction d'échange avec un composé de formule :

<EMI ID=427.1>

<EMI ID=428.1>

<EMI ID=429.1>

avec un halogénure ou un alcool de formule :

<EMI ID=430.1> <EMI ID=431.1>

rieur ou un atome d'halogène ;

X représente un atome d'halogène ;

<EMI ID=432.1>

Z représente un groupe qui s'éloigne,

<EMI ID=433.1>

suivant la revendication 1 en une quantité suffisante pour réduire la pression sanguine, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

32. Procédé en vue de réduire la pression sanguine, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une composition comprenant un composé suivant la revendication 1, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

33. Composition comprenant un composé suivant la revendication 1 en une quantité suffisante pour prévenir ou soulager les complications associées au diabète sucré, notamment la cataracte, la neuropathie/ la néphropathie et la rétinopathie chez un mammifère diabétique, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. <EMI ID=434.1>

<EMI ID=435.1>

notamment la cataracte et. la rétinopathie chez un massaifère diabétique, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une composition comprenant un composé suivant la revendication 1, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables*

<EMI ID=436.1>