BE884991A

BE884991A - Thiadiazine-amines, procede de preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE884991A
Application number: BE0/201918A
Authority: BE
Inventors: W Jones; F Miller
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-09-04
Filing date: 1980-08-29
Publication date: 1980-12-16
Also published as: ZA804555B; PH15964A

Description


  "Thiadiazine-amines, procédé de préparation et leur utilisation"

  
Priorité d'une demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique déposée le 4 septembre 1979, sous le N[deg.] 71.966 au nom de Winton D. JONES, Jr. et Francis P. MILLER

  
La présente invention est relative à des thiadiazineamines, à leur préparation et à leur utilisation, et elle se rapporte plus particulièrement à des 5-(phényle éventuellement substitué )-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amines, ces amines ayant une activité pharmaceutique, en étant notamment des relaxants musculaires. 

  
En tant que classe générale, les 5-(phényle éventuellement substitué )-6H -1,3,4-thiadiazine-2-amines sont connues comme intermédiaires chimiques et on

  
peut se reporter à ce sujet, par exemple, aux brevets japo-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
espèces individuelles entrant dans le cadre des composés définis ici et aussi des espèces apparentées sont également connues comme intermédiaires chimiques et on

  
peut se reporter à cet effet à :

  
1. brevet japonais 75 37651 ;

  
2. McLean et col., J. Chem. Soc. 1937, 556-9;

  
3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al. I. Cuza"

  
lasi, Sect. 1 (Mat. Fiz., chim.). (N.S.) 1,
315-319 (1955). CA51:10541;

  
4. Beyer et col., Justus Liebigs Ann. Chem. 741,

  
45-54 (1970);

  
5. brevet japonais 74-110.696; 

  
6. brevet japonais 74-110.697;

  
7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, 51-62 (1924).

  
8. Beyer et col., Chem. Ber. 89, 107-14 (1956); 

  
9. brevet japonais 74-88.889; 

  
10. brevet japonais 74-100.080; 

  
11. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925); 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
16. Saraswathi et col., Indian J. Chem. 10(12),

  
1151-4 (1972);

  
17. Hampel, Z. Cham. 9(2), 61-2 (1969); 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
19. Pfeiffer et col., Synthesis 1977(7), 485-6; et

  
20. Pfeiffer et col., Synthesis 1977(3), 196-8. Certaines espèces sont également connues comme agents d'ignifugation (brevet japonais 74-5439).

  
 <EMI ID=5.1> 

  
anti-inflammatoire et analgésique (brevet japonais 74-88889). En outre, de nombreuses espèces individuelles entrant dans le cadre de celles définies ici, ainsi que d'autres d'une structure apparentée ont aussi été décrites dans ce même document antérieur. On a constaté que certaines espèces sont inefficaces comme produits de substitution de la vitamine B <EMI ID=6.1> 
(1938) et comme agents antituberculeux (Ban., J. Pharm. Soc. Japan 73, 533-7 (1953) et Bilinski et col., Bull. Acad.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
D'autres composés qui ont des structures nettement différentes sont également connus comme présentant une activité pharmacologique.

  
On sait que les 4-méthyl-4H-5,6-dihydro-1,3,4thiadiazine-2-amines sont actives sur le système nerveux central (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.428.631 et Trepanier et col., J. Med. Chem. 10(6), 1085-7 (1967)). De plus, on sait que des 1,2-dihydro-1,3,4-thiadiazine-2-imines substituées en position 3 sont des accélérateurs de vulcanisation lente du caoutchouc (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.871.237).

  
Les 2-amino-l,3,4-thiadiazoles comportant un noyau pentagonal sont connus comme présentant une activité dépres- <EMI ID=8.1> 
1.380.136); brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.965.110;
4.054.665, 3.919.428 et 3.992.396), ainsi qu'une activité anti-hypertensive (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]
3.746.716) .

  
Ces l,3,4-thiadiazole-2-amines comportant un noyau pentagonal constituent une classe de composés considérés suivant la technique antérieure comme étant distincts des 1,3,4-thiadiazine-2-amines comportant un noyau hexagonal. Cependant, les préparations de ces deux types de composés ont été décrites en même temps par Rao, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977(3), 291-310, et par Klosa, Arch. Pharm. 287,
12-14 (1954). Dans ce dernier document, les composés sont

  
 <EMI ID=9.1> 

  
mais sans qu'il y ait eu vérification . Des composés des deux types sont également signalés dans le brevet japonais
74-5439 comme étant des agents d'ignifugation.

  
La présente invention est relative à des composi-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
d'agents relaxants musculaires, ces compositions étant constituées par ou comprenant au moins un composé répondant à la formule

  

 <EMI ID=11.1> 


  
dans laquelle R représenté l'hydrogène ou un groupement

  
 <EMI ID=12.1>  

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ramifiée, ou un groupe phényle disubstitué dans les positions

  
 <EMI ID=16.1> 

  
droite ou ramifiée; et

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée, R2 soit un groupe phényle non substitué;

  
ou au moins un sel d'addition d'acide, acceptable en pharmacie, d'un tel composé.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
- 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
cas présent sont, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, 'isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, ter-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc. Des exemples

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ci-dessus et ayant le nombre voulu d'atomes de carbone.

  
Les sels d'addition d'acide, acceptables en pharma-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
d'acides organiques ou minéraux appropriés quelconques. Des acides minéraux approprias sent notassent l' acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Des acides organiques qui conviennent sont notamment des acides carboxyliques, tels que les acides acétique,propionique, glycolique, lactique, pyruvique,  <EMI ID=24.1> 

  
hydroxybenzoîque, phénylacétique, cynnamique, salicylique 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
par exemple l'acide méthanesulfonique ou l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique. 

  
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels R2 est un groupe phényle substitué, en particulier un groupe 2,4-dichlorophényle, et R représente de l'hydrogène.

  
Des exemples de composés suivant l'invention sont

  
 <EMI ID=26.1> 

  
ticulier les composés pour lesquels l'un des R et R. repré'sente hydrogène. Il s'agit en particulier des composés suivants : N-méthyl-5-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
l,3,4-thiadiazine-2-amine, et leurs sels d'addition d'acide. 

  
Les composés de l'invention sont donc intéressants

  
 <EMI ID=28.1> 

  
êtres vivants à sang chaud, aux mammifères, aux rats, aux souris, aux chiens, aux chats, aux chevaux, aux porcs, aux vaches, aux moutons, ainsi qu'aux êtres humains. Tel qu'on l'utilise dans le cas présent, le terme "patient" désigne l'animal ou l'être humain que l'on traite.

  
L'activité de relaxation des muscles des composés de la présente invention peut être illustrée par leur efficacité au cours d'essais classiques de vérification ou de criblage pharmacologique, notamment en démontrant un antagonisme à la rigidité de décérébration chez le rat.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous la forme d'une préparation pharmaceutique. Des préparations pharmaceutiques contenant des véhicules pharmaceutiques traditionnels et , comme ingrédients actifs",

  
des composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser en doses unitaires, par exemple sous forme de matières solides, telles que des comprimés, des capsules et des pilules, ou sou3 forme de solutions, suspensions, ou émul-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
térale. La dose unitaire administrée peut être constituée par une quantité quelconque efficace pour la relaxation musculaire. La quantité de composé qu'on administre peut varier sur une large gamme pour fournir environ 10 à environ 100 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence environ 10 à 30 mg/kg, en vue d'atteindre l'effet désiré. Les doses unitaires peuvent contenir environ 5 à
500 mg d'un composé de la formule (I) et peuvent s'admi-& -0.

  
nistrer, par exemple de 1 à 4 fois par jour.

  
On prépare les composés de la formule (I) en faisant réagir un halogénure de phénacyle répondant à la formule :

  

 <EMI ID=31.1> 


  
dans laquelle X représente Cl ou Br,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
la formule .

  

 <EMI ID=33.1> 


  
formules dans lesquelles R, R , R2 et R3 ont la définition donnée précédemment. La réaction est menée d'une façon générale en présence d'un solvant, par exemple un alcanol inférier, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol,etc., de préférence le méthanol.

  
La durée de réaction peut varier d'environ 15 minutes à environ 1 heure, en étant de préférence d'environ 30 minutes, suivant les réactifs, le solvant et la température de réaction, celle-ci pouvant varier d'environ 60 à environ 80[deg.]C, en se situant de préférence aux environs de 65[deg.]C. Le produit

  
 <EMI ID=34.1> 

  
réaction de refroidir et en le concentrant ensuite sous vide. Le reste est recristallisé dans un solvant approprié, par exemple dans un mélange d'un alcanol inférieur, avec par exemple de l'acétone, de la butanone ou de l'acétate d'éthyle, par exemple dans un mélange de méthanol et d'acétone ou de méthanol et d'acétate d'éthyle, en produisant ainsi le com-posé de la formule CI) sous forme de son sel halogénhydrate.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
4-substitué que l'on utilise comme matières de départ dans

  
la préparation des composés de la formule (I) sont ou bien  disponibles sur le marché, ou bien, lorsqu'ils sont indis-  ponibles, on les prépare très facilement par des réactions 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
A titre d'exemple, on peut préparer les halogénures de phé-  nacyle par halogénation de la méthylphênyl (éventuellement  substitué)cétone correspondante, en utilisant un halogénure 

  
de sulfuryle, par exemple du chlorure de sulfuryle, dans de  l'acide acétique par exemple, pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant, ou bien en faisant réagir le benzène é- <EMI ID=37.1>  acétyle, par exemple du chlorure de chloracétyle, par l'intermédiaire d'une réaction de Friedel-Craft en employant un catalyseur de trichlorure d'aluminium, par exemple, pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant. On peut prépa-  rer les thiosemicarbazides 4-substitués par une réaction traditionnelle de l'isothiocyanate substitué approprié avec de l'hydrazine en présence, par exemple, d'éther diéthylique.

  
Les exemples suivants illustrent plus complètement encore la présente invention.

  
EXEMPLE 1.

  
Chlorhydrate, de N-méthyl-5-phényl-6H-l, 3,4-thiadiazine-2amine

  
On chauffe 5,255 g (0,05 mole) de 4-méthylthiosemicarbazide et 7,73 g (0,05 mole) de chlorure de phénacyle et

  
 <EMI ID=38.1> 

  
minutes. A ce stade, le solvant est séparé sous vide. Le reste est dissous dans du méthanol, chauffé et ensuite dilué

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Après repos pendant 2 jours, on obtient un dépôt de 8,33 g de chlorhydrate de N-méthyl-5-phényl-6H -1,3,4-thiadiazine2-amine, p.f.:176-178[deg.]C.

  
EXEMPLE 2.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
diaz ine-2-amine

  
On chauffe 11, 19 g de 4-éthylthiosemicarbazide et

  
 <EMI ID=41.1> 

  
(65[deg.]C). dans 400 ml de méthanol pendant 30 minutes, dans un ballon à fond rond, d'une contenance d'un litre, équipé d'une barre magnétique d'agitation et d'un condenseur protégé par <EMI ID=42.1>  jusqu'à la température ambiante et ensuite on concentre en un reste solide jaune. Ce dernier est recristallisé dans du méthanol/butanone pour donner 21,0 g (75,5 %)' de chlorhydrate

  
 <EMI ID=43.1> 

  
p.f.: 192-193[deg.]. La matière solide duveteuse, d'une couleur blanc-jaunâtre, est séchée sous un vide élevé à 65[deg.]C.

  
EXEMPLE 3.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
2-amine

  
On agite et on chauffe 11,17 g (0,05 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,36 g (0,05 mole)

  
de thiosemicarbazide dans 250 ml de méthanol au reflux (65[deg.]C) pendant 30 minutes. On laisse refroidir la suspension résultante et on filtre pour obtenir une première récolte de 4,56 g

  
 <EMI ID=45.1> 

  
2-amine. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et concentré au bain-marie bouillant, ce qui donne 6,2 g supplémentaires du même composé. Les deux produits sont additionnés et recristallisés dans du méthanol/ acétate d'éthyle, le point de fusion étant de 170-172 [deg.]C.

  
EXEMPLE 4.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
On fait réagir 11,17 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 5,755 g de 4-mêthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol en utilisant le procédé de l'Exemple 2. La cristallisation initiale est faite dans du méthanol/acétate d'éthyle.La matière solide est ensuite recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle et séchée à 65[deg.]C sous un vide

  
 <EMI ID=47.1> 

  
phényl)-N-méthyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 195[deg.]C.

  
EXEMPLE 5.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
thiadiazine-2-amine

  
En utilisant les conditions de réaction de l'Exemple 2, on fait réagir 9,3 g (0,04 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,77 g (0,04 mole) de 4-éthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol pour obtenir 6,5 g de monochlorhydrate

  
 <EMI ID=49.1> 

  
1,3,4-thiadiazine-2-amine

  
On fait réagir 4,16 g (0,035 mole) de 4,4-diméthylthiosemicarbazide et 7,82 g (0,035 mole) de chlorure de  <EMI ID=50.1> 

  
Après concentration, on ajoute de l'acétate d'éthyle au reste et on concentre à nouveau. On obtient une matière solide jaune, ayant la forme d'aiguilles. Cette matière

  
 <EMI ID=51.1> 

  
elle est recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle et séchée à nouveau sous un vide élevé pour donner le

  
 <EMI ID=52.1> 

  
6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 219-222[deg.]C.

  
EXEMPLE 7.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
1,3,4-thiadiazine-2-amine

  
On fait réagir.4,54 g (0,03 mole) de 4-phénylthiosemi-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
phénacyle dans 200 ml de méthanol en utilisant les conditions de l'Exemple 2. Une recristallisation de la matière solide dans du méthanol/acétate d'éthyle donne 6,5 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-phényl-6Hl,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 186[deg.]C. Cette matière solide

  
 <EMI ID=55.1> 

  
EXEMPLE 8.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On fait réagir 3,99 g (0,03 mole) de 4-isopropyl-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
dichlorophénacyle dans 150 ml de méthanol sous les conditions de l'Exemple 2. Le produit concentré est cristallisé et recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle. Le produit

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dans du méthanol/acétate d'éthyle. Il est finalement séché à 65 [deg.]C sous un vide élevé, ce qui donne le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N- (l-méthyléthyl)-6H-l, 3,4-thia-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
On fait réagir 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 3, 99 g (0, 03 mole) de 4-npropylthiosemicarbazide dans 150 ml de méthanol sous les  conditions de l'Exemple 2. Le produit concentré est cristallisé et ensuite recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle pour donner 6,4 g de monochlorhydrate de 5-(2,4dichlorophényl)-N-propyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
un vide élevé.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
thiadiazine-2-amine

  
On fait réagir 8,62 g (0,05 mole) de chlorure de 4-fluorophénacyle et 5,22 g de 4-méthylthiosemicarbazide

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Le produit est recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 6,7 g de monochlorhydrate de 5-(2-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
183-184[deg.]C.

  
EXEMPLE 11.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
et 4,47 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle sous les conditions de l'Exemple 2 dans 200 ml de méthanol. La matière solide résultante est recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 4,5 g de monochlorhydrate de 5(2,4-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
173-174[deg.]C.

  
EXEMPLE 12.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
thiadiazine-2-amine

  
On fait réagir 4,47 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 2,66 g de 4-n-butylthiosemicarbazide sous les conditions de l'Exemple 2 dans 150 ml de méthanol. La matière solide obtenue est recristallisée dans du méthanol/ acétate d'éthyle, ce qui donne 3,98 g de monochlorhydrate 'de N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine2-amine, p.f. : 180-182[deg.]C.

  
EXEMPLE 13.

  
Monochlorhydrate de 5-(2.4-D-dichlorophényl)-N-2-propényl6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine

  
On fait réagir 3,93 g (0,03 mole) de 4-allylthiosemicarbazide et 7,0 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4dichlorophénacyle suivant les conditions de l'Exemple 1.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
On fait réagir 3,78 g (0,02 mole) de 4-n-heptylthiosemicarbazide et 4,67 g (0,02 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle d'une façon analogue à l'Exemple 1. Après recristallisation dans du méthanol/acétate de méthyle,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
2-amine

  
On fait réagir 0,05 mole de bromure de a-méthylphénacyle et 0,05 mole de 4-éthylthiosemicarbazide en utilisant le procédé de l'Exemple 1 pour préparer 8,0 g de bromhydrate de N-éthyl-6-méthyl-5-phényl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 174-175[deg.]C. Après recristallisation dans

  
 <EMI ID=71.1> 
-sous un vide élevé.

  
EXEMPLE 16.

  
Un exemple de composition pour comprimés est le suivant :

  

 <EMI ID=72.1> 


  
Une partie de l'amidon de blé est utilisée pour préparer un empois granulaire qui, en même temps que le restant de l'amidon de blé et que le lactose est granulé, tamisé et mélangé avec l'ingrédient actif (a) et avec le stearate de magnésium. On presse le mélange en comprimés pesant 150 mg chacun.

  
EXEMPLE 17.

  
Un exemple de composition pour injection parentérale est le suivant, les quantités étant- données en poids par volume.

  

 <EMI ID=73.1> 


  
'On prépare cette composition en dissolvant l'ingrédient actif (a) et une quantité suffisante de chlorure de sodium

  
 <EMI ID=74.1> 

  
On peut placer une telle composition dans une ampoule unique comprenant 100 mg de l'ingrédient actif à titre de doses multiples, ou bien dans 20 ampoules correspondant chacune à une seule dose distincte.

  
EXEMPLE 18.

  
Un exemple de composition pour capsules en gélatine dure est le suivant :

  

 <EMI ID=75.1> 


  
On prépare cette composition en faisant passer des poudres sèches (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines et en les mélangeant convenablement. La poudre est ensuite chargée dans des capsules en gélatine dure n[deg.] 0 à une charge nette de
235 mg par capsule.

  
EXEMPLE 19.

  
Un exemple de composition pour pillules est la suivante :

  

 <EMI ID=76.1> 


  
On prépare ces pillules en mélangeant l'ingrédient actif (a) et l'amidon de mais, puis en ajoutant le glucose liquide en pétrissant à fond pour former une masse plastique au départ

  
de laquelle les pillules sont découpées et formées.

  
EXEMPLE 20.

  
Les composés des exemples précédents peuvent

  
chacun être administrés pour créer une relaxation musculaire chez un patient pour lequel un tel effet est désiré, par exemple chez un patient souffrant de contractures musculaires. Une relaxation musculaire peut être obtenue chez le rat en

  
lui administrant du chlordiazepoxyde (librium) par voie parentérale. Les composés de l'invention provoquent une relaxation musculaire comparable sous des conditions similaires. A titre d'exemple, le composé de la présente invention selon l' exemple 6 a environ trois fois la puissance du chlordiazepoxyde tandis que le composé de la présente invention selon l'exemple
10 a environ la moitié de la puissance de ce chlordiazepoxyde, sous des conditions similaires d'administration parentérale.

Claims

On peut donc considérer que les composés suivant l'invention pourront être administrés aux êtres humains pour les mêmes indications et sous les mêmes conditions de dosage (que l'on règle pour les différences de puissance) que celles envisagées chez le rat pour le chlordiazepoxyde. A titre d'exemple, le composé de la présente invention selon l'exemple 6 peut être administré en doses de 1 à 50 mg., deux à quatre fois par jour pour atteindre l'effet bénéfique espéré. REVENDICATIONS :

1. Compositions ayant une activité pharmaceutique, notamment un effet de relaxation des muscles, caractérisées

en ce qu'elles sont constituées par ou contiennent au moins

un composé répondant à la formule : <EMI ID=77.1>

dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement alkyle <EMI ID=78.1>

disubstitué dans les positions 2 et 4 par un atome de Clou

R représente Hydrogène ou un groupement alkyle C..-C, à chaîne droite ou ramifiée, à la condition que, lorsque R3 est un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée, R- soit un groupe phényle non substitué;

ou au moins un sel d'addition d'acide, acceptable en pharmacie, d'un tel composé.

2. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont utilisées pour administrer le composé à raison de 10 à 100 mg/kg de poids corporel

du patient par jour.

3. Compositions suivant l'une ou l'autre des

un groupe phenyle substitué.

4. Compositions suivant la revendication 3, caractérisées en ce que R2 désigne une groupe 2,4-dichlorophenyle ;

5. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le composé administré est le mono-

6. Compositions suivant le revendication 1, caractérisées en ce que le composé administré est le monochlorhydrate de 5-(2,4-D-dichlorophényl)-N-2-propényl-6H1,3,4-thiadiazine-2-amine.

7. Procédé de préparation de composés répondant à la a formule

dans la revendication 1, ou des sels d'addition d'acide <EMI ID=88.1>

ce qu'il comprend :

(a) la réaction d'un halogénure de phénacyle de la formule:

dans laquelle R2 et R 3 ont la définition donnée précédemment,

de la formule :

(b) la réaction d'un halogénure produit suivant (a) avec une base pour produire l'amine libre correspondante; ou (c) la réaction d'une amine libre produite selon (a) ou (b) avec un acide acceptable en pharmacie pour former le sel d'addition correspondant.