BE882361R - PROCEDE DE PREPARATION DE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO (a,d) CYCLOHEPTENE-5,10-IMINES SUBSTITUEES EN POSITION 5 - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION DE 10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO (a,d) CYCLOHEPTENE-5,10-IMINES SUBSTITUEES EN POSITION 5Info
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Description
Procédé de préparation de 10,11-dihydro-5H- <EMI ID=1.1> tituées en position 5 Le brevet principal décrit et revendique de nou- veaux composés de la formule générale <EMI ID=2.1> dans laquelle: le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical aleényle inférieur, <EMI ID=3.1> alcoyle inférieur, (7) un groupe cyclo-alcoyle inférieur, (8) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur)- <EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1> (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcoyle inférieur, (5) un groupe cyclo-alcoyle lardrieur ou <EMI ID=6.1> rieur) -alcoyle inférieur; <EMI ID=7.1> être (1) un radical alcoyle inférieur, (2) un radical alcényle inférieur, <EMI ID=8.1> rieur, (4) un groupe cyclo-alcoyl(infé� <EMI ID=9.1> (5) un groupe di-alcoyl (inférieur)- amino-alcoyle inférieur ou <EMI ID=10.1> férieur , et <EMI ID=11.1> différents, représentent chacun (1) un atome d'hydrogène, <EMI ID=12.1> (3) un radical alcoxy inférieur, (4) un groupe trifluoro- méthyle, (5) un groupe cyano, (6) un groupe carboxy ou (7) un radical hydroxy, ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés. Le brevet principal revendique en outre des compositions pharmaceutiques, contenant un composé de la <EMI ID=13.1> un soulagement de l'anxiété, un relâchement des muscles, agent anti-convulsif et agent pour le traitement de troubles extra-pyramidaux tels que rencontrés entre autres dans la maladie de Parkinson. La demanderesse a trouvé depuis lors que les <EMI ID=14.1> comme anti-dépressifs et pour le traitement des manifestations d'anxiété et de dépression, et de troubles cérébraux combinés. La présente invention concerne par conséquent des compositions pharmaceutiques, contenant en tant que principe actif au moins un composé de la formule générale I, <EMI ID=15.1> d'anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que de l'hypertonie extra-pyramidale due à la maladie de Parkinson. La demanderesse a trouvé en outre que les composés de la formule générale <EMI ID=16.1> <EMI ID=17.1> les significations définies par rapport à la formule générale I ci-dessus, et en particulier les composés de <EMI ID=18.1> que les sels physiologiquement acceptables de ces com-posés, constituent également des substances utiles en tant qu'agents anxiolytiques, anti-dépressifs, anticonvulsifs, myo-résolutifs, pour le traitement des manifestations d'anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que pour le traitement de l'hy- pertonie extra-pyramidale due à la maladie de Parkinson. La préparation.des composés de la formule II est décrite dans l'exemple 1, étape F, et dans l'exemple 2 ( page 10, lignes 21 et 22) du brevet principal. L'invention a par conséquent également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de la formule générale II et en particulier un composé de la formule II, pour lequel <EMI ID=19.1> Les nouveaux composés, revendiqués dans le brevet principal, de même que les composés de la formule générale II ci-dessus, peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par des techniques classiques. L'exemple 1 ci-après est destiné à illustrer cette procédure de résolution d'un composé de la formule générale I. Exemple 1 <EMI ID=20.1> que dans 163 ml d'acétone. Le mélange est agité jusqu'à homogénéité, laissé au repos pendant 18 heures à 25[deg.]C, <EMI ID=21.1> séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, recueilli et séché sous vide à 50[deg.]C. .On obtient 82,97 g d'une fraction A sous forme d'un <EMI ID=22.1> nol absolu). Le filtrat, dont on a séparé la fraction A solide, est.évaporé sous vide à siccité et le résidu solide (fraction B) est utilisé pour l'obtention de l'isomère dextrogyre ( voir plus loin). La fraction A est dissoute dans 3450 ml d'acétone bouillante, filtrée, concentrée à 1500 ml, laissée au repos pendant 18 heures à 25[deg.]C, puis refroidie pendant 4 heures à 0[deg.]C. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, recueilli et séché sous vide à 60[deg.]C. On obtient 45,5 g d'une fraction C sous forme d'un solide blanc, d'un -point de fusion de 142-144[deg.]C <EMI ID=23.1> l'éthanol absolu). A la fraction C de sel dédoublé (44,8 g ; 73,7 <EMI ID=24.1> d'hydroxyde de scdium et 300 ml d'éther diéthylique, puis on agite jusqu'à dissolution complète du solide. La phase éthérée décantée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide à siccité. On obtient 16,0 g d'une huile incolore, homogène à la chromatographie en couche mince sur gel de silice <EMI ID=25.1> nol et de chloroforme. Par cristallisation dans 40 ml de cyclohexane, on <EMI ID=26.1> La fraction B écartée lors de la préparation de l'isomère lévogyre est transformée en base libre par agi- tation dans 300 ml d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et 300 ml d'éther diéthylique jusqu'à dissolution complète. La phase éthérée décantée est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. On obtient 37,9 g d'une huile de coloration oran- <EMI ID=27.1> dans 98 ml d'acétone. Après homogénéisation du mélange par agitation, on laisse au repos pendant 18 heures à <EMI ID=28.1> On obtient 68,8 g d'une fraction D sous forme d'un solide blanc, d'un point de fusion de 136-144[deg.]C <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> bouillante, filtrée, concentrée à 900 al, laissée au <EMI ID=32.1> Le précipité formé est séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, recueilli et séché sous vide à 60[deg.]C. On obtient 36,5 g d'une fraction E sous forme d'un solide blanc, d'un point de fusion de 142-144[deg.]C (avec <EMI ID=33.1> nol absolu). A la fraction E de sel dédoublé (36,5 g ; 60,1 <EMI ID=34.1> d'hydroxyde de sodium et 300 ml d'éther diéthylique et on agite jusqu'à dissolution complète. La phase éthérée décantée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide à siccité. On obtient 12,6 g d'une huile incolore, homogène <EMI ID=35.1> forme. La cristallisation dans 25 ml de cyclohexane donne <EMI ID=36.1> (c = 0,038 g / 2 ml d'éthanol). L'exemple 2 est destiné à illustrer la préparation d'un sel d'addition d'un acide et de l'isomère dextrogyre <EMI ID=37.1> tion remarquable comme agent anxiolytique, anti-dépressif, anti-convulsif, myo-résolutif , et pour le traitement de manifestations d'anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, de même que pour le traiteaent de l'hypertonie extra-pyramidale. Exemple 2 <EMI ID=38.1> imine La solution de 10,05 g (45,4 millimoles) de <EMI ID=39.1> 5,10-imine dans 25 ml d'éthanol absolu est filtrée dans un.ballon, le filtre étant lavé avec de l'éthanol absolu jusqu'à obtenir un filtrat d'un volume final de 40 ml. A travers le filtre, on ajoute alors la solution de 5,27 g (45,4 millimoles) d'acide maléique dans 20 ml d'éthanol absolu, on homogénéise par agitation, on ensemence la solution homogène, on la maintient pendant un court moment à la température ordinaire, puis on la refroidit jusqu'au lendemain. Le précipité cristallisé est séparé par filtration et le séchage donne le sel d'addition cité dans le titre, <EMI ID=40.1> (c = 0,0128 g/2 ml d'éthanol).
Claims (6)
- (1) un atome d'hydrogène,(1) un atome d'hydrogène,(1) un atome d'hydrogène,
- (2) un atome d'halogène,(2) un radical alcényle inférieur,(2) un radical alcoyle inférieur,(2) un radical alcoyle inférieur,(2) un atome d'halogène,<EMI ID=56.1>(2) un radical alcényle inférieur,(2) un radical alcoyle inférieur,2.- Composition pharmaceutique à effet anxiolytique, anti-dépressif, anti-convulsif, myo-résolutif et convenant pour le traitement de manifestations d'anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que pour le traitement de l'hypertonie extra-pyramidale, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé de la formule générale<EMI ID=53.1>dans laquelle:le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène,(2) un atome d'halogène,(2) un radical alcényle inférieur,<EMI ID=48.1>amino-alcoyie inférieur ou(6) un radical hydroxy-alcoyle in-<EMI ID=49.1><EMI ID=50.1>différents, représentent chacun(2) un radical alcoyle inférieur,
- (3) un radical alcoxy inférieur,<EMI ID=64.1>(3) un groupe phényl-alcoyle inférieur,<EMI ID=63.1>férieur, etles symboles R<3> et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun(3) un radical alcényle inférieur,<EMI ID=61.1>alcoyle inférieur <EMI ID=62.1>peut être (1) un radical alcoyle inférieur,(3) un radical alcényle inférieur,<EMI ID=59.1>férieur,3.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est<EMI ID=57.1>R4 = H , ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé.(3) un groupe phényl-alcoyle inférieur,(3) un radical alcényle inférieur,<EMI ID=54.1>rieur,(3) un radical alcoxy inférieur,<EMI ID=51.1>(6) un groupe carboxy ou<EMI ID=52.1> ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé .(3) un radical alcényle inférieur,<EMI ID=44.1>inférieur ,(6) un groupe alcoyl(inférieur)-phényl-alcoyle inférieur,<EMI ID=45.1>rieur,(8) un groupe cyclo-alcoyl (inférieur)-alcoyle inférieur ou<EMI ID=46.1>amino -alcoyle inférieur ; <EMI ID=47.1>peut être (1) un radical alcoyle inférieur,
- 4.- A titre de composés nouveaux, les isomères optiques des composés de la formule générale <EMI ID=58.1> dans laquelle:le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène,(4) un groupe trifluoro-aéthyle,,(4) ,un groupe cyclo-alcoyl (infé-rieur)-alcoyle inférieur, (5) un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur ou(6) un radical hydroxy-alcoyle inférieur, etles symboles R<3> et R4 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun
- (5) un groupe cyanb,(5) un groupe halophényl-alcoyleinférieur:(6) un groupe alcoyl(inférieur)-phényl-alcoyle inférieur,(7) un groupe cyclo-alcoyle inférieur,<EMI ID=60.1>rieur)-alcoyle inférieur ou(9) un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur; le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène,(5) un groupe cyano,(6) un groupe carboxy ou(7) un radical hydroxy,ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé.(5) un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou(6) un groupe cyclo-alcoyl(infé-rieur)-alcoyle inférieur;<EMI ID=55.1>peut être (1) un radical alcoyle inférieur,
- (6) un groupe carboxy ou<EMI ID=65.1>ainsi que des sels physiologiquement acceptables de ces composés.<EMI ID=66.1>gyre.
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1980
- 1980-03-21 BE BE0/199886A patent/BE882361R/fr not_active IP Right Cessation
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| EP0533832A4 (en) * | 1990-06-18 | 1993-04-28 | Us Commerce | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
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