BE883964A - Derives d'acides acylaminobenzoiques et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Description
Dérivés d'acides acylaminobenzolques et les compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a trait à de nouveaux dérivés d'acides acylaminobenzoïques thérapeutiquement utiles, à des procédés pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques les contenant. Les dérivés d'acides acylaminobenzoiques de la présente invention sont les composés de formule générale : <EMI ID=1.1> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite eu ratifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles <EMI ID=2.1> contenant de 2 à 7 atomes de carbone), de préférence un groupe méthyle, R[deg.] représente un atone d'hydrogène ou un groupe de formule <EMI ID=3.1> ramifiée, de préférence un groupe à chaine droite, contenant de 2 à 20 (de préférence 7 à 16) atomes de carbone, et leurs sels <EMI ID=4.1> substitué, il peut être par exemple un groupe dihydroxy-2,3 propyle-1, allyle ou pivaloyloxym éthyle. On comprendra que dans certains cas les substituants <EMI ID=5.1> englobées par la présente invention. Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" on entend un sel formé, quand R[deg.] représente un atome d'hydrogène, <EMI ID=6.1> gène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation (dans le cas d'un <EMI ID=7.1> un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif pour l'organisme animal quand on utilise ce sel à dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial <EMI ID=8.1> secondaires imputables audit anion ou cation. Les sels qui conviennent parmi les sels d'addition <EMI ID=9.1> représente un atome d'hydrogène comprennent des sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates et les nitrates., et des sels organiques. par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 éthanesulfonates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les succinates, les fumarates. les maléates, les méthylène-bis-�- <EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1> <EMI ID=12.1> nent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines connues comme étant pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'éthylenediamine, la choline, la diéthanolamine, la trié- <EMI ID=13.1> phényl)-l isopropylamino-2 éthanol. <EMI ID=14.1> on parle des composés de formule générale (I), il s'agit aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, quand le contexte le permet. <EMI ID=15.1> priétés pharmacologiques. Par exemple, ils réduisent la prolifération des cellules du muscle lisse artériel qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéromateuses. En outre, ils inhibent l'accumulation d'esters de cholestérol et l'incorporation d'oléate de cholestérol aux esters de cholestérol totaux et autres lipides complexes caractéristiques de l'enzyme acyle gras CoA/acyl cholestérol transférase. La stimulation de cette enzyme en présence de plasma hyperlipémique survient dans le développement des lésions athéro- <EMI ID=16.1> la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments antirhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles dans la prévention ou le traitement de l'athérosclérose et des états associés tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel et les maladies vasculaires périphériques ; aussi bien que de l'arthrite, des maladies immunologiques, du cancer et du rejet des greffes. <EMI ID=17.1> d'un intérêt particulier on peut citer les composés qui suivent et, le cas échéant, leurs formes optiquement actives et leurs sels: A amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle B amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle C amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle D amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle <EMI ID=18.1> F bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle G bis(n-undécanamido)-3t4 benzoate de méthyle H amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle <EMI ID=19.1> J acide bis (n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque K bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle L acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoïque M acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoïque <EMI ID=20.1> S acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzolque-(RS) T acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque U acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque V acide amino-4 n-octanamido-3 benzoïque W acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoïque <EMI ID=21.1> CC bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle DD amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle EE acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque FF acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoïque <EMI ID=22.1> JJ acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque KK amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle LL amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle MM amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle HN acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoïque 00 acide bis(n-décanamido)-3,4 benzoïque PP acide bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoïque <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> SS amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle. On a assigné les lettres A à. SS aux composés pour s'y référer aisément dans la suite du texte, par exemple dans les <EMI ID=25.1> On démontre les propriétés des composés de formule <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> lisse aortique On fait pousser des cellules de muscle lisse en culture à partir d'explants d'aorte thoracique de porc, en utilisant le milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 20 % de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber les cel- <EMI ID=28.1> de la manière usuelle à un passage par trypsination et réensemencement approximativement au tiers de leur densité de confluence dans <EMI ID=29.1> Les cellules de =sale lisse sont ensemencées à des den- <EMI ID=30.1> Au bout de 24 heures, quand les cellules se sont attachées aux boites, on remplace le milieu par 2 ml de milieu DME contenant 1 % de SFV et des antibiotiques. On fait Incuber les cultures pendant <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> composés dans de l'acétone de façon que .-la concentration finale du solvant dans le milieu soit de 0,2 % en <EMI ID=33.1> SFV et des antibiotiques) et en acétone à une concentra- <EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1> tester ou du milieu témoin frais et on fait incuber les cellules pendant encore trois ou quatre Jours. Au bout des 6 ou 7 Jours de la période d'incubation, on détermine le nombre de cellules par trypsination de celles-ci et comptage de la suspension de cellules dans un appareil de comptage de Coulter. <EMI ID=36.1> la valeur moyenne pour quatre bottes de cellules, On calcule le pourcentage d'inhibition de la prolifération en utilisant la formule suivante : Pourcentage d'inhibition de la prolifération <EMI ID=37.1> où S - nombre moyen de cellules par botte au début de l'expérience (lors de l'addition du milieu témoin ou <EMI ID=38.1> T - nombre moyen de cellules par botte dans lies cul- <EMI ID=39.1> C - nombre moyen de cellules par botte dans les cul-tures témoins à l'achèvement de l'expérience. TABLEAU I <EMI ID=40.1> Action d'inhibition de l'accumulation d'esters de cholestérol des cellules du muscle lisse aortique Des cellules de muscle lisse aortique, comme décrites <EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1> de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber pendant 24 heures quatre boites de réplication de cellules de muscle lisse dans du milieu DME contenant 10 % en volumes de sérum de lapin hyperlipémique, du <EMI ID=43.1> concentration d'oléate dans le milieu : 0,155 mM), des anti- <EMI ID=44.1> et kanamycine 100 pg/ml) et le composé à tester à une concen- <EMI ID=45.1> boites témoins sans composé à tester et des boites témoins avec 10 % en volumes de SFV au lieu du sérum de lapin hyperlipémique. On inactive les sérums par chauffage avant emploi ; ils contiennent respectivement 933 mg/dl ou 26 mg/dl de cholestérol <EMI ID=46.1> Après l'incubation, on lave les cellules avec de la solution de Ranks, on les soumet à la trypsination, on les centrifuge et on traite aux ultrasons le culot de centrifugation dans de l'EDTA 0,27 mM. On détermine les concentrations cellulaires de cholestérol libre et estérifié et l'incorporation d'oléate de <EMI ID=47.1> autres lipides complexes, par comparaison avec les témoins. Tous les résultats deu tableaux II et III ci-après représentent la valeur moyenne de quatre boites de cellules. TABLEAU II <EMI ID=48.1> TABLEAU III <EMI ID=49.1> Action d'inhibition de la transformation en lymphocytes des cellules des ganglions lymphatiques stimulés par le mitogéne chez les cobayes On sensibilise des cobayes à Mycobacterlum tubereulosum par des injections, dans la plante des pieds, d'adjuvant complet <EMI ID=50.1> volumes de FCA dans du sérum physiologique stérile). Au bout de 14 jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu'on met en suspension dans du milieu essentiel <EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1> cellules par ml. On fait incuber 0,1 ml de suspension de cellules, pendant <EMI ID=53.1> tamponné avec des sels d'Earle). <EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1> 0,9 % stérile). On mesure, à titre d'indice de synthèse de l'ADN, le taux d'incorporation de la <3>H-thymidine par les cellules en comparaison avec le mitogene témoin. Les résultats figurent ci-après dans le tableau IV. TABLEAU IV <EMI ID=56.1> L'utilité de ces composés est accrue par le fait qu'ils ont une toxicité très faible, comme le démontre le test suivant Toxicité orale chez les souris On traite par voie orale des groupes de souris avec des doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueuse à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en observation pendant les trois jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de dose sont utilisés pour construire un graphique à partir duquel <EMI ID=57.1> <EMI ID=58.1> Les composés de formule CI) désignés dans la liste ci- <EMI ID=59.1> rieure à 1000 mg par kg de poids corporel de l'animal. Les composés de l'invention que l'on préfère sont ceux identifiés plus haut par les lettres Y, A, B, D et C. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues (c'està-dire des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique), par exemple comme indiqué ci-après. (A) Selon une caractéristique de la présente invention, <EMI ID=60.1> un atome d'hydrogène se préparent par réduction d'un composé de formule générale : <EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1> des méthodes connues pour la réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence en utilisant du palladium sur noir comme catalyseur. (B) Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R[deg.] repré- <EMI ID=63.1> que défini précédemment) est en position méta par rapport au groupe <EMI ID=64.1> R[deg.] représente un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de formule générale : <EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1> d'acylation de formule générale : <EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1> un atome d'halogène (de préférence du chlore) ou un groupe hydroxy. Des conditions particulièrement appropriées sont les suivantes : <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1> que défini précédemment) se préparent par réaction d'un composé <EMI ID=71.1> précédemment) avec un halogénure d'acyle de formule générale (IV) <EMI ID=72.1> un atome d'halogène, de préférence du chlore) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le dichlorométhane ou la diméthylformamide, de préférence en milieu anhydre et de préférence en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple une trialcoylamine (telle que la triéthylamine), ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassjum anhydre), à une température qui peut être supérieure à la <EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1> ment) est en position méta par rapport au groupe substituant <EMI ID=76.1> un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de <EMI ID=77.1> sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec un halogénure d'acyle de formule <EMI ID=78.1> et X représente un atome d'halogène, de préférence du chlore), dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en 1), mais en utilisant une plus faible quantité d'halogénure d'acyle <EMI ID=79.1> température ambiante. <EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1> demment) se préparent à partir d'un composé correspondant de <EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1> selon des méthodes connues. On peut préparer les composés de formule générale (II) par réaction d'un composé de formule générale : <EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1> de formule générale (IV) de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans la méthode B 1). Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés par des méthodes connues. (D) Selon une autre caractéristique de la présente inven- <EMI ID=86.1> sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à. 7 atomes de carbone) se préparent par estérification d'un composé correspondant de formule <EMI ID=87.1> par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence d'un solvant organique inerte. (E) Selon encore une autre caractéristique de la présente <EMI ID=88.1> représente un atome d'hydrogène se préparent par hydrolyse <EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1> ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin au sein d'un système solvant hydroorganique et à une température élevée. <EMI ID=91.1> tion, on transforme les composés de formule générale (I) dans <EMI ID=92.1> un atome d'hydrogène, en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues. Cette méthode est utile aussi bien en elle-même que pour la purification des composés de formule générale (i) et de <EMI ID=93.1> l'eau et dans divers solvants organiques, de ces composés et de leurs sels et de toute impureté présente, par des méthodes connues telles que la cristallisation. <EMI ID=94.1> la base appropriée, par exemple l'amine appropriée ou un composé de formule générale : <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1> alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, ou un atome d'hydrogène) au sein d'un solvant conve- <EMI ID=98.1> et d'acétone, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1> un acide convenable, tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de tout ou partie du solvant, et récupération du composé solide de formule générale (I). <EMI ID=101.1> représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec l'acide approprié en solution ou en suspension dans un solvant convenable, par exemple l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. <EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1> par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant convenable, par exemple l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide faible, par exemple l'acide acétique glacial. Les composés de formule générale (I) sont aussi utilisables comme matières de départ pour la préparation de dérivés du benzimidazole thérapeutiquement utiles de formule générale : <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1> sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 7 à. 20 atomes de carbone), le groupe R <1>000 étant attaché à la position 4 ou 5 du système annulaire benzimidazolique, dérivés en lesquels ils peuvent être transformés par application ou adaptation de méthodes connues de cyclisation. Par exemple : <EMI ID=106.1> effectuer la cyclisation pour former un dérivé du benzimidazole de formule générale (Vil) à température élevée, par exemple <EMI ID=107.1> Exemple l'acide chlorhydrique, en présence d'eau et d'un solvant organique, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone ; ou <EMI ID=108.1> d'hydrogène, on peut effectuer la cyclisation soit dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit encore par réaction avec un acide organique (par exemple l'acide p-toluènesulfonique) dans l'eau ou un solvant organique (par exemple le toluène), de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et 100[deg.]C, ou c) on peut effectuer la cyclisation en l'absence de solvant et à température élevée (par exemple entre 150 et 250[deg.]C) ou en présence d'eau et d'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique) et au sein d'un solvant convenable, par exemple le diglyme. On comprendra que dans l'exécution des procédés cidessus et de ceux de la présente invention, il peut être souhaitable d'introduire des groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires se produisent; par exemple dans la méthode de préparation des benzimidazoles décrits ci-dessus, on a transformé les groupes hydroxy du subs- <EMI ID=109.1> benzyloxy avant la réaction telle que décrite, avec élimination subséquente du groupe benzyle. Les dérivés du benzimidazole de formule générale (VII) sont utiles pour la prévention ou le traitement du diabète sucré, des états hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés, tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la pancréatite récurrente et les xanthomes, aussi bien que l'arthrite, les maladies immunologiques, le cancer et le rejet des greffes. Les exemples qui suivent illustrent la préparation des componés de la présente invention. EXEMPLE 1 Composé A L'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes : <EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1> de n-hexadécanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure <EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1> température ambiante. On agite ensuite le mélance à la température ambiante pendant encore ) heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau. On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le filtrat à O[deg.]C et on sépare par filtration le solide de couleur chamois <EMI ID=114.1> de méthyle, P.F. 112-114[deg.]C. b) On traite g&utte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 270 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 10,3 g de triéthy lamine, par une solution de chlorure de n-hexadécanoyle (27,5 g) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant 45 minutes. Pendant l'addition, on maintient la température entre 16 et 20[deg.]C. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On recueille ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange d'acétone (1000 ml) et de méthanol (150 ml) et on élimine par filtra- <EMI ID=115.1> le traite par 800 ml d'eau, ce qui donne de l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, <EMI ID=116.1> EXEMPLE 2 Composé E <EMI ID=117.1> (25,0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7,7 g de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle, <EMI ID=118.1> qui. donne 41 g d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle brut, sous forme d'un solide de couleur chamois. EXEMPLE 3 Composé C <EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1> EXEMPLE 4 Composé D <EMI ID=121.1> (17,8 g) dans 350 ml de dichlorométhane, contenant 10,8 g de triéthyl- <EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1> d'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle brut. EXEMPLE 5 Composé E <EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1> décrite ci-dessus dans l'exemple 1(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui <EMI ID=126.1> solide de couleur chamois, P.F. 198-202[deg.]C. EXEMPLE 6 Compose F On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle <EMI ID=127.1> à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1(b) (on laisse la tempé- <EMI ID=128.1> méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132[deg.]C. EXEMPLE 7 <EMI ID=129.1> celle décrite ci-dessus dans l'exemple 6. On recueille un solide qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration <EMI ID=130.1> EXEMPLE 8 Composé H On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 <EMI ID=131.1> de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans <EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1> EXEMPLE 9 Composé I On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle <EMI ID=134.1> amine, par une solution de chlorure de n-octanoyle (80,6 g) dans 330 ml de dichlorométhane, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 6, en recristallisant à partir de méthanol (avec traitement <EMI ID=135.1> EXEMPLE 10 Composé J <EMI ID=136.1> dans 180 ml de diméthylformamide, contenant 27,6 g de triéthylamine, <EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1> EXEMPLE 11 Composé E On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 1500 ml de diméthylformamide, <EMI ID=139.1> On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> anhydre, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1 (b), ce qui donne un solide rose, qu'on recristallise à partir de méthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 30,3 g de <EMI ID=142.1> blanc, P.F. 142-145[deg.]C. <EMI ID=143.1> Compose L On traite goutte à goutte une solution agitée de 45,6 g <EMI ID=144.1> EXEMPLE 14 <EMI ID=145.1> sous forme d'un solide brun clair. EXEMPLE 15 <EMI ID=146.1> EXEMPLE 16 <EMI ID=147.1> EXEMPLE 17 Composé P <EMI ID=148.1> <EMI ID=149.1> 34,8 g de triéthylamine, par 59,7 E de chlorure de pentadécanoyle-2 <EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1> EXEMPLE 18 <EMI ID=152.1> On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 g d'acide <EMI ID=153.1> de triéthylamine, par 67 C de chlorure d'hexyl-2 octanoyle, de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 11. On recueille le solide cireux et on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique; on sèche la solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge. On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil <EMI ID=154.1> EXEMPLE 19 <EMI ID=155.1> dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11. Après traitement du produit de réaction comme décrit ci-dessus dans l'exemple 18, on obtient un solide qu'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, avec traitement au noir, ce qui donne <EMI ID=156.1> EXEMPLE 20 composé S <EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1> (butyl-2 décanamido)-3 benzoIque-(RS) sous forme d'un solide blanc, P.F. 178-182[deg.]C. EXEMPLE 21 Composé T <EMI ID=159.1> EXEMPLE 22 <EMI ID=160.1> On hydrogène une solution de 22 E d'acide nltro-3 n-hexadé- <EMI ID=161.1> chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résul- <EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1> 1511, OU - EXEMPLE 23 <EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1> recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 24 <EMI ID=166.1> EXEMPLE 25 Composé X En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16 pour la préparation de l'acide aminc-4 n-nonadécanamido-3 benzol'que mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par <EMI ID=167.1> EXEMPLE 26 Composé Y <EMI ID=168.1> noyle pendant 30 minutes à une température maintenue entre 5 et 8 De. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On élimine le solide par <EMI ID=169.1> forme d'un solide blanc, P.F. 120 [deg.]C. EXEMPLE 27 Composé B En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- <EMI ID=170.1> P.F. 102-105"C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 28 Composé D En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- <EMI ID=171.1> EXEMPLE 29 Composé C En procédant de façon semblable à celle décrite dans L'exemple 26, mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du <EMI ID=172.1> après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 30 Composé A En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en -remplaçant le chlorure de n-octa.noyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa- <EMI ID=173.1> 109-110"C après recristallisation à partir de méthanol. EXEMPLE 31 Composé F <EMI ID=174.1> benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylforma-nide, contenant 6,1 F <EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1> <EMI ID=177.1> lume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange (1/1) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g <EMI ID=178.1> solide 'blanc, P.F..129-132[deg.]C, identique au produit de l'exemple 6. EXEMPLE 32 Composé I En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de <EMI ID=179.1> <EMI ID=180.1> Composé Z En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare le bis(n-dodécanamido) 3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 129-131[deg.]C après recristallisation à partir d'acétone. EXEMPLE 34 Composé AA En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridécana- <EMI ID=181.1> 132-134[deg.]C après recristallisation à partir d'acétone. <EMI ID=182.1> Composé BB En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, <EMI ID=183.1> EXEMPLE 36 Composé CC En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare le bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 120[deg.]C après recristallisation à partir d'un mélange (1/1) d'acétone et de méthanol. <EMI ID=184.1> Composé DP <EMI ID=185.1> <EMI ID=186.1> le élance réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,2 g d'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur <EMI ID=187.1> EXEMPLE 38 Composé EE On hydrogène 25 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzorque <EMI ID=188.1> atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange à chaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir d'un mélange (1/1) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3 <EMI ID=189.1> tion et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résultant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recris- <EMI ID=190.1> EXEMPLE 3 9 <EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1> solide de couleur crème par refroidissement. On recristallise ce <EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1> dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'amino-4 n-décanami- <EMI ID=195.1> EXEMPLE 41 Composé GG En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle <EMI ID=196.1> EXEMPLE 42 <EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1> mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante et on verse le filtrat dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlo rhydrique (à 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide résultan et on le recristallise à partir d'acide acétique glacial; on lave ensuite le produit à l'eau et en le recristallise à partir de méthyl- <EMI ID=201.1> EXEMPLE 43 Composé E En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-hexadécanoyle et le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on prépare l'acide bis(n-hexadécamido)-3,4 benzolque sous forme d'un solide blanc, P.F. 198-202[deg.]C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 44 Composé II En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide bis(n-octana- <EMI ID=202.1> EXEMPLE 45 Composé JJ En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tétr <EMI ID=203.1> 206[deg.]C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 46 <EMI ID=204.1> On hydrogène 21 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 50-55[deg.]C en le <EMI ID=205.1> poids, à 60[deg.]C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On <EMI ID=206.1> cuit : <EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1> le relance résultant à reflux pendant 10 heures, on le refroidit <EMI ID=210.1> <EMI ID=211.1> EXEMPLE 47 Composé LL En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 46 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-hexadécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 <EMI ID=212.1> EXEMPLE 48 Composé MM En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 46 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodéca- <EMI ID=213.1> de méthyle sous forme d'un solide blanc, F. F. 131-133[deg.]C. EXEMPLE 49 Composé NN <EMI ID=214.1> chauffer à la température ambiante en 30 minutes. <EMI ID=215.1> <EMI ID=216.1> <EMI ID=217.1> EXEMPLE 50 Composé 00 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant la chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'acide <EMI ID=218.1> EXEMPLE 51 Composé PP En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. <EMI ID=219.1> acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 52 <EMI ID=220.1> En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 193- 196[deg.]C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone. EXEMPLE 53 Composé RR <EMI ID=221.1> ensuite le mélange pendant encore 3 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute ce mélange à <EMI ID=222.1> en poids/volume) et on recueille le solide résultant qu'on lave par 1200 ml d'eau. On agite ce solide avec 4000 ml d'eau chaude (65[deg.]C) pendant 30 minutes, on le recueille et on le sèche sous vide à <EMI ID=223.1> EXEMPLE 54 Composé SS En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-heptanoyle, on prépare l'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun pâle, P.F. 103- <EMI ID=224.1> la présente invention peuvent être administres par voie parentérale, mais on préfère les administrer par voie rectale ou, nieux, par voie orale. Les compositions solides pour l'administration orale <EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1> actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que l'amidon, le sucrosc ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsicns, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les.diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et énulsions stériles aqueuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples <EMI ID=227.1> tales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de <EMI ID=228.1> gents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la ferme de compositions solides stériles <EMI ID=229.1> autre milieu injectable stérile. <EMI ID=230.1> comprennent les suppositoires préparés selor les méthodes connues <EMI ID=231.1> Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions <EMI ID=232.1> titue une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de <EMI ID=233.1> déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique déciré, du mode d'administration et de la durée du traitement, <EMI ID=234.1> ralement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale : par exemple, comme agents antiathérome et dans les maladies cardiovasculaires associées, entre 10 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale, et dans le traitement de l'arthrite et des maladies associées, entre 0,1 et 10 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale. L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention. EXEMPLE 55 On prépare selon la méthode habituelle des capsules de gélatine de taille n[deg.] 2 contenant : <EMI ID=235.1>
Claims (1)
- REVENDICATIONS <EMI ID=236.1><EMI ID=237.1><EMI ID=238.1>alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituantsde même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy<EMI ID=239.1>d'hydrogène ou un groupe de formule -COR<2>, et R<2> représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 20 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.2. L'amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle,l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle,l'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle,l'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle,<EMI ID=240.1>l'acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque,le bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle,<EMI ID=241.1> <EMI ID=242.1>l'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 benzoïque, l'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoïque, l'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque, l'acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque, l'acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoique, l'acide amino-4 n-octanamido-3 benzoique,l'acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoïque, l'acide amino-4 n-octadécanamido-3 benzoïque,<EMI ID=243.1>le bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle, l'acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque,l'acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoïque,<EMI ID=244.1>l'acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque, l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle, l'amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle, l'amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle,<EMI ID=245.1>l'acide bis(n-décanamido)-3,4 benzoïque,l'acide bie(n-tridécanamido)-3,4 benzoïque,<EMI ID=246.1>l'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle,et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composée.<EMI ID=247.1><EMI ID=248.1>atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale : <EMI ID=249.1><EMI ID=250.1>tion 1) par des méthodes connues pour la réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, de préférence par hydrogénation catalytique.<EMI ID=251.1><EMI ID=252.1><EMI ID=253.1><EMI ID=254.1>que défini dans la revendication 1) est en position méta par rapport au groupe substituant -COOR (R' étant tel que défini<EMI ID=255.1>caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale:<EMI ID=256.1>(dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1) avec un agent d'acylation de formule générale :<EMI ID=257.1><EMI ID=258.1><EMI ID=259.1><EMI ID=260.1><EMI ID=261.1>groupe de formule -COR <2> (R <2> étant tel que défini dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale :<EMI ID=262.1> <EMI ID=263.1>tion 1) avec un agent d'acylation de formule générale :R2COX�dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atore d'halogène ou un groupe hydroxy.6. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) et<EMI ID=264.1>qu'on estérifie de façon appropriée un acide carboxylique correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1<EMI ID=265.1>tels que définis dans la revendication 1.7. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoique selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente unen milieu alcalin atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse/un ester correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant<EMI ID=266.1>revendication 1.8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque ainsi obtenu, de la formule générale représentée dans la revendication 1, en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moine un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication 1. , ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un emballage pharmaceutiques.
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