BE887428A - Antibiotiques a noyau beta-lactame, et procede pour les preparer - Google Patents

Description

  ANTIBIOTIQUES A NOYAU &-LACTAME,

ET PROCEDE POUR LES PREPARER

  
La présente invention concerne une nouvelle famille

  
 <EMI ID=1.1> 

  
de ces composés comme agents antibactériens. Il a été

  
découvert que le noyau $-lactame pouvait être biologiquement

  
activé par un substituant formé par un sel d'acide sulfonique, fixé à l'atome d'azote du noyau.

  
Les 6*lactames comportant un substituant formé par un

  
sel d'acide sulfonique (y compris un "sel interne") en posi-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
montrent actifs contre une gamme de bactéries à Gram négatif

  
et à Gram positif .

  
Les membres préférés de cette nouvelle famille d'antibiotiques à noyau S-lactame selon l'invention sont

  
ceux qui sont définis par la formule :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Outre les 3-lactames décrits ci-dessus comportant'un substituant sel d'acide sulfonique.en position 1 et un

  
substituant acylamine en position 3, l'invention englobe

  
également les 6-lactames ayant un substituant sel d'acide

  
sulfonique (y compris un "sel interne") en position 1, et

  
un substituant amine en position 3. Les composés préférés de

  
 <EMI ID=4.1> 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1>  

  
et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous :

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
1 à 4 atomes de carbone ;

  
R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxy-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux '  à chaîne droite ou à chaîne réunifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

  
Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent

  
 <EMI ID=14.1> 

  
atomes de carbone.

  
Le terme ".alcényle" désigne un radical à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. On préfère les radicaux alcényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone.

  
Le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. 

  
Le terne "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur ester classique. Ces groupements sont bien connus dans la technique ; voir, par exemple, le brevet U.S. N[deg.] 4.144.333. Les radicaux carboxyle protégé préférés sont les radicaux ester benzylique, benzhydrylique et 1-butylique.

  
Le terme "acyle" comprend tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. On préfère, bien entendu, certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être regardée comme une limitation du champ d'application de l'invention. Des radicaux acyle exemplaires sont ce,ux qui ont été utilisés dans le passé

  
pour acyler les antibiotiques à noyau $-lactame, y compris  <EMI ID=16.1> 

  
Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynnt Académie Press (1972), la demande de brevet allemand publiée sous le

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
N[deg.] 4.172.199, et le brevet britannique N[deg.] 1.348.894. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence. La liste suivante de radicaux alcyle est présentée pour donner .d'autres exemples du terme "acyle" ; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des radicaux acyle exemplaires sont :
(a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; cyclohexadiényle ; ou alkyle ou alcényle respectivement substitué par un ou

  
 <EMI ID=21.1> 

  
cyano ou nitro, ou par un ou plusieurs radicaux aminé, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio.

  
(b) les radicaux aromatiques carbocycliques ayant pour formule :

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle ou nitro, un radical amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle ; et Rg est un radical amine, une fonction hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé , un radical formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène, un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine, ou [(alkylthio)thioxométhyl]thio.

  
Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule :

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  
nique) ou

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
nique).

  
(c) Les radicaux hétéro-aromatiques ayant pour formule :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des noyaux hétérocycliques exemplaires sont les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tétrazolyle. Des substituants exemplaires sont les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle et nitro, les radicaux amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone.

  
Les radicaux acyle hétéro-aromatiques préférés comprennent les radicaux ayant les formules ci-dessus dans

  
 <EMI ID=34.1>   <EMI ID=35.1> 
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 

  
radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
ainsi que les radicaux hétéro-aromatiques tels qu'ils sont

  
 <EMI ID=40.1> 

  
alkyle, alkyle substitué (où le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs

  
 <EMI ID=41.1> 

  
amine (c'est-à-dire : -N=CH-R.., où R,, a la même définition

  
0

  
)t que ci-dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire : -NH-C-R .

  
 <EMI ID=42.1> 

  
carbonylamine.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
carbonyl]amino]arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels R12 est un radical éthyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

  
Ce} Les radicaux (oxyimino substitué) arylacétyle ayant pour formule :

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire 0

  
il <EMI ID=46.1>  radical alkyle substitué (dans lequel le radical 'alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, ou aromati-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
thiazolyle. On préfère également les radicaux dans lesquels

  
 <EMI ID=50.1> 

  
carboxyisopropyle.

  
(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
est un radical

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, 
 <EMI ID=55.1> 
 
 <EMI ID=56.1> 
 Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés selon la

  
 <EMI ID=57.1> 

  
est un radical amine, ou amide. On préfère également les radicaux dans lesquels R est un radical phényle ou 2-thiényle.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dinyl]carbonyl]amino]arylacétyle ayant pour formule :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
est un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
0

  
Il

  
 <EMI ID=62.1> 

  
d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par un atome d'halogène), un radical aromatique (selon la défini-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto) . 

  
Les radicaux [[ [3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbonyl]amino]arylacétyle préférés selon la formule ci-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
phényle ou 2-thiényle. On préfère également les radicaux

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
amine.

  
Le terme "cation", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, désigne n'importe quel atome ou groupe d'atomes portant une charge positive. 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
lactames selon l'invention englobe tous les sels d'acide sulfonique. On préfère, bien entendu, les sels pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables pour purifier les produits de l'invention ou bien comme intermédiaires pour la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables. On peut obtenir la partie cationique des sels d'acide sulfonique selon l'invention à partir de bases organiques ou minérales. Une telle partie cationique comprend, mais ne se limite pas aux ions

  
 <EMI ID=68.1> 

  
après tétrabutylarnmonium) ; métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium ; métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium ; pyridinium ; dicyclohexylammonium ; hydrabaminium ; benzathinium ; N-méthyl-Dglucaminium.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
tions suivant la formule I, M peut être un ion hydrogène.

  
Ainsi que cela sera décrit ci-après, on peut préparer par synthèse les 3-lactames selon l'invention. On peut pré-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
4 et non alcoxylés, c'est-à-dire les composés de formule I

  
 <EMI ID=71.1> 

  
utilisant comme produit de départ l'acide 6-aminopénicillanique ou l'acide 6-acylaminopénicillanique. On peut préparer les 0-lactames de formule I dans lesquels R2 est un radical alcoxy.à partir du 6-lactame non alcoxylé correspondant. On peut faire cristalliser ou recristalliser certains des composés selon l'invention dans des solvants contenant de l'eau. Dans ces cas, il peut se former de l'eau d'hydratation. La présente invention n'exclut pas les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des proportions variables d'eau qui peuvent être obtenus par des procédés tels que la lyophilisation. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
été préparés par des moyens biologiques. La culture d'une souche du micro-organisme Chromobacterium violaceum SC 11378

  
 <EMI ID=73.1> 

  
sulfonique en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre chiral <EMI ID=74.1>  ration sur l'atome de carbone occupant la position 6 des pénicillines d'origine naturelle (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone occupant la position 7 des céphamycines d'origine naturelle
(la céphamycine C par exemple) .

  
 <EMI ID=75.1> 

  
I et la, les formules développées ont été dessinées de façon à faire apparaître la stéréochimie sur le centre chiral occupant la position 3. Pour des raisons de convention de

  
 <EMI ID=76.1> 

  
lesquelles R2 est un atome d'hydrogène possèdent la configuration S, et les composés de formules 1 et la dans lesquelles R2 est un radical alcoxy possèdent la configuration R.

  
Sont également compris dans le champ d'application de l'invention les mélanges racémiques qui contiennent les $-lactames décrits ci-dessus.

  
Les $-lactames ayant un substituant sel d'acide

  
 <EMI ID=77.1> 

  
amine ou acylamine en position 3 du noyau B-lactame sont actifs contre une gamme d'organismes à Gram négatif et à Gram positif. Le substituant sel d'acide sulfonique est essentiel à l'activité des composés selon l'invention. Les

  
 <EMI ID=78.1> 

  
/1 . ou un radical alkyle, notamment le radical méthyle, font preuve d'une activité particulièrement utile.

  
On peut, utiliser les composés selon l'invention comme agents pour combattre les infections bactériennes\ (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez les espèces mammifères.telles que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc.) et les êtres humains.

  
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé selon l'invention à un mammifère à traiter, à raison d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence à raison d'environ
14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire atteindre le site de l'infection par les pénicillines et les céphalosporines sont également envisagés avec la nouvelle famille de 0-lactames selon l'invention. Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire, et la forme suppositoires.

  
On prépare généralement les 0-lactames selon l'inven-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
réaction de sulfonation en traitant le 6-lactame par un complexe du trioxyde de soufre ou par un réactif de sulfonation équivalent tel qu'un chlorosulfonate.

  
Les complexes du trioxyde de soufre qui sont utilisés le plus couramment sont les complexes pyridine-trioxyde de soufre, lutidine-trioxyde de soufre, diméthylformamidetrioxyde de soufre, et picoline-trioxyde de soufre. Au lieu d'utiliser un complexe formé d'avance, on peut former le complexe in situ, en utilisant par exemple comme réactifs l'ester chlorosulfonyltriméthylsilylique et la pyridine. Ou bien, on peut réaliser la sulfonation au moyen d'un composé intermédiaire, comme par exemple en silylant d'abord

  
 <EMI ID=80.1> 

  
au composé silylé une réaction d'échange du radical silyle avec le triméthylsilylchlorosulfonate ou un réactif similaire. Des agents de silylation éxemplaires sont le monosilyl-trifluoracétamide, la combinaison chlorure de triméthyl-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
acétamide.

  
En général, on mène la réaction de sulfonation en présence d'un solvant organique tel que la pyridine, ou d'un mélange de solvants organiques, de préférence un mélange d'un solvant polaire tel que le diméthylformamide et d'un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane.

  
Le produit initialement formé dans la réaction de sulfonation est un sel du $-lactame sulfoné. Quand le complexe de sulfonation est le complexe pyridine-trioxyde de soufre, le produit initialement formé est le sel de pyridinium du [cent]-lactame sulfoné, M+ étant l'ion pyridinium dans la formule ci-dessous :

  

 <EMI ID=82.1> 


  
On peut transformer ces complexes en d'autres sels d'acide sulfonique en utilisant des techniques classiques (par exemple des résines d'échange d'ions, la cristallisation ou l'extraction de paires d'ions). Ces techniques de transformation sont également utilisables pour purifier les produits. Sont particulièrement utiles la transformation du sel de pyridine en sel de potassium à l'aide de phosphate de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
tion en sel de tétrabutylammonium à l'aide d'hydrogénosulfate de tétrabutyl ammonium ; ou la transformation en un zwitterion (M = hydrogène) à l'aide d'acide formique ;

  
Il faut se rendre compte que la réaction de sulfonation qui introduit le groupement sulfonique sur l'atome d'azote du noyau 6-lactame peut se faire à divers stades de la synthèse, y compris introduction avant la formation d'un noyau $-lactame, dans les cas où un tel mode opératoire est suivi comme résumé ci-dessous. La réaction de sulfonation se fait en présence des solvants déjà décrits et . habituellement à la température ambiante. Dans les cas où la fonction amine est présente, on la conduit de préférence après avoir protégé la fonction amine.

  
1 Quand on utilise par exemple un groupement protecteur

  
 <EMI ID=84.1> 

  
représentée comme suit : , 

  

 <EMI ID=85.1> 


  
On peut utiliser d'autres groupements protecteurs pour protéger la fonction amine, par exemple un groupement t-batyloxycarbonyle, un simple radical acyle tel que le radical acétyle ou benzoyle ou phénylacétyle, un radical triphénylméthyle, ou bien mettre.la fonction amine sous la forme d'une fonction azide. On peut ensuite fixer le radical acyle voulu

  
 <EMI ID=86.1> 

  
Des techniques d'acylation exemplaires'permettant de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
ou avec un halocrénure d'acide carboxvliaue ou un anhydride

  
 <EMI ID=89.1> 

  
radical alcoxy, l'acylation se fait le mieux à l'aide d'un chlorure d'acide ou d'un bromure d'acide. La réaction avec un acide carboxylique se fait le plus facilement en présence' d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une substance capable de former in situ un ester actif, telle que le N-hydroxybenzotriazole. Dans ces cas là,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
tives (par exemple des radicaux amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces radicaux fonc-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
enfin de supprimer la protection du produit résultant. Ou bien, on peut procéder à la réaction de sulfonation avec le radical acyle déjà en place, c'est-à-dire faire la réaction suivante : 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
Dans le cas où R2 est un radical alcoxy inférieur, il peut y avoir une variation supplémentaire en ce sens que l'on peut introduire le radical R2-alcoxy inférieur après

  
la sulfonation aussi bien qu'avant la sulfonation en utili- ' sant le mode opératoire classique consistant à chlorurer l'atome d'azote acylé qui occupe la position 3, puis à faire réagir le produit résultant avec un alcoolate inférieur, selon la réaction : 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
Dans la réaction ci-dessus, les radicaux acyle comprennent également des radicaux faciles à éliminer qui jugent le rôle de groupements protecteurs et que l'on peut éliminer après la réaction pour obtenir le produit "désacylé" (-NH2) .

  
En outre, on peut former le noyau 0-lactame par une réaction de cyclisation, et on peut procéder à la réaction de sulfonation aussi bien avant cyclisation qu'après cyclisation, c'est-à-dire faire la réaction .

  

 <EMI ID=94.1> 


  
Dans cette réaction, le radical acyle peut également être un groupement facile à éliminer qui joue le rôle de groupement protecteur et qui, âpres élimination, permet d'obtenir le produit à substituant -NH2. 

  
On peut également préparer les azétidinones de départ dans lesquelles R2 est un atome d'hydrogène et au moins l'un

  
 <EMI ID=95.1> 

  
des amino-acides ayant pour formule :

  

 <EMI ID=96.1> 


  
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène) . On protège tout d'abord le radical amine à l'aide d'un groupement protecteur classique, par exemple le radical t-butoxycarbonyle (désigné ci-après par l'abréviation "Boc"). On fait ensuite réagir la fonction carboxyle de l'amino-acide protégé avec un sel d'amine ayant pour formule :

  

 <EMI ID=97.1> 


  
dans laquelle Y est un radical alkyle ou benzyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un composé ayant pour formule : 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
 <EMI ID=99.1> 

  
transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule XIV en un groupement labile (V) à l'aide d'un.réactif classique, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle .(le radical méthanesulfonyle est désigné ci-après par l'abréviation "Ms"). D'autres substituants labiles (V) que l'on peut utiliser sont les radicaux benzènesulfonyle et toluènesulfonyle et les atomes de chlore, de brome et d'iode.

  
On cyclise le composé totalement protégé, ayant pour formule : 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène) en le traitant par une base, le carbonate de potassium, par exemple.

  
On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, dans les conditions de reflux, et on obtient un composé ayant pour formule :

  

 <EMI ID=101.1> 


  
 <EMI ID=102.1> 

  
Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule XIV sans transformer d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile. Le traitement d'un

  
 <EMI ID=103.1> 

  
diéthylazodicarboxylate, donne un composé de formule XVI

  
 <EMI ID=104.1> 

  
d'hydrogène.

  
On peut réaliser l'élimination du groupement protecteur de la position 1 d'une azétidinone de formule XVI en ayant recours à une réduction par le sodium lorsque Y est un radical alkyle, et cela donne un intermédiaire de formule :

  

 <EMI ID=105.1> 


  
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène). Si Y est le radical benzyle, l'hydrogénation catalytique (à l'aide de palladium sur charbon par exemple) donnera initialement le composé N-hydroxylé correspondant qui, par traitement à l'aide du trichlorure de titane, donnera un intermédiaire de formule XVII dans laquelle au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène.

  
La synthèse mettant en jeu la fermeture de cycle du type décrit ci-dessus conduit à une inversion de la configuration stéréochimique des substituants R3 et R4.

  
Comme déjà mentionné, on peut sulfoner l'azétidinone ci-dessus pour former un composé de formule :

  

 <EMI ID=106.1> 


  
(au moins un de R, et R4 est un atome d'hydrogène).

  
Un autre mode opératoire permettant de préparer un

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
utilise comme produit de départ ur. amide d'amino-acide ayant . pour formule :

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
La protection du groupement amine par un groupement protecteur classique, le radical benzyloxycarbonyle par exemple
(désigné ci-après par la lettre Z) ou par Boc, et la transformation du groupement hydroxyle en un groupement labile
(V) tel que Ms, donne un composé de formule :

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
un groupement protecteur.

  
La sulfonation d'un composé de formule XX donne un

A 

  
composé de formule :

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
On réalise la cyclisation d'un composé de formule XXI à l'aide d'une base, le carbonate de potassium par exemple.

  
On mène de préférence la réaction dans un mélange d'eau et d'un solvant organique (par exemple un hydrocarbure halogéné

  
 <EMI ID=115.1> 

  
et on obtient un composé de formule :

  

 <EMI ID=116.1> 


  
 <EMI ID=117.1> 

  
L'élimination du groupement protecteur d'une azétidinone sulfonée de formule XXII, dans laquelle A est un groupement protecteur, ainsi que des composés équivalents déjà décrits comportant un radical R2-alcoxy, par hydrogénation catalytique, donne un composé de formule :

  

 <EMI ID=118.1> 


  
(au moins un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène), formule

  
 <EMI ID=119.1> 

  
alcoxy, et ce composé peut être transformé en le zwitterion correspondant, ayant pour formule :

  

 <EMI ID=120.1> 
 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
traitement avec un acide tel que l'acide formique.

  
L'élimination du groupement protecteur d'une azétidinone sulfonée de formule XXII dans laquelle A est un groupement protecteur Boc en utilisant des conditions acides
(en utilisant par exemple l'acide formique} donne le zwitterion correspondent de formule Xlv.

  
Une source excellente des p-lactames de départ sont

  
 <EMI ID=122.1> 

  
cêphalosporaniques qui peuvent porter respectivement un substituant 6-alcoxy ou 7-alcoxy facultatif. Ces composés ont respectivement pour formules :

  

 <EMI ID=123.1> 


  
 <EMI ID=124.1> 

  
est un atome d'hydrogène ou un radical acyle. En adaptant les modes opératoires décrits dans la littérature, on peut

  
 <EMI ID=125.1> 

  
page 257, et Synthesis, 494 (1977). 

  
On commence par désulfuriser l'acide 6-amino-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
réduction à l'aide de nickel de Raney. On peut réaliser la réaction dans de l'eau dans les conditions de reflux ; le composé résultant a la formule développée suivante : 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
Le remplacement du groupement carboxyle du composé de formule XXVI par un groupement acétate, suivi d'une hydrolyse, donne une 3-amino-3-alcoxy-2-azétidinone de formule l dans laquelle R. est un atone d'hydrogène où un radical

  
 <EMI ID=128.1> 

  
XXVI par l'acétate cuivrique et le tétra-acétate de plomb dans un solvant organique (l'acétonitrile par exemple) permet de remplacer le groupement carboxyle par un groupement acétate. On peut réaliser l'hydrolyse du composé résultant en utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium.

  
On peut réaliser l'introduction d'un groupement sul-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
en faisant- réagir l'intermédiaire avec. un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre.

  
On peut préparer une 3-azido-2-aétidinone de départ en faisant d'abord réagir une oléfine de formule :

  

 <EMI ID=130.1> 


  
avec un halosulfonylisocyanate (de préférence le chlorosulfonylisocyanate) ayant pour formule :

  

 <EMI ID=131.1> 


  
pour obtenir une azétidinone de formule :

  

 <EMI ID=132.1> 
 

  
L'hydrolyse réductrice d'une azétidinone de formule XXIX donne un 3-lactame non substitué sur l'azote, ayant pour formule :

  

 <EMI ID=133.1> 


  
Pour avoir une description plus détaillée de la séquence réactionnelle décrite ci-dessus, on peut se reporter à la littérature ; voir, par exemple, Chem. Soc. Rev., 5, 181

  
 <EMI ID=134.1> 

  
On peut introduire un groupement azide en position 3 d'une azétidinone de formule XXX (ou de son équivalent sulfoné) par réaction du composé avec un arylsulfonylazide
(tel que le toluènesulfonylazide) pour obtenir une azétidinone de départ ayant pour formule : 

  

 <EMI ID=135.1> 


  
La réaction se fait le mieux si l'on protège d'abord l'azote de l'azétidinone par un reste silyle (par exemple le tbutyldiméthylsilyle, ou le t-butyldiphénylsilyle), puis en donnant naissance à l'anion en position 3 du noyau à l'aide d'une base organique forte (la lithium diisopropylamine par exemple) &#65533; basse température, puis en traitant cet anion par le toluènesulfonylazide. On stabilise l'intermédiaire résultant à l'aide de chlorure de triméthylsilyle, et ensuite l'hydrolyse acide ou la solvolyse par un fluorure du.,groupement protecteur de l'azote donne le composé de formule XXXI.

  
Ou bien, on peut obtenir le composé de formule XXXI

  
en faisant d'abord réagir une amine primaire de formule :

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  
avec.un aldéhyde de formule R3CH=O, pour obtenir la base de Schiff correspondante. Une cycloaddition [2+2] avec une

  
 <EMI ID=137.1> 

  
2-azétidinone ayant pour formule : 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
dans laquelle Q est un radical de formule :

  

 <EMI ID=139.1> 


  
L'élimination du substituant Q par oxydation donne le composé de formule XXXI.

  
On peut obtenir les 3-acylamino-2-azétidinones en réduisant d'abord une 3-azido-2-azétidinone de formule XXXI pour obtenir la 3-amino-2-azétidinone correspondante, puis

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
alcoxy inférieur, on peut préparer le produit à partir du produit équivalent dans lequel R2 est un atome d'hydrogène. La chloruration de l'azote amide d'un composé non alcoxylé donne un intermédiaire de formule :

  

 <EMI ID=142.1> 


  
Les réactifs et les modes opératoires permettant de chlorurer les amides sur l'atome d'azote sont connus dans la technique. Des réactifs exemplaires sont l'hypochlorite de tert.-butyle, l'hypochlorite de sodium, et le chlore. On

  
 <EMI ID=143.1>  dans.un solvant mixte à deux phases (par exemple un mélange d'eau et de chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté. On mène de préférence la réaction à température réduite. 

  
La réaction d'un intermédiaire de formule XXXI avec un agent d'alcoxylation, par exemple avec un alcoolate de métal alcalin, donne un produit de formule I dans laquelle R2 est un radical alcoxy, en combinaison avec son énantiomère.

  
On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple dans un solvant organique polaire tel que le diméthylformamide, à une température réduite.

  
Un autre mode de synthèse permettant de préparer les

  
 <EMI ID=144.1> 

  
consiste à alcoxyler d'abord un intermédiaire de formule VI

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
puis à introduire un groupement sulfonique en position 1 du composé résultant. La chloruration d'un composé de formule VI à l'aide du mode opératoire décrit ci-dessus (pour la chloruration d'un composé non alcoxylé de formule I afin d'obtenir un composé de formule XXXII) donne un intermédiaire de formule :

  

 <EMI ID=147.1> 


  
En utilisant le mode opératoire d'alcoxylation décrit cidessus (permettant de transformer un composé de formule XXXII en un produit de formule I), et en ajoutant ensuite un agent réducteur tel que le triméthylphosphite, on peut transformer le composé de formule XXXIII en un intermédiaire de formule :

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  
en combinaison avec son énantiomère,

  
 <EMI ID=149.1> 

  
formule I dans laquelle R2 est un radical alcoxy, sous la
-orme d'un mélange racémique. Le cas échéant, on peut isoler de ce mélange racémique l'énantiomère ayant la configuration R, en utilisant des techniques classiques telles que la cristallisation fractionnée d'un sel approprié avec une amir.e organique optiquement active, ou bien par chromatographie à paires d'ions, en utilisant un cation optiquement actif.

  
Production biologique de l'antibiotique EM5117

  
On peut également préparer les sels de l'acide (R)-3-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
(formule I, R1 est un radical acétyle et R2 est un radical méthoxy ; désigné ci-après par le code EM5117) par culture d'une souche du micro-organisme Chromobacterium violaceum

  
SC 11.378 qui a été déposée dans la American Type Culture Collection (A.T.C.C.) sous le N[deg.] 31.532.

  
Le micro-organisme

  
Le micro-organisme utilisé pour la production de EM5117 est une souche de Chromobacterium violaceum SC 11.378. On peut obtenir une sous-culture de ce micro-organisme de

  
la collection permanente de l'A.T.C.C., à Rockville,

  
 <EMI ID=151.1> 

  
collection est A.T.C.C. N[deg.] 31.532. Outre le micro-organisme spécifique décrit et caractérise ici, il faut comprendre que des espèces mutantes du micro-organisme (par exemple les espèces mutantes produites à l'aide de rayons X, d'un rayonnement ultraviolet ou de "moutarde à l'azote") peuvent également être cultivées pour produire EM5117.

  
On peut isoler Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N[deg.] 31.532, d'un échantillon de terre humide contenant le micro-organisme, en appliquant d'abord l'échantillon de terre sur un milieu contenant :

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  
On ajuste ce milieu à pH 6,0 et on le stérilise dans un

  
 <EMI ID=153.1> 

  
d'incubation à 25[deg.]C, on isole de la terre appliquée sur

  
 <EMI ID=154.1> 

  
On fait ensuite croître ces. colonies isolées sur un milieu contenant :

  

 <EMI ID=155.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
On ajuste ce milieu à pH 7,3 et on le traite en autoclave à 121[deg.]C pendant 30 minutes.

  
Chromobacterium violaceum SC 11.378 est un bâtonnet

  
 <EMI ID=156.1> 

  
une coloration bipolaire et des inclusions lipidiques. Il peut se déplacer à l'aide d'un seul flagelle polaire avec, parfois, des flagelles latéraux qui sont plus petits.

  
Sur de la gélose nutritive, Chromobacterium violaceum SC 11.378 produit des colonies violettes. La pigmentation est augmentée sur des milieux riches en tryptophane et en extrait de levure. Dans un bouillon nutritif, le microorganisme produit un anneau violet sur la paroi du tube mais pas de pellicule confluente. Le pigment violet est soluble dans l'éthanol mais insoluble dans l'eau et le chloroforme.

  
Chromobacterium violaceum SC 11.378 est mésophile, croissant sur un intervalle de 15 à 37[deg.]C aucune croissance ne se produit à 4[deg.]C ou au-dessus de 37[deg.]C. La caséine est fortement hydrolysée par le micro-organisme, qui est positif à l'oxydase. En présence de Chromobacterium violaceum

  
SC 11.378, le glucose, le fructose et le tréhalose fermentent
(méthode de Hugh & Leifson, 1953). Le L-arabinose n'est pas utilisé par le micro-organisme, que ce soit par fermentation ou par oxydation. De l'acide cyanhydrique est produit par le micro-organisme, et l'hydrolyse par l'esculoside est négative.

  
Les caractéristiques fondamentales décrites ci-dessus forment la base de l'identification du micro-organisme comme étant Chromobacterium violaceum et non Chromobacterium lividum, la seule autre espèce du genre Chromobacterium qui ait été identifiée dans la 8ème -édition du "Manual of Determinative Bacteriology" de Bergey.

  
On peut également cultiver des souches supplémentaires de Chromobacterium violaceum pour produire EM5117.

  
L'antibiotique

  
Pour obtenir l'antibiotique EM5117, on fait croître Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N[deg.] 31.532, à

  
 <EMI ID=157.1> 

  
immergées, sur un milieu nutritif aqueux contenant une source de carbone et d'azote assimilables. On procède à la fermentation jusqu'à ce qu'une activité antibiotique substantielle ait été conférée au milieu, c'est-à-dire habituellement pendant 18 à 24 heures environ, de préférence pendant 20 heures environ .

  
En utilisant le mode opératoire suivant, on peut séparer EM5117 du milieu de fermentation et le purifier..Une fois la fermentation terminée, on peut centrifuger le

  
 <EMI ID=158.1> 

  
recours à une filtratioh pour séparer le mycélium du bouillon. Après avoir séparé le mycélium du bouillon,. on peut extraire EM5117 du bouillon. On extrait de préférence

  
 <EMI ID=159.1> 

  
de chlorure de cétyldimëthylbenzylammonium dans du chlorure de méthylène, et on le réextrait dans de l'iodure de sodium aqueux (ajusté à pH 5 avec de l'acide acétique) . Après concentration sous vide de l'extrait iodure de sodium, on peut laver une solution aqueuse du résidu avec du butanol. La concentration de la solution aqueuse résultante à siccité donne un résidu que l'on dissout, dans la mesure du possible, dans du méthanol. On peut utiliser une centrifugation pour séparer les matières insolubles, que l'on lave avec du méthanol et que l'on jette.

  
On peut réaliser la purification de l'antibiotique

  
en dissolvant le concentré de méthanol dans un mélange 1:1

  
de méthanol et d'eau et en le faisant passer dans une colonne de chromatographie, par exemple dans une colonne comprenant du "Sephadex G-10" dans le même mélange de solvants. Après ëlution avec ce même mélange, on réunit les fraction::
actives et on les concentre à siccité. On mélange le résidu avec du méthanol et on filtre la matière insoluble puis on la jette.

  
On réalise une nouvelle purification en faisant passer la matière soluble dans le méthanol dans une colonne de DEAE-cellulose. On peut éluer cette colonne avec un gradient linéaire préparé à partir d'un tampon de phosphate de sodium 0,0 M de pH 5 et d'un tampon de phosphate de sodium 0,1 M de pH 5. On réunit les fractions actives, on les concentre et on sépare et jette les substances insolubles dans le méthanol.

  
On réalise encore une autre purification de EM5117 en dissolvant cette substance dans de l'eau et en faisant passer la solution dans une colonne de "Sephadex LH-20", et en éluant cette colonne avec de l'eau. On réunit et on concentre les fractions actives. On réalise ensuite une nouvelle purification de EM5117 en dissolvant la substance dans de l'eau, en faisant passer la solution dans une colonne de

  
 <EMI ID=160.1> 

  
on concentre les fractions actives. On dissout le concentré dans de l'eau et on le fait passer dans une colonne de "Dowex 50W-X2", sous la forme potassium, en lavant avec de l'eau. On peut concentrer l'effluent pour obtenir une substance cristalline qui est un sel de potassium relativement pur de EM5117.

  
Le procédé décrit ci-dessus d'isolement et de purification donne donc le sel de potassium de EM5117. On peut préparer d'autres sels correspondant à la forme de la résine d'échange d'ions utilisée dans l'étape de purification finale..

  
Production biologique de l'antibiotique EM5210

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
glutamyl-D-alanyle et R2 est le radical méthoxy ; désignés ci-après par le code "EM5210") par culture de diverses bactéries de l'acide acétique.

  
/1  <EMI ID=164.1> 

  
On peut utiliser le micro-organisme Gluconobacter espèce SC 11.435 pour la production de EM5210. On peut obtenir une sous-culture de ce micro-organisme de\la collection permanente de l'A.T.C.C., à Rockville, Maryland, EtatsUnis d'Amérique. Son numéro d'accès dans la collection est A.T.C.C. N[deg.] 31.581. Outre le micro-organisme spécifique qui est décrit et caractérisé ici, il faut comprendre que l'on peut également cultiver des espèces mutantes du microorganisme (par exemple les espèces mutantes produites à l'aide de rayons X, d'un rayonnement ultraviolet ou de "moutarde à l'azote") pour produire EM5210.

  
On peut isoler Gluconobacter espèce SC 11.435, A.T.C.C. N[deg.] 31.581, de mousse broyée contenant le microorganisme, en faisant d'abord incuber la mousse broyée dans une solution de pectine aqueuse à 10 % (pH 2,5) pendant 7 jours à 25[deg.]C. On peut ensuite isoler le micro-organisme 

  
en l'appliquant sur un milieu contenant :

  

 <EMI ID=165.1> 


  
*On prépare l'extrait d'herbe Spartina patens en ajoutant 500 g d'herbe sèche hachée à 3 litres d'eau du robinet, en portant à ébullition et en faisant cuire pendant
30 minutes.

  
On ajuste le pH du milieu à 6,0 et on stérilise le milieu dans un autoclave à 121[deg.]C pendant 20 minutes. Après environ

  
 <EMI ID=166.1> 

  
d'enrichissement de pectine sur lame des colonies de Gluconobacter espèce SC 11.435. On fait ensuite croître ces colonies isolées sur un milieu contenant :

  

 <EMI ID=167.1> 
 

  
On ajuste le milieu à pH 7,3 et on le traite en autoclave

  
 <EMI ID=168.1> 

  
, Gluconobacter espèce SC 11.435 est un bâtonnet à Gram négatif pléomorphe qui peut se déplacer au moyen 'de 1 à 3 flagelles polaires. Il est obligatoirement aérobie, positif à la catalase et oxydant. Il se différencie de Pseudomonas en ce qu'il est négatif à la cytochrome-oxydase et qu'il peut supporter des conditions extrêmement acides. Ces caractéristiques indiquent que le micro-organisme est plus étroitement apparenté aux bactéries de l'acide acétique qu'aux véritables Pseudomonas.

  
Sur gélose de soja trypticase BBL, Gluconobacter, espèce SC 11.435, croît sous la forme d'un mélange de colonies de type rugueux et de type lisse. Le type rugueux est associé à un pigment soluble jaune pâle, tandis que le type lisse est mucoïde et sans pigment. La dissociation des deux types est influencée par les conditions de milieu, de température et de conservation. L'activité de EM5210 tend à décroître dans les cultures dans lesquelles c'est le composant rugueux qui prédomine.

  
Sur gélose de Wart BBL (pH 4,8), Gluconobacter, espèce SC 11.435, croit de manière luxuriante sous la forme de colonies fangeuses mucoldes entassées. On obtient une croissance similaire sur une gélose de malt -extrait de levure

  
(1 % chacun) ajustée à pH 4,5.

  
 <EMI ID=169.1> 

  
de glucose, 3 % de carbonate de calcium et 2,5 % de gélose, une quantité suffisante est produite à partir du glucose pour former une zone de disparition du carbonate de calcium autour 'du point de croissance. Cela est une particularité caracté&#65533;istique d'Acetobacter et de Gluconobacter.

En présence de Gluconobacter, espèce SC 11.435 ;

  
(i) un pigment soluble brun est produit sur des lames de gélose d'extrait de levure-glycérol et extrait de levurelactate de calcium, (ii) de l'acide est produit sur le glucose, le fructose, le galactose, le mannose, le xylose, le mannitol et l'arabinose, mais aucune croissance ou production d'acide ne se produit sur le rhamnose, le lactose, le saccharose ou le maltose, lorsque ces sucres sont incorporés

  
1 à un, milieu de Hugh & Leifson.

  
La production biologique de EM5210 ne se limite pas à Gluconobacter, espèce SC 11.435, mais est largement répartie dans l'ensemble des bactéries de l'acide acétique.. On peut utiliser chacune des cultures suivantes pour la production de EM5210 :

  
Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum A.T.C.C. 6033

Acetobacter aceti subsp. aceti A.T.C.C. 15973.

  
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans A.T.C.C. 19357.

  
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans

  
A.T.C.C. 23773

  
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans A.T.C.C. 15178 Acetobacter aceti subsp. liquefaciens A.T.C.C. 23751 Acetobacter peroxydans A.T.C.C. 12874 Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans

  
A.T.C.C. 19441

  
Acetobacter sp. A.T.C.C. 21780

  
Gluconobacter oxydans subsp. industralis

  
A.T.C.C. 11894

  
L'antibiotique

  
Pour obtenir l'antibiotique EM5210, on peut faire croître Gluconobacter, espèce SC 11.435, A.T.C.C. N[deg.] 31581, ou bien l'un des micro-organismes énumérés ci-dessus, à une température égale ou voisine de 25[deg.]C, dans des conditions aérobies immergées, sur un milieu nutritif aqueux contenant une source assimilable de carbone et d'azote. On procède à la fermentation jusqu'à ce qu'une activité antibiotique substantielle ait été conférée au milieu, c'est-à-dire habituellement pendant 16 à 24 heures environ, de préférence pendant 20 heures environ.

  
En utilisant le mode opératoire suivant, on peut séparer EM5210 du milieu de fermentation et le purifier. Une fois la fermentation terminée, on centrifuge le bouillon pour éliminer les bactéries et on sépare l'antibiotique du surnageant du bouillon, à pH 3,7, par absorption sur une résine d'échange d'anions, par exemple sur "Dowex 1-X2".

  
On élue l'antibiotique de la résine à l'aide de chlorure de sodium à environ pH 4, et on concentre l'éluat, puis on le fait passer dans une colonne de charbon. On élue ensuite EM5210 du charbon avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau.

  
On rassemble et on sèche les fractions actives, puis on les place sur une colonne d'échange d'anions, par exemple "Dowex 1-X2", et on élue avec un gradient de chlorure de sodium tamponné à pH 4. On concentre les fractions actives et on les dessale sur une colonne de résine de copolymère styrènc-divinylbenzène macrorêticulaire ("Diaion HP20AG").

  
On concentre les fractions actives éluées avec de l'eau et

  
 <EMI ID=170.1> 

  
représente le sel de sodium de EM5210.

  
La méthode de purification décrite ci-dessus donne donc le sel de sodium de EM5210. On peut obtenir d'autres sels en changeant le sel utilisé pour éluer EM5210 dans la chromatographie d'échange d'ions décrite ci-dessus, en utilisant, par exemple, du chlorure de potassium pour obtenir le sel de potassium.

  
Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de l'invention.

Exemple 1

  
 <EMI ID=171.1> 

  
phénylacétamide

  
Méthode I : <EMI ID=172.1> 

  
On lave du nickel Raney avec de l'eau par décantation pendant plusieurs heures jusqu'à ce que le pH de l'eau (5 à 6 fois le volume du nickel Raney) soit de 7,6.

  
 <EMI ID=173.1> 

  
500 ml d'eau, on ajoute 54 g (90 ml) de nickel Raney. On plonge le ballon, équipé d'un réfrigérant à reflux, dans un

  
 <EMI ID=174.1> 

  
pendant 15 minutes. On refroidit immédiatement le ballon dans un bain d'eau glacée, puis on élimine le nickel Raney par filtration sur de la "Celite". On ajuste le pH à 3 en utilisant de l'acide chlorhydrique dilué, et on concentre la solution aqueuse à 150 ml environ, puis on la refroidit.

  
La couche huileuse cristallise lorsqu'on gratte les parois du récipient. Après lavage à l'eau et séchage sous vide pendant  <EMI ID=175.1> 

  
On fait barboter de l'azote pendant 15 minutes dans une suspension agitée de 608 mg (2 mmoles) du composé cidessus dans 20 ml d'acêtonitrile sec. On utilise un bainmarie à 40 - 45[deg.]C pendant plusieurs minutes pour dissoudre la totalité de l'acide. On retire le bain-marie, et on ajoute de l'acétate cuivrique monohydraté en poudre (182 mg, Immole), puis, après une minute d'agitation, 886 mg

  
(2 mmoles) de tétra-acétate de plomb. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minute s. On fait décanter du précipité la solution d'acétonitrile, et on lave les matières solides avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer la solution combinée d'acétonitrile et d'acétate d'éthyle en un résidu que l'on reprend dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On lave la couche acétate d'éthyle successivement à l'eau (3 fois), avec du bicarbonate de sodium aqueux (pH 7), 'et avec de l'eau. On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on la concentre en un résidu (515 mg) que l'on utilise sans autre purification dans la réaction suivante.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
A une solution de 911 mg (2,86 mmoles) du composé cidessus dans 21 ml de méthanol, on ajoute.3,5 ml d'eau, puis
383 mg (2,86 mmoles) de carbonate de potassium. On agite le mélange sous azote pendant une minute, puis on ajoute 160 mg
(4,30 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 minutes. On chasse le méthanol sous vide, et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et une petite quantité d'eau. Puis on ajuste le pH à 2,5. On lave la couche acétate d'éthyle à pH 7,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec un petit volume d'eau, et enfin, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la fait évaporer pour obtenir le produit brut
(493 mg) . L'addition d'une petite quantité d'acétate d'éthyle donne 250 mg (rendement 43 %) du produit cristallin voulu.

   On peut obtenir des quantités supplémentaires de produit par cristallisation ou chromatographie.

  
/1  <EMI ID=177.1> 

  
1,35 mmole) à une solution agitée de 251 mg (1,23'-Immole) du produit ci-dessus dans 2 ml de diméthylformamide sec et 2 ml de chlorure de méthylène sec, sous azote à la température ambiance. On agite le mélange pendant 3 heures. On chasse les solvants sous vide, et on reprend le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'eau. On ajuste le pH

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
concentre en un résidu. On agite ce résidu avec 20 ml de méthanol, et on sépare par filtration le sulfate de potassium. On concentre le filtrat en un résidu que l'on agite avec 10 à 15 ml de méthanol. On recueille les matières solides pour obtenir 49 ml du composé du titre, point de fusion 189[deg.]C, décomposition.

  
 <EMI ID=180.1> 

  

 <EMI ID=181.1> 


  
Le composé a des caractéristiques spectrales identiques à celles du produit obtenu dans la méthode II ci-dessous. Méthode II : 

  
On agite dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 2 heures, une solution de 660 mg de sel de potassium d'acide

  
 <EMI ID=182.1> 

  
sulfonique (voir l'Exemple 3) dans 13 ml d'eau, avec 200 mg de palladium à 10 % sur charbon. On filtre le catalyseur et on dilue le filtrat avec un égal volume d'acétone puis on refroidit dans un bain de glace. En 30 minutes, on ajoute du chlorure de phénylacêtyle (huit fractions de 40 ni) et une solution de bicarbonate de potassium à 10 % (pH maintenu entre 5,2 et 5,8). Au bout de 40 minutes, on concentre la solution sous vide pour éliminer l'acétone et on l'applique sur une colonne de 200 ml de "HP-20". L'élution avec de l'eau, puis avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, donne
160 mg de produit brut après examen par chromatographie en couche mince des fractions positives au test de Rydon, puis

  
 <EMI ID=183.1>  mélange de méthanol et d'éther donne 101 mg du composé du titre, point de fusion 210[deg.]C, décomposition.

  
 <EMI ID=184.1> 

  

 <EMI ID=185.1> 


  
Méthode III :

  
A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide
(S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (121 mg ; voir

  
 <EMI ID=186.1> 

  
ajoute 40 mg d'acide phénylacétique et 61 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on le filtre pour éliminer la dicyclohexylurée. On chasse le solvant sous vide et on reprend dans l'acétone le composé résiduel, on filtre et on fait précipiter le composé du titre par addition de 5 ml d'acétone saturée d'iodure de potassium. On fait décanter le surnageant, on lave le résidu 3 fois avec de l'acétone et, après séchage, on obtient 48 mg de produit, dont les caractéristiques spectrales sont en accord avec celles des

  
 <EMI ID=187.1> 

  
Méthode IV :

  
On agite dans une atmosphère d'hydrogène une solution

  
 <EMI ID=188.1> 

  
méthoxy)carbonyl]amino]-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 2) dans 36 ml d'eau, avec 707,5 mg de palladium à
10 % sur charbon (175 ml d'hydrogène sont absorbés). Au bout de 2 heures, on filtre la suspension et on refroidit le filtrat à 0[deg.]C puis on le dilue avec 46 ml d'acétone (pH initial = 4,25 ajusté à pH 6,7 avec une solution froide de bicarbonate de potassium à 10 %). On ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 2,4 ml de chlorure de phénylacétyle dans 10 ml d'acétone. On maintient le pH entre 5,2

  
 <EMI ID=189.1> 

  
bicarbonate de potassium à 10 %. Au bout de 45 minutes, on dilue la suspension avec 93 ml de phosphate de potassium

  
 <EMI ID=190.1> 

  
filtre la suspension et on la lave à l'eau. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et on les fait passer dans une colonne de "HP-20" de 450 ml. L'élution avec un litre de. phosphate de potassium 0,5M (pH = 4,2), un litre d'eau, puis 2,5 litres d'un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, donne 

  
1,285 g du composé du titre dans les fractions 14 à 19

  
(les fractions 1 à 15 étaient de 200 ml, les fractions 16 à
21 étaient de 100 ml). Les données spectrales sont en accord avec celles obtenues dans les méthodes précédentes.

Exemple 2

  
 <EMI ID=191.1> 

  
On ajoute, en une seule fois, une suspension d'acide 6-aminopénicillanique (12,98 g ; 0,06 mole) dans 140 ml d'eau contenant 5,18 g de bicarbonate de sodium (agitée pendant 10 minutes environ sans dissolution complète), à une suspension bien agitée (agitateur mécanique) de nickel Raney
(lavée avec de l'eau à pH 8,0, 260 ml de suspension = 130 g)

  
dans un bain d'huile à 70[deg.]C. Au bout de 15 minutes, on refroidit la suspension, on la filtre, et on traite le filtrat par 5,18 g de bicarbonate de sodium et par une solution de 11,94 g (0,07 mole) de chloroformiate de benzyle dans 12 ml d'acétone. Au bout de 30 minutes, on acidifie la solution à pH 2,5 et on l'extrait au chlorure de méthylène. On sèche la couche organique, on la concentre, et on.la triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir un total de 6,83 g du composé du titre. 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On traite une solution de 6,83 g (0,0213 mole) de l'acide qi-dessus dans 213 ml d'acétonitrile par 1,95 g
(0,0107 mole) d'acétate cuivrique monohydraté et par 9,5 g
(0,0213 mole) de tétraacétate de plomb. On plonge la suspension dans un bain d'huile à 65[deg.]C et on l'agite en faisant barboter un courant d'azote dans la suspension jusqu'à ce que le produit de départ soit consommé. On filtre la suspension et on lave les matières solides avec de l'acétate

  
n d'étnyle. On concentre sous vide le filtrat et les eaux de lavage réunis et on reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 7. On sépare la couche acétate d'éthyle, on la sèche et on la fait évaporer pour obtenir 6,235 g du composé du titre.

  
C) Ester phénylméthylique de l'acide (S)-(2-oxo-3- <EMI ID=193.1> 

  
On refroidit à -15[deg.]C une solution de 3,12 g (0,0093 mole) de l'acétate ci-dessus dans 70 ml de méthanol et 7 ml d'eau, et on ajoute 1,33 g de carbonate de potassium et

  
349 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réac-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
réaction complète (2 heures environ), on neutralise le mélange à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on le concentre sous vide. On ajuste le concentré à pH 5,8, on le sature de sel et on l'extrait à l'acétate d'éthyle

  
(3 fois). On sèche la couche organique et on la fait évaporer sous vide. On réunit le résidu avec la substance provenant d'une expérience similaire et on triture le tout avec de l'éther pour obtenir 3,30 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
Méthode I .

  
On agite pendant 2 heures sous azote une solution de
440 mg (0,002 mole) de l'azétidinone ci-dessus dans 2 ml de chlorure de méthylène sec et 2 ml de diméthylformamide sec, avec 350 mg (0,0022 mole) d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On chasse ensuite sous vide la majeure partie du solvant et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 758 mg de solide, qui est constitué principalement du composé du titre.

  
 <EMI ID=196.1> 

  
4,85 (1H, d de d, )=6,4), 5,10(2H,S), 7,27 (5H,S) 8,0-9,0ppm
(m's 5H) .

  
Méthode II :

  
On ajoute goutte à goutte, à -20[deg.]C, 18,87 g d'ester

  
 <EMI ID=197.1> 

  
en agitant sous une atmosphère d'azote. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on chasse le triméthylchlorosilane sous vide. On ajoute une solution de 20 g de l'azétidinone ci-dessus (Méthode I, partie C) dans 120 ml

  
 <EMI ID=198.1> 

  
on continue l'agitation à température ambiante pendant trois heures et demie. On chasse le solvant par distillation sous vide et on fait cristalliser le résidu huileux en lui ajou-. tant de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 31 g du composé du titre. Les données RMN sont identiques à celles du produit obtenu par la Méthode I.

Exemple 3

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
On dissout du sel de pyridine d'acide (S)-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
(135 mg ; voir l'Exemple 2) dans 2 ml de phosphate de  potassium monobasique 0,5 M (ajusté à pH 5,5 avec de la soude 2N) , et on fait passer la solution dans une colonne de
25 ml de "HP-20AG". On élue cette colonne avec 100 ml d'un tampon, 200 ml d'eau et 100 ml d'un mélange 1:1 d'acétone

  
 <EMI ID=202.1> 

  
positives au test de Rydon. L'évaporation donne 80 mg de substance qui est constituée principalement par le composé du titre (données spectrales identiques à celles du composé obtenu par la méthode ci-dessous).

  
Méthode II :

  
On dissout du sel de pyridine d'acide (S)-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
(600 mg ; voir J.'Exemple 2) dans 2 ml d'eau et on mélange la solution' avec 15 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique à pH 5,5. Il se forme un solide, et on refroi-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
l'éther, pour obtenir 370 mg du composé du titre (contenant un excès d'ion potassium d'après l'analyse). On fait passer une solution de 280 mg de ce sel dissous dans 10 ml d'eau, dans une colonne de 100 ml de "HP-20". On élue cette colonne avec 200 ml d'eau puis avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone. On rassemble les fractions (50 ml) ; l'évaporation de la fraction 7 donne un solide. La trituration avec

  
 <EMI ID=205.1> 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
Méthode III :

  
 <EMI ID=207.1> 

  
l'ester phénylméthylique d'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique (20,0 g, voir l'Exemple 2C), on ajoute 21,6 ml

  
 <EMI ID=208.1> 

  
chauffe le mélange à 50[deg.]C en agitant pendant une heure.

  
Après refroidissement dans un bain de glace à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte 17,2 g de chlorosulfonate de trimêthylsilyle et on agite la solution à la température ambiante pendant

  
6 heures. On ajoute à la solution 24,2 g d'êthylhexanoate

  
de potassium dans 100 ml de butanol et on continue l'agitation pendant encore une heure. On verse la suspension dans

  
 <EMI ID=209.1> 

  
par filtration puis on le sèche sous vide. On dissout le composé dans 500 ml d'eau, on ajuste le pH à 5,0 avec du carbonate de potassium, on sépare par filtration la matière insoluble et on fait subir à la liqueur mère une cryodessication. Le rendement du composé brut est de 19,4 g. Le composé contient de petites proportions de chlorure de potassium que l'on élimine par chromatographie, les données spectrales étant identiques à celles du produit obtenu par la méthode II.

Exemple 4

  
Sel de tétrabutylammonium (1:1) de l'acide (S)-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
Méthode I :

  
On dissout dans 800 ml d'eau le sel de pyridine (1:1)

  
 <EMI ID=211.1> 

  
azétidinesulfonique (34,3 g ; voir l'Exemple 2). On éclaircit la solution avec du charbon, on ajoute 30,7 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau,

  
 <EMI ID=212.1> 

  
solvant sous vide jusqu'à ce que le volume ne soit plus que de 200 ml environ. On sépare par filtration le sel de tétrabutylammonium précipité et on le sèche sous vide. On peut recristalliser le composé dans de l'eau ou le dissoudre dans du chlorure de méthylène, puis le filtrer et le faire précipiter par addition d'éther. Rendement 34,3 g, point de fusion 108-110[deg.]C.

  
Méthode II :

  
On dissout le sel de potassium (1:1) de l'acide (S)-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
que (20,2 g ; voir l'Exemple 3) dans 500 ml d'eau, on filtre et on ajoute 20,3 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 100 ml d'eau. On porte le pH à 5,5 avec de la potasse IN. On réduit sous vide le volume à 100 ml environ et on sépare par filtration le sel de tétrabutylammonium précipité.. On dissout le composé dans 30 ml de chlorure de méthylène,

  
on le filtre et on le fait précipiter par addition d'éther, ce qui donne 21 g du composé du titre, point de fusion
109-111 De.

Exemple 5

  
Sel de potassium (1:1) de l'ester phénylméthylique de

  
 <EMI ID=214.1> 

  
On hydrogène l'ester phénylméthylique de l'acide
(S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique (3 g ; voir l'Exemple 2C) dans 100 ml de méthanol, en présence de 1 g de palladium sur charbon servant de catalyseur. Une fois que la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, on sépare le catalyseur

  
 <EMI ID=215.1> 

  
repos, 1,1 g du composé du titre cristallise.

  
 <EMI ID=216.1> 

  
On dissout l'azétidinone ci-dessus (3,0 g) dans 100 ml

  
 <EMI ID=217.1> 

  
ajoute 4,5 g de N-méthylmorpholine, puis (goutte à goutte)

  
 <EMI ID=218.1> 

A 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
d'eau au résidu. On extrait la suspension aqueuse deux fois

  
 <EMI ID=220.1> 

  
réunit les couches organiques, on les lave avec du bicarbonate de sodium, de l'acide phosphorique 2N et de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les fait évaporer à siccité. On fait cristalliser le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole, ce qui donne 8,7 g du composé du titre, point de fusion 164-166[deg.]C.

  
 <EMI ID=221.1> 

  
On met en suspension dans 150 ml d'acétonitrile 6,9 g du composé ci-dessus. On ajoute 5,7 g de monotriméthyl-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
minutes à 50[deg.]C en agitant. On refroidit la solution à 0[deg.]C et on ajoute goutte à goutte 3,9 g de chlorosulfonate de triméthylsilyle. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange à 50[deg.]C pendant 5 heures. Après refroidissement à
20[deg.]C, on ajoute 7,6 g d'êthylhexanoate de potassium dans

  
10 ml de butanol et on continue l'agitation pendant 30 minutes. Par addition de 300 ml d'éther, le composé du titre précipite, et on le sépare par filtration. On agite le produit brut avec 100 ml d'acêtonitrile sec pendant 30 minutes et on sépare par filtration, ce qui donne 4,5 g du

  
 <EMI ID=223.1> 

  
purification du produit brut par chromatographie sur "HP-20", suivie d'une cryodessication, donne une substance pure dont

  
 <EMI ID=224.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=225.1>  l'exemple 4), et on l'hydrogène pendant 30 minutes environ en utilisant comme catalyseur 1 g de palladium sur charbon
(10 %). On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le diméthylformamide, ce qui laisse subsister le composé du titre sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=226.1> 

  
2,5 cps) . 

  
 <EMI ID=227.1>  acétyl]arnino]-2-oxo-l-azétidinesulforique

  
On agite à 0[deg.]C dans 100 ml de diméthylformamide sec

  
2 g du composé ci-dessus, 0,5 g d'acide aminothiazole acétique et 0,4 g d'hydroxybenzotriazole, en même temps que l'on ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on continue l'agitation pendant 12 heures à 20[deg.]C. On sépare par filtration l'urée insoluble et on fait évaporer le solvant sous vide. On traite le résidu huileux par une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone à la température ambiante pendant 15 minutes. Après addition de 200 ml d'éther diméthylique, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration, on le sèche et on le purifie sur une colonne de chromatographie contenant 300 ml de "HP-20", en utilisant l'eau comme éluant. Le rendement est de 850 mg du composé

  
 <EMI ID=228.1> 

  
voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide et 2 ml d'oxyde de propylène. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de chlorure d'acide O-formylmandélique dans

  
10 ml d'acétonitrile. On maintient la température pendant

  
1 heure puis on chasse le solvant par distillation sous vide. On traite le résidu huileux par une solution de 2 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 15 ml d'acétone. Après addition de 200 ml d'éther, le composé du titre cristallise, on le filtre, ce qui donne 1,5 g de produit. On

  
/1 purifie le produit par chromatographie sur. "HP-20", p.f.

  
 <EMI ID=229.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7, mais en remplaçant le chlorure d'acide O-formylmandélique par le chlorure d'acide D-O-formylmandélique, on obtient le composé

  
 <EMI ID=230.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 7 mais en remplaçant le chlorure d'acide 0-formylmandélique par le chlorure d'acide L-O-formylmandélique, on obtient le composé du titre, contenant 1 mole d'eau, point de fusion 203-205[deg.]C. Après séchage soigneux, le produit fond à 228-230[deg.]C.

Exemple 10

  
 <EMI ID=231.1> 

  
voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide et 2 ml d'oxyde de prcpylène. A cette température, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,8 g de chlorure d'acide caprylique dans 20 ml d'acétone sèche, et on continue l'agitation pendant 30 minutes. On fait évaporer le solvant sous vide

  
 <EMI ID=232.1> 

  
sulfonate de potassium dans 15 ml d'acétone. -On chasse l'acétone par distillation sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on lui fait subir une chromatographie sur
300 ml de résine "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,9 g du composé du

  
 <EMI ID=233.1> 

  
On agite pendant 24 heures à la température ambiante

  
Il  <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
dicyclohexylcarbodiimide. On sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On traite l'huile restante par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 10 ml d'acétone. On sépare par filtration le composé du titre et on le purifie sur résine "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, ce qui donne 500 mg de produit, point de fusion 210-215[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 12

  
 <EMI ID=236.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 24 heures le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo1-azétidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans

  
100 ml de diméthylformamide, 0,6 g d'hydroxybenzotriazole,

  
 <EMI ID=237.1> 

  
solvant par distillation et on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone. On sépare l'urée par filtration et on traite la liqueur mère par une solution de 2 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Après addition de 200 ml d'éther, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration et on le sèche. On réalise la purification par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, ce qui donne 1,1 g du composé du titre, point de fusion 180-185[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 13

  
 <EMI ID=238.1> 

  
nique

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais

  
 <EMI ID=239.1> 

  
thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de

  
17  <EMI ID=240.1> 

  
sulfonique

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(éthoxyimino)-4thiazoleacétique par l'acide (Z)-2-amino-a-[(2,2,2-trifluor-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
titre, point de fusion 160-170[deg.]C après cryodessication.

Exemple 15

  
 <EMI ID=242.1> 

  
1-azétidinesulfonique

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
(1,5 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec et 4 ml d'oxyde de propylène. A cette température, on ajoute goutte à goutte 0,5 g de chlorure d'acide propionique dans 10 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant

  
2 heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu huileux par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 5 ml d'acëtone. Par addition d'éther, le composé du titre cristallise on le filtre, ce qui donne 0,8 g de produit, point de fusion

  
 <EMI ID=246.1> 

  
Méthode II :

  
On hydrogène le sel de tétrabutylammonium de l'acide

  
 <EMI ID=247.1> 

  
sulfonique (4 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diglyme avec 1 g de palladium sur charbon comme catalyseur. L'hydrogénation est complète au bout de 2 heures et demie. On sépare

  
 <EMI ID=248.1> 

  
propylène. Après refroidissement à 0[deg.]C, on ajoute en agitant 0,5 g de chlorure d'acide propionique dans 10 ml de diglyme sec. Au bout de 30 minutes, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu huileux par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans
20 ml d'acétone. Après addition d'éther, le composé du titre cristallise, on le filtre et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,9 g de produit,

  
 <EMI ID=249.1> 

  
16 heures environ avec 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,5 g d'hydroxybenzotriazole et 0,6 g d'acide mandélique.

  
On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans
20 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. Après addition d'éther, le composé du titre précipite, on le sépare par filtration, ce qui donne .1,4 g de produit brut. Après recristallisation dans l'eau, le produit a un point de fusion de

  
 <EMI ID=250.1> 

  
exemple 17

  
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[(cyanométhyl)thio]-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
On dissout dans 70 ml d'acétonitrile le sel de tétrabutylammonium de l'acide <S)-3-amino-2-oxo-l-azëtidinesulfonique (1,5 g ; voir l'Exemple 6A) et 0,72 g d'acide

  
 <EMI ID=252.1> 

  
une solution de 1,04 g de dicyclohexylcarbodiimide dans de l'acétonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures environ à 0[deg.]C et on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée, on fait évaporer le filtrat et on dissout le résidu huileux dans de l'acétone. Par addition d'une solu-

  
 <EMI ID=253.1> 

Exemple 18

  
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(lH-tétrazol-1-yl-

  
 <EMI ID=254.1>  (voir l'Exemple 6A) dans 70 ml de dimêthylformamide, on

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
environ à la température ambiance et on chasse le solvant sous vide. On dissout l'huile restante dans 20 ml d'acétone et on la traite par 0,006 mole d'une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone, ce qui

  
 <EMI ID=257.1> 

  
avec décomposition.

Exemple 19

  
Sel de potassium de l'acide (S)-2-oxo-3-[(2H-têtrazol-2-yl-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18, mais

  
 <EMI ID=259.1> 

  
point de fusion 175 - 177 [deg.]C avec décomposition.

Exemple 20

  
 <EMI ID=260.1> 

  
On refroidit à 0[deg.]C le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (préparé comme décrit dans l'Exemple 6A à partir de 7 , 9 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, puis une solution de 3,27 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant

  
 <EMI ID=262.1> 

  
vide. On dissout le résidu dans de l'acétone et on filtre. Par addition de 60 ml d'une solution à 10 % de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone, on fait

  
1) cristalliser 4,7 g de produit brut. On purifie ce produit brut par chromatographie sur "HP-20", de granulométrie

  
 <EMI ID=263.1> 

  
de fusion 235[deg.]C.

Exemple 22

  
 <EMI ID=264.1> 

  
On dissout dans 20 ml de méthanol anhydre le sel de potassium de l'ester phénylméthylique de l'&#65533;cide (3S)-a-

  
 <EMI ID=265.1> 

  
(100 mg ; voir l'Exemple 5). On ajoute du palladium sur charbon (10 mg, 10 %), et on traite le mélange par l'hydrogène. pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le méthanol sous vide. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on ajuste le pH à 6

  
 <EMI ID=266.1> 

  
produit brut. On fait subir à cette matière brute une chromatographie sur résine "HP-20" (en utilisant l'eau comme éluant), ce qui donne 60 mg du composé du titre, point de fusion 80 - 85[deg.]C.

Exemple 23

  
 <EMI ID=267.1> 

  
azétidinesulfonique

  
 <EMI ID=268.1>  A) Sel de potassium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1azétidinesulfonique

  
On dissout le sel de potassium de l'acide (S)-3-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
voir l'Exemple 3) dans 4,0 ml d'eau, et on l'hydrogène sur
37 mg de palladium à 10 % sur charbon pendant 1 heure 40 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec 1 ml d'acétone aqueuse à 50 %.

  
 <EMI ID=270.1>  azétidinesulfonique

  
On dilue la solution ci-dessus de l'amine libre avec 3,5 ml d'acétone et on l'agite dans un bain de glace. On

  
 <EMI ID=271.1> 

  
par petites fractions, en faisant alterner l'addition de bicarbonate de potassium solide pour maintenir le pH entre  <EMI ID=272.1> 

  
couche mince sur gel de silice dans un mélange (19:1) . d'acétone et d'acide acétique et le test de Rydon indiquent que la réaction est pratiquement terminée. On ajoute alors 6 ml de tampon phosphate de potassium monobasique 0,5M de pH 5,5, et on acidifie la solution à pH 4,8 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone sous vide et on fait passer la solution aqueuse ainsi obtenue dans une colonne

  
 <EMI ID=273.1> 

  
On fait digérer ce solide par du méthanol pour obtenir

  
282 mg d'une substance extractible qui contient, encore un peu de sel. On fait subir au produit une nouvelle purification par passage dans une colonne "IRC-50", puis par acidification à pH 3,8 avec concentration ultérieure à siccité sous vide. La trituration avec de l'acétone donne 64 mg du produit voulu contenant environ 0,5 équivalent de sels de potassium minéraux. Le passage final dans une colonne de
200 ml de "HP-20 AG", suivi d'une lyophilisation à partir de 0,5 ml d'eau, donne 22 mg de produit sous la forme d'une poudre amorphe que l'on sèche sous vide pendant 2 heures à <EMI ID=274.1> 
100[deg.]C. 

  

 <EMI ID=275.1> 


  
Méthode II :

  
On hydrogène une solution de 2,0 g de sel de pyridine

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
sur 500 mg de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de

  
2 heures, on filtre la solution, on la refroidit à 0[deg.]C et on ajoute 40 ml d'acétone. On maintient le pH de la solution entre 5,2 et 5,8 par addition simultanée de chlorure d'acétyle et d'une solution froide de bicarbonate de

  
 <EMI ID=278.1> 

  
avec du chlorure d'acétyle et on concentre la solution dans un évaporateur rotatif pour éliminer l'acétone. La chromatographie sur une colonne ae 300 ml de "HP-20 AG" (en utilisant l'eau comme éluant et en prenant des fractions de

  
n  <EMI ID=279.1> 

  
13 et 14, contaminé par un peu d'acétate de potassium. Une nouvelle chromatographie sur "HP-20 AG" donne un échantillon analytique, point de fusion 205 - 210[deg.]C.

  

 <EMI ID=280.1> 

Exemple 24

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
l'acide (S)-3-amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (1,5 g ;

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
de chlorure de phénoxyacétyle, en agitant. La réaction est terminée au bout d'une heure. On chasse le solvant sous vide et on traite le résidu par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone.

  
Par addition d'éther, on fait cristalliser le composé du titre (1 g) que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. Après recristallisation dans l'eau bouillante, le composé du titre a un point de fusion de 176 - 180[deg.]C.

Exemple 25

  
 <EMI ID=285.1> 

  
sulfonique (3 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diméthylformamide avec 1,5 g de palladium sur charbon comme catalyseur. Au bout d'une demi-heure, on sépare le catalyseur par filtration et on ajoute 1,8 g de dicyclohexylcarbodiimide,

  
 <EMI ID=286.1> 

  
d'hydroxybenzotriale. Au bout de 3 heures, on concentre le mélange rëactionnel à siccité, on le dissout dans 50 ml d'acétone sèche et on sépare par filtration l'urée précipitée. On ajoute une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone, ce qui fait précipiter le composé du titre. On complète la cristallisation par addition de 200 ml d'éther. Après filtration, on recristallise dans l'eau le composé du titre, ce qui donne un rendement de 2 g, point de fusion 220 - 225[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 26

  
 <EMI ID=287.1> 

  
sulfonique (3 g ; voir l'Exemple 4) dans 100 ml de diméthylformamide sec avec 1,5 g de palladium sur charbon comme catalyseur ; on sépare le catalyseur par filtration au bout de 30 minutes. On ajoute 1,8 g d'acide (R)-a-[[(2-oxo-1imidazolidinyl)carbonyl]amino]benzèneacétique, 1,3 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,9 g d'hydroxybenzotriazole, et  on agite la solution pendant 2 heures et demie. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Le composé du titre cristallise et on le sépare par filtration après avoir ajouté 200 ml d'éther, ce qui donne 1,8 g de produit, point de fusion 210 -215[deg.]C après recristallisation dans un mélange d'eau et d'acétone.

Exemple 27

  
 <EMI ID=288.1>  .azétidinone

  
On dissout 3,58 g d'acide (Z)-a-(méthoxyimino)-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
à 5[deg.]C et on traite par une solution de 4,53 g de dicylohexylcarbodiimide dans 50 ml de chlorure de méthylène. On

  
 <EMI ID=290.1> 

  
solution de 1,72.g de 3-amino-2-azétidinone (voir l'Exemple 5A) dans 100 ml de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel à 5[deg.]C pendant une heure et pendant deux heutes à la température ambiante. Après avoir éliminé la dicyclohexylurée par filtration, on fait évaporer le filtrat,

  
 <EMI ID=291.1> 

  
substance par chromatographie sur 750 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange (7:3) de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,9 de produit.

  
 <EMI ID=292.1> 

  
On dissout 0,5 ml de pyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène absolu, on refroidit à -30[deg.]C et on ajoute une solution de 0,93 ml de chlorosulfonate de triméthylsilyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on le concentre sous vide à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml de diméthylformamide et on le traite à la température ambiante par une solution de 1,23 g de l'azétidinone cidessus dans 10 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on fait évaporer la solution à siccité pour obtenir 2,1 g de sel de

  
 <EMI ID=293.1> 

  
acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique.

  
Le traitement de ce sel de pyridine par l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium donne le sel de tétrabutylammonium correspondant, que l'on extrait avec du chlorure de méthylène et qui subsiste sous la forme d'une huile après évaporation.

  
Le traitement du sel de tétrabutylammonium par une quantité équimolaire de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone, l'évaporation, et le traitement

  
 <EMI ID=294.1> 

  
titre, que l'on purifie par chromatographie sur "HP-20". On procède à l'élution avec un mélange 90:10 d'eau et d'acétone, ce qui donne un produit dont le point de fusion est égal à 220[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 28 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
par 0,7 g d'hydroxybenzotriazole et 1,13 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 16 heures environ à la température ambiante, on filtre et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, on le filtre et on le traite par 20 ml d'une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium à 10 % dans l'acétone. Après addition d'éther de pétrole, le composé du titre précipite et on le traite par l'éther puis on le filtre  pour obtenir 3,8 g de produit, point de fusion 190[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 29

  
 <EMI ID=296.1> 

  
On met en suspension dans 5 ml d'anisole le sel de  potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-

  
 <EMI ID=297.1> 

  
et on ajoute 25 ml d'acide trifluoracétique à -10[deg.]C. On agite le mélange pendant 10 minutes à -10[deg.]C.. On ajoute lentement 100 ml d'éther à -10[deg.]C, puis 50 ml d'éther de pétrole. On filtre le précipité pour obtenir 1,6 g du sel d'acide trifluoracétique. On met ce sel en suspension dans

  
 <EMI ID=298.1> 

  
diluée et on purifie sur une,colonne de "HP-20". On élue le composé du titre avec de l'eau, et il a un point de fusion de 225[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 30 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 180[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 31

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On dissout la (S)-3-amino-2-azétidinone (2,15 g ;

  
voir l'Exemple 5A) et 2,1 g de bicarbonate de sodium dans
50 ml d'un mélange (2:1) d'acétone et d'eau. On ajoute

  
 <EMI ID=301.1> 

  
acétyle dissous dans 10 ml d'acétone, tout en maintenant la température entre 0 et 5[deg.]C et le pH à 6,8 avec du bicarbonate de sodium. Après avoir agité pendant une heure, on 'chasse l'acétone par distillation et on ajuste la solution aqueuse restante à pH 8 avec du carbonate de sodium, puis on l'extrait avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. L'évaporation des couches organiques séchées sur sulfate de sodium donne 3,6 g du composé du titre, sous la forme d'une huile qui cristallise après trituration avec de l'éther. La recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther donne le composé du titre,

  
 <EMI ID=302.1> 

  
trifluoracétamide dans 20 ml d'acétonitrile. Après avoir refroidi à 0[deg.]C, on traite la solution par 1,88 g de chlorosulfonate de trimêthylsilyle et on agite pendant 5 heures sous argon. Enfin, on ajoute 6,12 ml d'une solution 2N de 2-éthylhexanoate de potassium dans du n-butanol et on continue l'agitation pendant 45 minutes. On verse la solution dans
300 ml d'éther et on sépare le précipité par filtraLion. On fait subir à une solution filtrée de 1,2 g de précipité

  
dans un tampon de phosphate (pH 5,5) uns chromatographie

  
sur 100 ml de "HP-20". On réalise l'élution avec : 1) 20 ml de tampon ; 2) 200 ml d'eau ; 3) 200 ml d'un mélange (9:1) d'eau et d'acétone ; 4) 200 ml d'un mélange (3:1) d'eau et d'acétone. On contrôle l'élution par chromatographie en couche mince (test de Rydon sur silice). On prend des fractions de 25 ml et, à partir des fractions 15 et 16, on obtient 280 mg du composé du titre. Une seconde chromatographie sur colonne de cette substance donne 120 ml du composé du titre, point de fusion 148[deg.]C, avec décomposition.

  
Méthode II :

  
On dissout dans 30 ml d'acétonitrile le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidine-  sulfonique (2,03 g ; voir l'Exemple 6A) et 0,9 g d'acide

  
 <EMI ID=303.1> 

  
1,03 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml d'acétonitrile. On maintient la température à 0[deg.]C pendant une heure et à la température ambiante pendant 10 heures. Après avoir séparé par filtration le précipité résultant, on chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout lé résidu huileux dans 20 ml d'acétone puis on le traite par 1,70 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone. L'addition de 10 ml d'éther fait cristalliser le composé du titre. point de fusion 149"C, avec décomposition.

  
Méthode III : 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
6A) et de 5 g d'oxyde de propylène dans 30 ml d'acétonitrile. Après agitation pendant deux heures, on chasse le solvant par distillation sous vide et on traite le résidu huileux par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone. Après addition d'éther, le composé du titre cristallise et on le filtre, point de fusion 148 - 149[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 32

  
 <EMI ID=305.1> 

  
azétidinesulfonique 

  
A une solution de 2,03 g de sel de tétrabutyl-

  
 <EMI ID=306.1> 

  
d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,03 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml d'acétonitrile. On maintient la température à 5[deg.]C pendant une heure et à la température ambiante pendant 6 heures. La

  
 <EMI ID=307.1> 

  
du solvant permettent d'obtenir le composé du titre sous la forme d'un résidu huileux. Le traitement de cette huile dans l'acétone par du perfluorobutane sulfonate de potassium et de l'éther donne 2,4 g de produit, point de

  
 <EMI ID=308.1> 

  
Exemples 33 à 37

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 32, mais

  
 <EMI ID=309.1> 

  
carbonyl]amino]benzèneacétique par le composé indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=310.1> 
 

Exemple 38 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-2-oxo-lazétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) dans 30 ml d'acétonitrile, par 0,8 g de dicylcohexylcarbodiimide dissous dans
10 ml d'acétonitrile à -5[deg.]C. Après avoir agité pendant

  
16 heures environ, on sépare par filtration la dicyclohexylurée formée et on fait évaporer la liqueur mère. On fait subir au résidu huileux résultant une chromatographie sur une colonne de 400 g de silice en utilisant comme éluant un mélange (8,5:1:0,5) d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau, ce qui donne 1,3 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=312.1> 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
voir l'Exemple 38), et on traite la solution par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. L'addition d'éther fait cristalliser le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 0,18 g de produit, point de fusion 157[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 40 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
2-bxo-1-azétidinesulfonique

  
On dissout dans 25 ml d'acétonitrile 3,25 g d'acide <EMI ID=315.1>  2-thiophèneacétique, 4,20 g du sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) et 1,3 g de N-hydroxybenzotriazole. L'addition goutte à goutte de 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans
10 ml d'acétonitrile à -10[deg.]C prend 10 minutes et on continue l'agitation pendant 16 heures environ. On sépare par filtration l'usée formée, et on fait évaporer le solvant sous vide. On dissout l'huile restante dans 50 ml d'acétone et, après traitement par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfate de potassium, le composé'du titre cristallise, point de fusion 185-187[deg.]C, avec décomposition.

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
On ajoute goutte 3 goutte 1,4 g de chlorure d'abromophénylacétyle dans 10 ml d'acétonitrile à une solution

  
 <EMI ID=318.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique, et de 3 g d'oxyde de propylène

  
 <EMI ID=319.1> 

  
trois heures, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu huileux restant dans 30 ml d'acétone. On ajoute la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone. L'addition d'éther fait  cristalliser le composé du titre, point de fusion 135-137[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 42

  
 <EMI ID=320.1> 

  
Méthode I :

  
A une solution de 2 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique et de 1,5 g d'oxyde de propylène dans de l'acétonitrile, on ajoute

  
 <EMI ID=321.1> 

  
oxazolone. Après avoir agité pendant trois heures à 0[deg.]C

  
et pendant une heure à la température amb,iante, on chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu huileux dans 30 ml d'acétone. En ajoutant la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone, on fait cristalliser le composé du titre. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20", en utilisant l'eau comme éluant, donne le composé du titre, point de fusion 218-222[deg.]C, avec décomposition.

  
Méthode II :

  
A une suspension de 2 g d'acide (&#65533;)-a-[(amino-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
1  <EMI ID=323.1> 

  
et pendant 16 heures environ à la température ambiante.

  
Après avoir séparé par filtration la dicyclohexylurée, on fait évaporer le solvant et on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'acétone. L'addition de la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans l'acétone donne un produit cristallin. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20", en utilisant l'eau comme-éluant, donne le composé du titre, point de fusion
220-223[deg.]C.

  
Exempl e 43

  
 <EMI ID=324.1> 

  
sulfonique

  
On dissout dans 20 ml d'acétonitrile 0,54 g d'acide

  
 <EMI ID=325.1> 

  
ajoute 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide à une température

  
 <EMI ID=326.1> 

  
filtration la dicyclohexylurée et, après avoir chassé le solvant par distillation, on dissout le résidu huileux dans
50 ml d'acétone et on ajoute la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. On sépare le produit cristallin par filtration et on réalise une purification sur "HP-20" en utilisant l'eau comme êluant, point

  
 <EMI ID=327.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 42, méthode II, mais en remplaçant l'acide (&#65533;)-a-[(amino-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
composé du titre, point de fusion 218-222[deg.]C. 

Exemple 45 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 40, mais

  
 <EMI ID=330.1> 

  
benzèneacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 155-157[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 46 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique

  
 <EMI ID=332.1>  A) Sel mixte de sodium et de potassium de l'acide 3-[(N- <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
borate de sodium décahydraté refroidi entre -15[deg.] et -10[deg.]c,

  
 <EMI ID=335.1> 

  
le mélange à froid pendant une heure et 45 minutes, on le verse dans 50 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, et on abaisse le pH à 5,5. On chasse le' solvant sous vide et on dissout le résidu dans une quantité minimale d'eau, puis on lui fait subir une chromatographie

  
 <EMI ID=336.1> 

  
L'élution avec de l'eau donne une huile (63 mg) qui cristallise au repos. La trituration avec un mélange de méthanol et d'éther; puis avec de l'éther seul donne un

  
 <EMI ID=337.1>  2-oxo-1-azétidinesulfonique

  
On dissout dans 1,5 ml de diméthylformamide sec

  
 <EMI ID=338.1> 

  
solution de 50 mg de méthylate de lithium dans 1 ml de méthanol à -78[deg.]C. Après avoir agité pendant 15 minutes à
-78[deg.]C, on ajoute 10 ml d'une solution 0,5 M de phosphate de potassium monobasique, puis on acidifie la solution à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique IN. A cette solution, on ajoute 70 mg d'hydrogënosulfate de tétrabutylammonium et on extrait la solution quatre fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 55 mg d'une huile. La chromatographie sur 5,5 g de gel de silice donne le produit huileux (41 mg) sous la forme du sel de tétrabutylammonium (par. élution avec un mélange de 8 % de méthanol et de 92 % de chlorure de méthylène. On dissout l'huile (31 mg) dans de l'eau et on la fait passer dans une

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
l'eau sous vide donne une huile que l'on fait cristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther. En triturant deux fois avec de l'éther, on obtient le produit sous la forme d'une poudre incolore (11 mg) ; point de fusion 182-183[deg.]C, décomposition .

  
Méthode II :
A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy- <EMI ID=341.1> 

  
On ajoute une solution à 4% de borate de sodium

  
 <EMI ID=342.1> 

  
30 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 2 ml de méthanol, et on agite le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant 15 minutes. On ajoute du sel de tétrabutylammonium

  
 <EMI ID=343.1> 

  
1-azêtidinesulfonique (60 mg ; voir l'Exemple 49) dans 2 ml de méthanol, et on agite énergiquement le mélange pendant
15 minutes sous atmosphère d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration sur de la "Celite" sur un filtre

  
 <EMI ID=344.1> 

  
sous vide, puis on extrait le résidu au chlorure de méthylène. L'élimination du solvant sous pression réduite donne 35.mg du composé du titre, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
d'oxyde de propylène et 74 pl de chlorure d'acétyle. Au bout de 2 heures, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait subir à l'huile résiduelle une chrbmatographie sur 4 g de gel.de silice. L'élution avec 6 à 8 % de

  
 <EMI ID=347.1> 

  
huile que l'on dissout dans de l'eau et que l'on fait passer dans une résine d'échange d'ions (3 ml de "AG 50W-X2",  forme K&#65533;, 0,6 méq/ml). L'élimination de l'eau de l'éluat sous vide donne le produit voulu (10 mg).

Exemple 47

  
Sel de tétrabutylaminonium du N-(3-méthoxy-2-oxo-1-sulfo-3-

  
 <EMI ID=348.1>  azétidinyl)-2-phénylacétamide

  
A une solution de sel de potassium de (S)-N-(2-oxo1-sulfo-3-azétidinyl)-2-phénylacétamide (50 mg ; voir l'Exemple 1) dans du méthanol contenant 4 % de borate de sodium décahydraté (5 ml) refroidi dans un bain à -5[deg.]C, on

  
 <EMI ID=349.1> 

  
agité pendant 32 minutes, on verse le mélange dans un

  
 <EMI ID=350.1> 

  
On ajuste le pH de la solution résultante (5,9) à 4,5, on la concentre sous vide pour chasser le méthanol, et on lui

  
 <EMI ID=351.1> 

  
(100 ml). Après avoir lavé la colonne avec 100 ml d'un tampon de pH 5,5 0,5 M et de l'eau, on élue le produit voulu avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone. Une concentration sous vide donne 50 mg du composé du titre.

  
B) Sel de tétrabutylammonium du N-(3-méthoxy-2-oxo-1- <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
lithium dans 5 ml de méthanol refroidi à -78[deg.]C, on ajoute une solution de 149 mg de sel de potassium de N-chloro-N-

  
 <EMI ID=354.1> 

  
de diméthylformamide sec. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 15 minutes à -78[deg.]C, on le verse dans 100 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, et on le lave trois fois avec du chlorure de méthylène. On ajoute 213 mg de bisulfate de tétrabutylammonium à la couche aqueuse, que l'on extrait ensuite trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis, et on chasse le solvant sous

  
 <EMI ID=355.1> 

  
de cette huile sur 25 g de gel de silice et une élution avec un mélange de 4 % de méthanol et de 96 % de chlorure de méthylène donnent 149 mg du produit sous la forme d'une huile.

Exemple 48

  
 <EMI ID=356.1> 

  
2-phénylacétamide

  
On dissout dans de l'eau le sel de tétrabutylammonium

  
 <EMI ID=357.1> 

  
acétamide (91 mg ; voir l'Exemple 47) , et on fait passer la solution dans une colonne d'échange d'ions (10 ml de

  
"AG 50W-X2", forme K . On concentre l'éluat sous vide et, en grattant les parois du récipient, on fait solidifier l'huile résiduelle dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther. Après avoir trituré deux fois avec de l'éther, on obtient le produit sous la forme d'un solide (53 mg) :

  
 <EMI ID=358.1> 

  
3,59 (S, 2H, CH2) , 3,84 (ABq, J=6, 3 Hz, 2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatique).

  

 <EMI ID=359.1> 

Exemple 49

  
 <EMI ID=360.1> 

  
Méthode I :
A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 2-oxo-3-[N-chloro-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
sulfonique (0,9 g ; voir l'Exemple 4) dissous dans 80 ml de chlorure de méthylène, à un mélange (refroidi à 0 - 5[deg.]C) de 3,17 g de borate de sodium décahydraté et de 11,8 ml  d'une solution d'hypochlorite de sodium à 5,25 % dans 70 ml d'eau. On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant 55 minutes tout en refroidissant dans un bain de glace. Après avoir dilué le mélange avec une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, on extrait le produit avec trois fractions de 150 ml de chlorure de méthylène. Le groupement des extraits, le séchage sur sulfate de sodium et l'élimination du solvant sous vide donnent le composé du titre sous la forme d'une huile

  
(0,94 g).

  
B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3- <EMI ID=362.1> 

  
A une solution agitée de 667 mg de mêthylate de

  
lithium dans 10 ml de méthanol anhydre à -78[deg.]C, on ajoute une solution de 0,94 g de sel de tétrabutylammonium d'acide

  
 <EMI ID=363.1> 

  
Après avoir agité le mélange à -78[deg.]C pendant une heure, on le verse dans une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on l'extrait avec trois fractions de 150 ml de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 0,83 g d'une huile. On obtient le produit voulu

  
en faisant subir à cette huile une chromatographie sur 100 g de gel de silice et en éluant avec du méthanol à 4 - 5 % dans du chlorure de méthylène pour obtenir 513 mg d'une huile :

  

 <EMI ID=364.1> 


  
Méthode II :

  
A une solution de 400 mg de sel de potassium d'acide

  
 <EMI ID=365.1> 

  
que dans de l'eau, on ajoute une solution de bisulfate de tétrabutylammonium 0,1 M (10,9 ml, ajustée à pH 4,3 avec de la potasse). On extrait le mélange trois fois avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 625 mg d'une mousse dont les caractéristiques spectrales sont à peu près celles du produit obtenu par la méthode I.

Exemple 50

  
 <EMI ID=366.1> 

  
Méthode I :
A) Sel de potassium de l'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N- <EMI ID=367.1> 

  
(1,00 g ; voir l'Exemple 3) dans 90 ml de méthanol conte-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
pendant 2 heures à -10"C, on ajoute 100 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on ajuste le pH à 6 avec (le l'acide chlorhydrique 1 N. Apres avoir  concentré la solution sous vide à 30 ml, on fait subir à la

  
 <EMI ID=370.1> 

  
149 p (200 ml). Après passage d'une solution de 50 g de phosphate de potassium monobasique dans 1000 ml d'eau, puis

  
 <EMI ID=371.1> 

  
d'acétone et de 90 % d'eau. On chasse le solvant sous vide et on fait cristalliser le composé du titre dans l'eau pour obtenir 530 mg d'un solide, point de fusion 173 - 175[deg.]C.

  
B) Sel de potassium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[[(phényl- <EMI ID=372.1> 

  
A une solution de 874 mg de méthylate de lithium dans
10 ml de méthanol sec à -78[deg.]C, on ajoute 857 mg de sel de potassium d'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)-

  
 <EMI ID=373.1> 

  
le mélange dans 200 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on ajuste le pH à 5,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On lave le mélange aqueux avec trois fractions de 100 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 1,169 g de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait le produit avec trois fractions de 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide. On fait subir à l'huile résiduelle une chromatographie sur 150 g de gel de silice et on élue le produit avec 2 à 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, ce qui donne le sel de tétrabutylammonium du produit sous la forme d'une huile (701 mg).

  
On dissout une partie de cette huile (51 mg) dans de l'eau et on fait passer cette solution dans une colonne d'échange

  
 <EMI ID=374.1> 

  
ml). La concentration de l'éluat sous vide donne 30 mg d'une huile que l'on fait cristalliser en grattant les parcis du récipient avec de l'acétone .

  
 <EMI ID=375.1> 

  
que ; point de fusion 196-198[deg.]C.

  
Méthode II : <EMI ID=376.1>  2-azétidinone

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
l'Exemple 2C) dans 40 ml de borax méthanolique à 4 %, et on ajoute 0,5 ml d'hypochlorite de t-butyle. Au bout de

  
 <EMI ID=379.1> 

  
froide et on l'extrait avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche acétate d'éthyle rassemblée, on la sèche, et on la concentre sous vide pour obtenir 546 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=380.1>  azétidinone

  
On refroidit à -78[deg.]C une solution de 730 mg (0,0025

  
 <EMI ID=381.1> 

  
amino]-2-azétidinone dans 5 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute 4 ml de méthanol contenant 285 mg de méthylate de lithium. Au bout de 20 minutes à -78[deg.]C, on ajoute 0,6 ml d'acide acétique et 0,6 ml de triméthylphosphite. On agite la solution pendant 5 minutes à -78[deg.]C, on la laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 30 minutes. On dilue la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle, on la lave avec du bicarbonate de

  
 <EMI ID=382.1> 

  
de l'eau, une solution saline saturée, et on la sèche. 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
sur quatre plaques de gel de silice de 20 x 20 cm x 1 mm.

  
Le développement avec un mélange (1:1) de benzène et d'acétate d'éthyle et l'isolement de la prjncipale bande active dans l'ultraviolet, de Rf=0,25, donnent 91 mg d'une huile que l'on fait cristalliser dans l'éther pour obtenir un solide. La recristallisation dans l'éther donne le composé du titre, point de fusion 112-114[deg.]C.

  
 <EMI ID=384.1> 

  
dans 0,175 ml de dichloromêthane et 0,175 ml de diméthylformamide, avec 55,4 mg d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On dilue la suspension résultante avec 5 ml de phosphate de potassium mcnobasique 0,5 M froid
(ajusté à pH 4,5) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On fait passer la couche aqueuse dans une colonne de 40 ml de "HP-20 AG". L'élution avec un tampon supplémentaire, de l'eau et un mélange (9:1) d'eau et d'acétone donne 32 mg

  
 <EMI ID=385.1> 

  
difie lentement. La cristallisation dans l'acétone donne le composé du titre, point de fusion 196 -198[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 51

  
 <EMI ID=386.1> 

  
azëtidine sulfonique brut (431 mg, voir l'Exemple 74),

  
 <EMI ID=387.1> 

  
on agite soigneusement la solution à -10[deg.]C sous azote sec. On ajoute goutte à goutte 568 mg de chlorure d'a-(benzyloxycarbonyl)phénylacétyle dans 3 ml d'acêtonitrile sec. La chromatographie en couche mince indique que la réaction est terminée au bout de 15 minutes. On ajoute un tampon de phosphate de potassium (0,5 M ; pH 5,5 ; 17 ml) et on chasse sous vide la plus grande partie de l'acétonitrile.

  
On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait -trois fois avec des volumes égaux de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous vide pour obtenir 1,032 g de;produit brut, que l'on dissout dans 3 ml de chlorure de méthylène et auquel on fait subir une chromatographie sur une colonne de silice

  
en utilisant comme ëluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, pour obtenir 470 mg du composé du titre.

  
 <EMI ID=388.1>  sulfonique

  
On dissout dans 15 ml d'un mélange de 30% d'acétone et d'eau 470 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-[[1,3dioxo-2-phényl-3-(phénylméthoxy)propyl]amino]-3-mëthoxy-2oxo-1-azétidinesulfonique, et on fait passer la solution dans une colonne de "Dowex SOWX2" (forme K+), en utilisant

  
 <EMI ID=389.1> 

  
de l'éluat sous vide pour obtenir 345 mg d'un solide amorphe que l'on lyophilise en une poudre amorphe, point de fusion 100 - 120[deg.]C.

  

 <EMI ID=390.1> 

Exemple 52

  
 <EMI ID=391.1> 

  
l'Exemple 74) dans 50 ml d'acétonitrile sec à -20[deg.]C, on

  
 <EMI ID=392.1> 

  
cyanométhylthioacétyle. Au bout de 10 minutes, on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute une solution 0,1 M (<2><2>,8 ml) de sulfate de tétrabutylammonium ajustée à pH 4,3 avec de la potasse, puis on extrait le produit

  
 <EMI ID=393.1> 

  
&#65533; 

  
sèche, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux sur 60 g de gel de silice et on élue le produit (294 mg) avec un mélange de 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. On fait passer le-.,produit purifié dans une résine d'échange d'ions (16 ml de

  
"AG 50W-X2" (forme K+), 0,6 méquiv./ml, 37 - 74 p. L'élimi-nation de l'eau donne 164 mg d'un produit partiellement

  
 <EMI ID=394.1> 

  
tion sur 100 ml de résine "Diaion AG HP 20" en utilisant l'eau comme éluant. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 126 mg d'un produit que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 76 mg du composé du titre,

  
 <EMI ID=395.1> 

  

 <EMI ID=396.1> 


  
Exemples 53 à 56

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 42, Méthode II, mais en remplaçant l'acide (&#65533;) -a-[ (amino-

  
 <EMI ID=397.1> 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
dans la Colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=399.1> 
 

Exemple 57

  
 <EMI ID=400.1> 

  
obtient le composé du titre, point de fusion 173[deg.].C, avec décomposition.

Exemple 58

  
 <EMI ID=401.1> 

  
(0,8 g ; voir l'Exemple 6A), Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 0,4 g de dicylohexylcarbodiimide à 0[deg.]C. On continue l'agitation pendant 18 heures et, après filtration, on chasse le solvant par distillation, ce qui laisse un résidu huileux. On dissout ce résidu dans de l'acétone et one le traite par du perfluorobutane sulfonate de potassium pour faire précipiter le composé du titre. La purification par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant

  
 <EMI ID=402.1> 

  
fusion 193-194[deg.]C.

Exemple 59

  
 <EMI ID=403.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On dissout dans 50 ml d'acétonitrile 1,3 g d'acide

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
hexylcarbodiimide dissous dans 5 ml d'acétonitrile. Après avoir agité pendant 15 heures et séparé par filtration la dicyclohexylurëe, on chasse le. solvant par distillation. On  dissout le résidu huileux restant dans de l'acétone et on

  
1 le traite par la quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. On isole le composé du titre et

  
on le purifie par chromatographie sur colonne de "HP-20"

  
en utilisant l'eau comme ëluant, ce qui donne le composé du

  
 <EMI ID=406.1> 

  
 <EMI ID=407.1> 

  
d'hydroxybenzotriazole. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone, puis on filtre.

  
On chasse l'acétone par distillation et on dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, on la fait évaporer à siccité et on la fait cristalliser par addition d'éther. On recristallise le composé dans un mélange d'acétone et d'éther. On dissout la poudre cristalline blanche résultante dans de l'acétone et on traite la solution par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans de l'acétone. Le composé du titre précipite et on le sépare par filtration, ce qui donne 1,4 g de produit, point de fusion 217 - 222[deg.]C.

Exemple 61

  
 <EMI ID=408.1> 

  
On agite ensemble à la température ambiante pendant
12 heures le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3amino-2-oxo-l-azétidinesulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple 6A) dans 100 ml de dimêthylformamide sec (DMF), une quantité équivalente de dicyclohexylcarbodiimide, 2,5 g d'acide (R)-

  
 <EMI ID=409.1> 

  
triazole. Au bout des 12 heures, on chasse le DMF sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. Après addition de 100 ml d'éther, la composé du titre précipite et on le sépare par filtration. On réalise la purification en dissolvant le compose dans un mélange de DMF et d'acétone et en le faisant précipiter avec de l'eau, ce qui donne 1,5 g de produit, point de fusion 224-226[deg.]C, avec décomposition.

  
 <EMI ID=410.1> 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
On agite pendant 12 heures le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (2,25 g ;

  
voir l'Exemple 6A) dans 60 ml de dimêthylformamide, avec

  
 <EMI ID=412.1> 

  
d'hydroxybenzotriazole et 2,3 g de dicyclohexylcarbodiimide. On chasse le solvant sous vide et on dissout-le résidu dans
20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite la liqueur mère par 1,87 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans
20 ml d'acétone. Après addition d'éther, le composé du titre précipite, donnant 2,0.g de substance.. On purifie le composé par recristallisation dans l'eau, et il a alors un point de fusion de 240 -245[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 63

  
 <EMI ID=413.1> 

  
6A) dans 100 ml de diméthylformamide sec, pendant 16 heures environ avec 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,5 g

  
 <EMI ID=414.1>  acétique. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter le composé du titre, et on le sépare par filtration, ce qui donne 1,3 g de produit brut. On purifie ce produit par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange (9:1) d'eau et d'acétone, et le produit

  
 <EMI ID=415.1> 

  
tion.

Exemple 64

  
 <EMI ID=416.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 63, mais en remplaçant l'acide (R)-a-hydroxybenzèneacétique par l'acide
(S)-a-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 195-197[deg.]C.

Exemple 65

  
 <EMI ID=417.1> 

  
On refroidit à 0[deg.]C le sel de tétrabutylammonium de l'acide (S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (2,25 g :
voir,l'Exemple 6A) dans 100 ml de diglyme sec, 2,4 g de triéthylamine et 0,3 g de diméthylaminopyridine. On ajoute

  
 <EMI ID=418.1> 

  
méthanesulfonique dans 20 ml de diglyme. On maintient la température pendant 2 heures, on chasse le solvant par distillation sous vide et on.dissout le résidu dans de l'acétone. On sépare par filtration le précipité insoluble et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 1,4 g de produit brut ; point de fusion 240-245[deg.]C avec décomposition, après recristallisation dans un mélange d'eau et d'acétone. 

Exemple 66 

  
 <EMI ID=419.1> 

  
thiazoleacétique, 0,75 g d'hydroxybenzotriazole et 2,29 g de dicyclohexylcarbodiimide, pendant 12 heures en agitant.

  
On sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On traite l'huile restante par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 20 ml d'acétone. En ajoutant de l'éther, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration, ce qui donne 2,77 g de produit brut. La purification de ce produit brut par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant comme ëluant un mélange (9:1) d'eau et d'acétone, donne le composé du titre, point de fusion
155 - 160[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 67 

  
 <EMI ID=420.1> 

  
sulfonique (2,25 g ; voir l'Exemple 6A) dans 60 ml de diméthylformamide, avec 2,4 g d'acide (Z)-2-amino-a-[[2-

  
 <EMI ID=421.1> 

  
solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On sépare par filtration l'urée précipitée et on traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium. En ajoutant de l'éther, on fait cristalliser le composé du titre, que l'on sépare par filtration. On réalise la purification de ce composé par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange (7:3) d'eau et d'acétone,  <EMI ID=422.1> 

  
décomposition. 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
 <EMI ID=424.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique

  
On traite le sel de tétrabutylammonium de l'acide
(S)-3-amino-2-oxo-1-azétidinesulfonique (1,9 g ; voir

  
 <EMI ID=425.1> 

  
thiazoleacétique, 0,7 g d'hydroxybenzotriazole et 1,4 g de dicyclohexylcarbodiimide, en agitant, pendant 24 heures.

  
Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'acétone et on sépare par filtration l'urée précipitée. On traite la liqueur mère par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans
10 ml d'acétone. On fait précipiter le composé du titre en ajoutant 200 ml d'éther. On réalise la purification par chromatographie sur colonne de "HP-20" en utilisant l'eau comme éluant, et on obtient 1,05 g de produit, point de fusion 250[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 69

  
 <EMI ID=426.1> 

  
azétidinesulfonique 

  
On agite le sel de tétrabutylammonium de l'acide

  
 <EMI ID=427.1> 

  
méthoxy)imino]-4-thiazoleacétique, 0,57 g d'.hydroxybenzotriaole et 1,14 g de dicyclohexylcarbodiimide, dans 60 ml de diméthylformamide à la température ambiante pendant

  
24 heures. On sépare par filtration l'urée précipitée, on chasse le solvant et on traite le résidu par une quantité équivalente de perfluorobutane sulfonate de potassium dans
10 ml d'acétone. En ajoutant 200 ml d'éther, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration et que l'on purifie par chromatographie sur colonne de

  
"HP 20" en utilisant comme éluant un mélange (9:1) d'eau et d'acétone, ce qui donne 1 g de substance, point de fusion  <EMI ID=428.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On mélange avec 5 ml d'anisole le sel de potassium

  
 <EMI ID=429.1> 

  
sulfonique (1:1) (1,3 g ; voir l'Exemple 30). A -15[deg.]C, on ajoute.25 ml d'acide trifluoracétique et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute lentement 100 ml d'éther à -10[deg.]C, puis 50 ml d'éther de pétrole. On met le précipité en suspension, en refroidissant, dans 20 ml d'eau et on ajuste à pH 5,0 avec de la potasse diluée. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de "HP-20", ce qui donne 3,0 g du composé du.titre, point de fusion
230-235[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 71

  
Sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-

  
 <EMI ID=430.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 28, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-

  
 <EMI ID=431.1> 

  
azêtidinesulfonique

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 2 05-210[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 73

  
 <EMI ID=434.1> 

  
sulfonique 

  
On agite pendant une heure, avec 10 g d'un tamis moléculaire 4A, une solution de 0,6 g d'hydroxybenzotriazole à. 90 % dans 100 ml de diméthylf ormamide, on filtre, et on ajoute le filtrat à une solution de 0,004 mole de sel de tétrabutylammonium d'acide (S)-3-amino-2-oxo-1azétidinesulfonique (voir l'Exemple 6A) dans du diméthylformamide. On ajoute 0,89 g d'acide (Z)-2-amino-a-

  
 <EMI ID=435.1> 

  
hexylcarbodiimide. On agite ce mélange pendant 16 heures environ, on le fait évaporer sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone, puis on filtre. L'addition d'une solution de perfluorobutane sulfonate de potassium fait précipiter le composé du titre. Une chromatographie sur résine "HP-20" donne 0,44 g de produit, point de fusion > 240[deg.]C.

Exemple 74

  
 <EMI ID=436.1>  A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy2-oxo-1-azétidinesul[pound]onique

  
On dissout dans 15 ml de méthanol sec le sel de

  
 <EMI ID=437.1> 

  
On hydrogène ce mélange sous une pression de une atmosphère pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration

  
 <EMI ID=438.1> 

  
114 mg du composé du titre.

  
B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3- <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
sèche et on agite soigneusement la solution à -10[deg.]C sous  <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
est terminée au bout de 15 minutes, comme le montre une chromatographie en couche mince. On ajoute un tampon de phosphate de potassium (0,5 M ; pH 5,5 ; 4,2 ml) et 8,5 mg de sulfate de têtrabutylammonium (0,1 équiv.), puis on élimine sous vide la plus grande partie de l'acétonitrile.

  
On dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec trois fractions de 20 ml de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer sous vide pour obtenir 107 mg d'une gomme. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, ce qui donne 66 mg du composé du titre.

  
 <EMI ID=443.1> 

  
On dissout 154 mg du sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-méthoxy-2-oxo-3-[(2-thiénylacétyl)amino]-1azétidinesulfonique dans 3 ml d'acétone aqueuse à 30 %, on fait passer la solution dans une colonne de "Dowex 50W-X2"
(forme K+) et on élue avec le même solvant. On fait évaporer l'éluat total sous vide pour obtenir 95 mg de produit, que l'on lyophilise pour obtenir une poudre amorphe, point de fusion 120 - 135[deg.]C.

  

 <EMI ID=444.1> 

Exemple 75 

  
 <EMI ID=445.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On dissout le sel de potassium de l'acide [3S(Z)]-3-

  
 <EMI ID=446.1> 

  
imino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 71) dans un mélange de 5 ml d'éthanol et de 5 ml d'eau, et on hydrogène la solution à la température ambiante en présence de 0,2 g de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 2 heures, on sépare le catalyseur par filtration et on fait subir à la solution restante une cryodessication, ce qui donne le composé du titre, p.f.
235[deg.]C avec décomposition.

Exemple 76 

  
 <EMI ID=447.1> 

  
que, isomère A

  
A une solution de sel de tétrabutylammonium d'acide

  
 <EMI ID=448.1> 

  
thiényl)-5-(4H)-oxazoline. On agite ce mélange pendant

  
 <EMI ID=449.1> 

  
pyridine et de 166 mg d'oxazoline. Au bout de 10 autres minutes, on chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans un mélange d'eau et d'acétone, puis on fait passer la solution dans une résine d'échange d'ions
(20 ml de "AG 50W-X2", forme K+, 37 - 74 u). L'élimination de l'eau des fractions 2 et 3 donne un mélange de diastéréoisomères (248 mg).

  
On purifie ce produit et on sépare les diastéréoisomères sur "Diaion AG HP 20" (130 ml) en éluant avec de l'eau. On élue l'isomère A dans les fractions 23 à 28

  
(30 mg) et l'isomère B dans les fractions 35 à 45 (30 mg)
(fractions de 8 ml). On réunit les fractions intermédiaires
(10 mg) aux fractions provenant d'autres passages et on isole un total de 35 mg de l'isomère A et de 50 mg de l'isomère B. 

  
Analyse pour l'isomère A, p.f. 158-165[deg.]C

  

 <EMI ID=450.1> 


  
Analyse pour l'isomère B, p.f. 160-170[deg.]C (décomposition)

  
 <EMI ID=451.1> 

  

 <EMI ID=452.1> 
 

Exemple 77

  
 <EMI ID=453.1> 

  
brut (366 mg voir l'Exemple 74A) et de 38 mg de borax dans 35 ml d'acétonitrile sec à -10[deg.]C, sous azote, on ajoute 0,53 ml de pyridine sèche, puis, en deux minutes, une solution de monoêthêrat de chlorure d'a-sulfophénylacétyle (348 mg) dans 8 ml d'acétonitrile. Au bout de 20 minutes, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu par 35 ml d'un tampon de phosphate de potassium 0,5 M à pH 5,5. On ajoute 383 mg d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium et on extrait le mélange trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on fait évaporer pour obtenir 685 mg de produit brut.

  
On réunit ce produit brut à 115 mg du produit brut provenant d'un second essai, et on purifie la substance totale sur une colonne de "SiliCAR CC-4" en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène, puis du méthanol à 2, 4, 6, 8 et 10 % dans du chlorure de méthylène. On transforme le produit, formé d'un mélange (6:1 environ) de diastéréoisomères racémiques sous la forme du sel de tétrabutylammonium, en sel de potassium en le faisant passer à travers

  
 <EMI ID=454.1> 

  
solvant de l'acétone à 20 % dans l'eau. On lyophilise le produit, ce qui donne 171 mg du composé du titre, point de fusion 205-210[deg.]C, avec décomposition. 

  

 <EMI ID=455.1> 

Exemple 78

  
 <EMI ID=456.1> 

  
l'Exemple 51). On ajoute 3,9 mg de carbonate de potassium anhydre et 19 mg de palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène le mélange sous la pression atmosphérique pendant
20 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on

  
 <EMI ID=457.1> 

  
vitreux (34 mg) que l'on lyophilise en une poudre amorphe,

  
 <EMI ID=458.1> 

  

 <EMI ID=459.1> 

Exemple 79

  
 <EMI ID=460.1> 

  
thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 130[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 80

  
 <EMI ID=461.1> 

  
On refroidit à -78[deg.]C une solution de 185 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide 2-oxo-3-[N-chloro-N-[(phényl-

  
 <EMI ID=462.1> 

  
3,8 ml de n-butylate de lithium 0,73 M dans du n-butanol. Au bout de 15 minutes, on ajoute un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on extrait le produit dans trois fractions de 40 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide pour

  
 <EMI ID=463.1> 

  
du composé du titre.

  
A une solution de 109 mg de ce sel de tétrabutylammonium dans de l'acétone, on ajoute 60 mg de sel de potassium d'acide perfluorobutylsulfonique dans de l'acétone. On chasse le solvant sous vide et on ajoute de l'acétate d'éthyle. le produit cristallise, et on le recueille et on le sèche pour obtenir 66 mg du composé du titre, point  <EMI ID=464.1> 

  
nique (Exemple 46, Méthode II, Partie A) (0,175 mmole) et de 0,0175 mmole de borate de sodium dans. 2 ml de dichloro-

  
 <EMI ID=465.1> 

  
 <EMI ID=466.1> 

  
carbonyl]amino]-4-thiazolylacêtyle. Au bout d'une heure, on dilue le mélange avec du dichlorométhane et on le stabi-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
avec une solution saline saturée,.on sèche, et on fait évaporer sous vide. On purifie le résidu sur gel de silice.

  
Mallinckrodt "SilicAR CC-4" (20 ci) cour obtenir 43 ma du

  
sel de tétrabutylammonium correspondant du composé du titre.

  
On dissout ce sel de tétrabutylammonium (43 mg) dans

  
 <EMI ID=468.1> 

  
sulfonate de potassium dans 0,5 ml d'acétone. Après avoir ajouté 3 ml d'éther, on recueille le solide et on le sèche sous vide pour obtenir 28 mg du composé du titre, point de fusion 144-146[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 82

  
 <EMI ID=469.1> 

  
acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 81, mais

  
 <EMI ID=470.1> 

  
chlorure de (Z)-a-(méthoxyimino)-2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazolylacétyle, on obtient le composé du titre, point de fusion 168 - 172[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 83

  
 <EMI ID=471.1> 

  
méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique A une solution agitée de 0,69 mmole de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (Exemple 46, Méthode II, Partie A) dans 30 ml

  
 <EMI ID=472.1> 

  
de pyridine sèche, puis une solution de 352 mg de chlorure

  
 <EMI ID=473.1> 

  
phénylacétyle dans 4 ml.d'acétonitrile. Au bout d'une

  
 <EMI ID=474.1> 

  
chlorure d'acide indiqué ci-dessus dans 1 ml d'acétonitrile.

  
On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, on le dilue avec 24 ml de tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on le concentre sous vide pour éliminer l'acétonitrile. On extrait le restant aqueux trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium puis on les fait évaporer, ce qui laisse 546 mg de résidu. Le passage de ce résidu dans une colonne de gel de silice en utilisant comme

  
 <EMI ID=475.1> 

  
4 % et 6 % dans du chlorure de méthylène, donne- deux fractions (285 mg et 173 mg) du sel de tétrabutylammonium

  
 <EMI ID=476.1> 

  
Le passage de la fraction de 173 mg à travers 4,5 g de résine "Dowex 50-X2" (K ) en utilisant un mélange d'acétone et d'eau comme éluant donne 119 mg du composé du titre. On fait passer une fraction de 104 mg de cette substance dans une colonne de résine "HP 20-AG" dans de l'eau. L'élution successive avec de l'eau, de l'acétone à

  
5 % dans l'eau et de l'acétone à 10 % dans l'eau donne 60 mg

  
 <EMI ID=477.1> 

  
décomposition.

Exemple 84

  
Sel de tétrabutylammonium du N-(3-butoxy-2-oxo-l-sulfo-3-

  
 <EMI ID=478.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 80, mais en remplaçant le sel de tétrabutylammonium de l'acide 2oxo-3-[N-chloro-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1azétidinesulfonique par le sel de tétrabutylammonium du

  
1  <EMI ID=479.1> 

  
(voir l'Exemple 47A pour la préparation du sel de potassium correspondant), on obtient le composé du titre sous la forme d'une huile : 

  
 <EMI ID=480.1> 

  
C-4 CH2) , 6,98 (s,lH,NH) et 7,30 ppm (S,5H,C6H5) .

Exemple 85

  
 <EMI ID=481.1> 

  
On prépare une solution 1M de complexe de diméthylformamide-trioxyde de soufre en ajoutant lentement du chlorosulfonate de triméthylsilyle à du diméthylforinainide

  
 <EMI ID=482.1> 

  
0,2 ml de diméthylformamide anhydre et on refroidit à 0[deg.]C.

  
On ajoute une solution froide de complexe de diméthyl-

  
formamide-trioxyde de soufre 1M (0,428 ml), on agite le mélange pendant 2 heures et on le verse dans 15 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M. On extrait la solution deux fois avec du dichlorométhane (jeté) et on ajoute 73 mg de bisulfate de tétrabutylammon ium. L'extrac-. tion au dichlorométhane (trois fractions de 10 ml) donne une huile visqueuse, après séchage et évaporation sous vide. Une chromatographie sur gel de silice de Mallinckrodt"CC-4" 
(50:1) en utilisant comme éluant du méthanol à 2 % dans le dichlorométhane, donne 34 mg de sel de tétrabutylammonium

  
 <EMI ID=483.1> 

  
azétidinesulfonique. Un échange d'ions sur."Dowex 50W-X2"

  
 <EMI ID=484.1> 

  
In  <EMI ID=485.1> 

  
fusion 233 - 236[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 87 

  
 <EMI ID=486.1>  méthoxy-2-oxoazétidine

  
A une solution de 650 mg d'acide (6R-cis)-7-acètyl-

  
 <EMI ID=487.1> 

  
oct-2-ène-2-carboxylique et de 191 mg de bicarbonate de sodium dans l'eau, on ajoute .11 ml d'une suspension de nickel de Raney du commerce (0,6 g/ml), que l'on a rendue neutre par lavage à l'eau. On fait descendre le mélange dans un bain d'huile préchauffé à 170[deg.]C et on met au reflux en 2 à 3 minutes, tout en maintenant la température du bain à 150 -170[deg.]C. Après 15 minutes de reflux, on 

  
stabilise la réaction par refroidissement dans un bain de glace. On sépare le catalyseur par filtration sur "Celite" et on ajuste le pH du filtrat (11) à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir extrait la solution aqueuse

  
 <EMI ID=488.1> 

  
de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 487 mg d'une huile. Une chromatographie sur gel de silice donne le produit (élue dans du chloroforme) sous la forme d'une huile (381 mg) .

  
 <EMI ID=489.1>  3-méthoxy-2-oxoazétidine

  
On dissout l'azétidinone précédente (464 mg) dans
15 ml d'acétonitrile sec et on purge la solution à l'argon pendant 15 minutes. On ajoute 359 mg d'acétate de cuivre, on agite pendant une minute peur dissoudre le sel, et on ajoute 797 mg de tétraacétate de plomb. Tandis que l'argon continue à barboter dans le mélange, on élève la température de la réaction en faisant descendre le ballon dans un bain d'huile, préchauffé et maintenu à 55 - 65[deg.]C pendant

  
15 minutes. On laisse le mélange se refroidir à la température ambiante, on le filtre sur "Celite" et on lave

  
 <EMI ID=490.1>  

  
On chasse le solvant sous vide du filtrat et des eaux de lavage réunis. On reprend le résidu dans l'eau, et on l'extrait quatre fois à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide pour obtenir le produit voulu sous la forme d'une huile (382 mg).

  
 <EMI ID=491.1> 

  
On dissout l'huile précédente dans un mélange de

  
10 ml de méthanol et de 1 ml d'eau, on refroidit dans un bain de glace et de mêthanol à -10 à -15*0, et on ajoute
194 mg de carbonate de potassium, puis 53 mg de borohydrure de sodium. Après avoir agité à une température de -15[deg.] à
- 8[deg.]C pendant 110 minutes, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'eau et on ajuste le pH de la solution à 6 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Une extraction exhaustive à l'acétate d'éthyle, un séchage sur sulfate de sodium et une élimination du solvant.sous vide permettent d'obtenir 224 mg d'une huile. Une chromatographie de cette huile'sur gel de silice, en éluant avec un mélange de 5 % de méthanol et de 95 % de chlorure de méthylène, donne 169 mg d'une huile. Le composé du titre cristallise à partir d'un mélange d'éther et de pentane en donnant

  
131 mg de substance, point de fusion 106 - 112[deg.]C (frittage à

  
 <EMI ID=492.1>  2-oxo-1-azétidinesulfonique

  
Sous atmosphère d'argon, on place dans un ballon et

  
 <EMI ID=493.1> 

  
oxo-1-azétidine. On ajoute ensuite une solution 1 M de

  
 <EMI ID=494.1> 

  
de diméthylformamide, et on agite la solution pendant 15 minutes. On verse ensuite le contenu du ballon dans 40 ml

  
 <EMI ID=495.1> 

  
avec 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1,2 équivalent de sulfate de tétrabutylammonium à la solution aqueuse et on extrait le mélange résultant avec quatre fractions de 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche ensuite les extraits sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir 39 mg de produit. On transforme le

  
111  <EMI ID=496.1> 

  
La concentration de la fraction aqueuse donne 19 mg du sel de potassium, avec un spectre RMN identique à celui du produit prépare dans l'Exemple 46, Méthode I, partie B,

  
et de celui obtenu par isolement à partir de sources naturelles (Exemple 165).

Exemple 88

  
 <EMI ID=497.1> 

  
On dissout dans 20 ml d'acétonitrile sec le sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-lazétidinesulfonique (202 mg ; voir l'Exemple 74A). A la solution bien agitée, à -20[deg.]C, sous azote sec, on ajoute

  
 <EMI ID=498.1> 

  
Au bout de 20 minutes, on ajoute 12 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on chasse l'acétonitrile sous vide. On extrait le résidu aqueux trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer sous vide pour obtenir 281 mg de produit brut sous la forme d'une gomme. On purifie cette gomme par chromatographie dans une colonne de gel de silice (30 g) en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène et des mélanges de chorure de méthylène et de méthanol contenant jusqu'à 6 % de méthanol, ce qui donne 231 mg du composé du titre.

  
B) Sel de potassium de l'acide (&#65533;)-3-[(azidophênylacétyl)- <EMI ID=499.1> 

  
azétidinesulfonique dans 15 ml d'acétone aqueuse à 30 %, dans une colonne de "Dowex 50W-X2" (forme K ; 3 ml), et on élue à l'eau. On fait évaporer l'éluat total sous vide pour obtenir un verre incolore (168 mg) sous la forme d'un

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1>  et de l'acétone aqueuse à 10 % comme éluant donne 71 mg

  
 <EMI ID=502.1> 

  
d'un mélange 1:3 de diastéréo-isomères racémiques. On lyophilise le mélange 1:1 et on le sèche sous vide à 40[deg.]C pour obtenir le produit sec sous la forme d'un hémihydrate,

  
 <EMI ID=503.1> 

  

 <EMI ID=504.1> 


  
 <EMI ID=505.1> 

  
 <EMI ID=506.1> 

  
miques obtenu dans l'Exemple 88B, et l'isomère A cristallise. Après réfrigération, on sépare la liqueur mère et on sèche les cristaux (28 mg) sous vide à 40[deg.]C, point de fusion 130[deg.]C, avec décomposition, sous la forme d'un monodeutérate.

Exemple 90

  
 <EMI ID=507.1> 

  
méthoxy-2-oxo-1-azétidinesulfonique

  
A une solution agitée de sel de tétrabutylammonium

  
 <EMI ID=508.1> 

  
4 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on ajoute 84 ul de pyridine, puis encore 117 mg du chlorure d'acide dans

  
1 ml d'acétonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes, on le dilue avec 24 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5, et on le concentre sous vide pour éliminer l'acétonitrile. On extrait le reste aqueux trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits réunis de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on fait évaporer pour obtenir

  
546 mg d'un résidu. Le passage de cette substance dans une colonne de "SilicAR CC-4", en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène puis du méthanol â 2 %, à 4 %, et enfin à 6 % dans du chlorure de méthylène, donne deux fractions (285 mg et 173 mg) de produit purifié,'1 sous la

  
 <EMI ID=509.1> 

  
Le passage de la fraction de 173 mg à travers 4,5 g de résine "Dowex 50-X2" (K ) en utilisant comme éluant un mélange d'acétone et d'eau donne 119 mg de sel de potassium.

  
On fait passer une fraction de 104 mg de cette substance Jans une colonne de résine "HP 20-AG" dans de l'eau. L'élution successive avec de l'eau, de l'acétone à 5 % dans l'eau et enfin de l'acétone à 10 % dans l'eau fournit 60 mg de produit sous la forme d'un mélange (1:1 environ) de diastéréo-isomères et 21 mg de produit sous la forme d'un

  
 <EMI ID=510.1> 

  
sation de la fraction de 60 mg donne le composé du titre, point de fusion 171-172[deg.]C avec décomposition.

  

 <EMI ID=511.1> 


  
La lyophilisation de la fraction, de 21 mg donne le composé du titre, point de fusion 171-172[deg.]C, avec décomposition.

  

 <EMI ID=512.1> 


  
Le traitement de la fraction de 285 mg du sel de tétrabutylammonium par la résine "Dowex 50-X2" (K ) donne

  
145 mg de sel de potassium, que l'on réunit aux 15 mg restants de la fraction susmentionnée de 119 mg,de sel de

  
potassium obtenus par traitement par la résine "Dowex". Le

  
passage de cette substance à travers une résine "HP 20-AG",  comme déjà décrit, fournit 31 mg supplémentaires de produit  sous la forme d'un mélange (1:1 environ) de diastéréo-  isomères et 42 mg supplémentaires de produit sous la forme 

  
d'un mélange (9:1 environ) de diastéréo-isomères. La quan-  tité totale du mélange (1:1) de diastéréo-isornères est de i 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
isomères est de 63 mg. 

Exemple 91

  
 <EMI ID=514.1> 

  
2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-thiazoleacétyle. On dilue le mélange réactionnel, au bout de 40 minutes, avec du chlorure de méthylène et de l'eau, puis avec du sulfate de tétrabutylammonium 0,1 M tamponné à pH 4 (5,1 ml). On sépare la couche organique et on la lave avec de l'eau ajustée à pH 2, de l'eau ajustée à pH 7, de l'eau saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, et on concentre sous vide. On purifie le résidu  sur 10 g de gel de silice "SilicAR CC-4" et on élue le produit avec un mélange de 10 % de méthanol et de chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=515.1> 

  
dissolution dans un mélange d'acétone et d'eau, dans une résine d'échange d'ions (8 ml, "AG 50W-X2", forme K+, 74 à

  
 <EMI ID=516.1> 

  
fractions 1 et 2 donne 40 mg du composé du titre, point de fusion 172 -174[deg.]C, avec décomposition.

  

 <EMI ID=517.1> 

Exemple 92

  
 <EMI ID=518.1> 

  
azétidinesulfonique (350 mg ; voir l'Exemple 4) dans 3 ml de chlorure de méthylène à une suspension de 1,27 g de borate de sodium dans une solution à 5,25 % de 4,72 ml d'hypochlorite de sodium et de 20 ml d'eau, à 0[deg.]C. Au bout d'une heure, on ajoute 25 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on extrait le mélange trois fois avec des fractions de 50 ml de chlorure de méthylène.4. On sèche les extraits organiques sur du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre sous vide pour obtenir 344 mg du composé du titre.

  
B) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (&#65533;)-3-butoxy-2-

  
 <EMI ID=519.1> 

  
On ajoute une solution de 344 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide 3-[[chloro(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azêtidinesulfonique dans 5 ml de diméthylformamide à du n-butylate de lithium 0,73 M dans 6 ml de nbutanol,dans 1 ml de diméthylformamide à -78[deg.]C sous atmosphère inerte. Au bout de 10 minutes, on dilue le mélange avec 175 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M. Après triple extraction avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On purifie le résidu sur 80 g de gel de silice (SilicAR CC-4"

  
 <EMI ID=520.1> 

  
méthanol dans du chlorure de méthylène.

  
C) Sel de potassium de l'acide (&#65533;)-3-butoxy-2-oxo-3- <EMI ID=521.1> 

  
azétidinesulfonique dans un mélange (9:1) d'eau et d'acétone et on place la solution dans une colonne d'échange de

  
 <EMI ID=522.1> 

  
On élue le produit avec de l'eau et on concentre l'éluat sous vide pour obtenir 20 mg du composé du titre, point de fusion 122 - 125[deg.]C.

  

 <EMI ID=523.1> 

Exemple 93

  
 <EMI ID=524.1> 

  
On ajoute le sel de tétrabutylammonium de l'acide  <EMI ID=525.1> 

  
d'éthànol, à -78[deg.]C sous atmosphère inerte. Au bout de 10 minutes, on dilue le mélange avec 15 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M. Après triple extraction avec du chlorure de méthylène, on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On purifie le résidu sur

  
20 g de gel de silice "SilicAR CC-4" et on élue le sel de

  
 <EMI ID=526.1> 

  
2 % dans du chlorure de méthylène.

  
On dissout le sel de tétrabutylammonium dans un mélange (9:1) d'eau et d'acétone et on le fait passer dans une colonne d'échange de cations ("Dowex AGMP 50W-X2", 74

  
 <EMI ID=527.1> 

  

 <EMI ID=528.1> 

Exemple 94 

  
 <EMI ID=529.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On dissout le sel de tétrabutylammonium de l'acide 3-amino-3-méthoxy-2-oxo-l-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 46, Méthode II, Partie A) dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 1 ml de pyridine à une suspension

  
 <EMI ID=530.1> 

  
amino-4-thiazoleacétyle dans 20 ml d'acétonitrile refroidi à 0 - 5[deg.]C. Après avoir agité à froid pendant une heure, on dilue le mélange avec 100 ml d'une solution de phosphace de potassium monobasique 0,5 M (le pH du mélange est de 4,8) et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans une quantité minimale d'eau contenant une petite quantité d'acétone. Une chromatographie sur résine

  
 <EMI ID=531.1> 

  
donne le produit brut sous la forme du sel de potassium, après élution avec de l'eau. Une nouvelle purification sur

  
 <EMI ID=532.1> 

  
donne 59 mg du produit sous la forme d'une poudre après trituration avec un mélange d'acétoninitrile et d'éther puis deux fois avec de l'éther. Le produit est une poudre amorphe qui fond lentement et se décompose au-dessus de

  
 <EMI ID=533.1> 

  

 <EMI ID=534.1> 

Exemple 95

  
 <EMI ID=535.1> 

  
ple 88). On ajoute 0,6 ml d'acide trifluoracétique anhydre et 105 mg de palladium à 10 % sur charbon et on hydrogène le mélange pendant une heure. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide pour obtenir 271 mg de produit brut.

  
B) Sel de potassium de l'acide f3R(R*) et 3S(S*)]-3- <EMI ID=536.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique

  
On dissout dans 6,5 ml d'eau 271 mg du sel de

  
 <EMI ID=537.1> 

  
sous vide à environ 2 ml et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de 100 ml de "HP 20-AG" en utilisant l'eau comme éluant. On isole l'isomère A (29 mg) après lyophilisation, point de fusion 160[deg.]C, avec décomposition. Analyse pour C13H15N407SK monohydraté :

  

 <EMI ID=538.1> 
 

Exemple 96 

  
 <EMI ID=539.1> 

  
azétidinesulfonique

  
Avec le sel de potassium de l'acide [3R(R*) et

  
 <EMI ID=540.1> 

  
sous la forme d'un lyophilisat, point de fusion 160[deg.]C, avec décomposition. 

  

 <EMI ID=541.1> 

Exemple 97

  
 <EMI ID=542.1> 

  
(306 mg de substance brute supposés contenir 274 mg de substance organique, préparée comme décrit dans l'Exemple

  
74) dans 20 ml d'acétonitrile sec à -20[deg.]C, sous azote, on ajoute 0,30 ml de pyridine sèche (3,72 mmoles), nuis 484 mg

  
 <EMI ID=543.1> 

  
ment dissous et en suspension dans 10 ml d'acétonitrile sec. On agite le mélange réactionnel et on le laisse se

  
 <EMI ID=544.1> 

  
On dilue le mélange réactionnel avec un grand volume de chlorure de méthylène, puis on traite par 22 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5. On lave la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène et on lave l'extrait chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer en un résidu (508 mg). On fait subir à ce résidu une chromatographie sur 50 g de "SilicAR CC-4", en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène puis du méthanol à 2 % et à 4 %

  
n dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 251 mg du sel de tétrabutylammonium du composé du titre.

  
 <EMI ID=545.1> 

  
solution de 107 mg de sel de potassium d'acide perfluorobutanesulfonique dans plusieurs millilitres d'acétone. on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave le précipité trois fois avec de l'acétate d'éthyle par centrifugation, puis on sèche sous vide à 40[deg.]C sous 1 mm pendant 2 heures pour obtenir 95 mg du sel de potassium voulu sous la forme d'un mélange (1:2 environ) de diastéréo-isomères ayant un point de fusion de 200[deg.]C, avec décomposition.

  

 <EMI ID=546.1> 

Exemple 98 

  
Sel de potassium de l'acide (&#65533;-cis)-4-mêthyl -2-oxo-3-

  
 <EMI ID=547.1>  A) Amide de N-benzyloxy-t-boc*-allothréonine

  
On traite une solution de 6,9 g de d,l-t-bocallothréonine et de l'amine libre de 5,3 g de chlorhydrate d'o-benzylhydroxylamine (0,033 mole environ, libération d'acétate d'éthyle et de bicarbonate de sodium) dans 80 ml de tétrahydrofuranne par 4,82 g de N-hydroxybenzotriazole et 6,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 16 heures environ

  
à la température ambiante, on filtre la suspension, on la concentre sous vide et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 400 ml de gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle à 5 - 10 % dans du chloroforme donne 6,8 g du composé du titré dans les fractions 7 à 22

  
(200 ml chacune) .

  
 <EMI ID=548.1>  azétidinone

  
On agite une solution de 6,8 g de l'amide de Nbenzyloxy-t-boc-allothrëonine dans 200 ml de tétrahydrofuranne, pendant 16 heures environ, avec 5,24 g de triphénylphosphine et 3,2 ml d'azodicarboxylate de diéthyle. On fait évaporer les solvants sous vide et on fait subir au

  
* "boc" est une abréviation pour "butoxycarbonyle". 

  
résida une chromatographie sur une colonne de 500 ml de gel de silice. L'élution au chlorure de méthylène, suivie d'une cristallisation dans l'éther, donne un total de

  
2,65 g d'azétidfnone. Une nouvelle chromatographie des liqueurs mères et des fractions mixtes donne 0,6 g supplémentaire. La cristallisation d'une fraction deux fois dans l'éther (-20[deg.]C) donne l'échantillon analytique du composé du titre, point de fusion 140 - 142[deg.]C.

  
 <EMI ID=549.1>  azétidinone

  
On agite une solution de 3,2 g de cis-N-benzyloxy-

  
 <EMI ID=550.1> 

  
d'éthanol à 95 %, sous atmosphère d4hydrogène, avec 0,7 g de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 40 minutes, on filtre la suspension (absorption 249 ml) et on fait évaporer le filtrat puis on le triture avec de l'éther pour obtenir, en deux récoltes, 2,05 g d'un solide fondant à 134 - 136[deg.]C.

  
 <EMI ID=551.1> 

  
On traite une solution de 2,05 g de cis-3-t-butyloxycarbonylamino-1-hydroxy-4-méthylazétidinone dans 60 ml de méthanol par un total de 90 ml d'acétate d'ammonium

  
4,5 M (fractions de 40, 20 et 30 ml respectivement) et par
45 ml de trichlorure de titane 1,5 M (fractions respectives de 20, 10 et 15 ml), la deuxième et la troisième addition étant faites au bout de 15 et 120 minutes respectivement. Au bout de 135 minutes, on dilue la solution avec un volume égal de chlorure de sodium à 8 % et on l'extrait avec trois fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave

  
 <EMI ID=552.1> 

  
bicarbonate de sodium à 5 % et de 100 ml de solution saturée de sel, on sèche et on fait évaporer. La trituration avec de l'éther donne, en deux récoltes, 1,65 g de solide. On recristallise une partie de la première récolte dans l'éther pour obtenir l'échantillon analytique, point de fusion 176-178,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=553.1> 

  
/7 chlorure de méthylène et 4 ml d'anisole, et on ajoute 50 ml d'acide trifluoracétique froid. Au bout de 90 minutes, on fait évaporer les solvants sous vide (on ajoute du benzène et on fait évaporer trois fois). On dissout le résidu dans
25 ml d'acétone, on élève le pH initial (2,5) à 7 avec du bicarbonate de sodium à 5 %, et on ajoute 2 ml de chloro-

  
 <EMI ID=554.1> 

  
pH à 7 pendant 4 heures et on chasse l'acétone sous vide pour obtenir une suspension que l'on filtre. On sature le filtrat de sel et on l'extrait au chlorure de méthylène.

  
On dissout le solide dans du chlorure de méthylène et on sèche. On réunit les couches organiques, on les concentre, et on fait subir au résidu une chromatographie sur une colonne de 200 ml de gel de silice. L'élution avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne

  
850 mg du composé du titre dans les fractions 4 à 11

  
(100 ml chacune). La cristallisation d'un petit échantillon dans l'éther donne l'échantillon analytique, point de fusion 165-166[deg.]C.

  
 <EMI ID=555.1> 

  
A une suspension de cis-3-benzyloxycarbonylamino-4méthylazétidinone (0,75 g) dans 7 ml de diméthylformamide
(séché avec un tamis moléculaire 4A activé à 320[deg.]C pendant
15 heures sous courant d'argon) et 7.ml de chlorure de méthylène (séché sur alumine basique), on ajoute 1,66 g d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante sous , azote, on ajoute une quantité supplémentaire de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (1,66 g). On agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant 16 heures environ. On chasse le  diméthylformamide sous vide pour obtenir 4,6 g d'un résidu que l'on dissout dans 300 ml d'une solution de phosphate

  
 <EMI ID=556.1> 

  
On refroidit la solution, on la fait passer dans une colonne de résine "HP 20" (3 cm x 60 cm) avec 400 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, 1 litre d'eau distillée et un mélange (14:1) d'eau et d'acétone, pour obtenir 280 mg de produit dans les fractions 13 à 26

  
(100 ml chacune) . La cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther de pétrole donne 757,5 mg d'un échantillon analytique, point de fusion 214 -215,5[deg.]C avec decomposition.

  

 <EMI ID=557.1> 

Exemple 99

  
 <EMI ID=558.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 98 mais en remplaçant la d,l-t-boc-allothréonine par la 1-t-bocthréonine, on obtient le composé du titre, point de fusion
133 - 135[deg.]C.

  

 <EMI ID=559.1> 

Exemple 100

  
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3-,

  
 <EMI ID=560.1> 

  
azétidinesulfonique (352,4 mg ; voir l'Exemple 99) dans

  
20 ml d'eau distillée, et on traite la solution par 373,5 mg

  
 <EMI ID=561.1> 

  
avoir-agité pendant 10 minutes à la température ambiante, on extrait la solution trois fois avec des fractions de

  
10 ml de chlorure de méthylène, après saturation avec du chlorure de sodium. On sèche la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on la fait évaporer sous vide pour obtenir 536 mg du sel de tétrabutylammonium, que l'on hydrogène avec 270 mg de palladium à 10 % sur charbon dans
25 ml de diméthylformamide. On filtre le mélange sur de la "Celite", et on le lave deux fois avec des fractions de

  
2,5 ml de diméthylformamide pour obtenir le composé du titre en solution. 

  
B) Sel de potassium, de l'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo- <EMI ID=562.1> 

  
On traite le sel de tétrabutylammonium brut de l'acide (3S)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique obtenu dans la partie A (le filtrat et les eaux de lavage réunis), à 0[deg.]C, par 206 mg de dicyclohexylcarbodiimide,

  
 <EMI ID=563.1> 

  
 <EMI ID=564.1> 

  
une heure, puis à la température ambiante pendant 2 heures.

  
On filtre le précipité résultant, on fait évaporer le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on filtre. On traite le filtrat par 25 ml d'acétone saturée d'iodure de potassium, puis par 200 ml d'éther. Le solide résultant (752,7 mg) est un mélange du sel de potassium et du sel de tétrabutylammonium du composé du titre. On dissout le solide dans 50 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on le fait passer dans une colonne de résine "HP 20". L'élution avec de l'eau puis avec un mélange d'eau et d'acétone donne plusieurs fractions que l'on réunit et que l'on fait évaporer pour obtenir

  
 <EMI ID=565.1> 

  
solution aqueuse de cette substance à travers une colonne de résine "Dowex 50W-X2" (forme K+) pour obtenir le sel de potassium du titre (121,4 mg). La trituration avec un mélange d'acétone et d'hexane donne 104,6 mg du composé du titre, point de fusion 211-?13[deg.]C.

  

 <EMI ID=566.1> 

Exemple 101

  
Sel de potassium de l'acide (cis)-4-méthyl-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=567.1> 

  
ammonium, et on ajuste la solution à pH 5,5. L'extraction avec six fractions de 25 ml de chlorure de méthylène donne
517,3 mg d'une huile. On agite une solution de cette  <EMI ID=568.1> 

  
palladium à 10 % sur charbon, dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 90 minutes. On filtre le catalyseur et on agite le filtrat avec 150 mg d'acide phénylacétique,
169 mg de N-hydroxybenzotriazole et 247 mg de dicyclohexylcarbodiimide, pendant 7 heures et demie. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite le filtrat par 25 ml d'iodure de potassium 0,044 M dans de l'acétone. La dilution avec un égal volume d'éther donne 330 mg d'un solide que l'on fait passer dans une colonne de 50 ml de résine "HP 20" dans 20 ml de phosphate de potassium monobasique 0,05 M. L'élution avec 200 ml d'eau, puis avec un mélange 1:9 d'acétone et d'eau, donne une substance positive au test de Rydon dans les fractions 6 à 10 (50 ml). L'évapora-

  
 <EMI ID=569.1> 

  
recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'eau donne 46 mg du composé du titre, qui se décompose à plus de 205[deg.]C. On obtient une seconde récolte (6 mg) à partir du filtrat. On obtient 5 mg supplémentaires à partir des fractions 6 et 10, par évaporation et recristallisation.

  

 <EMI ID=570.1> 

Exemple 102

  
 <EMI ID=571.1> 

  
azétidinesulfonique A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (3S-trans)-4- <EMI ID=572.1> 

  
tétrabutylammonium. On extrait la solution aqueuse trois fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits réunis sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé le solvant, on obtient 534,6 mg du composé du titre. 

  
 <EMI ID=573.1>  oxo-1-azétidinesulfonique

  
On hydrogène une solution de 534,6 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide (3S-trans)-4-méthyl-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=574.1> 

  
20 ml de diméthylformamide, avec 220 mg de palladium à 10 % sur charbon, sous la pression atmosphérique, pendant 2 heures 45 minutes ; l'absorption d'hydrogène est de 26,3 ml.

  
On filtre le mélange et on le lave deux fois avec 2,5 ml

  
de diméthylformamide. On agite le filtrat et les eaux de lavage (total 25 ml environ) sous azote avec 161 mg d'acide

  
 <EMI ID=575.1> 

  
N-hydroxybenzotriazole et 164,8 mgde dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange sous azote pendant 16 heures environ. On chasse le diméthylformamide sous vide et on dissout le résidu caoutchouteux dans de l'acétone, puis on filtre pour éliminer l'urée. Au filtrat, on ajoute une solution contenant 272 mg (0,8 mmole) de sel de potassium d'acide perfluorobutanesulfonique dans 0,8 ml d'acétone. On dilue la suspension avec un égal volume d'éther et on

  
 <EMI ID=576.1> 

  
purifie par chromatographie sur 75 ml de "HP-20 AG". L'élution avec 400 ml d'eau et 400 ml d'un mélange 9:1 d'eau

  
et d'acétone (fractions de 50 ml) donne 335 mg dans les fractions 3 à 10. Après trituration avec un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 97,3 mg d'un échantillon analytique à partir des fractions 3 à 5. De même, la trituration des fractions 6 à 10 donne 90,4 mg supplémentaires de produit sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=577.1> 

  

 <EMI ID=578.1> 

Exemple 103

  
 <EMI ID=579.1>  A) Amide de N-benzyloxy-t-boc-thréonine

  
On traite une solution de 8,76 g de t-boc-thréonine et de l'amine libre de 6,4 g de chlorhydrate d'O-benzy]hydroxylamine (libération d'acétate d'éthyle et de bicarbonate de sodium), dans 100 ml de tétrahydrofuranne, par 6,12 g de N-hydroxybenzotriazole et 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange sous azote pendant 26 heures, on filtre, et on fait évaporer sous vide. On fait subir au résidu une chromatographic sur une colonne de 300 g de gel de silice (élution avec du chloroforme puis avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,2 g de composé. La cristallisation dans un mélange d'éther et rl'hexane donne 4,18 g du composé du titre.

  
B) (3S-trans)-N-benzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4méthylazétidinone

  
On agite sous azote pendant 16 heures environ une solution de 12,67 g d'amide de N-benzyloxy-t-boc-thréonine,
11,5 g de triphénylphosphine et 6,23 ml d'azodicarboxylate de diéthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne. On fait évaporer la solution et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 900 g de gel de silice. L'élution avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 13,69 g d'un composé que l'on fait cristalliser dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 9,18 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=580.1>  azétidinone

  
On agite une solution de 9,18 g de (3S-trans)-Nbenzyloxy-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans
300 ml d'éthanol à 95 %, dans une atmosphère d'hydrogène,

  
 <EMI ID=581.1> 

  
141 minutes, on filtre la suspension et on la fait évaporer sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 5,12 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=582.1> 

  
200 ml de méthanol par 132 ml d'acétate d'ammonium 4,5 M, puis par 66 ml de trichlorure de titane 1,5 M, et on agite

  
 <EMI ID=583.1> 

  
avec un égal volume de chlorure de sodium à 8 % et on extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir 3,48 g de produit

  
 <EMI ID=584.1> 

  
 <EMI ID=585.1> 

  
trans)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans
10 ml de dichlorométhane et 10 ml d'anisole, et on ajoute
112 ml d'acide trifluoracétique. On agite la solution pendant 90 minutes et on la fait évaporer sous vide (on ajoute du benzène et on fait évaporer trois fois). On dissout le résidu dans 70 ml d'acétone et on ajuste la solution à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On ajoute en une heure un total de 5,33 g de chloroformiate de benzyle, à pH 6,5 -7,5. On agite le mélange pendant 30 minutes à pH 7, on le dilue avec 100 ml de sel saturé, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (trois fractions de 400 ml). On fait subir au résidu obtenu par évaporation une chromatographie sur une colonne de 1 litre de gel de silice. L'élution avec un mélange 4:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle donne 2,19 g de composé.

   La cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 1,125 g du composé du titre.

  
F) Sel de tétrabutylammoniurn de l'acide (3S-trans)-4- <EMI ID=586.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On refroidit à 0[deg.]C une solution de 600 mg de (3S-

  
 <EMI ID=587.1> 

  
2 ml de diméthylformamide, et on ajoute 4 ml de trioxyde de soufre 0,8 M dans du diméthylformamide. On agite la solution à la température ambiante sous azote pendant une heure et on la verse dans 80 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M froid (ajusté à pH 5,5). On extrait la solution avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène (jeté) et on ajoute 868 mg de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait la solution résultante avec quatre fractions de 75 ml de chlorure de méthylène. 

  
On lave les couches organiques réunies avec du chlorure de sodium aqueux à 8 %, on sèche, et on fait évaporer sous vide, ce qui donne 1,54 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=588.1> 

  
diméthylformamide, dans une atmosphère d'hydrogène, avec
800 mg de palladium à 10 % sur charbon, pendant 2 heures.

  
On filtre le catalyseur et on agite le filtrat pendant 16 heures environ avec 1,24 g d'acide (Z)-2-amino-a-[(1-

  
 <EMI ID=589.1> 

  
acétique, 0,4 g de N-hydroxybenzotriazole, et 580 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On fait évaporer la suspension sous vide et on triture le résidu avec 20 ml d'acétone, puis on filtre. On traite le filtrat (plus 2 ml d'eaux de lavage) par 868 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium dans 3 ml d'acétone. La dilution avec 75 ml d'éther donne un solide que l'on isole par décantation de la liqueur mère, trituration avec de l'éther, et filtration, pour obtenir 0,91 g du composé du titre. On dilue la liqueur mère avec 100 ml supplémentaires d'éther pour obtenir une seconde récolte (0,45 g) du composé du titre.

  
 <EMI ID=590.1> 

  
10 minutes, on ajoute 10 ml d'éther et 5 ml d'hexane et on agite la suspension résultante pendant 5 minutes à -12[deg.]C, puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante. On isole le solide par centrifugation et on le lave deux fois à l'éther. On ajuste immédiatement à pH 5,5, avec de la potasse 0,4 N, une solution de ce solide dans 5 ml d'eau froide, puis on fait passer la solution dans une colonne de
80 ml de "HP-20 AG". L'élution avec de l'eau donne 72 mg

  
 <EMI ID=591.1> 

  
rer trois fois) et trituration avec de l'éther, p.f. 250[deg.]C environ avec décomposition.

  

 <EMI ID=592.1> 


  
On traite comme ci-dessus le 1,22 g restant de sel

  
 <EMI ID=593.1> 

  
colonne de 300 ml de "HP-20 AG" donne 694 mg du composé du titre dans les fractions 6 à 9 (60 ml), après traitement comme ci-dessus.

  
Exemples 104 à 133

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 11, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-[[[hydroxy(phényl-

  
 <EMI ID=594.1> 

  
 <EMI ID=595.1> 

  
composé indiqué dans la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=596.1> 
 

  

 <EMI ID=597.1> 
 

  

 <EMI ID=598.1> 
 

  

 <EMI ID=599.1> 
 

  

 <EMI ID=600.1> 
 

  
Exemples 134 et 135

  
 <EMI ID=601.1> 

  
composé indiqué dans la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=602.1> 
 

Exemple 136

  
 <EMI ID=603.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On extrait avec du chlorure de méthylène (quatre

  
 <EMI ID=604.1> 

  
potassium d'acide (cis)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-l-azêtidinesulfonique et de 51 mg de bisulfate de têtra-n-butyl-ammonium dans 5 ml d'eau, pour

  
 <EMI ID=605.1> 

  
atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures avec 40 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 4 ml de diméthylformamide.

  
On filtre le catalyseur et on le lave avec 1 ml de diméthylformamide. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et on agite pendant 16 heures environ avec 31 mg d'acide

  
 <EMI ID=606.1> 

  
N-hydroxybenzotriazole et 31,5 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On fait évaporer la solution sous vide et on triture le résidu avec 3 ml d'acétone. On centrifuge la suspension résultante et on traite le liquide par 51 mg de
-perfluorobutanesulfonate de potassium. La dilution avec 5 ml d'éther puis la filtration donnent un solide. La

  
 <EMI ID=607.1> 

  
positive au test de Rydon dans les fractions 3 à 5 (20 ml) (élution avec de l'eau). L'évaporation et la trituration avec de. l'éther donnent 23 mg de produit sous la forme d'un solide hygroscopique.

  

 <EMI ID=608.1> 


  
 <EMI ID=609.1>  A) t-boc-1-allothréonine

  
On traite une suspension de 6,72 g de 1-allothréonine dans 70 ml de dioxanne aqueux à 50 %, par 9,45 ml de triéthylamine et 18,1 g de pyrocarbonate de t-butyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures, puis on le dilue avec 70 ml d'eau et 140 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir agité soigneusement, on sépare les couches et on lave la couche organique avec

  
30 ml d'un mélange 2:1 d'eau et de saumure. On réextrait ensuite les couches aqueüses réunies avec 70 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit la couche aqueuse dans un bain de glace et on ajoute une solution de bisulfite de potassium

  
à 10 % jusqu'à pH 2,3. On extrait la solution acidifiée avec quatre fractions de 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les couches organiques réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir 9,13 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=610.1> 

  
diimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le sature de tartrate de sodium et de potassium. On extrait le mélange résultant à

  
 <EMI ID=611.1> 

  
la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 7,38 g du composé du titre, .sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=612.1>  allothréonine

  
On dissout 7,32 g d'amide de N-méthoxy-t-boc-1allothréonine dans 40 ml de pyridine et on refroidit la solution à -20[deg.]C sous azote. On ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 3 ml de chlorure de méthanesulfonyle, en 5 minutes. un réchauffe lentement le mélange résultant

  
 <EMI ID=613.1> 

  
On ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 250 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N refroidie dans la glace, puis avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 8,64 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. 

  
 <EMI ID=614.1>  azétidinone

  
On dissout 8,64 g d'amide de 0-mêthanesulfonyl-N-

  
 <EMI ID=615.1> 

  
ajoute 11 g de carbonate de potassium solide. On chauffe

  
 <EMI ID=616.1> 

  
cette température. On filtre ensuite le mélange réactionne:
sur de la "Celite" et on lave le qâteau de filtration à l'acétate d'éthyle. On concentre le filtrat et on reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec 100 ml d'une solution

  
 <EMI ID=617.1> 

  
bicarbonate de sodium à 5 %. On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 6,63 g de produit brut.

  
E) (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone

  
On dissout 1,35 g de sodium dans environ 300 ml

  
 <EMI ID=618.1> 

  
l'aide d'une seringue, 5,87 g de (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-l-méthoxy-4-méthylazétidinone dans 35 ml de

  
 <EMI ID=619.1> 

  
mentaires de tétrahydrofuranne. Un peu avant la fin de l'addition, on ajoute environ 100 mg de sodium supplémentaires. On agite le mélange pendant 5 minutes de plus, puis on le stabilise en lui ajoutant en une seule fois 3,35 g de chlorure d'ammonium solide. On purge l'ammoniac à l'aide d'un courant d'azote et on ajoute au résidu 250 ml d'acétate d'éthyle. Après filtration et lavage du solide

  
à l'acétate d'éthyle, on débarrasse le filtrat réuni du solvant pour obtenir 4,82 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=620.1> 

  
On dissout 4,98 g de [3S,4R]-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthylazétidinone dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute 11,9 g d'un complexe pyridine-trioxyde de soufre et on agite le mélange à température ambiante sous azote. Après avoir agité pendant 14 heures, on ajoute 1,8 g supplémentaire de complexe pyridine-trioxyde de soufre et on continue l'agitation pendant 80 heures. On verse le mélange réactionnel dans 700 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on le lave avec trois fractions de 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 8,45 g de bisulfate de tétra-n-butylammonium à la solution aqueuse et on extrait le mélange avec quatre fractions de
300 ml de chlorure de méthylène.

   On sèche les couches chlorure de méthylène réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir 10,76 g du composé du titre sous la forme d'une gomme.

  
 <EMI ID=621.1> 

  
sulfonique

  
On dissout 10,76 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (3S-cis)-3-t-butoxycarbonylamino-4-méthyl-2-oxo-1azétidinesulfonique dans 50 ml d'acide formique à 95 -97 %, et on agite pendant 4 heures sous azote. On ajoute comme amorce une petite quantité de produit provenant d'une réaction précédente, et on agite le mélange pendant encore une heure. On range le mélange dans un congélateur pendant
16 heures environ puis on réchauffe le mélange congelé à la température ambiante et on l'agite pendant encore une heure. On filtre le solide formé et on le lave avec du chlorure de méthylène pour obtenir 982 mg du composé du titre. On dilue le filtrat avec un litre de chlorure de méthylène et on le maintient à -20[deg.]C pendant 4 heures.

   On recristallise le précipité qui se forme dans un mélange d'eau, de méthanol et d'acétone pour obtenir 167 mg supplémentaires du composé du titre.

  
 <EMI ID=622.1> 

  
a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique et de 153 mg de Nhydroxy-benzotriazole monohydraté dans 3 ml de diméthylformamide, par 206 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes sous azote et on ajoute une solution de 180 mg d'acide (3S-cis)3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique et de 0,14 ml

  
/1 de triéthylamine dans 2 ml de diméthylformamide (on utilise 1 ml supplémentaire de diméthylformamide pour le rinçage), et on agite le mélange pendant 16 heures environ. On fait évaporer la suspension sous vide, on la triture avec 12 ml

  
 <EMI ID=623.1> 

  
de perfluorobutane sulfonate de potassium. Une dilution avec 10 ml d'éther et une filtration donnent un produit solide auquel on fait subir une chromatographie sur 200 ml de résine "HP-20", en éluant avec de l'eau. On réunit les fractions 18 à 30 (20 ml chacune) et on les lyophilise pour obtenir 274 mg du composé du titre, sous la forme d'un solide hygroscopique.

  

 <EMI ID=624.1> 


  
RMN (D20) 1,40 (3H, d, j=6,5), 3,98 (3H,S), 4,48 (lH, d de t,

  
 <EMI ID=625.1> 

  
sulfonique A) Chlorhydrate d'ester méthylique de thréonine

  
 <EMI ID=626.1> 

  
(glace/saumure) un ballon contenant 500 ml de méthanol, et on ajoute 130 ml (excès) de chlorure de thionyle, à une cadence propre à maintenir la température de réaction entre 0[deg.] et 10[deg.]C. Après avoir à nouveau refroidi à -5[deg.]C, on ajoute 59,5 g de 1-thréonine et on laisse le mélange atteindre la température ambiante, puis on l'agite pendant
16 heures. On concentre le mélange et on le met sous vide
10 1 torr pendant 2 heures pour obtenir une huile visqueuse. On utilise cette substance directement dans l'étape suivante.

  
B) Amide de thréonine

  
On dissout le produit brut de la partie A dans 2,5 1 de méthanol et on refroidit à -5[deg.]C (glace-saumure). On sature la solution d'ammoniac gazeux, on retire le bain de refroidissement et on laisse reposer pendant 3 jours le récipient fermé hermétiquement. Après avoir éliminé la plus grande partie de l'ammoniac qui n'a pas réagi, par aspiration, on ajoute 100 g de bicarbonate de sodium et

  
50 ml d'eau et on réduit le mélange en une huile visqueuse.

  
C) Amide de benzyloxycarbonyithréonine

  
On dilue à un volume de 1 litre, avec de l'eau, le produit brut de la partie B (contenant déjà la quantité requise de bicarbonate de sodium). A cette solution rapidement agitée, on ajoute 94 g (88 ml de substance pure à
90 %) de chlorure de benzyloxycarbonyle, sous la forme d'une solution dans 80 ml de tétrahydrofuranne, en 1 heure. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures supplémentaires et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (une fraction de 500 ml et deux fractions de 250 ml). On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et on concentre. On dissout ensuite le résidu cristallin dans
250 ml d'acétate d'éthyle chaud et on ajoute 300 ml d'hexane, puis on fait bouillir jusqu'à obtenir une solution limpide. Le refroidissement et la filtration de la masse cristalline donnent, après séchage, 104 g du composé du titre.

  
D) O-mésylate d'amide de benzyloxycarbonylthréonine

  
Sous une atmosphère d'argon, on dissout 100 g d'amide de benzyloxycarbonylthréonine dans 400 ml de pyridine anhydre et on refroidit dans un bain de glace et de sel. A cette solution agitée, on ajoute, en 15 minutes,
36,8 ml (54,5 g) de chlorure de méthanesulfonyle. Après

  
2 heures d'agitation, on ajoute 0,3 équivalent supplémentaire de chlorure de méthanesulfonyle. On agite ensuite

  
le mélange réactionnel pendant 1 heure et on le verse dans un mélange de 1,5 1 de glace et 2 1 d'eau. On agite la suspension résultante pendant 30 minutes environ, puis on filtre. Le séchage du produit brut à 60[deg.]C pendant 16 heures environ dans une étuve à vide donne 109 g du composé du titre.

  
E) Sel de tétrabutylammonium de O-mésylate d'amide de N- <EMI ID=627.1> 

  
On refroidit à -5[deg.]C (glace-saumure) une solution de
17,8 ml de 2-picoline dans 90 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 5,97 ml d'acide chlorosulfonique à une cadence propre à maintenir la température de réaction interne  <EMI ID=628.1> 

  
l'aide d'une canule, à une suspension de 7,56 g de 0mésylate d'amide de benzyloxycarbonylthréonine dans 120 ml de chlorure de méthylène. On met au reflux pendant 16 heures environ le mélange hétérogène résultant, ce qui donne une solution limpide. On verse la solution dans

  
 <EMI ID=629.1> 

  
dilue encore avec 120 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite la couche organique séparée, une fois avec 100 ml d'une solution tampon, et on traite les pnases aqueuses

  
 <EMI ID=630.1> 

  
ammonium, puis on extrait au chlorure de méthylène (une fraction.de 300 ml et deux fractions de 150 ml). Après avoir séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium, on concentre la solution pour obtenir 12,7 g d'une mousse.

  
 <EMI ID=631.1>  sulfonique

  
On porte au reflux un mélange composé de 5,52 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'eau et de 160 ml de 1,2-dichloréthane, et on ajoute 15,5 mmoles de sel de têtrabutylammonium de O-mésylate d'amide de N-sulfonyl benzyloxycarbonylthréonine dans 20 ml de 1,2-dichloréthane
(on utilise 20 ml de ce dernier pour le rinçage).. Après avoir maintenu au reflux pendant 30 minutes, en verse le mélange dans une ampoule à décanter, on dilue avec 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène et on sépare les phases. On sèche la phase organique résultante sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir le sel de têtrabutylammonium brut de l'acide (3S-trans)-3-benzyloxy-

  
 <EMI ID=632.1> 

  
traite l'azétidinone brute, dans 250 ml d'éthanol, par

  
0,8 g de palladium à 5 % sur charbon servant de catalyseur, et on fait barboter de l'hydrogène dans la solution. Au bout de 90 minutes, on filtre le mélange sur de la "Celite" avec 50 ml d'éthanol utilisé pour le rinçage. L'addition de 1,2 ml d'acide formique à cette solution provoque une précipitation immédiate du zwitterion du titre, que l'on filtre après agitation pendant une heure pour obtenir, après  <EMI ID=633.1> 

  
On obtient une seconde récolte de produit par concentration du filtrat et addition d'une nouvelle quantité d'acide formique pour obtenir 1,3 g du zwitterion du titre.

  
 <EMI ID=634.1> 

  
Exemples 140 à 143

  
 <EMI ID=635.1> 

  
(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique par l'acide indiqué dans

  
 <EMI ID=636.1> 

  
la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=637.1> 
 

Exemple 144

  
 <EMI ID=638.1> 

  
sulfonique

  
A une suspension d'acide (3S-trans)-3-amino-4-

  
 <EMI ID=639.1> 

  
139) dans 30 ml de diméthylformamide sec, sous azote à 26[deg.]C

  
 <EMI ID=640.1> 

  
environ, on obtient une solution limpide et on ajoute

  
 <EMI ID=641.1> 

  
puis 0,334 g de N-hydroxybenzotriazole et 0,453 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant douze heures à 26[deg.]C, après quoi on chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec 30 ml d'acétone. Après avoir agité pendant cinq minutes, on sépare les solides et on traite le filtrat par 3,680 g de-perfluorobutane sulfonate de potassium dans 5 ml d'acétone. L'addition d'environ 40 ml d'éther donne un précipité que l'on recueille et

  
 <EMI ID=642.1> 

  
 <EMI ID=643.1> 

  

 <EMI ID=644.1> 

Exemple 145

  
Sel de potassium (1:2) de l'acide [3a(Z),4a]-3-[[(2-amino-

  
 <EMI ID=645.1> 

  
aminol-1-azétidinesulfonique (201 mg ; préparé à partir du sel de potassium correspondant de l'Exemple 98 comme décrit dans l'Exemple 136), dans 5 ml de diméthylformamide, avec
90 mg de palladium à 10 % sur carbonate de calcium dans une atmosphère d'hydrogène, pendant 2 heures. On filtre la suspension et on agite le filtrat pendant 16.heures environ avec 146 mg d'acide (Z)-2-amino-a-[l-diphénylméthoxy- ' 

  
 <EMI ID=646.1> 

  
dicyclohexylcarbodiimide et 51 mg de N-hydroxybenzotriazole, sous azote. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 4 ml d'acétone. On filtre la suspension et on lave le solide deux fois avec des fractions de 2 ml d'acétone. On réunit le filtrat et les eaux de lavage et on les traite par 113 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 24 ml d'éther donne un solide que l'on isole par centrifugation, et que l'on lave trois fois avec de l'éther, ce qui donne 186 mg du composé du titre.

  
 <EMI ID=647.1> 

  
On refroidit à -12[deg.]C une suspension de 186 mg de sel de potassium d'acide [3a(Z),4a]-3-[[2-amino-4-

  
 <EMI ID=648.1> 

  
solution pendant 10 minutes et on ajoute 12 ml d'éther, puis 6 ml d'hexane. Après 5 minutes à -10[deg.]C et 15 minutes d'agitation à la température ambiante, on isole le solide par centrifugation et on le lave quatre fois avec de l'éther pour obtenir 141 mg de substance. On sèche cette substance sous vide, on la pulvérise, on la disssout dans 5 ml d'eau froide et on l'ajuste immédiatement à pH 5,6 avec de la potasse 0,4 N. On fait passer la solution dans

  
 <EMI ID=649.1> 

  
et on fait évaporer). On triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 101,7 mg de produit sous la forme d'un solide hygroscopique. 

  

 <EMI ID=650.1> 
 

Exemple 146

  
 <EMI ID=651.1> 

  
1-azétidinesulfonique

  
On dissout dans 1,38 ml d'eau le sel dipotassique

  
 <EMI ID=652.1> 

  
1-azétidinesulfonique (87,3 mg ; voir l'Exemple 103). on

  
 <EMI ID=653.1> 

  
 <EMI ID=654.1> 

  
gation. On dissout le solide humide dans du méthanol, on filtre, on concentre à 0,5 ml environ et on mélange avec 1 ml d'eau, ce qui donne 55,9 mg du composé du titre.

Exemple 147

  
 <EMI ID=655.1> 

  
ment le mélange résultant pour dissoudre le solide restant. On élimine l'eau par distillation azéotropique avec de l'acétonitrile et on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange de 0,5 ml de méthanol (pour dissoudre le résidu) et de 1 ml d'acétonitrile, ce qui donne 81,8 mg de solide. Une seconde recristallisation dans 0,8 ml de méthanol donne 47,9 mg, une troisième dans 0,24 ml de méthanol et 0,24 ml d'éthanol absolu donne 44,8 mg, et une quatrième dans 0,225 ml de méthanol et 0,225 ml d'éthanol absolu donne 38,8 mg. On sèche le solide à 20[deg.]C et sous ),01 mm de Hg, pendant 18 heures, puis on équilibre avec L'humidité atmosphérique pendant 24 heures, ce qui donne
10,9 mg du composé du titre.

  
exemple 148

  
 <EMI ID=656.1> 

  
On met en suspension dans 30 ml d'eau un échantillon  <EMI ID=657.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 146), et on traite la suspension par de la soude IN, et on en- utilise

  
12,0 ml pour obtenir le sel disodique du titre. On réduit le pH à 6,5 par addition d'un peu de "Dowex 50W-X2" (H+). On filtre le mélange et on dilue le filtrat à 66,3 g avec de l'eau. On sépare une fraction de 6,63 g pour d'autres usages. On lyophilise le filtrat restant, ce qui donne 2,38 g de solide. Un équilibrage partiel (24 heures) avec l'humidité atmosphérique donne 2,54 g du composé du titre. Exemples 149 à 151

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais en remplaçant l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4thiazoleacétique par le composé indiqué dans la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=658.1> 
 

Exemple 152 

  
 <EMI ID=659.1>  sulfonique

  
On traite une solution de 440 mg d'acide (Z)-2-

  
 <EMI ID=660.1> 

  
dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, sous azote, et on

  
 <EMI ID=661.1> 

  
de 0,14 ml de triéthylamine dans 2 ml de diméthylformamide
(on utilise pour le rinçage 1 ml supplémentaire de dimëthylformamide), puis on agite le mélange pendant 16 heures environ. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 12 ml d'acétone. On filtre la suspension et on lave le solide avec deux fractions de 3 ml d'acétone. On traite le filtrat et les eaux de lavage réunis par

  
338 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 30 ml d'éther donne un solide caoutchouteux qui se solidifie lentement. On filtre ce solide et on le lave à l'éther pour obtenir 656 mg du composé du titre.

  
On fait passer cette solution sur 200 ml de résine "HP-20" et on élue à l'eau. On réunit les fractions 7 à 11 (50 ml chacune) et on,les lyophilise pour obtenir 239 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=662.1> 

  
On agite la solution pendant 15 minutes et on ajoute 45 ml d'éther, puis 23 ml d'hexane. Après 5 minutes à -10[deg.]C

  
et 15 minutes d'agitation à la température ambiante, on filtre le solide et on le lave à l'éther pour obtenir

  
457 mg d'une gomme très hygroscopique. On dissout cette gomme dans 6 ml d'eau froide et on ajuste immédiatement la solution à pH 5,6 avec une solution de potasse 0,4N.

  

 <EMI ID=663.1> 

Exemple 153

  
 <EMI ID=664.1>  diphênylsilane

  
 <EMI ID=665.1> 

  
butylchlorodiphénylsilane dans 112 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute.22 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 10 minutes, à la solution de triéthylamine refroidie une solution de 12,87 g de 4,4-diméthyl-2-azétidinone dans 25 ml de diméthylformamide. On agite la solution trouble résultante pendant 18 heures à 5[deg.]C sous argon. On verse ce mélange dans 400 ml d'eau glacée et on l'extrait avec trois fractions de 150 ml d'un mélange 2:1 d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec quatre fractions de 100 ml de tampon phosphate de potassium monobasique 0,5M, une fraction de
150 ml de solution de bicarbonate de sodium, deux fractions de 150 ml d'eau et une fraction de 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium.

   On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 33,03 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=666.1>  diphénylsilane

  
On prépare à -50[deg.]C sous argon, dans un ballon à trois cols de 100 ml, une solution de 4,25 ml de n-butyl-lithium 1,6M (dans l'hexane) et de 11 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute une solution de 0,083 g de triphénylméthane dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On refroi-

  
 <EMI ID=667.1> 

  
goutte, à l'aide d'une seringue, 1,0 ml de diisopropylamine.

  
On agite le tout pendant 15 minutes, puis on refroidit à
-78[deg.]C. On ajoute lentement, à l'aide d'une seringue, une <EMI ID=668.1> 

  
tert-butyldiphénylsilane dans 8 ml de tétrahydrofuranne.

  
On agite la solution résultante pendant 20 minutes à -78[deg.]C, temps pendant lequel une importante précipitation se produit et une agitation uniforme devient difficile. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,33 g d'azide de p-toluênesulfonyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On laisse remuer le mélange résultant à -78[deg.]C pendant 20 minutes, et on ajoute goutte à goutte 2 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=669.1> 

  
température ambiante et on l'agite pendant 1 heure. Puis

  
 <EMI ID=670.1> 

  
d'acétate d'éthyle à 0[deg.]C. On ajoute une quantité suffisante de tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M pour rendre limpides la couche aqueuse et la couche organique. On sépare les deux couches et on lave la couche organique avec trois fractions de 150 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, une fraction de
150 ml de solution de chlorure de sodium, une fraction de
150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre la solution sous vide pour obtenir 2,83 g d'une huile qui, après trituration avec de l'hexane, donne 1,67 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=671.1> 

  
solution agitée, on ajoute 0,25 ml d'acide fluorhydrique à
48 %. On agite le tout à la température ambiante, et on ajoute toutes les 60 minutes des fractions de 0,5 ml

  
 <EMI ID=672.1> 

  
1) 6 heures et demie, un total de 3,25 ml d'acide fluorhydrique à 48 % ait été ajouté. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 0[deg.]C, on le neutralise avec du bicarbonate de

  
 <EMI ID=673.1> 

  
d'éthyle. On lave ensuite la couche organique avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution saturée de chlorure.de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre sous vide la solution sèche pour obtenir 1,34 g d'huile. On fait subir à cette huile impure une chromatographie sur 27 g de gel de silice avec de l'hexane, puis avec 33 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 0,358 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=674.1> 

  
azétidine à 0[deg.]C, on ajoute, sous argon, 2,8 ml d'un comolexe diméthylformamide-trioxyde de soufre 0,5 M. ,On laisse ce mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 45 minutes. On verse ensuite la solution dans 20 ml d'un tampon de phosphate de potassium

  
 <EMI ID=675.1> 

  
fractions de 20 ml de chlorure de méthylène (jeté) et on ajoute à la solution aqueuse 0,237 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium. On extrait le mélange résultant avec quatre fractions de 20 ml de chlorure de méthylène et on lave les extraits organiques réunis avec 20 ml d'une

  
 <EMI ID=676.1> 

  
dans le chlorure de méthylène (sur du sulfate de sodium) et on la concentre sous vide pour obtenir 0,31 g d'une huile qui, d'après le spectre RMN, se compose de 50 % de <EMI ID=677.1>  E) Acide (i)-3-amino-4,4-diméthyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique 

  
On hydrogène une solution de 0,155 g de sel de tétrabutylammonium d'acide (&#65533;)-3-azido-4,4-diméthyl-2-oxo-

  
 <EMI ID=678.1> 

  
palladium à 10 % sur charbon, pendant 20 minutes sous une atmosphère. On sépare le catalyseur par filtration et on le rince au chlorure de méthylène, et on réunit les faux de rinçage à la solution méthanolique. On traite cette solution limpide par 0,123 ml d'acide fornique à 97 %. Lorsqu'on ajoute l'acide, la solution devient immédiatement trouble.

  
Après repos pendant 1 heure à 5[deg.]C, on sépare le solide par filtration pour obtenir 0,0664 g du composé du titre,

  
p.f. 200-202[deg.]C, avec décomposition.

  
RMN (D20) 1,64(3H,S), 1,68(3H,S), 4,42(1H,S)

  
 <EMI ID=679.1> 

Exemple 154

  
 <EMI ID=680.1> 

  
sulfonique 

  
On traite une solution de 50 mg d'hydrate de Nhydroxybenzotriazole et de 0,323 mmole d'acide (Z)-2-amino-

  
 <EMI ID=681.1> 

  
formamide, par 67 mg de dicyclohexylcarbodiimide, sous argon, à la température ambiante. On agite le mélange résultant pendant 1 heure, temps au bout duquel on ajoute de

  
 <EMI ID=682.1> 

  
le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
16 heures. On chasse le diméthylformamid e sous vide poussé à 30[deg.]C, et on délaie le résidu dans 4 ml d'acétone, puis on filtre. On lave le gâteau de filtration avec 4 ml supplémentaires d'acétone, et on ajoute au filtrat.85 mg de perfluorobutane sulfonate de potassium, puis de l'éther. La trituration de la gomme résultante avec de l'éther donne
40 mg d'un solide couleur chamois auquel on fait subir une chromatographie sur une colonne de 70 ml de "HP-20 AG".

  
 <EMI ID=683.1> 

  
 <EMI ID=684.1> 

  
ration avec un mélange 1:1 d'acétone et d'hexane et séchage. p.f. 225[deg.]C, avec décomposition.

  

 <EMI ID=685.1> 
 

Exemple 155

  
Sel de potassium de l'acide (&#65533;)-4,4-diméthyl-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=686.1> 

  
On traite une solution de 45 mg d'hydrate de N-

  
 <EMI ID=687.1> 

  
dans 0,5 ml de diméthylformamide, par 61 mg de dicyclohexylcarbodiimide sous argon à la température ambiante.

  
On agite le mélange résultant pendant 1 heure et on ajoute

  
 <EMI ID=688.1> 

  
sulfonique (52 mg ; voir l'Exemple 153), sous forme de solide, puis on ajoute goutte à goutte 0,04 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On chasse le diméthylformamide sous vide poussé à 30[deg.]C et on délaie le résidu dans de l'acétone, puis on filtre. On ajoute au filtrat du perfluorobutane de potassium, puis de l'éther, et on refroidit le mélange. On lave le solide résultant avec de l'acétone, de l'hexane et on le sèche, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'une poudre.

  

 <EMI ID=689.1> 

Exemple 156

  
 <EMI ID=690.1> 

  
sulfoniaue

  
A une.solution de 1,85 g de chlorure de diphénylphosphinyle dans 15 ml de diméthylformamide sec, refroidie dans un bain de glace et de méthanol (-15 à -20[deg.]C), on ajoute 2,14 g de sel de triéthylamine d'acide (2-amino)-4thiazolyl)glyoxylique. Après avoir agité pendant une demiheure, on ajoute à la solution froide d'anhydride mixte une solution d'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-1azétidinesulfonique (1,08 g ; voir l'Exemple 139) et de 1,9.2 ml de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide sec, puis on agite le mélange réactionnel à 5[deg.]C pendant 24 heures. On chasse le solvant sous vide, on dissout dans l'eau l'huile foncée résiduelle, et on chromatographie sur résine

  
 <EMI ID=691.1> 

  
de l'eau (fractions de 15 ml), on recueille le produit brut dans les fractions 13 à 27 (3,37 g). La chromatographie sur 200 ml de résine "HP-20", en éluant avec de l'eau
(fractions de 15 ml), donne.le produit voulu dans les fractions 18 à 26. L'élimination de l'eau sous vide donne le composé du titre sous la forme d'une poudre amorphe.

  

 <EMI ID=692.1> 

Exemple 157

  
Trifluoracétate (1:1) du sel de potassium de l'acide

  
 <EMI ID=693.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 127), à l'aide d'acide trifluoracétique et d'anisole, donne le composé du titre, point de fusion 165[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 158

  
 <EMI ID=694.1>  carbonyl]amino]azétidine 

  
 <EMI ID=695.1> 

  
mole) de (3R--trans)-4-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)-

  
 <EMI ID=696.1> 

  
nine avec un rendement de 12,6 %, essentiellement comme décrit pour l'isomère cis racémique dans l'Exemple 98C), dans 112 ml de borax à 4 % dans du méthanol, et on ajoute 3,5 ml d'hypochlorite de t-butyle. Au bout de 20 minutes, on verse la solution dans 1 litre d'eau froide et on extrait avec deux fractions de 750 ml d'acétate d'éthyle froid. On lave la couche organique avec deux fractions de 750 ml d'eau froide, avec une solution saturée de sel puis on sèche et on fait évaporer pour obtenir 3,05 g de N,N'-dichloramide brut.

  
On refroidit à -78[deg.]C une solution de 426 mg de méthylate de lithium dans 20 ml de méthanol sec, et on la dilue avec 40 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute en
30 secondes, à l'aide d'une seringue, une solution du

  
 <EMI ID=697.1> 

  
(-78[deg.]C). Après 20 minutes à -78[deg.]C, on ajoute 2 ml d'acide acétique et 2 ml de trimé thylphosphite. Après 40 minutes à la température ambiante, on verse la solution dans 500 ml d'eau et on l'extrait avec deux fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche, et on la fait évaporer pour obtenir une huile. Une chromatographie sur une colonne de gel de silice de 200 ml, en éluant avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, donne un total de 1,25 g du composé du titre.

  
B) Sel de potassium de l'acide (3S-trans) -3-mëthoxy-4- <EMI ID=698.1> 

  
formamide-trioxyde de soufre. Après une heure à 0[deg.]C et 4 heures * la température ambiante, on verse la solution dans
80 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (ajusté à pH 5,5) et on l'extrait avec deux fractions de 50 ml de chlorure de méthylène (à jeter). On traite la couche aqueuse par 1,04 g de sulfate de tétrabutylammonium et on l'extrait au dichlorométhane pour obtenir 1,42 g d' huile. On dissout cette huile dans de l'acétone et on la traite par 1,04 g de perfluorobutane sulfonate de potassium dans
10 ml d'acétone. Une dilution avec 250 ml d'éther et une trituration poussée du solide huileux donnent 584 mg de produit brut. Une chromatographie sur 200 ml de résine "HP-20 AG" donne 418 mg de produit purifié dans les fractions 13 à 16 (100 ml) (élution avec 1 litre d'eau, puis avec un mélange 9:1 d'eau et d'acétone).

   La trituration de
114 mg de cette substance avec de l'éther donne 104 mg d'un échantillon analytique.

  

 <EMI ID=699.1> 

Exemple 159

  
Sel de potassium de l'acide (3S-trans)-3-méthoxy-4-méthyl-

  
 <EMI ID=700.1> 

  
 <EMI ID=701.1> 

  
ammonium. En suivant le mode opératoire de l'Exemple 88,

  
 <EMI ID=702.1> 

  
composé du titre.

  

 <EMI ID=703.1> 

Exemple 160

  
 <EMI ID=704.1> 

  
amino]-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinesulfonique

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, mais

  
 <EMI ID=705.1> 

  
thiazoleacétique par l'acide (Z)-2-amino-a-[[2-(diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazoleacétique, et en

  
 <EMI ID=706.1> 

  
tion. 

Exemple 161

  
 <EMI ID=707.1> 

  
160), à l'aide de l'acide trifluoracêtique et de l'anisole, donne le composé du titre, qui se décompose à > 250[deg.]C.

Exemple 162

  
 <EMI ID=708.1> 

  
perfluorobutanesulfonate de potassium, donne le composé du titre, point de fusion 212-214[deg.]C. 

Exemple 163

  
 <EMI ID=709.1> 

  
carbamique (voir l'Exemple 149) à l'aide d'hydrogène gazeux et de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, ce qui donne le composé du titre, point de fusion 165[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 164

  
 <EMI ID=710.1>   <EMI ID=711.1> 

  
décomposition, après transformation en sel disodique à l'aide de soude aqueuse, et purification sur "HP-20".

  
 <EMI ID=712.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple il, mais

  
 <EMI ID=713.1> 

  
 <EMI ID=714.1> 

  
composé indiqué dans la Colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=715.1> 
 

Exemple 169

  
 <EMI ID=716.1> 

  
 <EMI ID=717.1> 

  
té 2,46 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, on agite le mélange à deux phases pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute 1,25 g de 0-méthylhydroxylammonium et

  
 <EMI ID=718.1> 

  
 <EMI ID=719.1> 

  
propyl)carbodiimide et on ajuste à nouveau le pH à 4. Après avoir agité pendant une heure, on sature le mélange réactionnel de chlorure de sodium et on l'extrait avec quatre fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits acétate d'éthyle et on les sèche sur sulfate de magnésium. L'élimination du solvant sous vide donne 1 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=720.1> 

  
Après avoir agité pendant 3 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 200 g de glace et

  
 <EMI ID=721.1> 

  
de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait avec trois fractions de 85 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et on le? concentre sous vide. On traite le résidu par du tétrachlorure de carbone et on concentre à nouveau. En agitant avec de l'éther, puis en filtrant, on obtient 6,9 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=722.1>  azétidinone 

  
On porte au reflux 4,15 g de carbonate de potassium anhydre et 125 ml d'acétone sèche et ,on ajoute 3,4 g de t-

  
 <EMI ID=723.1> 

  
25 ml d'acétone. Au bout d'une heure, on refroidit le mélange réactionnel et on filtre, et on concentre le filtrat sous vide. On agite le résidu huileux avec de l'hexane pour obtenir 2,2 g du composé du titre.

  
D) (trans) -3-t-butoxycarbonylamino-4-ëthyl-2-azétidinone

  
 <EMI ID=724.1> 

  
éthyl-l-méthoxy-2-azétidinone à 170 ml d'ammoniac liquide, à -78[deg.]C sous azote, et on ajoute en cinq fois 1,68 g de sodium, en agitant, en 5 minutes. On continue l'agitation pendant 30 minutes. On ajoute ensuite lentement du chlorure d'ammonium jusqu'à ce que la couleur bleue du mélange réactionnel disparaisse. Après avoir chassé l'ammoniac sous azote, on extrait le solide avec deux fractions de
100 ml d'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant, suivie d'un séchage sous vide, donne 2,7 g du composé du titre.

  
E) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (trans)-3-t- <EMI ID=725.1> 

  
A une solution de 2 ml de pyridine absolue dans

  
20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 3,7 ml de chlorure de triméthylsilylsulfonyle dans 5 ml de dichlorométhane sec. L'addition se fait à -30[deg.]C, sous azote, en 10 minutes. Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on met le ballon sous vide pour obtenir un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On ajouts dans le ballon 2,67 g de (trans) -3-t-butoxycarbonylamino-4-éthyl-2-  azétidinone et 20 ml de pyridine sèche, puis on place le ballon dans un bain d'huile préchauffé à 90[deg.]C. Au bout de
15 minutes, on obtient une solution limpide que l'on verse dans 200 ml d'une solution 1M de phosphate de potassium dibasique. Après avoir ajouté 27 g de phosphate de

  
 <EMI ID=726.1> 

  
limpide. On extrait cette solution avec deux fractions de
60 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la couche aqueuse

  
 <EMI ID=727.1> 

  
la solution aqueuse avec trois fractions de 100 ml de dichlorométhane, puis on sèche les couches organiques réunies sur du sulfate de magnésium. Une concentration sous vide donne 6,9 g du composé du titre.

  
 <EMI ID=728.1>  sulfonique

  
On agite pendant 3 heures à la température ambiante  <EMI ID=729.1> 

  
dans 40 ml d'acide formique à 98 %. On ajoute 60 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange pendant 16 heures environ. On sépare le précipité résultant par filtration puis on le sèche sous vide pour obtenir 0,85 g du composé du titre, point de fusion 185[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 170

  
 <EMI ID=730.1> 

  
oxo-1-azétidinesulfonique et 335 mg de triéthylamine dans
50 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 1,14 g d'acide

  
 <EMI ID=731.1> 

  
imino]-4-t hiazoleacétique, en agitant à 0[deg.]C, puis on ajoute
450 mg d'hydroxybenzotriazole et 0,69 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir agité pendant 16 heures environ à 0[deg.]C, on met le ballon sous vide. On ajoute au solide

  
25 ml d'acétone sèche, en agitant. On filtre le mélange et on ajoute au filtrat 0,94 g de perfluorobutanesulfonate de potassium, puis 100 ml d'éther. Après repos pendant 1

  
 <EMI ID=732.1> 

  
on le sèche sous vide, ce qui donne 1,58 g du composé du titre.

  
B) Sel dipotassique de l'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4- <EMI ID=733.1> 

  
éthyl-2-oxo-1-azétid inesu lfon ique

  
A une solution de 1,31 g de sel dipotassique d'acide

  
 <EMI ID=734.1> 

  
d'acide trifluoracétique, en 10 minutes, à -15[deg.]C. Après avoir agité pendant 2 heures à -10[deg.]C, on obtient une solution limpide. A -30[deg.]C, on ajoute 80 ml d'éther sec et on filtre le précipité résultant puis on le traite par 5 ml

  
1  <EMI ID=735.1> 

  
et on filtre le mélange pour éliminer le produit de départ non transformé. On fait subir au filtrat une chromatographie sur "HP-20" avec de l'eau comme éluant. Une lyophilisation donne 185 mg du composé du titre, point de fusion
160[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 171

  
 <EMI ID=736.1> 

  
 <EMI ID=737.1> 

  
azétidinesulfonique (voir l'Exemple 166), à l'aide d'acide trifluoracétique et d'anisole, donne le composé du titre, point de fusion > 200[deg.]C.

Exemple 172

  
Sel interne de l'acide (S)-3-[[2-(aminométhyl)benzoyll-

  
 <EMI ID=738.1> 

  
en utilisant de l'hydrogène gazeux, du palladium sur charbon et de l'acide chlorhydrique, donne le composé du titre, point de fusion 162-165[deg.]C.

Exemple 173

  
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[2-(4-formyl-l-

  
 <EMI ID=739.1> 

  
aminol-2-oxo-1-azétidinesulfonique

  
On condense le sel de tétrabutylammonium de l'acide

  
 <EMI ID=740.1> 

  
composé résultant par du perfluorobutanesulfonate de potassium dans l'acétone, pour obtenir le composé du titre, point de fusion 290[deg.]C, avec décomposition. 

Exemple 174

  
 <EMI ID=741.1> 

  
On condense l'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2oxo-1-azétidinesulfonique (voir l'Exemple 139) avec le

  
 <EMI ID=742.1> 

  
composé résultant par la triéthylamine et le perfluorobutane de potassium pour obtenir le composé du titre, point

  
 <EMI ID=743.1> 

  
nitrile et 70 ml d'eau. On ajoute 17,8 g de triéthylamine

  
 <EMI ID=744.1> 

  
température, on obtient une solution limpide et on ajoute
21,0 g de pyrocarbonate de di-t-butyle, et on continue l'agitation à 60[deg.]C pendant une heure et demie. On chasse le solvant sous vide et on ajoute 50 ml d'eau. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle à un pH de 2, que l'on ajuste par addition d'acide chlorhydrique 3N. On sépare la couche orqanique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer à siccité. On filtre la substance cristalline restante avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 20,4 g du composé du titre, point de fusion
113-115[deg.]C.

  
 <EMI ID=745.1> 

  
7,6 g de chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine dans 350 ml d'eau et 175 ml de t-butanol. On ajuste le mélange à

  
pH 4 avec du carbonate de potassium. On ajoute 16,4 g de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide et on maintient le pH à 4, en agitant, pendant une heure et demie. On chasse le t-butanol sous vide et on sature la solution  <EMI ID=746.1> 

  
l'extrait deux fois avec des fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les fait évaporer à siccité.

  
On sépare les cristaux restants par filtration avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 18,6 g du composé du titre, point de fusion 125-127[deg.]C.

  
 <EMI ID=747.1> 

  
agitant, dans 100 ml de pyridine sèche. On refroidit la

  
 <EMI ID=748.1> 

  
9,3 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après une heure à 0[deg.]C, on ajoute 3,3 g supplémentaires de chlorure de méthanesulfonyle et on continue l'agitation pendant encore une heure. On verse la solution dans 300 ml d'eau glacée, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 3 avec de l'acide sulfurique dilué. On sépare la couche organique, on la sèche avec du sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On recueille le solide restant avec de l'éther de pétrole, ce qui donne 19,0 g du composé

  
 <EMI ID=749.1> 

  
500 ml d'acétone sèche. On ajoute 9,8 g de carbonate de potassium et on chauffe la suspension à la température de reflux, en agitant, pendant 5 heures. On sépare par filtration la substance minérale insoluble et on chasse le solvant sous vide, puis on dissout l'huile restante dans 30 ml d'acétate d'éthyle. En ajoutant de l'éther de pétrole, on fait précipiter le composé du titre, que l'on sépare par filtration (12,9 g), point de fusion 110-112[deg.]C.

  
E) [3S-transl-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2azétidinone 

  
On ajoute 1 g de [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=750.1>  liquide, en agitant. On ajoute 0,154 g de sodium, en 5 à

  
6 fractions, en 5 minutes. Au bout de ce temps, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,025 g de sodium et on continue l'agitation pendant 5 minutes. On ajoute 0,89 g de chlorure d'ammonium et on chasse l' ammoniac. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle chaud. On fait évaporer l'extrait organique à siccité et on filtre les cristaux restants du composé du titre avec de l'éther de pétrole, ce

  
 <EMI ID=751.1> 

  
méthylène et 80 ml de diméthylformamide. Après avoir ajouté 60 mmoles d'un complexe pyridine-trioxyde de soufre, on agite la solution pendant 6 heures à la température ambiante. L'élimination du solvant sous vide donne 11,3 g du composé du titre sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=752.1> 

  
butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique

  
On dissout dans 250 ml d'eau 11,3 g de sel de pyridine d'acide [3S-trans]-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique. On ajoute en agitant 9,0 g d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium, et on

  
 <EMI ID=753.1> 

  
solution aqueuse deux fois avec des fractions de 200 ml de chlorure de méthylène. On.sèche les fractions organiques avec du sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant par distillation, ce qui donne 8 g du composé du titre, point de fusicn 135-138[deg.]C.

  
 <EMI ID=754.1> 

  
sulfonique

  
On agite 3,8 g de sel de tétrabutylammonium d'acide

  
 <EMI ID=755.1> 

  
azétidinesulfonique dans 20 ml d'acide formique, pendant

  
3 heures, puis on ajoute 20 ml de chlorure de méthylène. On sépare par filtration le composé du titre précipité (1,0 g), point de fusion 217-219[deg.]C.

  
r\  <EMI ID=756.1> 

  
 <EMI ID=757.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On dissout 0,25 g d'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclo-

  
 <EMI ID=758.1> 

  
formamide sec et 0,12 g de triêthylamine, en agitant. Quand on a obtenu une solution limpide, on ajoute 0,2 g d'acide

  
 <EMI ID=759.1> 

  
d'hydroxybenzotriazole et 0;42 g de dicyclohexylcarbodiimide. On continue l'agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On sépare par filtration l'urée précipitée et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml d'acétone et on ajoute 0,41 g de perfluorobutanesulfonate de potassium. Après avoir ajouté 50 ml d'éther, le composé du titre précipite, et on le filtre. Une chromatographie sur colonne en utilisant la résine "HP-20" et un mélange 9:1 d'eau et d'acétone comme éluant, donne 0,36 g de produit, point de fusion 200-205[deg.]C (après lyophilisation) .

  
 <EMI ID=760.1> 

  
 <EMI ID=761.1>  sulfonique

  
On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,2 g ; voir l'Exemple 175)

  
 <EMI ID=762.1> 

  
carbodiimide, et on continue l'agitation à la température ambiante pendant 12 heures. On sépare par filtration l'urée précipitée et on fait évaporer la liqueur mère à siccité. On dissout l'huile restante dans 5 ml d'acétone, on traite la solution par 0,3 g de perfluorobutanesulfonate de

  
/1 potassium et on verse dans 100 ml d'éther, en agitant. Le

  
 <EMI ID=763.1> 

  
4-cyclohexyl-2-oxo-l-azétidinesulfonique dans 6 ml d'anisole, on refroidit à -15[deg.]C, et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'acide trifluoracétique, en agitant. On maintient la température pendant une heure puis on l'abaisse à -30[deg.]C.

  
On ajoute environ 100 ml d'éther sec, à une cadence telle que la température ne dépasse pas -10[deg.]C. On sépare par filtration le composé précipité et on lui fait subir une chromatographie sur résine "HP-20", en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,3 g du

  
 <EMI ID=764.1>  . sition (après lyophilisation).

Exemple 178

  
 <EMI ID=765.1> 

  
sulfonique

  
On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl2-oxo-l-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 175) dans un mélange de 30 ml de diméthylformamide sec et de

  
 <EMI ID=766.1> 

  
benzotriazole et 0,17 g de dicyclohexylcarbodiimide, et on agite la solution pendant 5 jours à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide, on dissout le résidu dans

  
10 ml d'acétone et on sépare par filtration l'urée précipitée. On agite la liqueur mère avec 0,15 g de perfluorobutanesulfonate de potassium et on dilue avec 50 ml d'éther.

A 

  
On filtre le précipité et on lui fait subir une chromatographie avec de la résine "HP-20" en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,14 g de

  
 <EMI ID=767.1> 

  
(après lyophilisation).

Exemple 179

  
 <EMI ID=768.1> 

  
On dissout l'acide [3S-trans]-3-amino-4-cyclohexyl2-oxo-1-azétidinesulfonique (0,1 g ; voir l'Exemple 175)

  
 <EMI ID=769.1> 

  
 <EMI ID=770.1> 

  
d'hydroxybenzotriazole et 0,17 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 16 heures environ à la température ambiante. On chasse le solvant par distillation sous vide et on dissout l'huile restante dans 10 ml d'acétone.

  
On sépare par filtration l'urée précipitée et on agite la liqueur mère avec 0,15 g de perfluorobutanesulfonate de potassium, puis on dilue avec 50 ml d'éther. On sépare le

  
 <EMI ID=771.1> 

  
graphie sur résine "HP-20", en utilisant comme éluant un mélange 9:1 d'eau et d'acétone, ce qui donne 0,15 g du

  
 <EMI ID=772.1> 

  
sation) .

Exemple 180

  
Sel de potassium de l'acide (trans,Z)-3-[[(2-amino-4-

  
 <EMI ID=773.1> 

  
azêtidinesulfonique

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 170,

  
 <EMI ID=774.1> 

  
acétique par l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4thiazoleacétique, on obtient le composé du titre, point de fusion 190[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 181

  
 <EMI ID=775.1> 

  
sulfonique  <EMI ID=776.1>  diphénylsilane

  
 <EMI ID=777.1> 

  
de tert-hutylchlorodiphénylsilane dans 45 ml de diméthyl-

  
 <EMI ID=778.1> 

  
heures à 0[deg.]C, on traite le mélange résultant par 1 ml supplémentaire de triéthylamine et par 2,11 g de tert-butylchlorodiphénylsilane et on laisse remuer pendant 65 heures à 5[deg.]C. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée et on l'extrait avec trois fractions de 125 ml d'un mélange 3:1 d'éther et d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec un tampon de phosphate à pH 4,5
(trois fractions de 50 ml), avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec deux fractions de

  
50 ml d'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent un solide que l'on lave avec de l'hexane pour obtenir, après séchage sous vide poussé, 15 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=779.1>  butyldiphénylsilane

  
On sèche au chalumeau sous argon un ballon de 50 ml équipé d'un barreau d'agitation, d'une arrivée de gaz et d'une cloison de séparation, et on le charge de n-butyl lithium (0,65 ml d'une solution 1,6 M dans l'hexane) que l'on refroidit à -40[deg.]C et que l'on dissout dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 0,16 ml de diisopropylamine, on agite le mélange résultant pendant

  
30 minutes et on le refroidit à -78[deg.]C. On ajoute goutte à goutte, en 5 minutes environ, une solution de (&#65533;)-(trans)-

  
 <EMI ID=780.1> 

  
dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant encore 20 minutes, on traite la solution par 204 mg d'azide de p-toluènesulfonyle dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange résultant pendant 10 minutes à -78[deg.]C et on le traite goutte à goutte par 0,4 ml de  chlorotriméthylsilane. Après avoir agité pendant encore

  
10 minutes, on retire le bain de refroidissement et on agite

  
n le mélange réactionnel à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=781.1> 

  
ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 8 ml d'un tampon de phosphate à pH 4,5. On lave la couche organique avec deux

  
 <EMI ID=782.1> 

  
fractions de 10 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à

  
 <EMI ID=783.1> 

  
sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent 500 mg d'&#65533;ne huile,

  
à laquelle on fait subir une chromatographie éclair avec un mélange de 5 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne
253 mg du composé du Litre.

  
 <EMI ID=784.1> 

  
On dissout dans 240 ml de méthanol une soluLion de
17 g de (&#65533;)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-1-azétidine-tert-butyldiphénylsilane brut, puis on traite la solution goutte à goutte à 0[deg.]C par 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. On retire le bain de refroidissement, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, puis on refroidit de nouveau à 0[deg.]C, après quoi on .ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. On extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle (une fraction de 300 ml et quatre fractions de 100 ml) et on lave les extraits organiques avec un mélange 1:1 de bicarbonate de sodium à 5 % et de chlorure de sodium à 50 %, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium.

   Une filtration et une concentration sous vide donnent 15 g d'une huile épaisse à laquelle on fait subir une chromatographie sur 100 g de gel de silice avec un mélange de 20%d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne 460 mg du composé du titre. <EMI ID=785.1>  phényl-1-azétidinesulfonique

  
On refroidit à 0[deg.]C sous argon une solution de 300 mg de (&#65533;)-(trans)-3-azido-2-oxo-4-phényl-1-azétidine dans 3 ml

  
 <EMI ID=786.1> 

  
un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre

  
1-n (4,78 ml d'une solution. 0, 5 M dans le dimêthylformamide).

  
On retire le bain de refroidissement, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et on le verse dans 80 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M à pH 5,5. On extrait la solution avec du dichlorométhane (à jeter) et on ajoute 541 mg de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait le mélange résultant avec du dichlorométhane et on lave les extraits organiques avec une solution de chlorure de sodium à 10 %, puis on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent 800 mg d'une huile, comprenant environ 40 % du produit voulu, le reste étant formé par du diméthylformamide. On utilise ce mélange sans purification dans l'étape suivante.

  
 <EMI ID=787.1>  sulfonique

  
On hydrogène une solution de sel de tétrabutyl-

  
 <EMI ID=788.1> 

  
sulfonique dans 4 ml de méthanol, sur 30 mg d'oxyde de platine, sous 1 atmosphère et à la température ambiante. Au bout de 15 minutes, on met l'appareil sous vide et on introduit de l'hydrogène frais. Au bout de 45 minutes supplémentaires, la réaction est terminée, et on purge l'appareil à l'azote. Après plusieurs jours à la température ambiante dans 200 ml d'un mélange 4:1 de dichlorométhane et de méthanol, l'agrégation du catalyseur est complète et on procède à la filtration. Puis on concentre le filtrat sous vide à 18 ml et on ajoute 0,2 ml d'acide

  
 <EMI ID=789.1> 

  
plusieurs heures, on filtre le solide résultant et on le lave avec du dichlorométhane pour obtenir, après séchage,
150 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=790.1> 

  

 <EMI ID=791.1> 

Exemple 182

  
 <EMI ID=792.1>  A) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (&#65533;)-trans-2-oxo1-IN  <EMI ID=793.1> 

  
On traite une solution de 52 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté et de 46 mg d'acide phénylacétique dans 0,3 ml de diméthylformamide, par 70 mg de dicyclohexylcarbodiimide solide sous argon à 0[deg.]C. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange.résultant à la température ambiante pendant une heure. Après avoir dilué avec 0,3 ml supplémentaire de diméthylformamide, on ajoute de

  
 <EMI ID=794.1> 

  
sulfonique sous la forme d'un solide (75 mg, voir l'Exemple
181) , puis on ajoute goutte à goutte 0, 05 ml de triéthyl-

  
 <EMI ID=795.1> 

  
ambiante pendant 23 heures, on filtre et on lave le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. On ajoute le filtrat à 20 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 M

  
 <EMI ID=796.1> 

  
d'acétate d'éthyle (à jeter), et on ajoute 105 mg (0,31 mmole) de bisulfate de tétrabutylammonium. On extrait le mélange

  
 <EMI ID=797.1> 

  
On lave les extraits avec deux fractions de 15 ml de solution de chlorure de sodium à 10 %, puis avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent (après chauffage à 32[deg.]C sous vide poussé)

  
165 mg d'une huile, comprenant environ 40 % du composé voulu, et 60 % de diméthylformamide.

  
 <EMI ID=798.1> 

  
azétidinesulfonique dans 1,5 ml d'acétone, par 41 mg

  
(0,121 mmole) de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 12 ml d'éther'donne un verre qui, après trituration avec de l'éther, fournit 43 mg d'un solide qui contient environ 20 % d'une impureté contenant elle-même une partie tétrabutylammonium. On dissout le solide dans de  l'acétone aqueuse à 50 % et on fait passer la solution dans

  
 <EMI ID=799.1> 

  
L'élimination du solvant donne un solide que l'on lave avec de l'acétone, puis avec de l'hexane, et que l'on sèche à
60[deg.]C sous vide poussé. Le rendement du composé du titre est de 15 mg.

  

 <EMI ID=800.1> 

Exemple 183

  
 <EMI ID=801.1> 

  
(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 0,3 ml de diméthylformamide, par 70 mg de dicyclohexylcarbodiimide solide, sous argon, à la température ambiante. On agite le mélange

  
 <EMI ID=802.1> 

  
 <EMI ID=803.1> 

  
(75 mg ; voir l'Exemple 181) sous la forme d'un solide, puis on ajoute goutte à goutte 0,05 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 23 heures. On chasse le diméthylformamide sous vide poussé à 30[deg.]C, et on triture le résidu avec 2 ml d'acétone, puis on filtre. On lave le gâteau de filtration avec deux fractions de 3 ml d'acétone supplémentaires et on ajoute au filtrat 86 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Jne dilution avec 10 ml d'éther donne un solide caoutchouteux que l'on triture, que l'on lave avec de l'acétone et de l'hexane pour obtenir, après séchage, 82 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.

  

 <EMI ID=804.1> 

Exemple 184

  
Sel de potassium de l'acide (cis)-2-oxo-4-phényl-3-[(phényl-

  
 <EMI ID=805.1>  A) N-benzylidène-2,4-diméthoxybenzylamine

  
On ajoute 12,0 g de chlorhydrate de 2,4-diméthoxy- 

  
 <EMI ID=806.1> 

  
extrait le mélange avec 125 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 10,2 g de 2,4diméthoxybenzylamine sous la forme d'une huile. On dissout cette amine dans 150 ml de benzène ; on ajoute 6,47 g de benzaldéhyde et 0,6 g d'acide p-toluènesulfoniaue monohydraté. On chauffe le mélange au reflux, en éliminant l'eau à l'aide d'un séparateur de Dean-Stark, et en deux heures la quantité calculée d'eau (1,1 ml) s'est séparée.

  
On refroidit le mélange à la température ambiante. Lorsqu'on refroidit davantage, la solution benzénique dépose un peu de précipité. On chasse le benzène sous pression réduite et on ajoute au résidu 60 ml d'éther de pétrole. Une couche huileuse se sépare avec un peu plus de précipité. On ajoute 10 ml de benzène pour rendre les couches homogènes et on filtre le précipité restant. On débarrasse le filtrat du solvant pour obtenir 14,2 g du composé du titre sous la' forme d'une huile.

  
B) (&#65533;)-(cis)-4-phényl-l-(2,4-diméthoxybenzyl)-2-oxo-3azidoazétidine

  
On dissout 1,62 g d'acide a-azidoacétique dans 25 ml

  
 <EMI ID=807.1> 

  
solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ajoute lentement 3,36 g d'anhydride trifluoracétique ; la solution prend une couleur foncée. Après avoir agité pendant une heure dans un bain de glace, on réchauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant encore 15 minutes. On lave ensuite la solution avec 60 ml d'eau, avec deux fractions de 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, et

  
 <EMI ID=808.1> 

  
sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir 1,72 g de produit brut sous la forme d'une gomme foncée. On traite cette gomme par du charbon à plusieurs reprises et on fait subir au mélange brun résultant une chromatographie sur

  
40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. Les fractions

  
Il réunies donnent des cristaux par refroidissement rapide dans un bain de glace sèche et d'acétone. En utilisant ces

  
 <EMI ID=809.1> 

  
dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle pour obtenir 817 mg du composé du titre sous la forme d'aiguilles qui fondent par réchauffement à la température ambiante.

  
 <EMI ID=810.1> 

  
d'acétonitrile et on chauffe à 80 - 83[deg.]C sous azote. A la solution résultante, on ajoute, en une heure, 943 mg de persulfate de potassium et 570 mg de phosphate monoacide de potassium, tous deux dissous dans 25 ml d'eau. Après

  
 <EMI ID=811.1> 

  
7 heures. On refroidit le mélange et on ajuste le pH à 6-7 en ajoutant du phosphate monoacide de potassium solide. On chasse la plus grande partie de l'acétonitrile sous pression réduite et on extrait le mélange résultant avec 60 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec

  
 <EMI ID=812.1> 

  
chasse le solvant pour obtenir un produit brut sous la forme d'une huile. On fait subir au produit brut une chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. Les fractions réunies donnent des cristaux, et on recristallise le produit dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle pour obtenir 267 mg du composé du titre.

  
D) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (&#65533;)-(cis)-4- <EMI ID=813.1> 

  
phényl-2-oxo-3-azidoazétidine, et on ajoute goutte àgoutte,

  
 <EMI ID=814.1> 

  
d'un complexe de diméthylformamide et de trioxyde de soufre.

  
 <EMI ID=815.1> 

  
minutes. On verse ensuite le mélange dans 50 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M et on lave avec trois fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 292 mg de bisulfate de tétra-n-butylammonium à la

  
n solution aqueuse et on extrait le mélange avec six fractions de 50 ml de chlorure de méthylène. On sèche les couches réunies de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on les débarrasse du solvant pour obtenir

  
 <EMI ID=816.1> 

  
nique dans 4 ml d'éthanol, et on hydrogène la solution avec
80 mg d'oxyde de platine servant de catalyseur, sous 1 atmosphère. Après avoir agité pendant une heure, on filtre le catalyseur sur un filtre "Millipore" avec de la "Celite";

  
certaines particules de catalyseur passent à travers le filtre donnant un filtrat noir. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 81 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté, 78 mg d'acide phënylacétique et 117 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et on agite le mélange pendant
16 heures environ sous azote. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 10 ml d'acétone. On

  
 <EMI ID=817.1> 

  
avec une partie supérieure de "Celite" et on traite le filtrat brun par 193 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Lorsqu'on ajoute 20 ml d'éther, une gomme se sépare. On élimine le liquide et on lave la gomme avec de l'éther. On dissout la gomme dans 10 ml de méthanol. Lorsqu'on ajoute de l'éther, il se forme une petite quantité de précipité. On filtre le mélange et on traite le filtrat coloré avec une nouvelle quantité d'éther. On filtre le précipité formé et on le recristallise deux fois dans un mélange d'éther et de méthanol pou&#65533; obtenir 26 mg du composé du titre.

  

 <EMI ID=818.1> 

Exemple 185

  
Sel de potassium de l'acide (cis,Z)-3-[[(2-amino-4-

  
 <EMI ID=819.1>  azétidinesulfonique

  
On dissout le sel de potassium de l'acide (cis)-2-

  
 <EMI ID=820.1> 

  
de platine servant de catalyseur, sous 1 atmosphère.

  
Après avoir agité pendant une heure, on filtre le catalyseur sur filtre "Millipore" avec de la "Celite" ; des particules du catalyseur traversent le filtre en donnant

  
un filtrat noir. On chasse l'éthanol sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de diméthylformamide. On ajoute 168 mg de N-hydroxybenzotriazole monohydraté, 221 mg de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-

  
 <EMI ID=821.1> 

  
on agite le mélange pendant 16 heures environ sous azote.

  
On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 15 ml d'acétone. On filtre la suspension résultante sur filtre "Millipore" avec de la "Celite", et on traite le filtrat par 372 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium.

  
Lorsqu'on ajoute 15 ml d'éther, une gomme se sépare. On élimine le liquide et on lave la gomme avec de l'éther.. On

  
 <EMI ID=822.1> 

  
150 ml de résine "HP-20", en éluant avec de l'eau. On réunit les fractions 16 à 34 (30 ml chacune) et on les lyophilise pour obtenir 201 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.

  

 <EMI ID=823.1> 

Exemple 186

  
 <EMI ID=824.1> 

  
On dissout 12,32 g de p-anisidine dans 160 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 20 g de sulfate de magnésium anhydre. On refroidit le mélange dans un bain de

  
 <EMI ID=825.1> 

  
agite le mélange sous azote pendant 2 heures puis on filtre. On fait évaporer le filtrat pour obtenir un solide.

  
r'1 On recristallise le produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole pour obtenir
20,96 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=826.1> 

  
On dissout 24,26 g d'acide 2-azidoacétique dans
100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution dans un bain de glace. A la solution, on ajoute
48,57 g de triéthylamine et 14,24 g de N-(3-phênyl-2-

  
 <EMI ID=827.1> 

  
chlorure de méthylène. A la solution résultante, on

  
 <EMI ID=828.1> 

  
heure dans -un bain de glace, on réchauffe le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures environ. On dilue ensuite le mélange avec 250 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 750 ml d'eau, deux fractions de 750 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, et 750 ml d'une solution d'acide chlorhydri-

  
 <EMI ID=829.1> 

  
sodium anhydre et on la débarrasse du solvant pour obtenir un solide. On recristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 11,39 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=830.1> 

  
azétidine dissoute dans 65 ml d'acétonitrile, en 15 minutes
(on utilise 10 ml supplémentaires d'acétonitrile pour le rinçage). On agite le mélange pendant encore 15 minutes

  
à 0[deg.]C, on le dilue avec 750 ml d'acétate d'éthyle, on le

  
 <EMI ID=831.1> 

  
sulfate de sodium anhydre, et on le débarrasse du solvant pour obtenir une huile. On fait subir au produit brut une chromatographie sur 90 g de gel de silice, en éluant  d'abord avec 250 ml d'un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, puis un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On réunit les fractions il à 16 (50 ml chacune) et on les fait évaporer pour obtenir 802 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=832.1> 

  
on ajoute 868 mg d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On agite le mélange à la température ambiante

  
 <EMI ID=833.1> 

  
d'une solution de phosphate de potassium monobasique 0,5 M, puis on lave avec 30 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution aqueuse 530 mg de bisulfate de tétra-n-butylammonium et on extrait le mélange avec quatre fractions de

  
 <EMI ID=834.1> 

  
niques réunies avec deux fractions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant pour obtenir 824 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme.

  
 <EMI ID=835.1>  azétidinesulfonique

  
On dissout 300 mg du sel de tétra-n-butylammonium

  
 <EMI ID=836.1> 

  
agite rapidement. A ce mélange, on ajoute 600 mg de poudre de zinc, puis 0,8 ml d'une solution de phosphate de potassium monobasique 1M. On chauffe le mélange à 45[deg.]C et on l'agite à cette température pendant 3 heures. On filtre ensuite le mélange et on le reprend dans 40 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau. On extrait encore la couche aqueuse avec trois fractions de 40 ml de chlorure de méthylène et on débarrasse les couches réunies de chlorure de méthylène de leur solvant pour obtenir.256 mg d'une mousse. On dissout ce produit brut dans une petite quantité d'un mélange d'environ 30 % d'acétone et d'eau et on le

  
 <EMI ID=837.1> 

  
en éluant avec 40 ml d'eau. On fait évaporer l'éluant pour obtenir 151 mg de mousse, que l'on dissout dans 2 ml d'eau et que l'on acidifie à pH 2 avec une solution d'acide

  
 <EMI ID=838.1> 

  
/7 nitrile pour dissoudre le précipité et on fait passer la

  
 <EMI ID=839.1> 

  
éluant d'abord avec 150 ml â'eau, puis avec un mélange de
10 % d'acétone et d'eau. On réunit les fractions 2.à 13
(15 ml chacune) et on les fait évaporer pour obtenir 101 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse.

Exemple 187

  
Sel de potassium de l'acide (&#65533;)-(cis,Z)-3-[[(2-amino-4-

  
 <EMI ID=840.1> 

  
formamide, par 69 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes sous azote. On ajoute de l'acide (cis)-3-amino-2oxo-4-(2-phényléthényl)-l-azétidinesulfonique (90 mg ;

  
voir l'Exemple 186) et 34 mg de triéthylamine et on agite le mélange pendant 20 heures sous azote. On fait évaporer la suspension sous vide et on la triture avec 10 ml

  
d'acétone. On filtre la suspension et on traite le filtrat par 113 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution avec 30 ml d'éther et une filtration donnent 169 mg d'un produit solide, que l'on dissout dans une petite quantité d'un mélange d'environ 10 % d'acétonitrile et d'eau et que l'on fait passer sur 34 ml de résine "HP-20", en éluant d'abord avec 150 ml d'eau, puis avec un mélange de 10 % d'acétone et d'eau. On réunit les fractions 16 à
19 (15 ml chacune) et on les débarrasse du solvant pour obtenir 110 mg du composé du.titre sous la forme d'un solide.

  

 <EMI ID=841.1> 

Exemple 188

  
 <EMI ID=842.1> 

  
sulfonique A) Ester méthylique de l'acide [(4-m&#65533;thoxyphényl)imino]acétique  On charge un ballon de 1 litre à trois cols, sec, équipé d'une arrivée d'azote et d'un barreau d'agitation, avec 56,88 g de sulfate de magnésium, puis avec une solution de 19,43 g d'anisidine recristallisée dans 250 ml de dichlorométhane. Après avoir refroidi à 0[deg.]C, on ajoute, en une heure et demie,une solution de 19,92 g d'hémiacétai

  
de glyoxylate de méthyle dans ?50 ml de dichlorométhane.

  
Après avoir agité pendant encore 20 minutes à 0[deg.]C, on filtre sous aspiration le mélange réactionnel, on le

  
sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on le concentre sous vide à un quart de son volume. On ajoute 300 ml d'hexane et on concentre la solution en une huile qui se soli-

  
 <EMI ID=843.1> 

  
On charge un ballon de 500 ml à trois cols, sec, équipé d'un barreau d'agitation, d'une ampoule à robinet, d'une cloison de séparation et d'une arrivée d'azote, avec une solution de 21,09 g d'ester méthylique d'acide [(4-

  
 <EMI ID=844.1> 

  
et on refroidit à 0[deg.]C. On ajoute goutte à goutte 19,2 ml
(0,14 mole) de triéthylamine, puis une solution de 28,4 g de chlorure de (N-phtalimido)acétyle dans 150 ml de dichlorométhane, en une heure. On agite le mélange résul-

  
 <EMI ID=845.1> 

  
2,5 1 de dichlorométhane. On lave la solution organique avec deux fractions de 500 ml de phosphate de potassium monobasique ! pH 4,5, deux fractions de 500 ml de bicarbo-

  
 <EMI ID=846.1> 

  
chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium. Une filtration et une concentration sous vide donnent un solide que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle, avec de l'acétone froide et avec de l'hexane pour obtenir 18,65 g de produit.

  
 <EMI ID=847.1> 

  
On charge un ballon de 500 ml sec équipé d'une arrivée d'azote, d'un barreau d'agitation et d'une cloison

  
 <EMI ID=848.1>   <EMI ID=849.1> 

  
azétidine et 325 ml de dichlorométhane. On refroidit à
-30[deg.]C la suspension résultante, et on ajoute goutte à goutte 3,52 ml de méthyl hydrazine. On réchauffe le mé- <EMI ID=850.1> 

  
On ajoute 0,4 ml supplémentaire de méthyl hydrazine et on agite le mélange pendant 10 minutes. On répète cette suite d'opérations jusqu'à ce qu'un total de 2,9 équivalents (7,7 ml) de méthyl hydrazine aient été ajoutés. On chasse le solvant sous vide ; on ajoute 200 ml de dichlorométhane frais, et on concentre à nouveau le mélange. On répète cette suite d'opérations encore deux fois, on sèche la mousse résultante sous vide poussé pendant 20 minutes, on redissout dans 225 ml de dichlorométhane, et on laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures environ, temps pendant lequel une quantité considérable de solide précipite. On filtre le mélange sous azote, on refroidit le filtrat à 0[deg.]C (atmosphère d'azote) et on le traite par
17 ml de diisopropyléthylamine, puis par 7 ml de chloroformiate de benzyle, goutte à goutte. On agite le mélange

  
 <EMI ID=851.1> 

  
ambiante pendant 1 heure et demie. On lave le mélange avec deux fractions de 300 ml d'un tampon de phosphate de potassium monobasique à pH 4,5, avec deux fractions de

  
300 ml de bicarbonaté de sodium à 5 %, avec 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. Une concentration sous vide donne une mousse qui, après trituration avec de l'éther, donne 9,9 g du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
 <EMI ID=852.1> 

  
On traite une solution de 8,59 g de nitrate d'ammo-

  
 <EMI ID=853.1> 

  
d'eau par une suspension de 2 g de (cis)-4-(méthoxy-

  
 <EMI ID=854.1> 

  
carbonyl]amino]azétidine dans 50 ml d'acétonitrile, en
10'minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore
10 minutes à la température ambiante et on le dilue avec

  
 <EMI ID=855.1>  . 9%  <EMI ID=856.1> 

  
et on lave les extraits organiques réunis avec trois frac-

  
 <EMI ID=857.1> 

  
les eaux de lavage basiques avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec du sulfite de sodium aqueux, 100 ml de carbonate de sodium aqueux à 5 %, deux fractions de 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 5 %, deux fractions de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on agite sur charbon "Darco G-60" pendant 30 minutes. On ajoute du sulfate de sodium, puis on filtre le mélange et on le concentre sous vide pour obtenir une huile qui, après trituration avec de l'éther, donne 685 mg du composé du titre sous la forme d'un solide.

  
E) Sel de tétrabutylammonium de l'acide (cis)-4-(méthoxy- <EMI ID=858.1> 

  
1 ml de pyridine. On verse le mélange réactionnel dans

  
 <EMI ID=859.1> 

  
et on l'extrait avec quatre fractions de 30 ml de.dichlorométhane (à jeter). On ajoute 122 mg d'hydrogéno-sulfate de tétrabutylammonium à la couche aqueuse, que l'on extrait ensuite avec quatre fractions de 30 ml de dichlorométhane. On lave les extraits organiques avec une solution de

  
 <EMI ID=860.1> 

  
on filtre. Une concentration sous vide donne 186 mg du composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse.

  
 <EMI ID=861.1> 

  
On hydrogène une solution de 186 mg de sel de tétrabutylammonium d'acide (cis)-4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-3-

  
 <EMI ID=862.1> 

  
dans 2 mlde méthanol, sur 95 mg de palladium à 10 % sur charbon, pendant une heure et demie sous 1 atmosphère. On sépare le catalyseur par filtration et on le rince avec du

  
\ dichlorométhane, puis on traite le filtrat par de l'acide formique à 97 % et on le refroidit à -50[deg.]C (la présence d'un cristal amorce à ce stade est nécessaire pour induire la cristallisation). Une fois que la cristallisation a commencé, on laisse le mélange reposer pendant 16 heures

  
 <EMI ID=863.1> 

  
dichlorométhane, de l'hexane, et on le sèche sous vide, ce qui donne 50 mg du composé du titre.

Exemple 189 

  
Sel de potassium de l'acide (cis)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-

  
 <EMI ID=864.1> 

  
acétique dans 0,5 ml de diméthylformamide, par 45 mg de dicyclohexylcarbodiimide solide, et on agite le mélange sous argon pendant 45 minutes à la température ambiante.

  
On ajoute ensuite de l'acide (cis)-3-amino-4-(méthoxy-

  
 <EMI ID=865.1> 

  
 <EMI ID=866.1> 

  
goutte à goutte 0,03 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures environ. On chasse le dimêthylformamide sous vide poussé à 30[deg.]C et on triture le résidu avec de l'acétone. On traite le surnageant par 67 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Une dilution à l'éther donne un solide que l'on lave à l'éther et que l'on sèche sous vide pour obtenir 93 mg du composé du -titre.

Exemple 190

  
 <EMI ID=867.1> 

  
On agite à -12[deg.]C sous argon une suspension de sel de potassium d'acide (cis)-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-[[l-

  
 <EMI ID=868.1> 

  
4-(méthoxycarbonyl)-2-oxo-1-azétidinesulfonique dans 0,4 ml d'anisole, et on ajoute 0,9 ml d'acide trifluoroacétique froid (-10[deg.]C). Au bout d'une heure et demie, on ajoute 4 ml

  
1  <EMI ID=869.1> 

  
d'éther et 2 ml d'hexane et on agite la suspension résultante pendant. 15 minutes à -10[deg.]C, puis pendant 15 minutes

  
 <EMI ID=870.1> 

  
fugation et on le lave à l'éther. On ajuste le pH d'une suspension de cette substance dans 0,5 ml d'eau froide à

  
 <EMI ID=871.1> 

  
colonne de 30 ml de "HP-20 AG". L'élution à l'eau donne
30 mg du composé du titre après évaporation (on ajoute de

  
 <EMI ID=872.1> 

  

 <EMI ID=873.1> 

Exemple 191

  
 <EMI ID=874.1> 

  
sulfonique A) Bromure de 2-(triméthylsilyl)éthynylmagnésium

  
Dans un ballon de 50 ml séché au chalumeau et maintenu sous une pression positive d'azote, on introduit 20 ml

  
 <EMI ID=875.1> 

  
et 5,05 ml d'une solution 3,06 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther. On agite le mélange pendant 140 minutes, ce qui donne le composé du titre.

  
 <EMI ID=876.1>  [(triphénylméthyl)amino]azétidine

  
A un ballon à trois cols de 250 ml séché au chalumeau, on ajoute 6,00 g de (S)-(cis)-4-(méthylsulfonyl)-2-

  
 <EMI ID=877.1> 

  
à l'azote puis on le maintient sous une pression positive d'azote. Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace sèche et d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, 4,65 ml d'une solution 3,06 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther, en agitant rapidement. On ajoute la solution de bromure de 2-

  
 <EMI ID=878.1> 

  
l'aide d'un tube de "Teflon", sous pression positive d'azote
(on rince le ballon contenant le réactif avec 7 ml de tétrahydrofuranne). Une fois l'addition terminée, on retire le bain de refroidissement. Au bout de 45 minutes, on ajoute une solution de 3,5 g de bisulfate de potassium dans 20 ml  <EMI ID=879.1> 

  
furanne sur un évaporateur rotatif. On transfère le résidu dans une ampoule à décanter avec de l'éther et de l'eau. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait deux fois à l'éther. On lave les couches éthérées réunies une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'élimination du

  
 <EMI ID=880.1> 

  
matographie sur une colonne de silice. L'élution avec 2 litres de dichlorométhane, 1 litre d'un mélange d'1 % d'éther et de dichlorométhane, 2 litres d'un mélange de

  
2 % d'éther et de dichlorométhane et 1,5 litre d'un mélange de 10 % d'éther et de dichlorométhane (fraction 1=1000 ml ;

  
fractions 2 et 3 = 500 ml ; fraction 4-terminale =250 ml) donne 1,30 g du composé du titre dans les fractions 2 à 8 et 1,80 g de l'isomère trans correspondant dans les fractions 12 à 19. Les fractions 9 à 11 contiennent 1,19 g d'un mélange des isomères cis et trans.

  
 <EMI ID=881.1> 

  
dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 330 mg de fluorure de tétrabutylammonium (contenant 20 à 25 % d'eau). Au bout de 20 minutes, on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la couche organique, on la lave une fois avec de l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'élimination du solvant donne une huile que l'on agite pendant 15 minutes avec 60 ml de pentane pour obtenir 2,35 g du composé du titre sous la forme d'une poudre
(après séchage sous vide).

  
 <EMI ID=882.1>  sulfonique

  
On ajoute dans un ballon de 25 ml 404 mg de (S)-

  
 <EMI ID=883.1> 

  
et 560 mg d'un complexe de pyridine et de trioxyde desoufre. Après avoir.purgé le ballon à l'azote, on ajoute 4,0 ml de

  
1 pyridine sèche et on chauffe le mélange à 80-85[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=884.1> 

  
agité de 4,0 ml d'acide chlorhydrique concentré, 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 3,15 avec du carbonate de sodium. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques réunies une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre. L'élimination du solvant sous vide donne une mousse que l'on reprend dans 10 ml

  
 <EMI ID=885.1> 

  
8 ml), et au bout de 15 minutes, on concentre le mélange

  
à 4 ml et on ajoute 10 ml de dichlorométhane pour obtenir un solide en suspension dans la solution. Une filtration donne 100 ml du composé du titre sous la forme d'un solide

  
 <EMI ID=886.1> 

  
azétidinesulfonique

  
On pèse dans un ballon de 10 ml 100 mg d'acide (Z)-

  
 <EMI ID=887.1> 

  
hydroxybenzotriazole monohydraté et 113 mg de dicyclohexylcarbodiimide . On purge le ballon à l'azote et on le refroidit dans un bain d'eau glacée. Puis on ajoute 0,6 ml de diméthylformam ide et on agite le mélange pendant 10 minutes, après quoi on ajoute 0,6 ml supplémentaire de diméthylformamide. On ajoute de l'acide (S)-(trans)-3-amino-4-

  
 <EMI ID=888.1> 

  
191) sous la forme d'un solide avec 1,0 ml de diméthyl-

  
 <EMI ID=889.1> 

  
refroidissement et on agite le mélange pendant 22 heures. On ajoute 3 ml d'acétone et on sépare par filtration les solides présents, puis on lave avec 4 ml supplémentaires d'acétone. On élimine tous les solvants sous vide et on reprend le résidu dans 5 ml de méthanol, puis on ajoute et on dissout 162 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium. Après repos, il se dépose un solide que l'on isole par centrifugation pour obtenir 68 mg du composé du titre, point de fusion > 230[deg.]C.

Exemple 193

  
Sel de potassium de l'acide (S)-3-[[[(2,5-dichlorophényl)thio]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinesulfonique

  
On dissout 100 mg de l'acide 3-amino-2-oxo-lazéti&#65533;inesulfonique dans 2 ml de dimêthylformamide sec avec 0,083 ml de triêthylamine. On ajoute 123 mg (0,602

  
 <EMI ID=890.1> 

  
d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et 124 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on agite le mélange penaant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 2 jours à 5[deg.]C. On chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans l'eau, on le filtre sur de la "Celite", et on lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle. On combine la couche aqueuse avec du dichlorométhane, on ajoute 612 mg de bisulfate de tétrabutylammonium, on élève le pH à 3 avec une solution de potasse IN, et après avoir extrait un total de trois .fois avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium des extraits réunis et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne une huile. On ajoute une solution de cette huile dans de l'acétone à une solution de 612 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium dans de l'acétone, ce qui fait précipiter le produit.

   Après avoir ajouté une petite quantité d'éther, on recueille le solide par filtration, on le lave plusieurs fois avec de l'acétone et on le sèche pour obtenir 206 mg d'une poudre.

  

 <EMI ID=891.1> 

Exemple 194

  
 <EMI ID=892.1> 

  
sulfonique

  
On dissout l'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxo1-azétidinesulfonique (250 mg ; voir l'Exemple 139) dans

  
 <EMI ID=893.1> 

  
 <EMI ID=894.1> 

  
d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole et 287 mg de dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir agité pendant 16 heures

  
n environ à la température ambiante, on filtre le mélange et chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'aau et on filtre. On lave le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le fait décanter avec du dichlorométhane et on ajoute 4,2 mmoles de bisulfate de tétrabutylammonium.

  
Après un total de trois extractions avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis et on chasse le solvant sous vide, ce qui donne 920 mg d'une huile. A une solution de cette huile dans de l'acétone,

  
on ajoute 946 mg de perfluorobutanesulfonate de potassium dissous dans de l'acétone. Un solide précipite lentement, on le recueille, on le lave deux fois avec de l'éther, et on le sèche pour obtenir 306 mg d'une poudre. Une chromatographie sur une colonne de 100 ml de résine "HP-20", en éluant avec un mélange de 20 % d'acétonitrile et de 80 % d'eau, donne le produit voulu, qui cristallise par évaporation à partir d'un mélange d'eau et de mêthanol. La trituration du résidu avec de l'acétone donne 233 mg d'une poudre, point de fusion 212-213[deg.] (avec décomposition).

  

 <EMI ID=895.1> 


  
Exemples 195 et 196

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 138, :nais en remplaçant l'acide (3S-cis)-3-amino-4-méthyl-2-oxo-1azétidinesulfonique par l'acide (3S-trans)-3-amino-4-méthyl2-oxo-l-azétidinesulfonique et l'acide (Z)-2-amino-a-

  
 <EMI ID=896.1> 

  
la colonne I ci-après, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-après. 

  

 <EMI ID=897.1> 
 

Exemple 197 

  
 <EMI ID=898.1> 

  
sulfonique

  
 <EMI ID=899.1> 

  
 <EMI ID=900.1> 

  
point de fusion 128[deg.]C, avec décomposition.

Exemple 198

  
Sel de potassium de l'acide [3S(R*)]-3-[[(2-amino-4-

  
 <EMI ID=901.1> 

  
azétidinesulfonique

  
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant l'acide aminothiazoleacétique par l'acide

  
 <EMI ID=902.1> 

  
imidazolidinyl]carbonyl]amino]-4-thiazoleacétique, on obtient le compose du titre, point de fusion > 250[deg.]C;

Exemple 195

  
Production biologique de EM5117

  
Fermentation de 9 litres

  
On maintient Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N[deg.] 31532 sur le milieu de gélose stérilisé suivant

(A) :

Grammes

  

 <EMI ID=903.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
On ajuste le pH à 7,3 avant stérilisation à 121[deg.]C pendant 30 minutes.

  
On utilise le contenu d'une "loupe" de croissance superficielle du micro-organisme pour inoculer chacun de trois flacons d'Erlenmeyer de 500 ml, contenant chacun
100 ml du milieu stérilisé suivant (B) : 

  

 <EMI ID=904.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre.

  
On ajuste le pH à 7,0 avant de stériliser à 121[deg.]C pendant
15 minutes.

  
On fait ensuite incuber les flacons à 25[deg.]C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ.

  
Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à des transferts de 1 %
(volume/volume) à partir des flacons de culture de croissance, dans cent flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé suivant (C) :

  

 <EMI ID=905.1> 

Eau du robinet pour faire 1 litre.

  
On ajuste le pH à 7,0 avant de stériliser à 121[deg.]C pendant
15 minutes.

  
Apres inoculation, en fait incuber les flacons à 25[deg.]C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn, course de

  
5 cm) pendant 18 à 24 heures environ. Au bout de ce temps, on rassemble le contenu des flacons et on centrifuge le bouillon, ce qui donne environ 9 litres de bouillon surnageant.

  
Fermentation de 250 litres

  
On utilise une "loupe" de croissance superficielle d'une culture inclinée de gélose (milieu A) de Chromobacterium violaceum SC 11.378, A.T.C.C. N[deg.] 31532, pour inoculer chacun de cinq flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé (B). On fait ensuite incuber ces flacons à 25[deg.]C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ. Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à des transferts de 1 % (volume/volume) à partir des flacons de culture développée, dans cinq flacons d'Erlenmeyer de 4 litres contenant chacun 1,5 litre du milieu stérilisé (B) . Après

  
 <EMI ID=906.1> 

  
 <EMI ID=907.1> 

  
pendant 24 heures environ. Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on procède à un transfert de 1 % (volume/volume) dans une cuve de fermentation équipée d'un agitateur contenant 250 litres du milieu stérilisé (C). Après inoculation, on continue la fermenta-

  
 <EMI ID=908.1> 

  
agitation 155 t/mn. On ajoute de l'"Ucon" dans la mesure du nécessaire comme agent anti-mousse. Au bout de 18 à 24 heures environ, la fermentation est terminée. On ajuste alors le bouillon de fermentation à pH 5,0 en utilisant de l'acide chlorhydrique et on centrifuge le contenu du bouillon de la cuve, ce qui donne environ 230 litres de bouillon surnageant.

  
Isolement et purification

  
On ajuste le bouillon surnageant de la fermentation de 250 litres à pH 5 en utilisant de l'acide sulfurique et on filtre en utilisant de la terre de diatomées à 3 - 5 %

  
 <EMI ID=909.1> 

  
ammonium 0,005 M dans du chlorure de méthylène.

  
On extrait la phase inférieure combinée avec 6 litres d'iodure de sodium 0,05 M que l'on a, au préalable, ajusté à pH 5 avec de l'acide acétique. On jette la phase inférieure et on concentre la phase supérieure sous vide à

  
500 ml.

  
On extrait la substance concentrée avec 400 ml de n-butanol. On jette la phase supérieure et on concentre la phase inférieure à siccité sous vide. On dissout le résidu
(dans la mesure du possible) dans 150 ml de méthanol. On jette la substance insoluble et on concentre la solutionméthanolique à siccité sous vide, ce qui donne 38,6 g d'antibiotique brut.

  
On dissout le produit brut dans 10 ml d'un mélange
(1:1) de méthanol et d'eau et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne de 500 ml de gel de dextranne réticulé ("Scphadex G-10") dans le même mélange de solvants., en éluant à 2 ml/minute et en recueillant des fractions de
20 ml. On réunit les fractions actives (19 à 26) et on les concentre sous vide.' On mélange le résidu (5,23 g) avec 50 ml de méthanol. On filtre et on jette la matière insoluble. On concentre le filtrat sous vide .

  
On dissout le résidu, comprenant 5,0 g de matière, dans 10 ml d'un tampon de phosphate de sodium 0,01 M à

  
pH 5 et on le fait passer dans une colonne de DEAEcellulose (cellulose "Whatman DE52") tassée et équilibrée dans le même tampon. On élue.la colonne à 5 ml/minute avec un gradient linéaire préparé à partir de 4 litres

  
 <EMI ID=910.1> 

  
4 litres d'un tampon de phosphate de sodium 0,1 M à pH 5, en recueillant des fractions de 20 ml. On rassemble et on concentre sous vide les fractions actives (192 à 222), et on élimine la matière insoluble dans le méthanol, en lavant soigneusement avec du méthanol. L'élimination du solvant laisse 576 mg de substance.

  
On dissout ces 576 mg de résidu dans 4 ml d'-eau et on ajuste le pH à 5 avec environ 1 ml de soude 0,1 N. On fait subir à la solution une chromatographie sur une colonne de gel de dextranne réticulé et alkylé ("Sephadex LH-20") dans l'eau, en éluant à 1 ml/minute et en recueillant des fractions de 10 ml. On réunit les fractions actives (38 à 44) et on les concentre, ce qui donne 459 mg de résidu.

  
On dissout 348 mg de ce résidu dans de l'eau et on fait passer la solution dans une colonne de résine de copolymère styrène-divinylbenzène macroréticulaire., ("Diaion HP 20AG") ; on a, au préalable, préparé la colonne en la lavant avec de la potasse méthanolique, du méthanol, de l'acide chlorhydrique méthanolique, du méthanol et de l'eau, puis en la tassant dans de l'eau. On élue la colonne avec de l'eau à 1 ml par minute, en recueillant des fractions de 10 ml. On réunit les fractions actives (36 à

  
43) et on les concentre, ce qui donne 186,4 mg de substance. Une chromatpgraphie (de la même façon) de 100 autres mg des
459 mg de résidu provenant de l'opération précédente donne

  
n  <EMI ID=911.1> 

  
ce et les 51,5 mg de substance sont constitués de EM5117 presque pur, comme le montrent la chromatographie en couche mince et les spectres de résonance magnétique nucléaire.

  
On dissout dans de l'eau la fraction de 186,4 mg de EM5117 provenant de l'opération précédente et on la fait passer dans une colonne de résine d'échange d'ions

  
 <EMI ID=912.1> 

  
avec un volume d'eau égal à deux fois le volume de la résine. La concentration de l'effluent donne 189,0 mg d'un solide cristallin. On procède à la recristallisation de cette substance en la dissolvant dans 0,38 ml d'eau et en lui ajoutant 3,42 ml de méthanol. On refroidit le mélange résultant sur de la glace et on le filtre, ce qui donne
145 mg de cristaux. Deux autres recristallisations effectuées de cette manière dans un mélange 1:9 d'eau et de méthanol donnent 95,9 mg de sel de potassium de EM5117, p.f.. 194[deg.]C avec décomposition.

  

 <EMI ID=913.1> 


  
Les milieux de fermentation suivants sont efficaces pour la production de EM5117, et peuvent être substitués aux milieux (B) et (C) de l'exemple précédent.

MILIEU D

  

 <EMI ID=914.1> 


  
Eau distillée pour faire un litre. 

MILIEU E

  

 <EMI ID=915.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
Ajuster le pH à 7,3 avant stérilisation. MILIEU F

  

 <EMI ID=916.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre. MILIEU G

  

 <EMI ID=917.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
Ajuster le pH à 7,0. MILIEU H

  

 <EMI ID=918.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre. 

MILIEU I

  

 <EMI ID=919.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

MILIEU J

  
Grammes

  

 <EMI ID=920.1> 


  
Grammes

  

 <EMI ID=921.1> 


  
 <EMI ID=922.1> 

  
Glucose 34 MILIEU M

  
Grammes

  

 <EMI ID=923.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre. 

Exemple '196

Production biologique de EM5210 

  
On maintient Gluconobacter,- espèce SC 11.435, A.T.C.C. N[deg.] 31581 sur le milieu de gélose stérilisé suivant (A) :

  

 <EMI ID=924.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
On ajuste le pH à 7,3 avant stérilisation à 121[deg.]C pendant
30 minutes.

  
On utilise une "boucle" de croissance superficielle de la culture inclinée de gélose (milieu A) de Gluconobacter, espèce SC 11.435, pour inoculer chacun de trois flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du  milieu stérilisé suivant (B);

  

 <EMI ID=925.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
 <EMI ID=926.1> 

  
15 minutes.

  
Après inoculation, on fait incuber les flacons à
25[deg.]C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ; course de 5 cm) pendant 24 heures environ. Après l'incubation appropriée telle qu'elle est décrite ci-dessus, on

  
 <EMI ID=927.1> 

  
des flacons de culture développée dans cent flacons d'Erlenmeyer de 500 ml contenant chacun 100 ml du milieu stérilisé suivant (C) :

  

 <EMI ID=928.1> 

Eau distillée pour faire 1 litre.

  
On stérilise ce milieu à 121[deg.]C pendant 15 minutes. 

  
Apres inoculation, on fait incuber les flacons à
25[deg.]C sur un dispositif d'agitation tournant (300 t/mn ;

  
 <EMI ID=929.1> 

  
ble le contenu des flacons et on centrifuge le bouillon, ce qui donne environ 9 litres de bouillon surnageant.

  
Isolement et purification (petite échelle)

  
On fait absorber la substance active du bouillon surnageant (10 litres) par une colonne de 500 g d'une résine d'échange d'anions fortement basique comportant des groupements ammonium quaternaire fixés à un réseau de copolymère styrène-divinylbenzène ["Dowex AG1-X2" (CI-)],

  
 <EMI ID=930.1> 

  
5 % dans NaH2P04 aqueux 0,01 M. On concentre l'éluat sous vide.

  
On fait adsorber le résidu par 250 g'de charbon que l'on lave à l'eau. On élue le EM5210 avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau. On réunit les fractions actives et on les concentre sous vide, ce qui donne EM5210 brut.

  
On fait subir à l'EM5210 brut une chromatographie sur une colonne de 280 ml d'une résine d'échange d'anions fortement basique ["Bio. Rad AG 1-X2" (Cl-)] en utilisant un gradient linéaire préparé à partir d'un litre d'eau et d'un litre d'acétate de pyridinium 2M (pH 4,5). On réunit les fractions actives et on les concentre sous vide.

  
On concentre encore le EM5210 partiellement purifié par filtration du rsidu sur une colonne de 500 ml de gel de dextranne réticulé ("Sephadex G-10"), en éluant avec de l'eau. On réunit les fractions actives et on les concentre, ce qui donne 26 mg de EM5210. On prépare le sel de potassium de EM5210 en faisant passer EM5210 dans une colonne de résine d'échange de cations ("Dowex 50-X2") sous la forme potassium.

  
Isolement et purification (grande échelle)

  
On fait absorber le filtrat de bouillon d'une fer-

  
 <EMI ID=931.1> 

  
SC 11.435,par 10,8 kg d'une résine d'échange d'anions fortement basique ["Dowex 1-X8" (Cl-)]. On lave cette résine avec de l'eau et on élue avec du chlorure de sodium à 5 % dans du phosphate diacide de sodium 0,01 M. On réunit les fractions actives et on les concentre à un petit volume. On élimine le sel précipité et on dessale filtrat en le faisant passer dans une colonne de charbon

  
 <EMI ID=932.1> 

  
lave la colonne avec de l'eau et on élue le EM 5210 avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau. On combine et on concentre les fractions actives. On dissout le résidu
(16 g) dans de l'eau et on lui fait subir une chromatographie sur une colonne (600 ml) d'une résine d'échange d'ions fortement basique ["Bio. Rad AG 1-X2" (CI-), 37 -
74 p], en éluant avec un gradient linéaire préparé à partir d'un litre d'eau et d'un litre de chlorure de sodium à 10 % dans du phosphate diacide de sodium 0,01 M.

  
On réunit les fractions actives, on les concentre sous vide à un petit volume, et on sépare par filtration les sels précipités. On fait passer le filtrat dans une

  
 <EMI ID=933.1> 

  
macroréticulalre. On élue la colonne avec de l'eau. On réunit les fractions actives, on les concentre à un petit volume et on leur fait subir une cryodessication, ce qui donne 120 mg du sel de sodium de EM5210.

  
 <EMI ID=934.1> 

  
on utilise une colonne de résine d'échange d'ions

  
("Dowex 50 W-X2", forme lithium). On dissout le sel de sodium (100 mg) dans 0,5 ml d'eau, on le fait passer dans la colonne et on élue à l'eau. On réunit les fractions actives et on leur fait subir directement une cryodessication, ce qui donne 95 mg du sel de lithium de EM5210 sous la forme d'un solide amorphe.

  
On prépare l'acide libre (sel interne} de EM5210 en faisant passer un. sel de base de EM5210 dans une colonne de résine d'échange d'ions faiblement acide sous la forme H . On peut, par exemple, faire passer environ 2,5 mg du sel de lithium dans une colonne de "Bio.Rad Bio-Rex 70" (H )

  
et éluer à l'eau pour obtenir 1,45 mg de l'acide libre

  
(sel interne) .

  
Propriétés chimiques de EM5210

  
1) Test de la "Ninhydrine" positif (la N inhydrine est le

  
réactif analytique des amino-acides). 

  
 <EMI ID=935.1> 

  
pendant 16 heures) donne deux taches majeures positives à la Ninhydrine par chromatographie sur papier ("Whatman"

  
 <EMI ID=936.1> 

  
d'eau), et une tache faible positive à la Ninhydrine qui éteint la fluorescence excitée par les rayons ultraviolets.

  
Les deux taches majeures positives à la Ninhydrine sont l'acide D-glutamique et la D-alamine.

  
Caractéristiques physiques de EM5210

  
1) Spectre UV du sel de sodium dans l'eau : absorption

  
finale.

  
2) IR - Pics majeurs du sel de lithium dans le bromure de

  
potassium :

  
 <EMI ID=937.1> 

  
3) RMN - Décalages chimiques du sel de lithium dans de

  
l'eau deutérée, ppm de champ descendant du TSP :
1,40 (d,J=7Hz), ca. 2,14 (m), ca. 2,44 (m), 3,49 (s), 3,73 (t,J=6Hz), 3,94 (s), 4,28 (m).

  
Rotation optique de l'acide libre (sel interne) dans l'eau à 24[deg.]C (C=0,15 %) (pH 2,7) ;

  

 <EMI ID=938.1> 


  
Les milieux de fermentation suivants se sont révélés efficaces pour la production de EM5210 et peuvent être 

  
 <EMI ID=939.1> 

MILIEU D

  
 <EMI ID=940.1> 

  

 <EMI ID=941.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre.

  
Ajuster le pH à 7,0 avant stérilisation à 121[deg.]C pendant 15 minutes. 

MILIEU E 

  
Grammes

  

 <EMI ID=942.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre.

  
Stérilisation à 121[deg.]C pendant 15 minutes.

MILIEU F

  

 <EMI ID=943.1> 


  

 <EMI ID=944.1> 


  

 <EMI ID=945.1> 


  
Eau distillée pour faire 1 litre.

  
Stérilisation à 121[deg.]C pendant 30 minutes. MILIEU H

  

 <EMI ID=946.1> 


  
Eau du robinet pour faire 1 litre.

  
Stérilisation à 121[deg.]C pendant 15 minutes. 

  

 <EMI ID=947.1> 

Eau distillée pour faire 1 litre.

Stérilisation à 12l[deg.]C pendant 30 minutes.

  
Activité biologique

  
On utilise la méthodologie suivante pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (ci-après désignée

  
 <EMI ID=948.1> 

  
On fait se développer les micro-organismes d'essai dans environ 15 à 20 ml de bouillon d'essai d'antibiotiques ("Difco.") en inoculant (dans des tubes) le bouillon avec une "loupe" du micro-organisme provenant d'une culture inclinée de gélose BHI ("Difco") . On fait incuber ces tubes inoculés à 35[deg.]C pendant 18 à 20 heures. On suppose que ces cultures contiennent 10 .unités de formation de colonies (ci-après désignées par les initiales UFC) par millilitre. On dilue les cultures au 1:100 pour obtenir un niveau d'inoculum final de 10 4 UFC ; on fait les dilutions avec du bouillon K-10*.

  
On dissout les composés dans le diluant approprié à

  
 <EMI ID=949.1> 

  
de chaque dilution dans des boites de Petri carrées individuelles auxquelles on ajoute 13,5 ml de gélose K-10**. La concentration finale de l'antibiotique dans la gélose

  
 <EMI ID=950.1> 

  
plaques de commande de croissance de micro-organismes ne contenant que de la gélose et on les inocule avant et après les plaques d'essai. On applique les micro-organismes

  
sur la surface de gélose de chaque plaque avec l'inoculateur Multipoint Denley (qui délivre environ 0,001 ml de chaque micro-organisme), ce qui permet d'obtenir un niveau d'inoculum final de 10 4 UFC à la surface de la gélose. 

  
 <EMI ID=951.1> 

  
et on détermine les CIM. La CIM est la concentration minimale de composé inhibant la croissance du microorganisme.

  
*Le bouillon K-10 est un bouillon de boeuf et de levure contenant :

  

 <EMI ID=952.1> 


  
Eau distillée en q.s. pour faire 1 litre **Gélose K-10

  

 <EMI ID=953.1> 


  
 <EMI ID=954.1> 

  
Les tableaux qui suivent sont les résultats obtenus quand on essaie l'efficacité des 3-lactames selon l'invention vis-à-vis de divers micro-organismes. Le nombre qui suit chaque micro-organisme désigne le nombre qui suit chaque micro-organisme désigne le numéro du micro-organisme dans la collection de E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton; New Jersey, Etats-Unis d'Amérique. Un tiret (-) dans les tableaux signifie que le composé essayé n'a présenté aucune activité vis-à-vis du micro-organisme particulier à

  
 <EMI ID=955.1> 

  
n'a pas été essayé. 

  

 <EMI ID=956.1> 


  

 <EMI ID=957.1> 
 

  

 <EMI ID=958.1> 


  

 <EMI ID=959.1> 
 

  

 <EMI ID=960.1> 


  

 <EMI ID=961.1> 
 

  

 <EMI ID=962.1> 


  

 <EMI ID=963.1> 
 

  

 <EMI ID=964.1> 


  

 <EMI ID=965.1> 
 

  

 <EMI ID=966.1> 


  

 <EMI ID=967.1> 
 

  

 <EMI ID=968.1> 


  

 <EMI ID=969.1> 
 

  

 <EMI ID=970.1> 


  

 <EMI ID=971.1> 
 

  

 <EMI ID=972.1> 


  

 <EMI ID=973.1> 
 

  

 <EMI ID=974.1> 


  

 <EMI ID=975.1> 
 

  

 <EMI ID=976.1> 


  

 <EMI ID=977.1> 
 

  

 <EMI ID=978.1> 


  

 <EMI ID=979.1> 
 

  

 <EMI ID=980.1> 


  

 <EMI ID=981.1> 
 

  

 <EMI ID=982.1> 


  

 <EMI ID=983.1> 
 

  

 <EMI ID=984.1> 


  

 <EMI ID=985.1> 
 

  

 <EMI ID=986.1> 


  

 <EMI ID=987.1> 
 

  

 <EMI ID=988.1> 


  

 <EMI ID=989.1> 
 

  

 <EMI ID=990.1> 


  

 <EMI ID=991.1> 
 

  

 <EMI ID=992.1> 


  

 <EMI ID=993.1> 
 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=994.1> 

  
est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et

  
un substituant amine -NH2 ou une forme protégée de celui-ci

  
en position 3.

  
2. &#65533;-lactame, caractérisé en ce qu'il porte un

  
 <EMI ID=995.1> 

  
est un atome d'hydrogène ou un cation, en position l, et

  
un substituant azide-N3 en position 3.

Claims (1)

1. 3. 8-lactame selon la revendication' 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique <EMI ID=996.1>

   cation, en position 1, un substituant amine -NH2 en position

   3, et un substituant alkyle en position 4.

   4. (3-lactame selon la revendication 1, caractérisé

   en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique <EMI ID=997.1>

   cation, en position 1, un substituant amine -NH2 en position

   3, et un substituant cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, en position 4. <EMI ID=998.1>

   <EMI ID=999.1>

   3, et un substituant alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn-1-

   <EMI ID=1000.1>

   6. 0-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique

   <EMI ID=1001.1>

   <EMI ID=1002.1>

   substituant alkyle en position 4.

   <EMI ID=1003.1>

   en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique

   6 ? <EMI ID=1004.1>

   en position 1, un substituant azide-N3 en position 3, et un substituant cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, en position 4. <EMI ID=1005.1>

   <EMI ID=1006.1>

   en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique

   <EMI ID=1007.1> <EMI ID=1008.1>

   <EMI ID=1009.1>

   3, et un substituant méthyle en position 4.

   <EMI ID=1010.1>

   formule :

   <EMI ID=1011.1>

   dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical

   <EMI ID=1012.1>

   ques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle,

   <EMI ID=1013.1>

   est un atome d'hydrogène ou un cation.

   <EMI ID=1014.1>

   <EMI ID=1015.1>

   dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical

   <EMI ID=1016.1>

   ques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle,

   <EMI ID=1017.1>

   est un atome d'hydrogène ou un cation. <EMI ID=1018.1>

   R2 est un atome d'hydrogène.

   13 . 8-lactame selon la revendication 10 ou Il,. dans leque]

   <EMI ID=1019.1>

   14. 6-lactame selon la revendication 10 ou 11, dans lequel

   <EMI ID=1020.1>

   15 . B-lactame selon la revendication 10. ou 11, dans lequel

   <EMI ID=1021.1>

   16. 6-lactame selon la revendication 10 ou 11, dans lequel

   <EMI ID=1022.1>

   17. B-lactame selon l'une des revendications 10 à 16, dans lequel le substituant aminé (NH2-) en position 3 est protégé.

   <EMI ID=1023.1>

   le substituant amine est sous la forme d'un groupement azide.

   <EMI ID=1024.1>

   formule :

   <EMI ID=1025.1>

   dans laquelle R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et M est un atome d'hydrogène ou un cation.

   20 . S-lactame selon la revendication 19, dans lequel R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

   <EMI ID=1026.1>

   <EMI ID=1027.1>

   est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et un substituant acylamine en position 3.

   <EMI ID=1028.1>

   en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique <EMI ID=1029.1>

   cation, en position 1, un substituant acylamine en position 3, et un substituant alkyle en position 4.

   23. e-lactame selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il porte un substituant sel d'acide sulfonique

   <EMI ID=1030.1>

   en position 1, un substituant acylamine en position 3, et un substituant méthyle en position 4 <EMI ID=1031.1>

   formule :

   <EMI ID=1032.1>

   <EMI ID=1033.1>

   <EMI ID=1034.1>

   <EMI ID=1035.1>

   atome d'hydrogène, l'autre peut être un radical alcényle, styryle, alcynyle, alcoxy, alkylthio, carboxyle ou un ester alkylique de ce dernier, hydroxyméthyle, alkylsulfonylméthyle inférieur, phénylsulfonylméthyle, dans lequel le

   radical phényle peut être substitué par un radical méthyle ou un atome d'halogène, halométhyle, mercaptométhyle ou un dérivé benzylique ou triphënylméthyl-

   <EMI ID=1036.1>

   est un atome d'hydrogène ou un cation.

   25. 8-lactame selon la revendication 24, dans lequel R2 est un atome d'hydrogène.

   26. 8-lactame selon la revendication 25, dans lequel R3 et R4 sont des radicaux méthyle.

   <EMI ID=1037.1> <EMI ID=1038.1>

   28. 6-lactame selon la revendication 25, dans lequel R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un radical méthyle

   29. 8-lactame selon la revendication 25, dans lequel R3 est un radical méthyle et R4 est un atome d'hydrogène.

   30. 0-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel R1 est un groupement aliphatique ayant pour formule :

   <EMI ID=1039.1>

   <EMI ID=1040.1> <EMI ID=1041.1>

   alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto,. alkylthio ou cyanométhylthio.

   31. (3 -lactame selon l'une des revendications 24 a 29, dans

   <EMI ID=1042.1>

   pour formule :

   <EMI ID=1043.1> <EMI ID=1044.1>

   indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluoro-

   <EMI ID=1045.1>

   4 atomes de carbone, ou aminomêthyle ; et Rg est un groupement amine, hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé, formyloxy, un sel sulfonique, un sel

   de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène,

   un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou

   <EMI ID=1046.1>

   <EMI ID=1047.1>

   formule :

   <EMI ID=1048.1>

   où n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg est un groupement amine, hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégée formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)-

   <EMI ID=1049.1>

   cyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. 33. P-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans lequel R. est un groupement de formule :

   <EMI ID=1050.1>

   <EMI ID=1051.1>

   <EMI ID=1052.1>

   <EMI ID=1053.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, ou cyano, un radical trifluorométhyle, alkyle de l à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle ; ou (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène, ou de soufre ; et R,,, est un groupement de formule

   0 <EMI ID=1054.1>

   alkyle ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto.

   34 . $-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans

   <EMI ID=1055.1>

   <EMI ID=1056.1>

   <EMI ID=1057.1>

   <EMI ID=1058.1>

   <EMI ID=1059.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène,un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluoromëthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, aicoxy de 1 à 4 atomes de carbone,- ou aminométhyle, ou (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène

   <EMI ID=1060.1>

   0

   <EMI ID=1061.1>

   alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou

   <EMI ID=1062.1>

   carboxyle, sel carboxylique, amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle.

   35. p-lactame selon l'une des revendications 24 à 29, dans

   <EMI ID=1063.1>

   <EMI ID=1064.1>

   <EMI ID=1065.1>

   <EMI ID=1066.1>

   <EMI ID=1067.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, amine ou cyano, ou un radical trif luorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal substitué ou non substitué contenant 1, 2, 3 bu 4 atomes d'azote,

   <EMI ID=1068.1>

   formule :

   <EMI ID=1069.1>

   <EMI ID=1070.1>

   amine, alkylamine, (cyanoalyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un groupement de formule : <EMI ID=1071.1>

   <EMI ID=1072.1>

   lequel R est un groupement de formule :

   <EMI ID=1073.1>

   <EMI ID=1074.1>

   <EMI ID=1075.1>

   <EMI ID=1076.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro.- amine ou cyano, ou un radical trifluoromêthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué,- contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote,

   <EMI ID=1077.1>

   0

   <EMI ID=1078.1>

   R16 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, ou <EMI ID=1079.1>

   alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto.

   37. 3-lactame selon la revendication 34, dans lequel

   <EMI ID=1080.1>

   38. $-lactame selon la revendication 37, qui est un

   <EMI ID=1081.1>

   azétidinesulfonique.

   41. $-lactame selon la revendication 37, qui- est un

   <EMI ID=1082.1>

   méthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinesulfonique.

   42. 5-lactame selon la revendication 37, qui est un

   <EMI ID=1083.1>

   azétinesulfonique.

   43-. 3-lactame selon la revendication 37, qui est un

   <EMI ID=1084.1>

   <EMI ID=1085.1>

   45 - B-lactame selon la revendication 37, qui est un sel de l'acide [3S-[3a(Z),4a]]-3-[[2-amino-4-thiazolyl)-

   <EMI ID=1086.1>

   sulfonique.

   46 - $-lactame selon la revendication 37, qui est un

   <EMI ID=1087.1>

   oxo-1-azétidinesulfonique. <EMI ID=1088.1>

   R. est un groupement de formule :

   <EMI ID=1089.1>

   48. 6-lactame selon la revendication 47, dans lequel

   <EMI ID=1090.1>

   <EMI ID=1091.1>

   49. $-lactame selon la revendication 47, qui est un

   <EMI ID=1092.1>

   52. B-lactame selon la revendication 33, dans lequel R. est un groupement de formule :

   <EMI ID=1093.1> <EMI ID=1094.1>

   azétidinesulfonique.

   54. S-lactame selon la revendication 52, qui est un

   <EMI ID=1095.1>

   2-oxo-1-azétidinesulfonique.

   <EMI ID=1096.1>

   2-oxo-1-azétidinesulfonique.

   56. Composition comprenant une quantité efficace

   <EMI ID=1097.1>

   <EMI ID=1098.1>

   dans laquelle R est un radical acyle ; R2 est un atome

   <EMI ID=1099.1>

   R3 et R, sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle ; et, en outre, dans le cas où l'un de R3 ou R4 est un atome d'hydrogène, l'autre peut être un radical alcényle, styryle, alcynyle, alcoxy, alkylthio, carboxyle ou un ester alkylique de ce dernier, hydroxyméthyle, alkylsulfonyl-

   <EMI ID=1100.1>

   radical phényle peut être substitué par un radical méthyle ou un atome d'halogène, halométhyle, mercaptométhyle ou un dérivé benzylique ou triphénylméthylthio de ce dernier,

   <EMI ID=1101.1>

   gène ou un cation, ainsi qu'un porteur pharmaceutiquement acceptable pour le 8 -lactame. <EMI ID=1102.1>

   <EMI ID=1103.1>

   est un atome d'hydrogène ou un cation, en position 1, et un

   <EMI ID=1104.1>

   en position 3,

   caractérisé en ce qu'on sulfone un 0-lactame correspondant portant un substituant hydrogène en position 1 et un substituant amine protégé en position 3, et en ce qu'on élimine ledit groupement protecteur de la fonction amine.

   58. Procédé selon la revendication 57, caractérisé en ce qu'on acyle le substituant amine en position 3,

   et en ce qu'on procède à ladite acylation soit avant, soit après la réaction de sulfonation.

   59. Procédé selon la revendication 57 ou 58, caractérisé en ce que le produit contient un substituant alkyle en position 4.

   60. Procédé selon l'une des revendications 57 à 59, caractérisé en ce que le produit obtenu a pour formule :

   <EMI ID=1105.1>

   <EMI ID=1106.1>

   acyle ou bien le groupement RI-NH- est un groupement amine protégé ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy

   <EMI ID=1107.1>

   chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3

   et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn&#65533;l-yle, 2-phényléthényle

   <EMI ID=1108.1>

   cation, et en ce qu'on procède à ladite sulfonation sur un composé de formule : <EMI ID=1109.1>

   ou bien sur un composé précurseur de formule :

   <EMI ID=1110.1>

   que l'on cyclise, ladite réaction de sulfonation étant effectuée soit avant, soit après ladite cyclisation, le groupement R.-NH- des réactifs étant un groupement amine

   <EMI ID=1111.1>

   groupement labile tel que le radical mêthanesulfonayle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode ; et R2, R3 et R4 ayant les mêmes définitions que précédemment.

   61. Procédé selon la revendication 60, caractérisé

   <EMI ID=1112.1>

   <EMI ID=1113.1>

   62. Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que R1 est un radical acyle.

   63. Procédé selon la revendication 62, caractérisé en ce que le radical acyle est choisi dans le groupe comprenant : (a) un groupement aliphatique ayant pour formule :

   <EMI ID=1114.1>

   <EMI ID=1115.1>

   alcoxy ; alcényle ; cycloalcényle ; ou cyclohexadiényle ; ou bien un radical alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio ;

   (b) un groupement aromatique carbocyclique ayant pour formule :

   <EMI ID=1116.1>

   <EMI ID=1117.1>

   sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle;

   <EMI ID=1118.1>

   carboxylique, un radical carboxyle protégé, formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio)thioxomêthyl]thio ; <EMI ID=1119.1>

   <EMI ID=1120.1>

   dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; Rg est un groupement amine, hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé ou formyloxy, un sel sulfonique, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou

   <EMI ID=1121.1>

   tique hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ;

   (d) un groupement de formule : ' <EMI ID=1122.1> <EMI ID=1123.1> <EMI ID=1124.1> <EMI ID=1125.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, nitro, amine ou cyano, un radical trifluorométhyle, alkyle

   <EMI ID=1126.1>

   carbone, ou aminomëthyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ; et R12 est un groupement de

   O

   Il

   <EMI ID=1127.1>

   amine, alkyle, ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto ;

   (e) un groupement de formule :

   <EMI ID=1128.1>

   <EMI ID=1129.1>

   <EMI ID=1130.1>

   <EMI ID=1131.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentaqonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote,

   <EMI ID=1132.1>

   ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, 0

   &#65533;I

   <EMI ID=1133.1>

   d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine, mercapto,

   <EMI ID=1134.1>

   alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxy-carbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phênylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle ;

   (f) un groupement de formule :

   <EMI ID=1135.1>

   <EMI ID=1136.1>

   <EMI ID=1137.1>

   <EMI ID=1138.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano,.ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, d'oxygène

   <EMI ID=1139.1>

   <EMI ID=1140.1>

   <EMI ID=1141.1>

   radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl) amide, ou un groupement de formule :

   <EMI ID=1142.1> <EMI ID=1143.1>

   (g) un groupement de formule :

   <EMI ID=1144.1>

   <EMI ID=1145.1>

   <EMI ID=1146.1>

   <EMI ID=1147.1>

   atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle, ou bien (2) un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote,

   <EMI ID=1148.1>

   0 ii

   <EMI ID=1149.1>

   lequel R16 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle.

   <EMI ID=1150.1>

   ou alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements cyano, nitro, amine ou mercapto.

   64. Procédé selon la revendication 63, dans lequel

   <EMI ID=1151.1>

   65. Procédé de préparation d'un sel d'acide (R)-3-

   <EMI ID=1152.1>

   caractérisé en ce qu'on cultive une souche du microorganisme Chromobacterium violaceum, A.T.C.C. 31532, dans un milieu aqueux comprenant de l'extrait de levure, de l'extrait de boeuf, de la NZ aminé A, du glucose et de la gélose.

   66. Procédé de préparation d'un sel de l'acide

   <EMI ID=1153.1>

   souche du micro-organisme Gluconobacter, A.T.T.C. 31581 dans un milieu aqueux comprenant de l'extrait de levure, de l'extrait de boeuf, de la NZ aminé A, du glucose et de la gélose.

   67. Composé de formule :

   <EMI ID=1154.1>

   <EMI ID=1155.1>

   <EMI ID=1156.1>

   protégé;

   R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical

   <EMI ID=1157.1>

   ou 2-phényléthynyle ; M est un atome d'hydrogène ou un cation ; et V est un groupement labile tel que le radical méthanesulfonyle , benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode.

   68. Composé de formule :

   <EMI ID=1158.1>

   dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical

   <EMI ID=1159.1>

   sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn-1-yle, 2-phényléthényle ou 2-

   <EMI ID=1160.1> 69. Composé de formule :

   <EMI ID=1161.1>

   dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement acyle;

   <EMI ID=1162.1>

   chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R&#65533; est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn-1-yle, 2-phényléthényle

   <EMI ID=1163.1>

   cation.

   70. Procédé selon la revendication 57, caractérise en ce qu'il consiste à sulfoner un composé de formule:

   <EMI ID=1164.1>

   <EMI ID=1165.1>

   gène et l'autre, éventuellement, est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn-1-ylé, 2-phényléthényle ou 2phényléthynyle ; A est un groupement protecteur de la fonction amine ; et V est un groupement labile tel que le radical

   <EMI ID=1166.1>

   un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir un composé de formule :

   <EMI ID=1167.1>

   <EMI ID=1168.1> 71. Composé de formule :

   <EMI ID=1169.1>

   dans laquelle R3 et R4, A et V ont les mêmes définitions que dans la revendication 70.

   72. Composé de formule :

   <EMI ID=1170.1>

   dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy

   <EMI ID=1171.1>

   chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical alcoxycarbonyle, alcén-1-yle, alcyn-L-yle, 2-phényléthényle ou 2-

   <EMI ID=1172.1>