BE882202A

BE882202A - Nouveau derive de la vincamine : 1-(7-theophylinyl)-3-propane-sulfonate de vincamine, utilisable en therapie et procede pour sa preparation

Info

Publication number: BE882202A
Application number: BE0/199777A
Authority: BE
Original assignee: Menarini Sas
Priority date: 1980-03-13
Filing date: 1980-03-13
Publication date: 1980-07-01

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
du 1-(7-théophyllinyl)-3-propanesulfonate de vincamine et est aussi  relative à un produit pharmaceutique à action vasodilatatrice au  niveau des vaisseaux cérébraux, comprenant ledit dérivé comme sub-  stance active.

  
L'invention concerne également un procédé de fabrication du produit l-(7-théophyllinyl)-3-propanesulfonate de vincamine, qui

  
 <EMI ID=2.1> 

  
vants organiques. 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
linyl)-3-propanesulfonate de, vincamine. utilisable en thérapie humaine, susceptible d'agir efficacement et d'une manière spécifique sur le flux circulatoire et l'oxygénation cérébrale.

  
Le produit conforme à la présente invention répond à la formule développée donnée ci-dessous : 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Le produit de l'invention se présente sous la forme d'une

  
 <EMI ID=5.1> 

  
très soluble dans l'eau et stable en solution aqueuse.

  
Il a été démontré au point de vue pharmacologique que le 1-(7-théophyllinyl)-3-p&#65533;ropanesulfonate de vincamine présente une faible toxicité et exerce une activité vasodilatatrice spécifique sur la circulation cérébrale, laquelle est supérieure à celle engendrée par la vincamine, à dose égale de vincamine, de même que son effet est de plus- longue durée. 

  
L'expérimentation clinique, réalisée à l'aide de méthodes appropriées à la casuistique soigneusement sélectionnée, a mis en évidence la plus grande durée et activité du t-(7-théophyllinyl)-3propanesulfonate de vincamine par rapport à la vincamine utilisée comme produit pharmaceutique témoin. En même temps, la tolérabilité du produit s'est révélée excellente pour toute voie d'administration utilisée (orale : comprises et gouttes; parentérale : intramusculaire et intraveineuse).

  
La présente invention se rapporte aussi à un procédé de préparation du 1-(7-théophyllinyl)-3-propanesulfonate de vincamine

  
 <EMI ID=6.1> 

  
panesulfonique avec de la vincamine dans de l'eau ou dans un solvant organique idoine.

  
On mentionne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, la méthode de préparation suivante.

  
A 21,35 g d'acide 1-(7-théophyllinyl)-3-propanesulfonique

  
 <EMI ID=7.1> 

  
maintient le mélange sous agitation jusqu'à une solubilisation complète. On filtre à chaud et on concentre sous pression réduite jusqu'à siccité. On récupère le résidu avec 30 ml d'acétone, tout en maintenant le mélange sous agitation pendant 3 heures. On recueille le précipité en formation qui, lavé avec de l'acétone, cristallise dans de l'alcool éthylique à 95*.

  
Expérimentation toxicologique et pharmacologique

  
 <EMI ID=8.1> 

  
nesulfonate de vincamine, ne provoque pas la mortalité de rats par administration à la dose de 1 g/kg de poids corporel. Pour

  
 <EMI ID=9.1> 

  
mg/kg; par la voie sous-cutanée, le produit n'exerce aucun effet de toxicité à la dose de 300 mg/kg. En ce qui concerne les lapins, on observe la mort après injection par la voie intraveineuse du produit conforme à la présente invention à la dose de 150 mg/kg

  
 <EMI ID=10.1>  vincamine n'exerce, chez les souris, aucune action au niveau du système nerveux central, également à la dose de 300 mg/kg administrée par la voie sous-cutanée. La dose de 300 mg/kg injectés aux souris par la voie sous-cutanée ne provoque aucune modification considérable eu égard au contrôle relatif au comportement, à l'essai de traction, à la toxicité de la strychnine. Seule apparaît

  
 <EMI ID=11.1> 

  
est faible;. la contraction de l'intestin, débarrassé de l'acétylcholine et du BaCl2, ne devient pas antagoniste.

  
L'action vasculaire, également étudiée chez les rats, est au contraire particulièrement intéressante. Le produit exerce une modeste action hypotensive pour une double action alphabloquante et légèrement ganglioplégique. En ce qui concerne la circulation cérébrale chez les lapins, le produit exerce une action vaso-dilatatrice remarquable qui est mise particulièrement en évidence au

  
 <EMI ID=12.1> 

  
produit par animal, administré par la voie intraveineuse. A la

  
 <EMI ID=13.1> 

  
te pendant huit minutes.

  
Dans les mêmes conditions, la vincamine a une durée d'action inférieure. Au surplus, l'administration du produit conforme à la présente invention, par la voie intraveineuse, à des lapins atteints d'oedème cérébral d'origine traumatique ou d'une ischémie cérébrale sélective, exerce un effet curatif relativement aux altérations de l'électrogénèse corticale induite.

  
Expérimentation clinique

  
On a effectué une expérimentation clinique contrôlée, par rapport à la vincamine à dose égale, sur un total de 200 patients souffrant de troubles neurologiques et psychiques liés à une vasculopathie cérébrale (céphalée, vertiges, pertes de la mémoire, du comportement, de la parole, déficit moteur et sensitif), articulée en deux desseins expérimentaux. En premier lieu, on a entrepris une étude contrôlée et poussée "parmi les patients", en admi- 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
avec des doses équivalentes de vincamine. A celle-ci a succédé  l'étude chronique contrôlée de l'administration à deux groupes de &#65533; 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
forme parentérale et orale et de la vincamine à dose égale et à  forme pharmaceutique identique pendant 30 jours. Au cours de l'é-  tude poussée, les effets des produits pharmaceutiques ont été évalués d'après les modifications induites sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les paramètre rhéographiques (plétismographie par impédance des subdivisions hémisphériques cérébrales et des membres inférieurs) et ophtalmodynamiques. La documentation relative à l'étude chronique a inclu, outre l'observation clinique, les vérifications hématochimiques de routine (urée plasma-

  
tique, glycémie, hémoglobine, érythrocyte, leucocyte, transaminase),&#65533;

  
t 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
doses comprises entre 60 à 160 mg par jour. En ce qui concerne la ] tolérabilité, on a démontré que les deux produits pharmaceutiques  en comparaison sont également bien tolérés tant au point de vue clinique qu'au point de vue des contrôles héoatochimiques.

  
Quant à l'activité, diaprés l'analyse statistique des va-  leurs de chacun des paramètres pris en considération au début et

  
à la fin du traitement, le dérivé l-(7-théophyllinyl)-3-propane-  sulfonate de vincamine entraîne une récupération des conditions 

  
des patients supérieure à celle que l'on obtient par le.traitement avec la vincamine. Il est possible aussi de mettre en évidence la durée d'action plus grande du produit conforme à la pré-sente invention, par rapport au produit pharmaceutique témoin 
(vincamine). 

  
Revendications 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
3-propanesulfonate de vincamine. 

  
2. Produit pharmaceutique à action vaso-dilatatrice au ni-  veau des vaisseaux cérébraux, caractérisé en ce qu'il comprend cota- 

  
 <EMI ID=22.1>

Claims

vincamine selon la revendication 1.

3. Produit pharmaceutique selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'on l'utilise en thérapie à des doses comprises entre 30 et 800 mg, <EMI ID=23.1>

de gouttes ou de comprimés et de gélules.

5. Procédé de préparation du dérivé l-(7-théophyllinyl)-3propanesulfonate de vincamine selon la revendication 1, caractéri-

<EMI ID=24.1>

propanesulfonique avec de la vincamine dans un solvant choisi parmi l'eau et des solvants organiques.

<EMI ID=25.1>

chaud, en agitant jusqu'à la solubilisation complète; à filtrer à chaud et à concentrer sous pression réduite jusqu'à la siccité; à récupérer le résidu avec de l'acétone, sous agitation prolongée et à recueillir le précipité; puis à le cristalliser finalement dans de l'alcool éthylique.