CH648285A5 - Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. - Google Patents

Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. Download PDF

Info

Publication number
CH648285A5
CH648285A5 CH7707/80A CH770780A CH648285A5 CH 648285 A5 CH648285 A5 CH 648285A5 CH 7707/80 A CH7707/80 A CH 7707/80A CH 770780 A CH770780 A CH 770780A CH 648285 A5 CH648285 A5 CH 648285A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
nitro
benzoyl
phenyl
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
CH7707/80A
Other languages
English (en)
Inventor
David Allan Walsh
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of CH648285A5 publication Critical patent/CH648285A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

La présente invention concerne des acides benzoyl-3-nitro-2-phénylacétiques et des sels métalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme médicaments ânti-inflammatoires, et un procédé et des composés pour leur préparation. Les acides ben-zoyl-3-nitro-2-phénylacétiques et leurs dérivés de l'invention sont des agents anti-inflammatoires ayant des effets secondaires minimes lorsqu'on les administre par voie interne à des animaux.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576 décrit des acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques ainsi que des esters et sels métalliques correspondants ayant une activité anti-inflammatoire.
Un isomère, l'acide benzoyl-4 nitro-2 phénylacétique, est signalé dans Beilstein: «Organic Chemistry», 10, 361 (1910-1919).
Un autre isomère, l'acide benzoyl-3 nitro-4 phénylpropionique-2, a été signalé par Fenic et coll., «J. Het. Chem.», 14, 1225 (1977) comme intermédiaire pour la préparation de benzodiazépines.
Généralement, dans le passé, les médicaments anti-inflammatoires puissants se sont révélés provoquer des effets secondaires importants d'hémorragies et d'ulcérations gastriques lorsqu'on les administre par voie orale à des animaux à une dose efficace. Les composés de l'invention ont l'avantage de provoquer peu d'irritation gastrique lorsqu'on les administre à une dose anti-inflammatoire efficace par rapport à l'indométhacine et aux acides amino-2 benzoyl-3 phénylacétiques décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4045576 précité.
Les nouveaux composés à activité anti-inflammatoire de l'invention sont des acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques, des sels métalliques, des amides et des esters correspondants qui répondent à la formule générale:
(I)
50
OU
Rt,Xetn ont la même signification que dans la revendication 1, avec de l'acide acétique en présence d'acide sulfurique et en ce qu'on transforme éventuellement l'acide libre obtenu en un sel métallique. 6. Composé répondant à la formule (II):
CR1 (C02-
alkyle C^ &
C8)2
(II)
55 Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Ct à C8,
R2 représente —OH, —OM, —O—alkyle C, à C8, —NH, —NH—alkyle C! à C8 ou —N—(alkyle Cj à C8)2,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, 60 alkyle C, à C8, alcoxy C, à C8, trifluorométhyle ou nitro,
M représente un cation convenant en pharmacie ou une fraction d'un tel cation lorsqu'il est multivalent, et les hydrates correspondants, et n est égal à 1, 2 ou 3.
65 D'autres nouveaux composés de l'invention sont des (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 alcanedioates de dialkyle. Ces esters utiles comme intermédiaires pour préparer les conjposés anti-inflammatoires de l'invention répondent à la formule:
3
648 285
Ct à Cfi)
8'2
(ii)
Rj, X et n ont la même définition que ci-dessus. On préfère les composés de formule (II) où les radicaux alkyles C1 à C8 sont des radicaux éthyles.
Dans la définition des symboles des formules, de même que dans le reste de la présente description, on utilise certains termes ayant la signification suivante.
Le terme alkyle Q à C8 désigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone tels que les radicaux mé-thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle et octyle. Le terme alcoxy Ca à C8 correspond à la formule —O—alkyle Q à C8.
Le terme halogéno désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, et de préférence un radical fluoro, chloro ou bromo.
Le terme cation convenant en pharmacie appliqué aux sels des acides et aux hydrates correspondants désigne les cations métalliques convenant en pharmacie tels que les cations sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, cuivre et aluminium ainsi qu'éventuellement l'eau d'hydratation associée. On préfère le cation sodium.
L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur les animaux de laboratoire selon: 1) une modification de la technique d'épanchement pleural au bleu Evans et au carrageenane de Sancilio L.F., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 168,199-204 (1969), 2) le test de l'arthrite à l'adjuvant du rat de Walz et coll., « J. Pharmacol. Exp. Ther.», 178, 223-231, et 3) la technique de l'œdème de la patte au carrageenane de Winter et coll., «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 111: 544-547 (1962).
Lorsqu'on les étudie par comparaison avec l'indométhacine dans le test d'épanchement pleural précité, les composés de l'invention sont généralement moins puissants que l'indométhacine, mais ils ne provoquent qu'une faible fraction de l'irritation gastrique de l'indométhacine.
On a préparé et étudié l'isomère précité, l'acide benzoyl-4 nitro-2 phénylacétique, et on a constaté qu'il n'avait pas d'activité antiinflammatoire à la dose de 100 mg/kg dans le test d'épanchement pleural au bleu Evans et au carrageenane, tandis que le composé de l'exemple 4 a une forte activité à la dose de 4 mg/kg.
L'invention a donc pour objet de nouveaux acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques et des sels métalliques éventuellement hydratés, des amides et des esters correspondants; de nouveaux médicaments constitués de ou comprenant des composés précités utiles notamment pour réduire l'inflammation avec un minimum d'effets secondaires indésirables au niveau de l'estomac et de l'intestin chez les animaux et en particulier les mammifères, ainsi qu'un procédé et de nouveaux intermédiaires utiles pour la préparation des composés précités de l'invention.
L'invention et ses modes de réalisation préférés vont maintenant être décrits en détail.
On peut préparer les intermédiaires de formule (II) selon les équations suivantes:
où On prépare les acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques et leurs
R3 est un alkyle C, à C8 et X et n ont la même définition que sels métalliques de formule (I) où R2 représente —OH ou — OM
précédemment. La formule (II) englobe les formules (IIa) et (IIb). selon les équations suivantes:
648 285
4
L<c02R3^2
MJO„
oo
HOAc h2s°4
c=o
(^j|— (XV (Ia>
On peut préparer les matières de départ (III) utiles pour la préparation des acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques comme représenté par les équations suivantes:
a
MOH
Cl
HHj
(IV)
BC1,
A1C13
Tétrachloroéthane (solvant)
(Méthode de : Sugasawa et coll., J. Amer, chera. Soc. 100 . 4842 (1978))
OO
(VI)
Xx)
•CHR. COOM
(ib)
20
Cl
/^.CHR^ONH-alkyle Cl a Cg
C-0
NH(alkyle C1 à Cg
(Id) (x)n
CHRiCON(»lkyle Cj à Cg)2
H202 è 907.,
solvant organique,À (Méthode du brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 3 261 870)
Rj, R3, X, n et M ont la même définition que ci-dessus. 25
On peut transformer les acides benzoyl-3 nitro-2 phénylacétiques en amides (R2 = NH2), alkylamides inférieurs (R2= — NH—alkyle inférieur), dialkylamides inférieurs [R2 = —N—(alkyle inférieur);,] et esters (R2= — O—alkyle inférieur) selon les réactions représentées par les équations suivantes: 30
CHRiCOOH ^CHRiCOCl ^ CHRj.C0NH2
r M
(le)
(III)
45 V,
NOa
(le)
Alcanol c1 à cr
N(alkyle à Cß)3
R,, X et n ont la même définition que précédemment. La formule (I) englobe les formules (la) à (If).
X et n ont la même définition que précédemment.
Le procédé de préparation des matières de départ (III) et (IV) est illustré plus en détail dans les préparations 1 à 6, celle des composés (II) dans les préparations 7 à 10.
Préparation 1
(Amino-2 chloro-3 phënyl)phènyleétone
A une solution froide de 36,1 g (0,30 mol) de chloro-2 aniline dans 200 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane, on ajoute successivement une solution froide de 34,0 g (0,33 mol) de trichlorure de bore dans 150 ml de tétrachloroéthane, 60 ml (0,6 mol) de benzonitrile et 44,0 g (0,33 mol) de trichlorure d'aluminium. On chauffe la solution à reflux pendant 5 h, on refroidit et on traite avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,5 h. On sépare les couches, on sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on concentre. On soumet le résidu à une distillation sous vide à 100°C sous 0,2 mmHg. On Chromatographie le résidu du ballon sur 250 g de gel de silice pour obtenir 43,6 g (63%) d'une poudre jaune fondant à 54-60° C après recristallisation dans la ligroïne.
Analyse pour C13H10C1NO:
Calculé: C 67,40 H 4,35 N 6,05%
Trouvé: C 67,41 H 4,35 N 6,06%
Préparation 2
(Amino-2 chloro-3 phênyl) (chloro-4 phényl)cétone
A une solution froide de 44,4 g (0,35 mol) de chloro-2 aniline dans 100 ml de tétrachloro-1,1,2,2 éthane, on ajoute une solution de 44,6 g (0,38 mol) de trichlorure de bore dans 100 ml de tétrachloroéthane puis une solution de 100 g (0,72 mol) de chloro-4 benzonitrile dans 225 ml de tétrachloroéthane et 50,5 g (0,38 mol) de trichlorure d'aluminium. On chauffe la solution à reflux pendant 5 h, on refroidit, on traite avec 240 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 0,5 h. On refroidit le mélange et on filtre sur de la célite. On sépare les couches de filtrat et on concentre la couche organique. On soumet le résidu à une distillation sous vide à 100"C/0,2 mmHg. On Chromatographie le résidu du ballon (105 g)
5
648 285
sur 400 g de gel de silice pour obtenir 58,4 g d'une huile qui cristallise. On recristallise deux fois le solide dans l'alcool isopropylique pour obtenir 33,0 g (35%) d'aiguilles jaunes, F. 85°C.
Analyse pour C13H9Cl2NO:
Calculé: C 58,67 H 3,41 N 5,26%
Trouvé: C 58,73 H 3,38 N5,31%
Préparation 3
(Chloro-3 nitro-2 phényljphénylcétone
A un mélange froid agité de 10,8 ml de peroxyde d'hydrogène à 90% et de 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 100 g (67,6 ml) d'anhydride trifluoroacétique goutte à goutte en 45 min. On retire le bain-marie glacé et on ajoute goutte à goutte en 45 min une solution de 23,1 g (0,1 mol) d'(amino-2 chloro-3 phényl)phényl-cétone brute dans 100 ml de chlorure de méthylène. On chauffe la solution foncée au bain-marie bouillant pendant 1 h, on refroidit et on lave successivement avec deux portions de 200 ml d'eau froide, deux portions de 200 ml de carbonate de sodium froid à 10% (émul-sion) et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 19,6 g d'un résidu huileux. On Chromatographie l'huile sur 250 g de gel de silice pour obtenir 15,3 g (59%) d'une huile qui cristallise par grattage. On recristallise ce solide dans l'isopropanol pour obtenir un solide jaune brun; F. 67-69°C.
Analyse pour Ci3H8C1N03 :
Calculé: C 59,67 H 3,08 N5,35%
Trouvé: C 59,78 H 3,06 N 5,35%
Préparation 4
(Chloro-3 nitro-2phényl)(chloro-4phényl)cétone
A un mélange froid agité de 10,0 ml de peroxyde d'hydrogène à 90% et 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 100 g d'anhydride trifluoroacétique en 1 h. On retire le bain-marie glacé et on ajoute goutte à goutte en 1 h une solution de 26,6 g (0,10 mol) d'(amino-2 chloro-3 phényl)(chloro-4 phényl)cétone dans 100 ml de chlorure de méthylène. On chauffe ensuite la solution foncée au bain-marie bouillant pendant 1 h, on refroidit et on lave successivement avec deux portions de 200 ml d'eau froide, deux portions de 200 ml de carbonate de sodium froid à 10% puis une fois avec une solution de chlorure de sodium saturée. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 19,0 g d'un résidu solide jaune brun. On Chromatographie ce solide sur 400 g de gel de silice pour obtenir 11,9 g (40%) du produit désiré. On recristallise une portion deux fois dans l'acéto-nitrile et une fois dans l'éthanol absolu pour obtenir un échantillon analytique sous forme d'un solide blanc; JF. 147-148 C.
Analyse pour C13H7C12N03:
Calculé: C 52,73 H 2,38 N4,73%
Trouvé: C 53,11 H 2,38 N 4,85%
Préparation 5
On reprend le mode opératoire de la préparation 2 en remplaçant le chloro-4 benzonitrile par des quantités équimoléculaires des cétones suivantes:
(dichloro-2,4 phényl)cétone,
(méthyl-4 phényl)cétone,
(méthoxy-4 phényl)cétone, et (nitro-4 phényl)cétone,
pour obtenir l'(amino-2 chloro-3 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone,
l'(amino-2 chloro-3 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone,
l'(amino-2 chloro-3 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et l'(amino-2 chloro-3 phényl)(nitro-4 phényl)cétone.
Préparation 6
On reprend le mode opératoire de la préparation 4, mais en remplaçant l'(amino-2 chloro-3 phényl)(chloro-4 phényl)cétone par des quantités équimoléculaires des cétones suivantes:
(amino-2 chloro-3 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone,
(amino-2 chloro-3 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone,
(amino-2 chloro-3 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et (amino-2 chloro-3 phényl)(nitro-4 phényl)cétone,
pour obtenir la (chloro-3 nitro-2 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone,
la (chloro-3 nitro-2 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone,
la (chloro-3 nitro-2 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et la (chloro-3 nitro-2 phényl)(nitro-4 phényl)cétone.
Les nouveaux composés de l'invention et leur procédé de préparation sont illustrés plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Préparation 7
(Benzoyl-3 nitro-2 phénylj-2 propanedioate de diéthyle
On chauffe à 100°C un mélange de 1,9 g (0,044 mol) d'hydrure de sodium à 57% et d'huile, lavé à l'éther de pétrole, dans 25 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on traite avec une solution de 7,0 g (0,044 mol) de malonate de diéthyle dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange jusqu'à ce que tous les solides soient dissous puis on ajoute une solution de 5,4 g (0,021 mol) de (chloro-3 nitro-2 phényOphénylcétone dans 15 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe la solution foncée à 100°C pendant 1 h, puis on la verse dans 800 ml d'eau glacée. On extrait trois fois le mélange avec des portions de 100 ml de benzène, on lave les extraits combinés deux fois avec de l'eau puis une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu solide. On recristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir 3,1 g (46%) de produit; F. 130-131 C.
Analyse pour C20H19NO7 :
Calculé: C 62,34 H 4,97 N 3,64%
Trouvé: C 62,31 H 5,03 N 3,60%
Préparation 8
[( Chloro-4 benzoylj-3 nitro-2 phénylj-2 propanedioate de diéthyle
On chauffe à 100°C un mélange de 3,9 g (0,080 mol) d'hydrure de sodium à 50% et d'huile, lavé à l'éther de pétrole, dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et on traite avec une solution de 12,8 g (0,080 mol) de malonate de diéthyle dans 15 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange jusqu'à ce que tous les solides soient dissous puis on ajoute une solution de 11,0 g (0,037 mol) de (chloro-3 nitro-2 phé-nyl)(chloro-4 phényl)cétone dans 35 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe la solution foncée à 90-100 C pendant 2 h puis on la verse dans 1 1 d'eau et on laisse reposer pendant une nuit. On recueille 5,5 g de solide par filtration. On extrait deux fois le filtrat par le benzène. On lave les extraits combinés avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu huileux. On dissout l'huile dans un petit volume d'alcool isopropylique et on ensemence avec le solide recueilli. On obtient 3,1 g additionnels de produit, ce qui porte le rendement total en solide à 8,6 g (55%); F. 96-100"C.
Analyse pour C28H, 8ClNO, :
Calculé: C 57,22 H 4,32 N 3,34%
Trouvé: C 57,19 H 4,26 N 3,53%
Préparation 9
Selon le mode opératoire de la préparation 8, mais en remplaçant la (chloro-3 nitro-2 phényl)(chloro-4 phényl)cétone par des quantités équimoléculaires des cétones suivantes:
(chloro-3 nitro-2 phényl)(dichloro-2,4 phényl)cétone,
(chloro-3 nitro-2 phényl)(méthyl-4 phényl)cétone,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 285
6
(chloro-3 nitro-2 phényl)(méthoxy-4 phényl)cétone, et (chloro-3 nitro-2 phényl)(nitro-4 phényl)cétone,
on obtient l'acide [(dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque, l'acide [(méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque, l'acide [(méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque, et l'acide [(nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque.
Préparation 10
(Benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 méthyl-2 propanedioate de diéthyle
On traite goutte à goutte une suspension de 0,6 g (0,012 mol) d'hydrure de sodium à 50% et d'huile (lavé à l'éther de pétrole) dans 10 ml de diméthylformamide avec une solution de 3,6 g (0,009 mol) de (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 5 min puis on ajoute 4 ml (9,1 g; 0,065 mol) d'iodure de méthyle et on agite la solution à la température ordinaire pendant une nuit. On verse la solution dans 500 ml d'eau froide et on laisse reposer pendant une nuit. On décante la couche aqueuse et on dissout le résidu gommeux dans l'éther éthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 3,5 g (95%) d'un solide gris; F. 102-104°C (après recristallisation dans l'isopropanol).
Analyse pour C21H2iN07:
Calculé: C 63,15 H 5,30 N3,51%
Trouvé: C 63,27 H 5,34 N 3,50%
Exemple 1 :
Acide benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique
On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit une solution de 11,5 g (0,03 mol) de (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle dans 50 ml d'acide sulfurique à 20% et 50 ml d'acide acétique. On concentre la solution et on alcalinise le résidu avec 450 ml de bicarbonate de potassium 2N. On extrait deux fois le mélange avec de l'éther éthylique et on acidifie la couche aqueuse avec 20 ml d'acide sulfurique concentré. On recueille par fil-tration le solide précipité, on lave à l'eau et on recristallise dans l'isopropanol aqueux pour obtenir 4,1 g (48%) d'un solide brun; F. 160-162°C.
Analyse pour C15H11NOs:
Calculé: C 63,16 H 3,89 N4,91%
Trouvé: C 63,15 H 3,89 N4,90%
Exemple 2:
Acide (chloro-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique
On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendant une nuit une solution de 6,9 g (0,017 mol) de (chloro-4 benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle dans 40 ml d'acide sulfurique à 20% et 40 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange réactionnel, on recueille par filtration les solides précipités et on l'agite avec 150 ml de bicarbonate de sodium à 5%. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat avec de l'acide sulfurique concentré. On recueille par filtration le solide blanc obtenu et on le recristallise dans l'alcool isopropylique aqueux pour obtenir 3,2 g (61%) d'aiguilles blanches; F. 164-165° C.
Analyse pour Q 5H, 0C1NOS :
Calculé: C 56,35 H 3,15 N4,38%
Trouvé: C 56,56 H 3,10 N 4,52%
Exemple 3;
Acide a-méthyl benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique
On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote pendänt une nuit un mélange de 3,0 g (0,0075 mol) de (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2
méthyl-2 propanedioate de diéthyle, 20 ml d'acide acétique et 20 ml d'acide sulfurique à 20%. On concentre la solution foncée et on traite le résidu avec 200 ml de carbonate de potassium 2N. On triture le mélange avec de l'éther éthylique puis on fitlre pour éliminer la matière insoluble. On sépare les couches de filtrat et on lave la couche aqueuse à l'éther éthylique. On traite la solution aqueuse avec du charbon actif, on filtre sur célite et on acidifie le filtrat avec 13 ml d'acide sulfurique concentré. On recueille par filtration le solide précipité et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'iso-propanol pour obtenir 0,4 g (18%) d'une poudre blanche; F. 177-179°C.
Analyse pour C16H13N05 :
Calculé: C 64,21 H 4,38 N4,61%
Trouvé: C 64,43 H 4,44 N4,71%
Exemple 4:
Benzoyl-3 nitro-2 phénylacétamide
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 8,1 g (0,028 mol) d'acide benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétique, 50 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène. On concentre la solution foncée et on lave deux fois le résidu avec du benzène pour obtenir 8,1 g (94%) du chlorure d'acide sous la forme d'une huile. On ajoute une solution de 4,0 g (0,013 mol) du chlorure d'acide dans 20 ml de tétrahydrofuranne à 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant énergiquement. On agite le mélange pendant I h à la température ordinaire puis on ajoute 200 ml d'eau froide. On extrait le mélange avec trois portions de 75 ml d'éther éthylique. On lave les extraits éthérés combinés avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir l'amide brut sous la forme d'une gomme qui cristallise après une nuit de repos. On recristallise le solide dans le benzène pour obtenir 1,4 g (38%) de produit; F. 137-139°C (décomposition).
Analyse pour C15H12N204:
Calculé: C 63,38 H 4,26 N9,85%
Trouvé: C 63,24 H 4,17 N9,72%
Exemple 5:
Benzoyl-3 nitro-2 phénylacétate d'éthyle
On prépare le chlorure de benzoyl-3 nitro-2 benzène-acétyle comme décrit dans l'exemple 4. On traite une solution de 2,0 g (0,006 mol) de ce chlorure d'acide dans 10 ml de tétrahydrofuranne avec 50 ml d'éthanol absolu et 5 ml de triéthylamine. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h, on concentre et on soumet le résidu à un partage entre le chlorure de méthylène et l'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour obtenir un résidu sous la forme d'une gomme foncée. On dissout le résidu dans l'éther éthylique et on filtre pour éliminer les impuretés insolubles foncées. On concentre le filtrat pour obtenir une gomme qui finit par cristalliser après 3 semaines de repos. On recristallise deux fois le solide dans l'alcool isopropylique (charbon actif) pour obtenir 0,4 g (19%) d'une poudre jaune pâle; F. 83-85°C.
Analyse pour Cj 7H, 5N05 :
Calculé: C 65,17 H 4,83 N 4,47%
Trouvé: C 65,05 H 4,83 N 4,46%
Exemple 6:
On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le (benzoyl-3 nitro-2 phényl)-2 propanedioate de diéthyle par des quantités équimoléculaires des esters diéthyliques des acides suivants:
acide [(dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque, acide [(méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 phênyl]-2 propanedioïque,
acide [(méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque, et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
648 285
acide [(nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 phényl]-2 propanedioïque; on obtient l'acide (dichloro-2,4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique,
l'acide (méthyl-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique,
l'acide (méthoxy-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique, et l'acide (nitro-4 benzoyl)-3 nitro-2 benzène-acétique.
Formulation et administration
L'invention concerne également des médicaments contenant les composés de l'invention comme ingrédient actif. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés à activité pharmacologique précédents à un animal selon diverses voies, par exemple la voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, la voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions stériles et, dans certains cas, la voie intraveineuse sous forme de solutions stériles.
Pour préparer ces médicaments, on peut incorporer l'ingrédient actif à un support approprié tel qu'un support pharmaceutique. Des supports pharmaceutiques utiles sont par exemple l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et similaires, l'alcool éthylique, le propylèneglycol, le glycérol, le sirop de glucose et liquides similaires.
De façon avantageuse, on peut utiliser les composés à activité pharmacologique à des doses unitaires de 0,1 à 250 mg ou plus selon la taille de l'animal. Par exemple, un gros animal tel qu'un cheval peut nécessiter des comprimés contenant 500 à 1000 mg d'ingrédient actif. On peut administrer les doses en plusieurs prises journalières pour que la dose journalière administrée soit comprise entre 0,3 et 450 mg. Une dose unitaire de 5 à 25 mg semble optimale.
Il suffit que l'ingrédient actif soit présent en une quantité efficace, c'est-à-dire que la forme pharmaceutique utilisée permette d'obtenir la posologie désirée. Les posologies particulières doivent bien entendu être déterminées par un médecin ou un vétérinaire selon les principes médicaux classiques.
On peut combiner les médicaments de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique ou à des tampons, antiacides et similaires, pour les administrer, et la proportion des agents actifs dans les compositions peut varier de façon importante.
Des exemples de médicaments selon l'invention figurent ci-après.
1. Capsules
On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif. Pour les quantités plus importantes d'ingrédient actif, on doit modifier la quantité de lactose.
D'autres charges pour capsules contenant une quantité plus importante d'ingrédient actif ont la composition suivante:
Ingrédients
Ingrédient actif
Lactose
Amidon
Stéarate de magnésium 10 Total
Charge typique pour capsules
Ingrédient actif
Lactose
Amidon
Stéarate de magnésium Total
Par capsule (mg)
5,0 296,7 129,0 4,3
30
Par capsule (mg)
25,0 306,5 99,2
43
435,0 mg
Dans tous les cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on introduit le mélange dans des capsules.
2. Comprimés
Une composition typique pour comprimés contenant 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut modifier le poids de phosphate dicalcique pour utiliser cette composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif.
1) Ingrédient actif
2) Amidon de maïs
3) Amidon de maïs (empois)
4) Lactose
5) Phosphate dicalcique
6) Stéarate de calcium Total
Par comprimé (mg)
5,0 13,6 3,4 79,2 68,0
0^9
170,1 mg
On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare 3 sous la 35 forme d'un empois à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et 40 on façonne en comprimés.
3. Solution stérile injectable à 2% Ingrédient actif
Conservateur, par exemple chlorobutanol Eau injectable
Par ml 20 mg 0,5% p/v q.s.
50 On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on la condi-435,0 mg tionne en flacons, on bouche et on autoclave.
R

Claims (5)

  1. 648 285
    REVENDICATIONS
    1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I):
    R,
    0
    i II
    ,CH— C —R,
    "1
    Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cj à C8, X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle Ci à C8, alcoxy Cj à C8, trifluorométhyle ou nitro et n est égal à 1, 2 ou 3, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5.
    (I)
    Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C! à
    C8,
    R2 représente —OH, —OM, —O—alkyl C! à C8, —NH2, —NH— alkyle Q à C8 ou —N—(alkyle Q à C8)2,
    X représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle C! à Cs, alcoxy Ct à C8, trifluorométhyle ou nitro,
    M représente un cation convenant en pharmacie ou une fraction d'un tel cation lorsqu'il est multivalent et les hydrates correspondants, et n est égal à 1,2 ou 3.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide benzoyl-3-nitro-2-benzène-acétique, l'acide (chloro-4-benzoyl)-3-nitro-2-benzène-acétique, l'acide a-méthyl-benzoyl-3-nitro-2-benzène-acétique, le benzoyl-3-nitro-2-phényl-acétamide et le benzoyl-3-nitro-2-phénylacétate d'éthyle.
  3. 3. Médicaments, utiles notamment comme anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 ou contiennent un tel composé.
  4. 4. Médicaments selon la revendication 3 pour l'administration par voie orale ou parentérale, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de doses unitaires contenant 5 à 25 mg d'ingrédient actif.
  5. 5. Procédé pour la préparation de composés de formule I selon la revendication 1, où R2 représente —OH ou — OM, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule (II):
    CRt(C02-alkyle C1 à Cg)2
    20
    30
    (II)
CH7707/80A 1979-10-18 1980-10-15 Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation. CH648285A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/086,195 US4254146A (en) 1979-10-18 1979-10-18 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH648285A5 true CH648285A5 (fr) 1985-03-15

Family

ID=22196924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH7707/80A CH648285A5 (fr) 1979-10-18 1980-10-15 Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4254146A (fr)
JP (1) JPS5681540A (fr)
AU (1) AU534384B2 (fr)
BE (1) BE885700A (fr)
CA (1) CA1146964A (fr)
CH (1) CH648285A5 (fr)
DE (1) DE3038966A1 (fr)
FR (1) FR2467840A1 (fr)
GB (1) GB2061274B (fr)
IL (1) IL61210A (fr)
IT (1) IT1133696B (fr)
NL (1) NL8005750A (fr)
PH (1) PH15693A (fr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
AR030346A1 (es) 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
AU2002247284A1 (en) 2001-04-02 2002-10-15 Alcon, Inc. Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac
US20030207941A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-06 Bingaman David P. Method of treating vascular endothelial growth factor mediated vascular disorders
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
TWI358290B (en) * 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
TW200812575A (en) * 2006-04-28 2008-03-16 Alcon Inc Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye
US20080153818A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for preventing inflammation during surgery
US20090105245A1 (en) * 2006-12-21 2009-04-23 Bingaman David P Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
US20080153819A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
CN116554017A (zh) * 2017-10-11 2023-08-08 浙江瑞博制药有限公司 一种酮基布洛芬通式化合物的三步制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (fr) * 1967-07-31 1971-03-24
CH577461A5 (fr) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H

Also Published As

Publication number Publication date
IT1133696B (it) 1986-07-09
IL61210A (en) 1985-07-31
US4254146A (en) 1981-03-03
JPH0222059B2 (fr) 1990-05-17
FR2467840A1 (fr) 1981-04-30
FR2467840B1 (fr) 1984-03-30
JPS5681540A (en) 1981-07-03
DE3038966C2 (fr) 1989-12-28
PH15693A (en) 1983-03-11
AU6346280A (en) 1981-04-30
BE885700A (fr) 1981-02-02
DE3038966A1 (de) 1981-04-30
NL8005750A (nl) 1981-04-22
IL61210A0 (en) 1980-12-31
GB2061274B (en) 1983-10-19
GB2061274A (en) 1981-05-13
IT8025409A0 (it) 1980-10-17
CA1146964A (fr) 1983-05-24
AU534384B2 (en) 1984-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0012639B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
CH648285A5 (fr) Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation.
EP0015038A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant un dérivé de diphénylhydantoine, dérivés mis en oeuvre et leur préparation
EP0073161B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pyrazine actifs sur le système nerveux central
EP0001534A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
FR2491467A1 (fr) Nouveaux n-alkyl inferieur)-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides possedant notamment une activite sur le systeme nerveux central, et leur procede de preparation
CH631162A5 (fr) Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
LU83576A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
EP0151072A2 (fr) Dérivés de l&#39;acide méthylènediphosphonique, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
CH648283A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alpha-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et sels metalliques, esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0022705B1 (fr) Nouveaux dérivés du tétrahydropyridinyl-indole et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2465710A1 (fr) Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
EP0001947B1 (fr) Dérivés de l&#39;amino-2 thiazoline, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2499981A1 (fr) Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
EP0183577B1 (fr) Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d&#39;obtension et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
CH613958A5 (en) Process for the preparation of new 5-thiazolemethanamine derivatives and of their salts
FR2479820A1 (fr) Compose du type 4-(4-chlorophenyl)-2-(4-acyloxy- ou hydroxyphenyl)-thiazole-5-acetique ou acetate, procede pour sa preparation et son application comme medicament
CH639374A5 (fr) N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique.
CH648295A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives.
CH635319A5 (fr) Derives de l&#39;acide oxanilique therapeutiquement actifs.
CH674204A5 (fr)
LU84747A1 (fr) Nouveaux derives du benzimidazole,leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased