LU82287A1 - Procede de preparation de 10,11-dihydro-5h-dibenzo (a,d) cycloheptene-5,10-imines substituees en position 5 - Google Patents
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Classifications
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Description
Lü 1699 CA
-- Λ " *) ' Λ—TF GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet :N° ...iQ.....LmJm........O * du ..........21- mare 1980............. Monsieur le Ministre i de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré: —................................. „ .... . , .
Service de la Propriété Industrielle
I 7 0¾¾ LUXEMBOURG
H/fjj ^y£;Bemande de Brevet d’invention I. Requête .....USA...................................................................................................................................................................................................................................................................
.....représentée par -Monsieur A.^ Zewenr •iagr-eoaseil- en -propriltê indttstri«llef(2) ......agiss ant • en-qualité-·-demandataire............................................................................................................................................................
É£p0—........ ce ...................vingt-et-Tin maTa· 1900 quatre-vingt.............................................................® à........1509......... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : L la présente requête pour l’obtention d'un certificat .....d Addit ion pour*....."Procëdê de prëparation de ••10y,ll^ihydro-5E-diben2o "(ayd)^ .....cycloheptène"5^40“iiEines--auT>8tituêeS"-an--position---5i?·...........................................................................................
........lü''Î>rëvët ':îu^eii*ottrgeDis '''î3o"80 262 ' du '19 'septBirî)re'''1978..........................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : nT'FäinrBtlSleF‘ÄH1ffiE5öN.........................................................................................................................................................................................(5) ....2^...^tiâ...EI^^ëtK....c^gTr............................................................................................................-.......................................................................
•••••3)·~Ββη Edward EVANS.....................................................................................................................................................................................................................
•4) "SattdörKAR&DY..............................................(adreisseB· voir "vereö)...................................................................principal) 2. la délégation de pouvoir, datée de__________Rahway._______________________________________ le .....2.4-7-.19.28..(.d.u....h.revet 3. la description en langue..........française....................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4............../................. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ............21 mars 1980..........................................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)....................................................../.......................................déposée(s) en (7)..................y................................................................................................................
le ............................................................................................................/.............................................................................................................-...............................................(8) ...................................................................................................................../.....................................................................................................................................................................
au nom de .............................................................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
i —4?-^ρ1^βΗ^ί«8ΐ:οΒΓΚ^ηΓ^π:1·1ν···ΐ<α3Β3ΐΦΌΐΐΓ^..............................................................................................................................
* sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à.................£..........................mois.
Le............tnaxiâjA taire......................................
Π! Π. Procès-verbal de Dépôt
Awïsdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classe! pVïoyenn es, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : s.· Pr. le Ministre a i c°° hpurpc /de l’Économie Nationale et,des Classes Moyennes, . _ /m>8 ... . W \% W%<s tfKL.
. A 68087 v ^ > ,/ / - ---Vr-—^r~—y-—-----
B. 73 638 RD/DS LU 1699 GA
MEMOIRE DESCRIPTIF dépose à l'appui d'une demande de CERTIFICAT D'ADDITION au brevet luxembourgeois No 80 262 du 19 septembre 1978 pour : "Procédé de préparation de 10,ll-dihydro-5H-dibenzo (a,d) cycloheptène-5,10-imines substituées en position 5" au nom de la société dite: MERCK & CO., INC.
! -2- B. 73.638
RD - AM
Le brevet principal décrit et revendique de nouveaux composés de la formule générale R1 (X), 5 CH2R2 dans laquelle: le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, 10 (o) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcayle inféri? (5) un groupe halophényl -alcoyle inférieur, (6) un groupe alcoyl( inférieur)-phéj 15 alcoyle inférieur, (7) un groupe cyclo-alcoyle inférie (8) un groupe cyclo-alcoyl(inférieu alcoyle inférieur ou (9) un groupe di-alcoyl(inférieur)- 20 amino-alcoyle inférieur; le symbole R1 (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcoyle infé— -3- (5) un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou (6) un groupe cyclo-alcoyl(infé- \ i rieur)-alcoyle inférieur;· ^ 2 5 le groupe -CELR peut î $ * f être (1) un radical alcoyle inférieur, i (2) un radical alcényle inférieur, j (3) un groupe phényl-alcoyle infé- j rieur, \ i 4 -10 (4) un groupe cyclo-alcoyl(infé- j rieui)-alcoyle inférieur, j t (5) un groupe di-alcoyl(inferieur)- I amino-alcoyle inférieur ou (6) un radical hydroxy-alcoyle in- 15 férieur , et j 3 4 ! les symboles R et R , qui peuvent être identiques ou j différents, représentent chacun i (1) un atome d’hydrogène, · (2) un atome d’halogène 20 (3) un radical alcoxy inférieur, (4) un groupe trifluoro- méthyle, (5) un groupe cyano, (6) un groupe carboxy ou (7) un radical hydroxy, 25 ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés.
Le brevet principal revendique en outre des compositions pharmaceutiques, contenant un composé de la formule générale I en tant qu’agent capable de produire -4- un soulagement de l’anxiété, un relâchement des muscles, agent anti-convulsif et agent pour le traitement de troubles extra-pyramidaux tels que rencontrés entre autres dans la maladie de Parkinson.
5 La demanderesse a trouvé depuis lors que les composés de la formule générale I conviennent également comme anti-dépressifs et pour le traitement des manifestations d’anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés.
10 La présente invention concerne par conséquent des compositions pharmaceutiques, contenant en tant que principe actif au moins un composé de la formule générale I, ou un sel physiologiquement acceptable d’un tel composé, à action anxiolytique, anti-dépressive, anti-convulsive 15 et myo-résolutive et pour le traitement de manifestations d’anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que de 1’hypertonie extra-pyramidale due à la maladie de Parkinson.
La demanderesse a trouvé en outre que les composés 20 de la formule générale R1 · R^X^-R3 (XI), CH2R^ 12 3 4 25 dans laquelle les symboles R , R , R et R possèdent les significations définies par rapport à la formule générale I ci-dessus, et en particulier les composés de la formule II, dans laquelle = R^ = R^ = = H, ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces com- -5- posés, constituent également des substances utiles en tant qu’agents anxiolytiques, anti-dépressifs, anticonvulsifs, myo-résolutifs, pour le traitement des manifestations d’anxiété et de dépression et de troubles 5 cérébraux combinés,ainsi que pour le traitement de l'hy- pertonie extra-pyramidale due à la maladie de Parkinson.
La préparation des composés de la formule II est décrite dans l’exemple 1, étape F, et dans l’exemple 2 ( page 10, lignes 21 et 22) du brevet principal.
10 L’invention a par conséquent également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de la formule générale II et en particulier un composé de la formule II, pour lequel R1 = R2 = R3 = R4 = H.
15 Les nouveaux composés, revendiqués dans le brevet principal, de même que les composés de la formule générale II ci-dessus, peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par des techniques classiques.
L’exemple 1 ci-après est destiné à illustrer cette 20 procédure de résolution d’un composé de la formule géné rale I.
Exemple 1 Résolution de la (ί)-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d ~f cycloheptène—5,10—imine 25 Isomère lévogyre A la solution de 66,1 g (0,299 mole) de 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-benzo/i,d_7 cycloheptène-5,10-imine ra-cémique dans 107 ml d’acétone chaude, on ajoute la solution de 115,4 g (0,299 mole) d'acide di-paratoluyl-d-tartri -6- que dans 163 ml d'acétone. Le mélange est agité jusqu'à homogénéité, laissé au repos pendant 18 heures à 25°C, puis refroidi pendant 4 heures à 0°C. Le sel formé est séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, 5 recueilli et séché sous vide à 50°C.
On obtient 82,97 g d'une fraction A sous forme d’un solide blanc, d'un point de fusion de 141-146°C (avec formation de mousse) ; = -125»9° ( dans l'étha nol absolu).
10 Le filtrat, dont on a séparé la fraction A solide, est évaporé sous vide à siccité et le résidu solide (fraction B) est utilisé pour l'obtention de l'isomère dextrogyre ( voir plus loin).
La fraction A est dissoute dans 3450 ml d'acétone 15 bouillante, filtrée, concentrée à 1500 ml, laissée au repos pendant 18 heures à 25°C, puis refroidie pendant 4 heures à 0°C. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, recueilli et séché sous vide à 60°C.
20 On obtient 45,5 g d'une fraction C sous forme d'un solide blanc, d'un point de fusion de 142-144°C (avec formation de mousse) ; = -131,9° ( dans l'éthanol absolu).
A la fraction C de sel dédoublé (44,8 g ; 73,7 25 millimoles), on ajoute 300 ml d'une solution à 10 % d’hydroxyde de sodium et 300 ml d'éther diéthylique, puis on agite jusqu'à dissolution complète du solide. La phase éthérée décantée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide à siccité.
-7-
On obtient 16,0 g d’une huile incolore, homogène à la chromatographie en couche mince sur gel de silice ” Silicagel GF ", l’éluant étant un mélange 1:9 de métha-nol et de chloroforme.
5 Par cristallisation dans 40 ml de cyclohexane, on obtient 14,16 g de (-)-5~méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d__7 cycloheptène-5»10~imine sous forme d’un solide blanc ; point de fusion : 68,5 - 69,5°C ; ~ “160,8 (c = 0,032 g/2 ml éthanol).
10 Isomère dextrogyre
La fraction B écartée lors de la préparation de l'isomère lévogyre est transformée en base libre par agitation dans 300 ml d'une solution à 10 % d’hydroxyde de sodium et 300 ml d’éther diéthylique jusqu’à dissolution 15 complète. La phase éthérée décantée est séchée sur sul fate de magnésium et filtrée, puis le solvant est éliminé sous pression réduite.
On obtient 37,9 g d’une huile de coloration orangée, qui est dissoute dans 61 ml d’acétone chaude, à la-20 quelle on ajoute ensuite la solution de 69»3 g (171 milli moles) d’acide di-paratoluyl-1- tartrique monohydraté dans 98 ml d'acétone. Après homogénéisation du mélange par agitation, on laisse au repos pendant 18 heures à 25°C , puis on refroidit pendant 4 heures à 0°C. Le sel 25 précipité est séparé par filtration, lavé une fois à l’acétone froide, recueilli et séché sous vide à 60°C.
On obtient 68,8 g d’une fraction D sous forme d'un solide blanc, d'un point de fusion de 136-144°C (avec formation de mousse ) î l&Jcoq = + 127,1° (dans 1-8- 1'éthanol absolu).
La fraction D est dissoute dans 2900 ml d’acétone bouillante, filtrée, concentrée à 900 ml, laissée au repos pendant 18 heures à 25°C, puis refroidie pendant 5 4 heures à 0°C.
Le précipité formé est séparé par filtration, lavé une fois à l'acétone froide, recueilli et séché sous vide à 60°C.
On obtient 36,5 g d'une fraction E sous forme d'un 10 solide blanc, d’un point de fusion de 142-144°C (avec formation de mousse) ; - + 132,0° ( dans l'étha nol absolu)* A la fraction E de sel dédoublé (36,5 g ; 60,1 millimoles), on ajoute 300 ml d’une solution à 10 % 15 d’hydroxyde de sodium et 300 ml d’éther diéthylique et on agite jusqu’à dissolution complète. La phase éthérée décantée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide à siccité.
On obtient 12,6 g d’une huile incolore, homogène 20 à la chromatographie en couche mince sur Silicagel GF, l’éluant étant un mélange 1:9 de méthanol et de chloroforme .
k La cristallisation dans 25 ml de cyclohexane donne 11,26 g de (+)-5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo /â,d_7-25 cycloheptène-5,10-imine sous forme d’un solide blanc, d’un point de fusion de 68,5-69,0°C ;Γα 7?9Λ = + 161,4° (c = 0,038 g / 2 ml d’éthanol).
L’exemple 2 est destiné à illustrer la préparatioi d’un sel d’addition d’un acide et de l’isomère dextrogyre -9- obtenu dans l’exemple 1, à savoir le maléate acide de la (+)-5-ffléthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo /a,d__7cyclo-pentène-5,10-:Mre,qui est une substance possédant une action remarquable comme agent anxiolytique, anti-dépres3if, 5 anti-convulsif, myo-résolutif , et pour le traitement de manifestations d'anxiété et de dépression et de troubles cérébraux combinés, de même que pour le traitement de 1'hypertonie extra-pyramidale.
Exemple 2 10 Préparation de l'hydrogéno-maléate de la (+)-5- méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo /a,d_7 cycloheptène-5» 10-imine
La solution de 10,05 g (45,4 millimoles) de (+)-5-méthyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo /a, d__7cycloheptène-15 5,10-imine dans 25 ml d’éthanol absolu est filtrée dans un ballon, le filtre étant lavé avec de l’éthanol absolu jusqu’à obtenir un filtrat d’un volume final de 40 ml.
A travers le filtre, on ajoute alors la solution de 5»27 g (45»4 millimoles) d’acide maléique dans 20 ml 20 d’éthanol absolu, on homogénéise par agitation, on ense mence la solution homogène, on la maintient pendant un court moment à la température ordinaire, puis on la refroidit jusqu’au lendemain.
Le précipité cristallisé est séparé par filtration 25 et le séchage donne le sel d'addition cité dans le titre, d'un point de fusion de 208,5-210°C ; /ά_7^°= + 114e (c = 0,0128 g/2 ml d'éthanol).
Claims (3)
1,- Composition pharmaceutique à effet anxiolytique, anti-dépressif, anti-convulsif, myo-résolutif et convenant pour le traitement de manifestations dTanxiété 5 et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que pour le traitement de lfhypertonie extra-pyramidale, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé de la formule générale R1 10 (I)> CH2R2 dans laquelle: le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène, 15 (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcoyle inférieur, (5) un groupe halophényl-alcoyle 20 inférieur , (6) un groupe alcoyl(inférieur)- phényl-alcoyle inférieur, (7) un groupe cyclo-alcoyle inférieur, 25 (8) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur alcoyle inférieur ou (9) un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino -alcoyle inférieur ; -11- Λ le symbole R (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcoyle in- 5 férieur, (5) un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou (6) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur) -alcoyle inférieur ; 10 le groupe -CH2R^ peut être (1) un radical alcoyle inférieur, (2) un radical alcényle inférieur, (3) un groupe phényl-alcoyle inférieur, 15 (4) un groupe cyclo-alcoyl(infé rieur) -alcoyle inférieur, (5) un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur ou (6) un radical hydroxy-alcoyle in- 20 férieur, et 3 4 les symboles R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun (1) un atome d'hydrogène, (2) un atome d'halogène, 25 (3) un radical alcoxy inférieur, (4) un groupe trifluoro-méthyle, (5) un groupe cyano, (6) un groupe carboxy ou (7) un radical hydroxy, -12- ou un sel physiologiquement acceptable d’un tel composé.
2.- Composition pharmaceutique à effet anxiolytique, anti-dépressif, anti-convulsif, myo-résolutif et convenant pour le traitement de manifestations d’anxiété 5 et de dépression et de troubles cérébraux combinés, ainsi que pour le traitement de 1’hypertonie extra-pyramidale, caractérisée en ce qu’elle contient comme principe actif un composé de la formule générale R1 10 “vol (n). CH,R2 dans laquelle: A le symbole R désigne (1) un atome d’hydrogène, 15 (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, (4) un groupe phényl-alcoyle inférieur, (5) un groupe cyclo-alcoyle infé- 20 rieur ou (6) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur) -alcoyle inférieur; 2 le groupe -CE^R peut être (1) un radical alcoyle inférieur, 25 (2) un radical alcényle inférieur, (3) un groupe phényl-alcoyle inférieur, (4) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur) -alcoyle inférieur, -13- (5) un groupe di-alcoyl(inférieur)-amino-alcoyle inférieur ou (6) un radical hydroxy-alcoyle inférieur, et 3 4 5 les symboles R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun (1) un atome d’hydrogène, (2) un atome d'halogène, (3) un radical alcoxy inférieur, 10 (4) un groupe trifluoro-aéthyle, (5) un groupe cyano, (6) un groupe carboxy ou (7) un radical hydroxy, ou un sel physiologiquement acceptable d’un tel composé. 15 3.- Composition pharmaceutique suivant la revendi cation H, caractérisée en ce que le principe actif est 12 3 un composé de la formule II, pour lequel R = R = R = R^ = H , ou un sel physiologiquement acceptable d’un tel composé. 20 4.- A titre de composés nouveaux, les isomères optiques des composés de la formule générale ce2r2 (I), -14- dans laquelle: le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, » (3) un radical alcényle inférieur, 5 (4) un groupe phényl-alcoyle in férieur, (5) un groupe halophényl-alcoyle inférieur, v (6) un groupe alcoyl(inférieur)- 10 phényl-alcoyle inférieur, (7) un groupe cyclo-alcoyle inférieur, (8) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur) -alcoyle inférieur ou 15 (9) un groupe di-alcoyl(inférieur)- amino-alcoyle inférieur; le symbole R désigne (1) un atome d'hydrogène, (2) un radical alcoyle inférieur, (3) un radical alcényle inférieur, 20 (4) un groupe phényl-alcoyle infé rieur, (5) un groupe cyclo-alcoyle inférieur ou (6) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur 25 alcoyle inférieur ; -15- 2 le groupe -CH2R peut être (1) un radical alcoyle inférieur, (2) un radical alcényle inférieur, (3) un groupe phényl-alcoyle in- 5 férieur, (4) un groupe cyclo-alcoyl(inférieur) -alcoyle inférieur, (5) un groupe di-alcoyl(inférieur)- * amino-alcoyle inférieur ou 10 (6) un radical hydroxy-alcoyle in férieur, et 3 4 les symboles R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun (1) un atome d’hydrogène, 15 (2) un atome d’halogène, (3) un radical alcoxy inférieur, (4) un groupe trifluoro-méthyle, (5) un groupe cyano, (6) un groupe carboxy ou 20 (7) un radical hydroxy, ainsi que des sels physiologiquement acceptables de ces composés.
5,- L’hydrogéno-maléate de la 5-méthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo /â,d_7 cycloheptène-5,10-imine dextro-25 gyre. l·
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