JPS5883620A - 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤としての４−フェニル−４−オキソ−２
−ブテン酸のある−の誘導体及びそれを含有する組成物
に関する０ しかして、本発明の主ｍ−よ、薬剤としての次式（ここ
で、Ｒ１祉水案原子、ヒト′ロキシル基又は１〜８個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、 ＲｓＦｉ水素原子又は１〜８ｆｔＩＡの炭集鳳子を含有
するアルキル基を表わし。

Ｒ社水嵩原子又は１〜８個の腹案原子を含有するアルキ
ル基を表わす） の化合物並びにＲが水嵩原子を表わす式Ｉの化合物の製
薬上許容できるアルカリ金−，アル力り土金属、アンモ
ニウム又はアセン塩にある◎Ｒ１がアルキル基を表わす
ときＵ、これはメチル、エチル、ｌｌ−７’Ｅｌビル、
イソプロに’　Ｒ４１ｍ　−ブチル、イ、ツブチル又は
ｔ−ブチル基であるのが好ましい。

Ｒ，がアルキル基を表わすときは、これはメチル基であ
るのが好ましい。

Ｒがアルキル基を表わすとき社、これはメチル。

エチル、ｍ−プロピル、イングービル、膳−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ペンチル基であるのが好
ましい・ Ｒが水嵩原子を−わす式１の化合物のアルカリ金属又祉
アルカリ土金属塩は１例えば、す）ＩＪウム、カリウム
、リチウム又れカルシウム塩であってよい。

Ｒが水嵩原子を表わす式１の化合物のアミン塩は、通常
のアミン塩である。通常のア叱ンとしては１例えばメチ
ルアセン、エチルアミン、プロピルアミンのようなモノ
アルキルアミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ロープ關ビルアミンのようなジアルキルアミン
、例えばトリエチルア襦ンのようなトリアルキルアミン
をあけることができる。また、ピペリジン、モルホリン
。

ピペリジン、ピロリジンもあけることができる。

弐■の化合物＃１ｃｉｓ又祉口１１Ｓ配敏與性体の形−
て存在でき、したがって当然にこれら各柚輿性体も本鈍
明のｌｌ１１囲に入る。

式■の化金物及びそれらの塩は、非常に有益な薬理学的
性質、特に消化管の障害において大きな抗潰脇活性を示
す。さらに、それら祉、冑の粘膜と接したときに、抗冑
分秘及び４１１１４１１Ｊ保勝活性を示す・ これらめ性質Ｌ、本発明の薬剤を人又は動物の医−とし
て使用するのを可庇にし、特にそれらは過酸症、胃及び
冑−十二指腸潰煽、胃炎、嵌孔へ）＝ア、そして胃酸過
多を伴う冑及びＷ−十二指・腸障害の治療に用いること
ができる。

薬用量れ、使用する化、金物及び症状により羨り得るが
、例えば、成人で経口投与の場合に１日当りα０５〜２
４Ｆの闇てあろう。

本発明の薬剤の甲でも、特にＲが水素原子を表わす式Ｉ
の化合物並びにそれらの製薬上許容できるアルカリ金属
、アルカ１り土金−，アンモエウ＾又はアミン塩をあけ
ることができる。また、本発明の好ましい化合物として
は、Ｒ意が水素原子を表わす式■の化合−１Ｒ１が水素
原子を表わす化合物、Ｒ凰が４位のヒドリ午シル基を表
わす化合物、そしてＲ１がメチル基を表わす化合物をあ
げることができる。

本発明の好ましい薬剤の中でも、特に、　（Ｒ９４−フ
ェニルー４−オキソー１−ブテン酸及びその−薬上許容
できるアルカリ金属、アルカリ土金属、アン毫ニウム又
れアミン塩があげられる。

まえ１本発明の好ましい薬剤の中でも、（６）４〜フェ
ニル−４−オキソ−２−ブテン酸及び＠４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸並びにこ
れらの製薬上許容できるアルカリ金属、アルカリ土金り
、アンモニウム又はアミン塩もあけることができる。

まえ、本尭明祉、本発明の薬剤の少なくと４１柚を活性
成分として含有する製薬組成物を主聰とする＠ これらの組成物は、消化器経路で又は非経口的に投与で
きるように＾製される。

それらｔｔｍ体又Ｆｉａ体であってよく、人の医薬に普
通に使用されるｉｉＭ＊形急１形見１錠剤又は勧衣錠、
カプセル、鵬粒、坐薬、注射用―合物の形で提供できる
。それらｔｉｔ通常の７Ｆ法により製造される。

活性成分祉、これらのｍ薬組成物に一般にｆ８２用され
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン敞マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の鹿肪物賢、
パラフィン＃ｌＩ廊体、グリコール、各種の一滴、分散
若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することが
できる。

式■の化合物は、橘して知られた物質である。□それら
は、例えば Ｊ、　ｈａ、　Ｃｈ＠ｗ、　８ｅｃ、　７Ｇ、　！５３
５６．Ｏｒｇ、　８ｙａｔｈ、　Ｃｅ１１．　。

Ｖｅｌ−１−Ｌ　１０？　： Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ＠ｍ、　１５，２８４．（１９４
８）：Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｗ、　８＊ｃ、７５，５０４
！ｉ（１？５３）　：Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　８ｅｃ、　１
９５５．Ｌ６６９に記載の方法に従って製造することが
てきる・式１の化合物妹、無水酢酸又は他の脱水剤の存
在下にダリオキシル酸とフェニル核上に置換しているア
セトフェノンとを副台させることによって製造すること
ができる。

以下の実験の部に灯、式■の化合物の製造に利用できる
方法のいくつかを示す。

下記の他紘本尭明を例示するものて、これを何らＩＩＩ
限しない。

鼾ニー１ｑヱ（ユニー７−ユニルー４−第１人ニスニー
！±上！− １７５Ｉのベンゼンに溶解した５４１の無水！レイン酸
にかきまぜながら１００５１の無水ム１ｃｌｓを２０分
開で加える。混合物を１時１−還流し＊＊ｙ、次いで氷
浴て冷却し、まず２００ＣＣの水、次いで５ｏｃｃの濃
ＨＣＩを加えて加水分解する。４０分−かきまぜ友後、
ベンゼンを真空下に蒸発さぜ、その残留物を０〜５℃に
冷却し、黄色固形物を分融し、１００ｃｃの水及び２５
ｅＣのＨＣＩ濃溶液で洗う。

次いでこれを４０９の炭拳ナトリウムを含む２００伽の
水に溶解し、活性炭で処理し、次いで激しくかきまぜ且
つ氷で冷却しながら７０ＣＣの濃塩酸で非常にゆっくり
と酸性化する。沈緻を分融し、水ｉ１．．５０℃テ乾燥
し、５１Ｊｌの生ａ’ｌ＃　（Ｍ　Ｐ　−９０〜９２℃
）を得、これをベンゼンからｈ結晶する・この方法で９
４〜９５℃の一点を持つ所期化合物を得た。この化合ｔ
ｋＪ＃ｉ、Ｑｒｌｌ、　８ｙ＋ａｔｋ、　Ｃ１）ｌ’ｌ
。

ＶｏＬ　　＊　、　ｐ、　１０？　ニ記４ｋ　サレテイ
６゜例２：４−トリルー４−オキソ−２−ブテン絵例１
にお轄るように実施し、トルエンと１＃尿！レイン酸よ
り出勤して、１２８〜１５４℃の一点を持つ所期化合物
を得た。これｈ　Ｊ、　Ａｐｒ、　Ｃｈｅｗ　。

８・（，１見、　ｓｓｓ６（１９４ｇ）に記載されてい
る。

例５：＠４−フェニルー４−オキソ−２−ブテン酸 ８ｊ１の＠４−フェニルー４−オキソー２−ブテン酸を
１２０ＣＣのベンゼンに溶解する、と共に得られ九溶液
をわずかに加温する。この溶液をペトリ厘に入れ、２日
間日光に直接当てる。溶媒は、早く蒸発するのでＳ−入
れえ。２日目に固形残留物が残つ九が、これをｚｓｃｃ
のベンゼンより樫結晶する。分離し、ｍｓ湯温度乾燥し
た後、４１の所期化合物を得た・この化合物ｔｉＪｓ　
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

１５．２５１４（１９４８）に記載されている。

４９の２−メチレン−４−７エニルー４−オ・キソプテ
ン贈を１５０ｃｃのエチルエーテルにに淘させ、５ｏｃ
ｃのトリエチルア竜ンで処理する・この混合物を周一温
度で４時間かきまぜ、１２時Ｎ放置する・溶媒を蒸発さ
せ、ＩＳＳ動物２Ｎｉ４ｉ厳ですり砕いて溶解さゼる＠
得られた画形−を分魅し。

エタノールと水の混合物（１−１）より結晶化する。五
４ＩＩの所期化合−を袴た。ＭＰ−１０５〜１０４℃（
収率５７％）。試料を水上り内結晶した。ＭＰ寵１０８
〜１１０℃。

五７１のダリオキシル酸−水塩と５４１のｐ−ヒト讐キ
シアセトフェノンを１０ＣＣの酢酸に混合し友ものを沸
点で２０時量論熱する。反応混合物を冷却し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。

有機相を分離し、乾燥し、溶媒を追出す。その残賀物を
シリカでクロマトグラフィーし、ベンゼン／酢酸エチル
／酢酸（５０１５０／１０）混合−で溶離する。得られ
た生成物を５％に軟醗す）ＩＪウム水溶液に浴解し、不
純物を酢飯エチルで抽出し、水性相を２Ｎ塩酸で酸性化
（、ｈひ酢酸エチルで抽出することによってＭ−する。

浴臓を蒸発さぜ、水溶液て活性炭により処堆し、αいで
乾燥した俵、２．７ｊのＦ’ｌｔ期化合物な侍ｆｃｏ　
Ｍ　Ｐ　−１９５−１９５℃。

無薬形態 例６°：錠剤 下記の処方に相当する錠剤をｍｍ３．た。

例１の化合物−−−−−−−−−−一−−−−−−−−
−１００１ｗ補助剤−−−一−−、−、１錠５００４と
するに十分な胤 （補助剤の酔細：ラクトース、小麦でんぷん、処理でん
ぷん、米でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク
） 」ｄ：カプセル 下記の処方に相当するカプセルをｌ１ｍした。

例１の化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−１０
０〜補助剤−＝−−−−−−−−−１カプセル３００智
とするに十分な童 （補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アエーモル） 条理学的研究 用い喪技術祉、８．　８ｍａｙ他によりＱａｍ口・・ａ
ｔ・ｔ・−ｆｇ７　５，４３（１９４５）　　にＬ祇さ
れている。

−８時【１４１食物を与えないが、８≦はどのグルコー
ス溶液を欲しがったときに与えた約２００ｊＦの体重を
持つにテラ）を用いる（パッチごとに１０匹の動物）、
ラットはエーテルで軽く麻酔させ、それらの幽門を結紮
し、次いで手術を終ったときにいろいろな薬用讐の被検
化合物を又ｔま対照動物に対してはカルボキシメチルセ
ルロースの（１５％溶液を十二指層内経路で投与し、そ
して腹の切−鄭を縫合し九〇 ５時間後に１ｌＩａ／１１Ｊを殺し、食道を結紮した後
を冑を切除した。胃液を抽出し、−心した。容積を記録
し、１００声１の胃液について全飯性良をａ１Ｎ水酸化
ナトリウムによりＰ　Ｈ７まで滴定することによって定
社−した。

ｗ分秘物の全酸性度の１化率を対照動物について得られ
た結果と比軟ブることによって計算する。

結果は下記の表に示す。

この技術は、ストレス（拘束及び冷却）によりラットの
胃部位に潰場をｈ発させることからなる。

用いた技術は、Ｌ　’０．８ｍｍａｙ−Ｒ，Ｊａ　Ｌｓ
ｖｉａａ　　により　Ｆｒ＠ｇ、　　８ｏｃ、　　ｌｘ
ｐ、　　Ｂ、轟＠１，１２４　二　　１　２２１　　（
１９６７）に記載されている。

体重１５０Ｉの雌のラットを用い（パッチごとに５匹の
動物）、これを４８時間食物なしで、水は任意に、そし
て８時間ダルコール溶液を与える。

動物に祉被検化合物又は対照動物に対してれカルボキシ
メチルセルロースの（１５％浴液を食道プｐ−べにより
与える。２時間後に動物を網目コルセットで包み、それ
らの足を結び、そして８℃の冷蔵庫に２時闇入れた０次
いでラットを開放し、エーテルで殺し、それらの胃を切
除し、大きいわん曲に沿って開き、双眼拡大鏡で検査し
た。病変部の厳しさを各冑について０〜３の尺度で評価
した。

各四ットのラットについて凍煽形成の乎均強さを計算し
、次いで各ｐットについて潰賜形成度を対照例と比較し
て決定した。

結果を下記の表に示す。

５）急性毒性の決定 化合物をマウスに経口投与した後に致鈍に５０（ＬＤｓ
＊）を゛評価した０ 結果を下記の表に示す。

ＩＦＪ’；　’　：、　、””

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　薬剤としての次式■ （ここでｓＲｌは水素原子、ヒトーキシル基又祉１〜８
   個の脚嵩腺子を含有するアルキル基を衣ゎし。 ｍｓは水素原子又は１〜８−の脚本原子を含有するアル
   キル基を表わし、 Ｒ龜水高原子又ｔよ１〜８−の民業原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物並びにＲか水素原子を大わす式Ｉの化合物の製
   薬上許容できるアルカリ金編、アルカリ土金属、アンモ
   ニウム又はアミン塩。 （２）１が水素原子４表わす弐１の化合物並びにそれら
   のアルカリ金−、アルカリ土金属、アンモニウム又社ア
   ミン塩である特＃）ｍｉｌｌ求の範囲第１項記載の薬剤
   。 （５）　　Ｒｓが水嵩原子４表わす式１の化合物である
   特許請求の範囲第１又＃′１２項記狐の薬剤。 （４）Ｒ１が水素原子を表゛わす式Ｉの化合物である特
   許請求の範１第１．２又祉３項記載の薬剤。 （５）Ｒｓがヒドロキシル基を衣わす式Ｉの化合物であ
   る特ＷｆＩｆｆＩ求の範囲第１．２又ａ５項記載の薬剤
   ・ （６）　Ｒ１がメ゛チル基を表わす式Ｉの１ｃ合物であ
   る特許請求の＃＠−第１，２又＃ｉｓ項記載の薬剤・（
   ７）＠４−フェニルー４−オキソー２−ブテン酸及びそ
   の製薬上許容できるアルカリ金属、アルカリ土金属、ア
   ンモ；ラム又はアミン塩である特許請求の範囲第１現記
   叡の薬剤。 （８ン　　特許請求の範囲第１〜６ＩＪのいずれかに記
   −の薬剤の少なく。とも１櫨をｔ占性成分として含有す
   る製薬組成物。 （９）　　特許請求の軛ｖＢ第７項記帆の薬剤の少なく
   とも１稙を活性成分として含有する特許請求の範囲第８
   項記載の製薬組Ｈ，物。