PL128184B1 - Process for preparing novel beta-lactams - Google Patents
Process for preparing novel beta-lactams Download PDFInfo
- Publication number
- PL128184B1 PL128184B1 PL1981234758A PL23475881A PL128184B1 PL 128184 B1 PL128184 B1 PL 128184B1 PL 1981234758 A PL1981234758 A PL 1981234758A PL 23475881 A PL23475881 A PL 23475881A PL 128184 B1 PL128184 B1 PL 128184B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- groups
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cyam Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical group NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 101001047650 Rhyparobia maderae Leucokinin-3 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZXYZOBPGPOFQ-SCZZXKLOSA-N benzyl n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PYZXYZOBPGPOFQ-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PZUOEYPTQJILHP-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(N)=O PZUOEYPTQJILHP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WSEXZMQCIOWBAE-WPRPVWTQSA-N (2s,3s)-2-methyl-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)azetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WSEXZMQCIOWBAE-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- YFMLAZBUXVEFHJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-silylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[SiH3] YFMLAZBUXVEFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMSFNEZQRPOHAR-UHFFFAOYSA-N 4-methylazetidin-2-one Chemical compound CC1CC(=O)N1 XMSFNEZQRPOHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006067 SO3−M Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Cl)(=O)=O QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000958 aryl methylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical group S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- AAIRFJAUVBLEJY-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanimine Chemical group N=CC1=CC=CO1 AAIRFJAUVBLEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical group [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical group N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru .lub grupe acylowa lub grupa Ri-NH- stanowi zabezpieczona grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, R3 i R4 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, fenylowe lub podstawione rodniki fenylowe, albo jeden z podstawników R3 i R4 stanowi atom wodoru, a drugi stanowi grupe, alkoksykarbonylowa, rodnik alken-1-ylowy, alkin- -1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenylcetynylowy i M+ oznacza atom wodoru albo kation.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, w tym tez zwiazki o wzorze 1 majace postac soli wewnetrznych, maja wlasciwosci antybiotyków, a szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe acylowa. - Stosowane tu okreslenia „rodnik alkilowy" i „rod¬ nik alkoksylowy" oznaczaja rodniki o lancuchach prostych lub rozgalezionych, korzystnie zawierajace 1—10 atomów wegla. Okreslenia „rodnik cykloalki- lowy" i „rodnik cykloalkenylowy" oznaczaja rod¬ niki o 3, 4, 5, 6 lub 7 atomach wegla. Okreslenie „rodnik alkenylowy" oznacza rodniki proste lub rozgalezione, korzystnie o 2—10 atomach wegla.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Okreslenie „zabezpieczona; grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa zestryfikowana w znany sposób. Grupy takie s^ 10 15 20 25 30 znane np. z opisu patentowego St. Zjedn. Am, nr 4144333. Korzystnymi zabezpieczonymi grupami karboksylowymi sa grupy estrów benzylowych, beruzhydirylowych i Ill-rzed. butylowyeh. Okreslenie „podstawiony rodnik fenylowy" oznacza rodnik fet nylowy zawierajacy 1, 2 lub 3 atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, trójfluorometylowe lub nizsze grupy alkilowe albo alkoksylowe.Okreslenie „grupa acylowa" oznacza wszystkie grupy pochodzace z kwasów organicznych (to jesi z kwasów karboksylowych), z których usunieto grupe hydroksylowa. ZgocLnie z wynalazkiem ko¬ rzystniej jest stosowac pewne grupy acylowe, alfl wynalazek nie jest ograniczony do stosowania ta^ kich grup. Przykladami takich grup sa znane grupy acylowe stosowane w znanych procesach do acy-i lowaimia antybiotyków /?-laktamowych, w tym takze kwasu 6-aminopenicylanowego i jego pochodnyclt oraz kwasu 7-aminocefalosporanowego i jego po¬ chodnych. Informacje na ten temat znajduja sie np. w dziele Cephaloisporins and Penicillins, wyd^ Flynn, Academic Press (1972), w opisie patentowym RFN nr 2716C77, w belgijskim opisie patentowym nr 867994, w opisach patentowych St, Zjedn. Am, nr nr 4152432, 3971778 i 4172199.Ponizej podano przyklady grup acylowych stoso¬ wanych zgodnie z wynalazkiem, ale przyklady te nie stanowia ograniczenia. Te przykladowe grupy acylowe sa nastepujace. 128 1843 128 184 4 "TC" a. Grupy alifatyczne o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupe alkrilowa, cykloalkilowa, alkoksylo- wa, alkenylowa, cykloalkenylowa, cykloheksadie- nylowa i grupe alkilowa lub alkenylowa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atemy-^hiwwcó^rifrupy cyjanowe, nitrowe, ami- no^e,^1toej^Lapio^arkjlotio lub cyjanometylotio. i b. Karbocykliczne {grupy aromatyczne o wzorach $ &.r7*-.- %» a lu£ *& Iw których to wzorach R6, R7 i IRa sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo- cLoTO, atomy cElbrowców, grupy hydroksylowe, nitrowe, aminowe, cyjianowe, trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla lub grupy amino- metylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, 1, 2 lub 3, a R9 we wzorze 6 oznacza grupe aminowa, hydroksylowa, grupe soli kwasu karboksylowego, zabezpieczona grupe karboksylowa, grupe formylo- ksylowa, grupe soli kwasu sulfonowego, grupe azyd - kowa, atom chlorowca, grupe hydrazynowa, alkilo-* hydirazymowa, fenylohydirazynowa lub grupe [(alki- lotioj-tioketometylo] -tio.Korzystnie zwlaszcza stosuje sie grupy o wzo¬ rze 5, w którym n oznacza liczbe 1, dwa z podstaw¬ ników R6, R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a trzeci oznacza grupe hydroksylowa w pozycji 4, grupy o wzorze 5, w którym n oznacza liczbe 1, dwa z podstawników Re, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru, a trzeci oznacza grupe aminometylowa w pozycji 6, grupy o wzorze 6, w którym R9 oznacza grupe soli kwasu karboksylowego lub grupe soli kwasu sul¬ fonowego i 2 z podstawników Re, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru, a trzeci oznacza grupe hydroksylo¬ wa w pozycji 4, jak równiez grupy o wzorze 6, w którym R6, R7 i Rs oznaczaja atomy wodoru i R9 oznacza grupe soli kwasu karboksylowego lub gru¬ pe soli kwasu sulfonowego. c. Heteroaromatycizne grupy acylowe o wzorach 11, 12, 13, 14 i 15, w których Rio oznacza podstawio¬ ny lub nie podstawiony heterocykliczny pierscien aromatyczny o 5,6 lub 6 czlonach, zawierajacy 1, 2, 3 lub 4, korzystnie 1 lub 2 atomy azotu, tlenu i siar¬ ki, n we wzorze 11 ma wyzej podane znaczenie i Rq we wzorze 12 ma równiez wyzej podane zna¬ czenie. Przykladami heterocyklicznych pierscieni Rio sa pierscienie takie jak tienylowy, furylowy, pirolilowy, pirydynylowy, pirazynylowy, tiazolilo- \vy, morfolinylowy, pdryrnidynylowy i tetrazolilowy..Przykladami podstawników w tych pierscieniach sa atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nitrowej aminowe, cyjanowe, trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla i alkoksylowe o 1—4 atomach wegla. Korzystne sa zwlaszcza grupy, w których podstawnik Rio oznacza grupe 2-amdno-4-tiazolilo- wa, 2-amino-5-chlorowco-4-tiazolilowa, 4-aminopiry- midynylowa-2, 5^amino-l,2,4-tiadiiazolilowa-5 i 2-tie- nylowa lub 2-furanylowa. d. Grupy {[i(4-podstawione-2,3-dwuketo-l-pdpera- zynyloj-karbonylo]-amino}-aryloacetylowe o wzo¬ rze 16, w którym Rn oznacza grupe aromatyczna, w tym równiez karbocykliczne grupy aromatyczne o wzorze 17, w którym R6, R7 i Rs maja wyzej po¬ dane znaczenie, a takze grupy heteroaromatyczne opisane wyzej przy omawianiu podstawnika Rio, a Rw oznacza grupe alkilowa, grupe alkilowa za¬ wierajaca Jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe lub merkapto, albo RJ2 oznacza grupe arylometylenoaminowa o wzorze -N=CH-Rn, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, lub tez 1 grupe arylokarbonyloaminowa o wzorze -NH- -C(0)-Rn, w którym Rn ma wyzej podane znacze¬ nie, albo tez Ri2 oznacza grupe alkilokarbonyloami- nowa. Korzystnymi grupami o wzorze 16 sn zwlasz¬ cza te, w których R12 oznacza rodnik etylowy, rod- i# nik fenylometylenoaminowy lub 2-furylometyleno- aminowy. e. Grupy oksyiminoaryloacetylowe podstawione w grupie oksyminowej, o wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R13 oznacza atoni ii wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkiloami- nokarbonylowa, grupe aryloaminokarbonylowa o wzorze -C(0)-NH-Rn, w którym Rn ma wyzej po¬ dane znaczenie, grupe alkilowa zawierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy 20 chlorowców, grupy cyjanowe, aminowe, nitrowe, merkapto, alkolotio, aromatyczne grupy Rn opisane wyzej, grupy karboksylowe, grupy karboksylowe w postaci soli, grupy amidowe alkoksykarbonylowe, fenylometoiksykarbonylowe, dwufenylometoksykar- 25 bonylowe, hydroksyalkoksyfosfinylowe, dwuhydro- ksyfosfinylowe, hydiroksy-(fenylometoksy) -fosfiny- lowe, dwualkoksyfosfinylowe. Korzystnymi grupami o wzorze 18 sa te, w których Rn oznacza grupe 2-amiino-4-tiazolil3wa oraz te, w których R13 ozna- 30 cza rodnik metylowy, etylowy, karboksymetylowy lub 2-karboksyizopropylowy. f. Grupy (acyloamino)aryloacetylowe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Ru oznacza grupe o wzorze 20, w którym R6, R7 i Rs 3j maja wyzej podane znaczenie, albo Ru oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, cyjanoalkiloamino- wa, amidowa, alkaloarnidowa, cyjanoalkiloamidowa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26. Ko¬ rzystnymi grupami o wzorze 19 sa te, w których 40 R14 oznacza grupe aminowa lub amidowa, a takze te, w których Rn oznacza rodnik fenylowy lub 2-tienylowy. g. Grupy {[<3-podstawione 2-keto-l-imidazolidy- nylo)-karbonylo]-amino}-aryloacetylowe o wzorze 27. tt w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a Rir, oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonylowa, gru¬ pe arylometylenoaminowa o wzorze -N=CH-Rii, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, grupQ o wzorze -C(0)-Ri6, w którym Ri6 oznacza atom wodoru, rodnak alkilowy lub rodnik chlorowcoalki- lowy, albo R15 oznacza aromatyczna grupe Rn opi¬ sana wyzej, rodnik alkilowy lub rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawni¬ ków, takich jak atomy chlorowców, grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub merkapto. Korzystnymi grupami o wzorze 27 sa te, w których Rn oznacza rodnik fenylowy lub 2-tienylowy, a takze te, w których R15 oznacza atom wodoru, grupe metylo- sulfonylowa, fenylometylenoaminowa lub 2-furylo- metylenoaminowa.Stosowane w opisie i zastrzezeniach okreslenie, „kation" oznacza jakikolwiek atom lub grupe ato¬ mów o ladunku dodatnim. Podstawnik o wzorze -S03-M+ przy atomie azotu w ^-laktamach wy- i5 twarzanych zgodmte z wynalazkiem oznacza wszyst-¦li 5 ~ 128 184 6 kie «óle kwasów sulfonowych. Korzystnie wytwarza sie sole famiakolc^icznie dopuszczalne, ale mozna tez wytwarzac i inme sole i Wykorzystywac je przy oczyszczaniu produktów l.ib jako produkty przej¬ sciowe przy wytwarzaniu soli dopuszczalnych far¬ makologicznie. Czesc kationowa w solach wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku moze pocho¬ dzic z zasad organicznych albo nieorganicznych.Przykaldaimi takich czesci kationowych sa jony amoniowe, podstawione Jony amoniowe, takie jak alkiloamoniowe, np. eztero-n-butyloamoniowe (zwa¬ ne dalej w skróceniu Jonami cztetrobutyloamonio- wymi), jony metali alkalicznych,' np. litu, sodu i potasiu, jony metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, jony pirydymowe, dwucykloheksylo- amórriowe, hrydirabaminiowe, benzetiniowe i N-me- tylo-D-glufeathiniowe. Jak podano wyzej, M+ moze tez óanacirac liitó^ Zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jedno cen¬ trum cjhitetó ,m^a4owicie ten atom wegla w pozycja 3'pierscienia, la^tanowego, z którym zwia¬ zany jest po4s£awnis amifiowy lub acyloaminowy.Sfereoizomeria powodowana tym centrum chiral- nj-m w pozycji 3 pierscienia laktamowego odpo¬ wiada stereMzomerii wywolywanej przez asyme¬ tryczny atom wegla w pozycji 6 penicylin pochodze- r.iinaturalnego, nip. w penicylinie G oraz stereodzo- merii powodowanej przez asymetryczny atom wegla w pozycji 7 cefamycyny pochodzenia naturalnego,, np. w cetaimycynie C.Uwzgledniajac przyjete zasady nazewnictwa uwa¬ za sie, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, maja konfiguracje S, zas te,, w któ¬ rych R2 oznacza grupe alkoksykrwa, maja konfi¬ guracje-R. Zgodnie z wynalazkiem mozna równiez wytwarzac racemiczne mieszaniny zwiazków .0 wzo¬ rze 1.' ] Zwiazki o wzorze i, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalaz¬ kiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek b wzo¬ rze 2, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a V oznacza grupe dajaca sie odszczepiac, taka jak grupa metanosulfonylowa, benzenosulfony- lowa lub toluenoisulfonylowa albo atom chloruj bromu lub jodu, poddaje sie sulfonowaniu i nastep? nie cyklizacji, albo zwiazek o wzorze 2 najpierw cyklizuje sie i nastepnie sulfonuje wytworzony pro¬ dukt przejsciowy o wzorze 3, w którym Ri, R2, R* i R4 maja wyzej podane znaczenie. W otrzymanym pródrukcie ewerrtualriie odszczepia sie grupe za¬ bezpieczajaca grfape aminowa w pozycji 3 pierscie¬ nia laktamowego i/albo atom wodoru w grupie sul¬ fonowej przeprowadza w inny kation, lub zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie znanymi sposobami w inna sól.Reakcje sulfonowania prowadzi sie latwo, dzia¬ lajac na zwiazek 6 wzorze *2 zwiazkiem komplekso¬ wymi trójtleriiku siaorki lub innym srodikieim sulfo- nujacyfri' ^aikim jak chloTOiSUlfonian. Jako zwiazek kompleksowy trójtlenku korzystnie stosuje siq kompleks pirydyny, lutydyiiy, -dwumetylóformami- du kib pikoliny z trójtlenkiem siarki. Ten zwiazek kompleksowy mozna tez wytwarzac in situ, np. sto¬ sujac jako skladniki reakcji ester chlarosulfonylo- trójmetylosililowy i pirydyne. Mozna tez sulfono-j wac w ten sposób, ze najpierw sililuje sie atom azotu w produkcie wyjsciowym i nastepnie poddaje zwiazek sdlilowany reakcji wymiany grupy sililowej z chlorosulfonianem trójmetylosililowym lub po- 5 dobnym zwiazkiem. Jako zwiazki sdlilujace stosuja sie np. jednosililofcrójfluoroacetamid, chlorek trój- metylosililowy/trójetyloamina lub bis-trójmetylosi- lilotrójfluoroacetamid.Reakcje sulfonowania prowadzi sie korzystnie 10 w srodowisku organicznego* rozpuszczalnika, np. takiego jak pirydyna, albo w mieszaninie organicz¬ nych rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie rozpuszczalnika polarnego, takiego Jak np. dwume- tyloformamid, z chlorowcowanym weglowodorem. 15 np. z dwuchlorometanem. Proces sulfonowania zwiazku o wzorze 2 uprzednio przeksztalconego w zwiazek z zamknietym pierscieniem laktamowym, to jest w zwiazek o wzorze 3, prowadzi sie podobnie jak proces sulfoniowainia zwiazku o wzorze 2. 20 Jezeli zwiazek poddawany sulfonowaniu zawiera grupe aminowa (Ri oznacza atom wodoru), to ko-j rzysitnie jest zabezpieczyc te grupe przed sulfono¬ waniem, nip. za pomoca grupy benzyloksykarbonylo- wej. W otrzymanym prodaikcie mozna te gnipe za- 25 bezpiteczajaca odszczepiac znanymi sposobami. Mozna tez oczywiscie stosowac inne grupy zabezpieczajace grupe aminowa, np. grupe Ill-rze^.butyloksykarbo- nylowa, zwykla grupe acylowa, taka jaik grupa ace- tylowa, benzoilowa, fenyloacetylowa, trójfenylome- 30 tylowa, albo mozna grupe aminowa przeprowadzic w grupe azydflcowa.Pierscien /?-laktamowy mozna wytwarzac droga cyklizacji po lub przed reakcja sulfonowania. Na przyklad, zwiazek o wzorze 28, w którym R3, R4 3| M+ i V maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R3, Ri i M+ maja wyzej podane znaczenie, acyl oznacza grupe acylowa, a R2 oznacza atom wodoru.Grupa acylowa spelnia tu równiez role grupy za- ^ bezjpiecizajacej, dajacej sie odszczepiac z uwolnieniem grupy -NH2.Zwiazki o wzorze 2, bedace produktami wyjscio-, wymi w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac z aminokwasów o 45 wzorze 29, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ale co najmniej jeden z tych podstawni¬ ków oznacza atom wodoru. Najpierw zabezpiecza sie grupe aminowa w znany sposób, np. grupa Ill^rzedbutoksykarbonylowa (grupe te oznacza sie 50 dalej we wzorach skrótem BOC), po czym grupa karboksylowa zabezpieczonego aminokwasu poddaje sie reakcji z. sola aminy o wzorze Y-O-NH3+CI-, w którym Y oznacza rodnik alkilowy lub benz^o-' wy, prowadzac te reakcje w obecnosci karbodwu- imidu. Otrzymuje sde zwiazek o wzorze 30, w któ¬ rym BOC, Y, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ale co najmniej jeden z symboli Rj i R4 oznacza atom wodoru. Grupe hydroksylowa w tym awiazku przeprowadza sie nastepnie w grupe V dajaca sie latwo odszczepiac, dzialajac w znany sposób, np. chlorkiem metanosulfonylu (grupe metanosulfony- lowa oznacza sie dalej skrótem Ms). Mozna tez stosowac inne, podane wyzej grupy V.Calkowicie zaibezpieczony zwiazek o wzorze 31, « w którym BOC, Y, V, R3 i R« maja wyzej podane7 znaczenie, przy czym co najmniej jeden z symboli R3 i R4 oznacza atom wodoru, poddaje sie nastepnie cyklizacji pirzez traktowanie zasada, np weglanem potasowym. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, w temperaturze wrzenia mieszaniny pad chlodniccr, zwrotna otrzymujac zwiazek o wzorze 32, w którym BOC, R3 i Ra maja wyzej podane znaczenie i co naj^ mniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru.Cyklizacji mozna tez poddawac zwiazek o wzo¬ rze 30 przed przeprowadzeniem grupy hydroksylo¬ wej w grupe V. W tym celu zwiazek o wzorze 30 traktuje sie trójfemyJofosfina i azodwukarboksyla- nern dwuetylowym, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 32. Gr noniu o wzorze 32 mozna usuwac redukujac sodem, gdy Y oznacza rodnik alkilowy, przy czym wytwa¬ rza sie zwiazek o wzortze 33, w którym BOC, R3 i R* maja wyzej podane znaczenie i co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru. Gdy Ywe wzorze 32 oznacza rodnik benzylowy, wówczas rodnik ten odszczepia sie diroga katalitycznego uwo¬ dorniania, np. wobec palladu na wegLu drzewnym, otrzymujac odpowiedni zwiazek N-hydroksylowy, który w wyniku reaikcji z trójchlorkiem tytaniu daj \ zwiazek o wzorze 33.Opasana wyzej synteza, zwiazana z zamykaniem pierscienia, powoduje zmiane przestrzeninej konfi¬ guracji podstawników R3 i R4.Jak wspomniano wyzej, azetydynon o wzorze 33 mozna sulfonowac, wytwarzajac zwiazek o wzo¬ rze 34, w którym BOC, Rs, R4 i M+ maja wyzej po¬ dane znaczenie i co najmniej jeden z podstawni¬ ków R3 i Ra oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza af ~i wodoru i co najmniej jeden z podstawników Ra i 114 oznacza atom wodoru, mozna tez wytwarzac sto¬ sujac jako produkt wyjsciowy amid kwasowy o wzorze 35, w którym co najmniej jeden z pod¬ stawników R3 i R4 oznacza atom wodoru. Grupe aminowa w tym zwiazku zabezpiecza sie w znany sposób, np. jjrupe benzyloksykarbonylowa lub gru¬ pa Ill-rzed.butoksylkarboiiiylowa, po czym grupe hyd¬ roksylowa przeksztalca sie w grupe V dajaca sie odiszczepiac, np. w grupe metanosulfonylowa, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 36, w którym A oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, Ms oznacza grupe metanosulfonylowa, a R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników R3 i R4 oznacza atom wodoru. Przez sulfo¬ nowanie zwiazku o wzorze 36 wytwarza sie zwiazek o wzorze 37, w którym A, Ms, R8, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie, przy czym co najmniej jeden z podstawników Rj i R4 oznacza atom wo¬ doru. Zwiazek o wzorze 37 poddaje sie cyklizacji za pomoca zasady, np. weglanu potasowego, ko¬ rzystnie w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, np. chlorowcowanym weglowodorem, takim jak 1,2-dwuchloroetan, w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. Otrzymany sulfonowany azetydynon o wzorze 38, w którym A, R3, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie i co najmniej jeden z podstawników Ri i R« oznacza 65 !8 184 atom wodaru, poddaje sie znanej reakcji odszcze- piania grupy zabezpieczajacej A i ewentualnie opi¬ sanemu wyzej procesowi wprowadzania grup alko- ksylowej R2, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ- 1 rym Ri i Ra oznaczaja atomy wodoru, a R3, R4 i M+ maja wyzej podane znaczenie, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru.Zwpzki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 10 sa aktywne przeciw licznym mikroorganizmom Gram-ujemnym i Gram-dodatnim. Szczególnie ak¬ tywne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R3 i/albo P4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe. zwlaszcza metylowe. Zwiazki o wzorze 1 mozna 15 stosowac jako srodki do zwalczania zakazen bakte¬ ryjnych, w tym zakazen pfctewodiu moczowego i ukladu oddechowego u 7ssaków, a miainowic u ludzi i zwierzat, np. zwierzat doanow^ch i ho¬ dowlanych. Dzienna dawka tych zwiazków wynosi 20 1.4—350 mg/kg, korzystnie 14—100 mg/kg. Zwiazki te mozna podawac wszysltóni metodami stosowa¬ nymi do podawania penicylin i cfcfaloaporyn, a wies mozna podawac je doustnie, dozylnie, domiesniowo lub w postaci czopków. a Przyklad I. Kwas (S)-3-amino-2-ketoazetydy- nosulfonowy-1.A. Metanosulfonian amidu L-ni-rzed.butoksykar- bonyloseryny. Zawiesina 16,2 g amidu L-111-rzed.bu- toJksykarbonyloseryny w 250 ml chlorku metylenu w clilodzd sie do temperatury —10°C, dodaje 10,4 ml trójetyloamiiny i w ciagu 15 minut wfcrapla 4,25 ml chlorku metanosulfon^lu. Po ogrzaniu sie miesza¬ niny do temperatury 0°C wkrapla aie dodatkowo 0.425 ml chlorku metanosulfonylu, miesza w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 0,5 godziny wlewa miesza¬ nine do 1 litra octanu etylu i dodaje 250 ml zimnej solanki. Otrzymana warstwe organiczna przemywa sie z porcjami po 200 ml In kwaisni solnego nasy¬ conego chlorkiem sodowym, po czym plucze sie 250 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego i na koniec 250 ml solanki. Otrzymany roz-» twór w octanie etylu suszy sie nad MgSO* i zateza do objetosci 100 ml. Otrzymana zawiesine rozcien¬ cza sie 300 ml eteru dwuetylowego i odsacza osad, otrzymujac 10,73 g zadanej soli addycyjnej. Po za- tezeniu lugu macierzystego otrzymuje stie dodatko¬ wo 1,67 g produktu. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 105—107°C, [a]£ = +6,4° (c=2 w metanolu). < B. Metanosulfoniain L-III-kutoteykarbonylosery- nosidfaminiainu cztero-n-butyloamoniowego. Zwia¬ zek ten wytwarza sie postepujac w sposób podany w przykladzie II B, lecz stosujac zamiast metano- sulfoniaou amidiu L-III-rzed.butoksykarbonylotreo- niny metanosulfonian amidu L-III-rzed-bu/toksykar- bonyloseryny.C. Sól cztero^n-butyloamoniowa kwasu (S)-3- -t(III-rzed.butoksykarbonylo)-amino] -2-ketoazetydy- nosulfonowy-1. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podany w przykladzie II C, stosujac zamiast meta- nosulfonianu soli czteix-n-butyloamonjiowej amidu L-III-j^ed.butoksykarbonylotreoniny, metanosulfo- n ian L-III-butoteykarbonyloserynosulfaminianu oztero-n-butyloamoniowego.T 9 ^ 128 184 10 ' D/Kwas (S)-3-amino-2-ketoazetydynosulfonowy-l 3,06 g soli cztero-ii-butyloamoniowej kwasu (S)-3- - [(Ill-raed.butoksykarbooiylo) -amino] -2-ketoazetydy- nooulfomowego [rozpuszcza sie w 18 ml 97°/o kwasu mrówkowego, miesza w ciagu 4 godzin, plucze eliloriciem metylenu, odsacza osad, przemywa gq i'suszy, otrzymujac 0,52 g kwasu podanego w tytula tego ustepu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 208—210°C, "[a]'" = —39,9° (c= 2 w wc-ctzie).Przyklad II. Kwas (3S-trans)-3-amino-4-me- tylo-2-ketoazetydyoosijHonowy-1.A. Metanosulfonian amidu L-111-rzed.butoksykar- bonylotreoniiny.. Zwiazek ten wytwarza sie w spo¬ sób podany w przykladzie I A, lecz stosujac zamiast amidu L-in^zed.butOksykarbonylosaryny amid L-in-rzed.butoksykarboir^lotreo(riiny. Produkt top¬ nieje w temperaturze 129—131°C, [a]^ = +18,9° (c = lO w metanolu).. B. Metanosulfonian L-IlWzed.butoksykarbpnylo- tre.iniuiosulfomiirMainu cziteronn-baityloamoniowego.Roilwór 17,8 mj, Z-TflT.etylopttrydiyny w 90 ml chlorku metylem* chlodizi sie do temperatury —50°C i do¬ daje 5,97 ml kwasu chloirosulfonowego z taka pred¬ koscia, aby temperatura mieszaniny byla nizsza 114 5°C. Otrzymany roztwór imdeaza sie w ciagu 15 .minut, po czym dodaje roztwór 8,9 g metanosul- fonianu amidu L-III-rzedi.butoksyikarbonylotreoininy w 30 ml chlorku etylenu i otrzymany roztwór utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciacu 16—20 godzin, a nastepnie wlewa do 500 ml 0,5 m roztworu dwuwodorofosforahu sodowego i rozciencza 120 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, plucze 100 ml wspomnia¬ nego'wyzej roztworu fosforanu i polaczone roztwo¬ ry wodne traktuje 10,2 g wodorosiarczanu cztero-n- -butyloainoniowego, a nastepnie ekstrahuje 300 ml i pózniej 2 porcjami po 150 rnl chlorku metylenu.Wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, otrzy¬ mujac 17,2 g zwiazku podanego w tytule tego uste¬ pu. Produkt ma konsystencje piany.C. Sól cztero-n-butyiloamoniowa kwasu (3S-trans)- -3-[(ni^rzed.butoksy -ketoazetydynostulfonowego-1. 13,0 g wodoroweglanu potasowego rozpuszcza sie w 320 ml wody, dodaje 220 .ml 1,2-dwuchlorometanu i doprowadza miesza¬ nine do stanu wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie dodaje sie roztwór 20,0 g metanosulfo- nianu soli cztiero-n-butyloaimoiniowej kwasu L-III- -rzed.bu1xksyikarbonylotTeoninosulfaiminOwego w 100 ml i,2-djwuchloroetanu i mieszanine miesza energicznie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine wlewa sie do rozdzielacza, oddziela dolna faze organiczna i faze wodna ekstrahuje 200 nil chlorku me¬ tylenu. Wyciag laczy sie z oddzielona uprzednio faza organiczna, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 18 g produktu podanego w tytule tego ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 144— .—146°C, [aj o = —146° (C^.2 w metanolu).D. .Kwas (3S-trans)-3-amino-4-metylo-2-ketoaze- tydynosulfonowy-1. 6,3 g soli otrzymanej w sposób opisany w uste¬ pie (C) rozpuszcza sie w 30 ml 97% kwasu mrówko¬ wego i miesza w ciagu 5 godzin. Otrzymana mie¬ szanine rozciencza sie 30 ml chlorku metylenu, od¬ sacza osad, przemywa go chlorkiem metylenu i su¬ szy, otrzymujac 1,53 g czystego produktu podanego 5 w tytule tego ustepu, [a]^ = —41,0 (c = l w wo¬ dzie).Przyklad III. Kwas (3S-trans)-3-amino-4-me- tylo-2^ketoazetydynosulfonowy-1.A. Chlorowodorek estru metylowego treoniny. io 500 ml metanolu chlodzi sie w kapieli lodu z sola do temperatury —5°C i w atmosferze azotu dodaje 130 ml (to jest nadmiar) chlorku tiomylu z taka predkoscia, aby utrzymac mieszanine w tempera¬ turze 0°C do 10°C. Nastepnie chlodizi sie do tem- 15 peratury —5°C, 'dodaje 59,5 g 1-treoniny, pozwala na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury pokojo¬ wej i miesza w ciagu 16 godzin, po czym zateza sie i utrzymuje pozostalosc pod cisnieniem 0,13 Pa w ciagu 2 godzin, otrzymujac gesty olej stanowiacy 20 surowy produkt podany w tytule niniejszego uste¬ pu.B. Amid treoniny. Surowy produkt otrzymany sposobem podanym w ustepie A rozpuszcza sie w 2,5 litra metanolu, chlodzi do temperatury —5°C u i nasyca gazowym amoniakiem, po czym usuwa sie kapiel chlodzaca, zamyka szczelnie naczynie i po¬ zostawia na okres 3 dni. Nastepnie usuwa sie glów¬ na maise nie przereagowanego amoniaku, dodaje 100 g NaHC03 i 50 ml wody i odparowuje, otrzy- 30 mujac amid treondiny w postaci lepkiego oleju.C. Amid benzyloksykarbonylotieoniny. Surowy produkt otrzymany sposobem opisanym w uste¬ pie B, zawierajacy juz niezbedna ilosc NaHC03, rozciencza sie woda do objetosci 1 litra i ener- 35 gicznde mieszajac dodaje sie w ciagu 1 godziny 94 g (88 ml, produktu o czystosci 90%) chlorku benzylo- ksykairbonylu rozpuszczonego w 80 ml czterowodo- rofuranu. Nastepnie miesza sie w ciagu 16 godzin, ekstrahuje 500 ml i 2 porcjami po.250 ml octanu 40 etylu, polaczone wyciagi suszy sie nad MgS04 i od¬ parowuje. Krystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml goracego octanu etylu, dodaje 300 ml hek; sanu i ogrzewa do wirzeniia az do uzyskania kla¬ rownego roztworu, który chlodzi sie, odsacza krys- 45 taliczny osad i suszy go, otrzymujac 104 g amidu benzyloksykaiibonylotreoniny.D. O-metanosulfonian amidu benzyloksykarbony- lotreoniny. 100 g amidu benzyloksykarbonylotireoni- ny w atmosferze argonu rozpuszcza sie w 400 ml bezwodnej pirydyny, chlodzi w kapieli lodu z sola i mieszajac dodaje w ciagu 15 minut 36,8 ml (54,5 g chlorku metanosulfonylu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin i dodaje jeszcze 0,3 równowaz¬ nika chlorku metanosulfonylu. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny, wlewa do mieszaniny 1,5 litra lodiu z 2 litrami wody, miesza wytworzona zawie¬ sine w ciagu 30 minut i odsacza. Osad suszy sie w temperaturze 60°C pod zmniejiszonym cisnieniem w ciagu 16 godzin, otrzymujac 109 g produktu po- danego w tytule niniejszego ustepu.E. Sól czterobutyloamoniowa O-metanosulfonianu N - sulfonyloamidu benzyloksykarbonylotreoniny Roztwór 17,8 ml 2-pikoliny w 90 ml chlorku mety¬ lenu chlodzi sie do temperatury —5°C i dodaje J5 5,97 ml kwasu chlorosulfonowego % taka predkoscia,128 11 aby utrzymac temperature mieszaniny ponizej 5°C.Otrzymany roztwór wprowadza sie przez rurke do zawiesiny 7,56 g produktu wytworzonego sposobem opisanym w ustepie D w 120 ml chlorku metylenu i otrzymana niejednolita mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym wytworzony klarowny roztwór wlewa sie do. 500 ml 0,5M roztworu fosforanu o wartosci pH 4,5 i rozciencza 120 ml chlorku me¬ tylenu. Warstwe organiczna plucze sie 100 ml ta¬ kiego samego .buforowego roztworu fosforanu i po¬ laczone roztwory wodne traktuje 10,2 g wodorosiar¬ czanu czteronn-butyloamoniowego, a nastepnie ekstrahuje 300 ml i 2 porcjami po 150 ml chlorku metyiLenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 12,7 g produktu podanego w tytule niniejszego ustepu. Produkt ma konsy¬ stencje piany.F. Kwas (3Strans)-3-amino-4Hmetylo-2^ketoazety - dynosulfonowy-1. Mieszanine 5,52 g weglanu pota¬ sowego w 20 ml wody i 160 ml 1,2-dwuchloroetanu ogrzewa sie db wrzenia pod chlodnica zwrotna i do¬ daje 15,5 mmola soli otrzymanej w sposób opisany w ustepie E w postaci roztworu w 20 ml 1,2-dwu¬ chloroetanu, przemywajac naczynie 20 ml 1,2-dwu- chloroetanu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciigu 30 minut, po czym wlewa do rozdzielacza, rozciencza 50 ml wody i 100 ml chlorku metylenu i rozdziela war¬ stwy. Warstwe organiczna suszy sie nad Na2SC4 i odparowuje, otrzymujac surowa sól cizterobutylo- amoniiowa kwasu (3S-trans)-3-benzyloksykarbony- loamino -4-metylo-2 - keto-1 - azetydynosulfonowego Produkt ten miesza sie. z 250 ml etanolu i 0,8 g 5°/o palladu na weglu drzewnym i przepuszcza wodór w ciagu 90 minut, po czym przesacza przez celit i przemywa osad etanolem. Do przesaczu dodaje sie 1,2 ml kwasu mrówkowego, powodujac niezwlocznie wytracanie sie amfoterycznego zwiazku podanego w tytule przykladu. Miesza sie w ciagu 1 godziny, odsacza osad i suszy go w ciagu 1 godziny pod cisnieniem 0,13 Pa, otrzymujac 1,1 g produktu.Druga partie 1,3 g produktu; otrzymuje sde przez zatezenie przesaczu i ponowne dodanie kwasu mrówkowego. Produkt topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze powyzej 218°C, [a]D' = —41,1° (c= l, w wodzie). NMR (D20) 1,58 (3H, J =7), 4,80 (2H, M).Przyklad IV. Kwas (3S-trans)-3-amino-4-me- tylo-2-ketoazetytdynosulfomowy-1.A. Metanosulfonian amidu L-fenyloacetylotre- oniriy. 16,9 g amidu L-fenylotieonimy rozpuszcza sie w 500 ml czterowodorofuranu w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi tot.-, twór do temperatury —35°C, dodaje 15,0 ml trój- m etyloaminy i nastepnie w ciagu 1 godziny dodaje sie 7,1 ml chlorku metanosulfonylu i miesza w ciagu godziny. Otrzymana mieszanine rozciencza sie 400 ml wody, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje warstwe wodna 3 porcjami octanu etylu po 300 ml. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie 0,ln kwasem solnym i solanka, suszy nad siarczanem magnezowym, przesacza i odparo¬ wuje do objetosci okolo 200 ml, powodujac wytra¬ canie sie, produktu. Otrzymana zawiesine rozciencza g. 184 12 "¦"¦"¦ ' "*W" sie taka sama objetoscia heksanu i odsacza, otrzy¬ mujac 19,2 g produktu o temperaturze topnienia 132—133°C, [a];' = +19,25° (c=2 w metanolu).B. Metanosulfonian L-fenyloacetylotreoninosulfa- 5 minianu cztero-n-hutyloamoniowego. Zwiazek ten wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie IX B, stosujac zamiast metanosulfonianu amidu L-III-rzed,buU)ksykarboaiylotreoind!ny metanosulfo¬ nian amidu L-fenyloacetylotreoniny.C. Sól czterobutyloamoniowa kwasu <3S-trans)-S- -[(fenyloacetylo)-amino]-4-metylo-2 - ketoazetydyno- sulfonowego-1. Zwiazek ten wytwarza sie w a:o-, sób opisany w przykladzie II C, stosujac zamiast metanosulfonianu L-111-rzed.butOksykaffbonyljtr: - oi:inosiufaminianiu cztero^-butyloamoniowego me- tanosulfonian L-fenyloacetylotreominosulfaminjanu cztero-n-butyloamoniowego.D. Kwas (3S-trans)-3-aniino-4-metylo-2Hketoaze- tydynosulfonowy-L 3,79 g soli c^erohn-butyloamo- niowej kwasu (3S-frans)-3-[(fenyloa^^ -4-metyic^2-fceioazetydl3mosulfono^ rozpuszcza sie w 70 ml chlorku metylenu, chlodzi do tempera¬ tury —15°C i dodaje 2,3 ml pirydyny. Zimna mie¬ szanine traktuje sie 5,8 ml 12?/o (mieszaniny fosgenu w benzenie, miesza w ciagu 90 minut w tempera¬ turze —10°C, dodaje 35 ml metanolu, miesza w ciagu 30 minut i dodaje 1,62 ml kwasu trójfluoro- octowego. Mieszanine pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej i miesza w ciagu 16 godzin, odsacza wytracony osad," przemywa go chlorkiem metylenu i suszy, otrzymujac 0,43 g kwasu podanego w tytule tego ustepu, [a] ^ = —41,0° (c= l w wodzie).P r z y klad V. Kwas (3S-cis)-3-amino-4-mety- 1o-2-ketoazetydynosulfonowy-1.A. Metanosulfonian amidu L-111-rz.ecLbutoksykar- bonyloallotreoniny. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podany w przykladzie I A, stosujac zamiast amidu L-III-rzed butoksykarbanylpseryny, amid L-III-rzed. butoksyikarbonyloallotireoniny. Pro¬ dukt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 124°C, [a] D] = +16,9° (c=2 w metanolu).B. Metanosulfonian L-III-rzed.ibutoksykarbonylo- aJlotreoninosulfaiminianu cztero-ai-butylóamoniowe- go. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób podany w przykladzie II B, ale stosujac zamiast metanosul¬ fonianu amidu 1^111-rzed.butoksjykarbonylotreondny. metanosulfonian amidu L-III-rzed.butoksykarbony- loaUotreoniny.C. Sól cztero-n^butyloampniowa kwasu (3S-cis)-3- - [ (III-rzed.butoksyikarbonylo)-aminó]-4-metylo-2-ke- toaaetydynosulfonowego-1. Zwiazek ten wytwarz l sie w sposób podany w przykladzie II C, ale sto¬ sujac zamiast metanosulfonianu L-IIi-rzed.butotksy- karbonylotreoninosulfaimdnianu cztero-n-butyloamó- niowego metanosulfonian L-111-i^ed.butoksykarbo- 1:yloallotreoninpsulfaminianu cztero-n-butyloamo- niowego.D. Kwas (3S-cis)-3-ammo-4-metylc-2-ketoazety- dymosulfonowy-1. Zwiazek ten wytwarza sie w spo¬ sób podany w przykladzie II D, ale stosujac za¬ miast soli czterobutyloamoniowej kwasu )3S-trans)- -3-[(III-rzed.butóksykarbonylo)- amino]-4 - metylo-2. -ketoa2etydyno»ulfonowego-l sól czterobutyloamo¬ niowa kwasu (3S^i«)^3-[(HI-rze4tbtitoksykarbony-13 128 184 14 lo)-anilino]-4-metylo -2-ketoazetydynosulfonowego-1.Produkt topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 200°C, [a}],1 = —61,8° (c =5,l w wodzie).Przyklad VI. Kwas (3S-trans)-3-a,mino-4- -cykloheksyic-2 ketoazetydynosulfonowy-l.A. Kwas a-(III-r2Jad.butoksykarbonyloamino)-^- -cyiJoheksylo-^-hydiroksytreopropioiiiOwy. 15 g kwa¬ su /?-cykloheksylo-a-ami no-^-hydroksytreopropio- nowego miesza sie z 150 ml acetonitrylu i 70 ml wody i do otrzymanej zawiesimy dodaje sie 17,8 g trójelyloaminy i mieszajac ogrzewa mieszanine do temperatury 60°C, otrzymujac klarowny roztwór.Do tego roztworu dodaje sie 21,0 g piroweglanu dwu-III-rzed.butylu i miesza nadal w temperaturze £0°C "w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 50 ml wody, ekstrahuje wodna warstwe octanem etylu iio doprowadzeniu wartosci pH d ?, 2 za pomoca 3n kwa^ solnego. Oddzielona war¬ stwe, organiczna suszy sie nad Na2SC4, odparowuje do sucha, krystaliczna pozostalosc miesza sie z ete¬ rem naftowym i Odsacza osad, otrzymujac 20,4 g kwasu podanego w tytule tego ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 113—115°C.B.Amid kwasu tt-(ill-rzed.butokjsykarbonyloami- nc) - fi - cykloheksylo - fi' - hydroksytreopropionowego. 20,2 g kwasu a-ClII-rzed.butóksykarbonyloamiino)-^- -cykloheksylo-^-hydixksytreoprOpionowego i 5,4 g chlomku amonowego miesza sie z 350 ml wody i 175 ml Ill-rzed.butanolu i za pomoca weglanu so¬ dowego doprowadza wartosc pH otrzymanej zawie¬ siny do 4. Nastepnie dodaje sde 16,4 g l-etylo-3- -(S-dwumetyloamiilo^ropy^Hkairboduwimidu i mie¬ sza sie w ciagu 1,5 godzimy, utrzymujac wartosc pH 4, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostaly roztwór wodny nasyca Chlorkiem sodowym i ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml"octanu etylu. Polaczone roztwory orga¬ niczne suszy sie nad Na2SC4 i odparowuje do sucha, otrzymujac zwiazek podany w tytule tego ustepu.C. Amid kwasu a-(III-rzed.butoksykarbonyloami- no)-^-cyklohek£yk)-^-(metainosulfonyloksy)-treopro- pionowego. 18,3 g amidu kwasu otrzymanego w spo¬ sób podany w poprzednim ustepie rozpuszcza siej mieszajac w 100 nil bezwodnej pirydyny, chlodzi, roztwór do temperatury 0°C i wkrapla 9,3 g chlorku metanosulfonylu. Po uplywie 1 godziny, nadal w temperaturze 0°C, dodaje sie jeszcze 3,3 g chlorku metanosulfonylu i miesza dalej w ciagu 1 godziny.Otrzymany roztwór wlewa sie do 300 ml lodowatej wody, dodaje 200 ml octanu etylu i za pomoca roz- cienczonegp kwasu siarkowego doprowadza do war¬ tosci pH 3. Organiczna warstwe oddziela sie, suszy Na2SQ*i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac zwiazek podany w ty¬ tule tego ustepu.D. Sól. .czterxrn-butyloanioniowa kwajsu a-(III- -rzeAbutoksykarbooiyloamino)-^-cykloheksylo-^-me- tanbsulfonyloksytreopropionylosuKaniiiiowego. Do ochlodzonego do temperatury —50°C roztworu 17,8 ml 2-metylopirydyny w 90 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 5,97 ml kwasu chlorosulfonowego z taka predkoscia, aby temperatura mieszaniny utrzymywala sie ponizej 5°C. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 15 minut i dodaje roztwór 10 15 20 25 35 55 60 65 12 g amidu kwasu a-(III-rzed.butoksykarbonyloami. no)-/?-cykloheksylo-/?-(metanosulfonyloksy)-treopro- pionowego w 30 ml chloku metylenu, po czym utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 18 godzin, a nastepnie wle¬ wa do 500 ml 0,5m roztworu dwuwodorofosforanu potasowego i rozciencza 120 ml chlorku metylenu.Organiczna warstwe oddziela sie, plucze 100 ml roztworu dwuwodorofosforanu potasowegc i pola¬ czone roztwory wodne traktuje 10,2 g wodorosiar-j czaruu cztero-n-butyloam^iowego, a nastepnie eks¬ trahuje 300 ml i 2 porcjami po 150 ml chlorku me¬ tylenu. Organiczne wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac zwiazek podany w tytule tego ustepu, majacy konsystencje piany.E. Sól czteroHn-butyloaimoniowa kwasu trans-3- -[(III-rzed.butoiks,ykarbonylo)-amino]-4 - cykloheksy¬ lo^-ke^azetydynosiUfonowego-l. 13,0 g wodoro¬ weglanu potasowego rozpuszcza sie w 320 ml wody, dodaje 220 ml 1,2-dwuchloroetami i doprowadza mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po¬ czym dodaje sie roztwór 20 g soli cztero-n-butylo- amoniowej kwasu a-(lII-rzed.butoksykajrbonyloami- no)-/? - cykloheksylo - fi - metanosulfonylóksytreopro- pionylosulfaminowego w 100 ml 1,2-dwuchloroetanu i silnie mieszajac utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Nastepnie wlewa sie mieszanine do rozdzielacza* oddziela dol¬ na faze organiczna i warstwe wodna ekstrahuje 200 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory orga¬ niczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje, otrzymujac sól podana w tytule tego ustepu.F. Kwas trans-3-amino-4-cykloheksylo-2-ketoaze- tydynosulfonjowy-l. 3,8 g surowej soli otrzymanej w sposób podany w poprzednim ustepie miesza sie z 20 ml kwasu mrówkowego w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 20 ml chlorku metylenu i odsacza osad. otrzymujac 1,0 g kwasu podanego w tytule tega ustepu. Produkt topnieje w temperaturze 217— —219°CL Przyklad VII. Kwas trans-3^amino-4-etylo- -2-ketoazetydynosulfonowy-l. Zwiazek ten wytwa¬ rza sde w sposób opisany w przykladzie VI A, sto¬ sujac zamiast kwasu ^-cykloheksylo-a-amino-/?- -hydroksytreopropionowego kwas /f-etylo-a-amino- -jó-hydroksytreopropionowy i postepujac dalej v\ sposób podany w przykladzie VI B—VI F. Otrzy¬ many produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 185°C.Przyklad VIII. Kwas trans-3-amino-4-feny- loazetydynosulfonowy-1. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie VI, stosujac za¬ miast kwasu ^-cykloheksylo-a-amino-^-hydroksy- treopropionowego, kwas fi-fenylo-a-amino-^-hydro- ksytreopropionowy. Produkt ma konsystencje ciala stalego i barwe brazowa.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe acylowa albo grupa Ri-NH- stano¬ wi zabezpieczona grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, Rs i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowy, cykloalkilowe, fe- nylowe lub podstawione rodniki fenylowe, albo128 184 15 i« ~ *^r'*s 15 40 o wzorze -NH(C/0)Ru albo grupe alkilokaifconyk)- aminowa, alkilowa lub grupe alkowa zabierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, ta&ich jak atomy chlorowców, grupy cyjamowe, nitrowe, ami¬ nowe i merkapto, albo R! oznacza grupe acylowi stanowiaca (e) grupe o wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R13 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub ^lkiloami- ro^rbonylowy, grupe o wzorze -C(0)-NH-Rn, w którym Ru ma wyzej podane znaczenie, rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników takich jak atomy chlorowców, grupy oyjar.owe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkilotii r.r'ii?y aromatyczne Rn opasane wyzej, grupy kar¬ boksylowe, grupy karboksylowe w postaci soli, grupy amidowe, alkdksykairbotiylowe, fenylometo- ksykarbonylowe, dwufejiylómetoiksykarbonylowe hydrci^syalkoiisyfosfiriylowe, dwuhydroksyfosfiny- lowe, hydroksy(fenylometo sy)fosfinylowe lub dwu, alkoksyfcefinylawe, albo R] oznacza grupe acylowa stanowiaca (f) grupe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a RJ4 oznacza grupe o wzo¬ rze 20, w którym R6, R7, P8 i m maja wyzej podane znaczenie, albo "Rl4 oznacza grupe aminowa, alkilo- amiinowa, cyianoalkiloaminowa, amidowa, alkilo- amidowa, cyjanoalkiloamidowa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26, lub tez ^ oznacza grupe acylowa stanowiaca (g) grupe o wzorze 27, w któ¬ rym Ru ma wyzej podane znaczenie, a R15 oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonylowa, grupe o wzo¬ rze -N-CH-R11, w którym Rn ma wyzej podane zna¬ czenie, albo grupe o "wzorze -C(0)-Ri6, w którym Ris oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub chlorowcoalkilowy, albo R15 oznacza grupe aroma¬ tyczna Rn o wyzej podanym znaczeniu, rodnik al¬ kilowy lub rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowców .grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub merkapto. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku trójtlenku siarki. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, -ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku -trójtlenku siarki z pirydyna. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku trójtlenku siarki z dwumety- loforimaimjkiem. jeden z podstawników R3 i R4 stanowi atom wo¬ doru, a drugi grupe alkoksykarbonylowa, rodnik alken-1 -ylowy, alkin-1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenyloetynylowy i M+ oznacza atom wodoru lub kation, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2^ w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i V ozinacza grupe dajaca sie odszczepiac, taka jak grupa metanosailfonylowa, benzenosulfonylowa lub toluenosiulfonylowa albo atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie sulfonowaniu i nastepnie cykli- zacji, albo zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cyklizacji i nastepnie sulfonowaniu po czym w wytworzonym produkcie ewentualnie odszczepia sie grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa i/albo atom wodoru w grupie sulfonowej przeprowadza w inny kation lub zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie znanymi sposobami w inna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji sulfonowania i cyklizacji lub reakcji cykli- zacji i sulfonowania poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R3, R4 i V maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (a) alifatyczna grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylo- wy, cykloalkenylowy lub cykloheksadienylowy albo rodmik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkiloitio lub cyjanometylotio, albo z gru-j pa acylowa stanowiaca (b) karbocykliczna grup aromatyczna o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach R6, R7 i Rb sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, nitrowe, aminowe, cyjanowe. trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla., alkoksyl we o 1—4 atomach wegla lub grupy ami - nometylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, i, 2 albo 3, a R9 we wzorze 6 oznacza grupe aminowa, hydroksylowa grupe soli kwasu karboksylowego, zabezpieczona grupa karboksylowa, grupe formylo- ksylowa grupe soli kwasu sulfonowego, grupe soli sulfoaminowej, grupe azydkowa, atom chlorowca, £rupe hydrazynowa, alkilohydrazynowa, fenylohyd- razynowa lub grupe [(alkilotio)tioketometylo]tio, albo Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (c) grupe heteroaromatyczna o wzorze 11, 12, 13, 14 lub 15, w których to wzorach Rio oznacza podstawiony lub nie podstawiony heterocykliczny pierscien aroma¬ tyczny o 5, 6 lub 7 czlonach, zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, n we wzorze U i R9 we wzorze 12 maja wyzej podane znaczenie, albo z grupa acylowa stanowiaca (d) grupe o wzo¬ rze 16, w którym Rn oznacza grupe o wzorze 17, w którym R6, R7 i Rb maja wyzej podane znaczenie, albo Rn oznacza podstawiony lub nie podstawiony pierscien heterocykliczny o 5, 6 lub 7 czlonach, za¬ wierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, g R12 oznacza grupe o wzorze -N=OH-Rn lub "6. Sposób Wedlug zastrz. 1, zftaftttfenny t?m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grapa R.^-NH- stanowi grupe aminowa zafo3fc$ifc$zoraa -w postaci -azydku. 7. Sposób wedlug za&trz. 1, tmllfttoittty tym, ze stosuje sie zwiazsek o waorze 2, w którym igrupa aminowa w pozycji 3 jest zabezpiecz»na-grupa 4en- zyluks'kafbottyl^Wa lub -bUtotefryka^b^ftytow^. lt 15 20 25 30 35 40 46 50128 184 02 Hm Ri-NH-Cj^C-R^ ,2. 1 O" .C^N-SO^M Wzór 1 + V I R.-NH-CH CC O s ¦NHS ^zo/' £ Ra R4 R-NH-C—4C-R3 0 / ,C^N-H wzor 3 ¦R, R, O "^W R5-C- wzór 4- Rfe-^/R8 1 R7 C-7-CH4-0-C— Wzór 7 o 11 R7 R9 wzór £ Re^t^* "C o Wzór 5 0-ChVC — 0 S-CH^-C- R, R 6X /Ra O CHrf-C— z Wzór 10 0 ii 0 n10 \CH2Jf} ^ Rio CH C J*/zor # o R9 Wzór 12 0 II Rjo-O-CHz-C— R^S-CHi-C- tóór /3 Wzór 44 000 9 II II II II r—\ R^Z-C- -C-CH-NH-C-N N-R12 Vzo/-/5 R^ 0 0 R7 R^R8 0 Wzor 16 -C-C=N-0-Ri3 1 R11 Wzór 18 R7 Wzor 17 o g -C-CH-NH-C-R14 R Rn Wzór19 Wzór 20 ^(CH2)n-0- r^H -CHrNH-C-04 Wzór 21 fflH2 0 -CH-CH2-C-NH-CH3 Wzór 22 // V^Q^o2-N (CH2-CHr0H)2 =N OH Wzor 23 HO Wzor 24 OH W1- K OH L i j Wzór 25 1 0 3"CH Wzór 26 /128 184 O O -C-CH-NH-C-f ^-R« I CHrCH£ Rn Wzór 27 v R< ocyl-NH-i—^Rj -n + 0 NH-SOaM Wzór 28 CH-C C-OH Ra L\ Y nfeór ^ OH rR4 BOC-NH-CH-C\Ri A— NH-O-Y 0 • w B0C-i,.-C V c R4 o ^ R3 NH-O-Y Wzór 31 R, BOC-NH ^ C—N-O-Y 0'x V*e5r 52 BOC-NH- R< BOC-NH- O Wzór 34 O — NH -R.I Ra Wzór 33 ¦Ri J—N-S03"M + NH2-CH-C 0H n l. /R4 O f NH: ¦R< Wzór 35 ANH-CH- I X- 0 • OMs •R, NH2 Wzór 36 OMs / R4 ANH-CH— CCp nhso:m -l- o* ANH R< f— Ra J—N-SCKM4" Wzór *8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 213 (83+15) 12.85 Cck» IN il PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ^-laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe acylowa albo grupa Ri-NH- stano¬ wi zabezpieczona grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, Rs i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowy, cykloalkilowe, fe- nylowe lub podstawione rodniki fenylowe, albo128 184 15 i« ~ *^r'*s 15 40 o wzorze -NH(C/0)Ru albo grupe alkilokaifconyk)- aminowa, alkilowa lub grupe alkowa zabierajaca jeden lub wieksza liczbe podstawników, ta&ich jak atomy chlorowców, grupy cyjamowe, nitrowe, ami¬ nowe i merkapto, albo R! oznacza grupe acylowi stanowiaca (e) grupe o wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R13 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub ^lkiloami- ro^rbonylowy, grupe o wzorze -C(0)-NH-Rn, w którym Ru ma wyzej podane znaczenie, rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe pod¬ stawników takich jak atomy chlorowców, grupy oyjar.owe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkilotii r.r'ii?y aromatyczne Rn opasane wyzej, grupy kar¬ boksylowe, grupy karboksylowe w postaci soli, grupy amidowe, alkdksykairbotiylowe, fenylometo- ksykarbonylowe, dwufejiylómetoiksykarbonylowe hydrci^syalkoiisyfosfiriylowe, dwuhydroksyfosfiny- lowe, hydroksy(fenylometo sy)fosfinylowe lub dwu, alkoksyfcefinylawe, albo R] oznacza grupe acylowa stanowiaca (f) grupe o wzorze 19, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a RJ4 oznacza grupe o wzo¬ rze 20, w którym R6, R7, P8 i m maja wyzej podane znaczenie, albo "Rl4 oznacza grupe aminowa, alkilo- amiinowa, cyianoalkiloaminowa, amidowa, alkilo- amidowa, cyjanoalkiloamidowa lub grupe o wzorze 21, 22, 23, 24, 25 albo 26, lub tez ^ oznacza grupe acylowa stanowiaca (g) grupe o wzorze 27, w któ¬ rym Ru ma wyzej podane znaczenie, a R15 oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonylowa, grupe o wzo¬ rze -N-CH-R11, w którym Rn ma wyzej podane zna¬ czenie, albo grupe o "wzorze -C(0)-Ri6, w którym 2. Ris oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub chlorowcoalkilowy, albo R15 oznacza grupe aroma¬ tyczna Rn o wyzej podanym znaczeniu, rodnik al¬ kilowy lub rodnik alkilowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników, takich jak atomy chlorowców .grupy nitrowe, cyjanowe, aminowe lub merkapto. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku trójtlenku siarki. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, -ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku -trójtlenku siarki z pirydyna. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze proces sulfonowania prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowego zwiazku trójtlenku siarki z dwumety- loforimaimjkiem. jeden z podstawników R3 i R4 stanowi atom wo¬ doru, a drugi grupe alkoksykarbonylowa, rodnik alken-1 -ylowy, alkin-1-ylowy, 2-fenyloetenylowy lub 2-fenyloetynylowy i M+ oznacza atom wodoru lub kation, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2^ w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i V ozinacza grupe dajaca sie odszczepiac, taka jak grupa metanosailfonylowa, benzenosulfonylowa lub toluenosiulfonylowa albo atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie sulfonowaniu i nastepnie cykli- zacji, albo zwiazek o wzorze 2 poddaje sie cyklizacji i nastepnie sulfonowaniu po czym w wytworzonym produkcie ewentualnie odszczepia sie grupe zabez¬ pieczajaca grupe aminowa i/albo atom wodoru w grupie sulfonowej przeprowadza w inny kation lub zwiazek otrzymany w postaci soli przeprowadza sie znanymi sposobami w inna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji sulfonowania i cyklizacji lub reakcji cykli- zacji i sulfonowania poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R3, R4 i V maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (a) alifatyczna grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, alkenylo- wy, cykloalkenylowy lub cykloheksadienylowy albo rodmik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy jeden lub wieksza liczbe podstawników takich jak atomy chlorowców, grupy cyjanowe, nitrowe, aminowe, merkapto, alkiloitio lub cyjanometylotio, albo z gru-j pa acylowa stanowiaca (b) karbocykliczna grup aromatyczna o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach R6, R7 i Rb sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, gru¬ py hydroksylowe, nitrowe, aminowe, cyjanowe. trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla., alkoksyl we o 1—4 atomach wegla lub grupy ami - nometylowe, n we wzorze 5 oznacza liczbe zero, i, 2 albo 3, a R9 we wzorze 6 oznacza grupe aminowa, hydroksylowa grupe soli kwasu karboksylowego, zabezpieczona grupa karboksylowa, grupe formylo- ksylowa grupe soli kwasu sulfonowego, grupe soli sulfoaminowej, grupe azydkowa, atom chlorowca, £rupe hydrazynowa, alkilohydrazynowa, fenylohyd- razynowa lub grupe [(alkilotio)tioketometylo]tio, albo Ri oznacza grupe acylowa stanowiaca (c) grupe heteroaromatyczna o wzorze 11, 12, 13, 14 lub 15, w których to wzorach Rio oznacza podstawiony lub nie podstawiony heterocykliczny pierscien aroma¬ tyczny o 5, 6 lub 7 czlonach, zawierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, n we wzorze U i R9 we wzorze 12 maja wyzej podane znaczenie, albo z grupa acylowa stanowiaca (d) grupe o wzo¬ rze 16, w którym Rn oznacza grupe o wzorze 17, w którym R6, R7 i Rb maja wyzej podane znaczenie, albo Rn oznacza podstawiony lub nie podstawiony pierscien heterocykliczny o 5, 6 lub 7 czlonach, za¬ wierajacy 1, 2, 3 lub 4 atomy azotu, tlenu i siarki, g R12 oznacza grupe o wzorze -N=OH-Rn lub 6. "6. Sposób Wedlug zastrz. 1, zftaftttfenny t?m, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grapa R.^-NH- stanowi grupe aminowa zafo3fc$ifc$zoraa -w postaci -azydku. 7. Sposób wedlug za&trz. 1, tmllfttoittty tym, ze stosuje sie zwiazsek o waorze 2, w którym igrupa aminowa w pozycji 3 jest zabezpiecz»na-grupa 4en- zyluks'kafbottyl^Wa lub -bUtotefryka^b^ftytow^. lt 15 20 25 30 35 40 46 50128 184 02 Hm Ri-NH-Cj^C-R^ ,2. 1 O" .C^N-SO^M Wzór 1 + V I R.-NH-CH CC O s ¦NHS ^zo/' £ Ra R4 R-NH-C—4C-R3 0 / ,C^N-H wzor 3 ¦R, R, O "^W R5-C- wzór 4- Rfe-^/R8 1 R7 C-7-CH4-0-C— Wzór 7 o 11 R7 R9 wzór £ Re^t^* "C o Wzór 5 0-ChVC — 0 S-CH^-C- R, R 6X /Ra O CHrf-C— z Wzór 10 0 ii 0 n10 \CH2Jf} ^ Rio CH C J*/zor # o R9 Wzór 12 0 II Rjo-O-CHz-C— R^S-CHi-C- tóór /3 Wzór 44 000 9 II II II II r—\ R^Z-C- -C-CH-NH-C-N N-R12 Vzo/-/5 R^ 0 0 R7 R^R8 0 Wzor 16 -C-C=N-0-Ri3 1 R11 Wzór 18 R7 Wzor 17 o g -C-CH-NH-C-R14 R Rn Wzór19 Wzór 20 ^(CH2)n-0- r^H -CHrNH-C-04 Wzór 21 fflH2 0 -CH-CH2-C-NH-CH3 Wzór 22 // V^Q^o2-N (CH2-CHr0H)2 =N OH Wzor 23 HO Wzor 24 OH W1- K OH L i j Wzór 25 1 0 3"CH Wzór 26 /128 184 O O -C-CH-NH-C-f ^-R« I CHrCH£ Rn Wzór 27 v R< ocyl-NH-i—^Rj -n + 0 NH-SOaM Wzór 28 CH-C C-OH Ra L\ Y nfeór ^ OH rR4 BOC-NH-CH-C\Ri A— NH-O-Y 0 • w B0C-i,.-C V c R4 o ^ R3 NH-O-Y Wzór 31 R, BOC-NH ^ C—N-O-Y 0'x V*e5r 52 BOC-NH- R< BOC-NH- O Wzór 34 O — NH -R. I Ra Wzór 33 ¦Ri J—N-S03"M + NH2-CH-C 0H n l. /R4 O f NH: ¦R< Wzór 35 ANH-CH- I X- 0 • OMs •R, NH2 Wzór 36 OMs / R4 ANH-CH— CCp nhso:m -l- o* ANH R< f— Ra J—N-SCKM4" Wzór *8 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 213 (83+15) 12.85 Cck» IN il PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11927680A | 1980-02-07 | 1980-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL234758A1 PL234758A1 (pl) | 1982-08-02 |
| PL128184B1 true PL128184B1 (en) | 1984-01-31 |
Family
ID=22383507
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234758A PL128184B1 (en) | 1980-02-07 | 1981-02-06 | Process for preparing novel beta-lactams |
| PL1981229569A PL126840B1 (en) | 1980-02-07 | 1981-02-06 | Method of obtaining new beta-lactams |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981229569A PL126840B1 (en) | 1980-02-07 | 1981-02-06 | Method of obtaining new beta-lactams |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE887428A (pl) |
| BG (2) | BG36785A3 (pl) |
| CA (1) | CA1340253C (pl) |
| CS (2) | CS244105B2 (pl) |
| HU (1) | HU191029B (pl) |
| PL (2) | PL128184B1 (pl) |
| RO (1) | RO86528B (pl) |
| SU (1) | SU1272981A3 (pl) |
| YU (1) | YU45568B (pl) |
| ZA (1) | ZA81808B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4782147A (en) * | 1980-12-05 | 1988-11-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
| US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
-
1981
- 1981-02-06 PL PL1981234758A patent/PL128184B1/pl unknown
- 1981-02-06 RO RO111297A patent/RO86528B/ro unknown
- 1981-02-06 HU HU81296A patent/HU191029B/hu unknown
- 1981-02-06 CS CS81909A patent/CS244105B2/cs unknown
- 1981-02-06 CS CS849615A patent/CS244146B2/cs unknown
- 1981-02-06 BG BG050700A patent/BG36785A3/xx unknown
- 1981-02-06 BG BG061668A patent/BG36930A3/xx unknown
- 1981-02-06 ZA ZA00810808A patent/ZA81808B/xx unknown
- 1981-02-06 BE BE0/203736A patent/BE887428A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-06 SU SU813248001A patent/SU1272981A3/ru active
- 1981-02-06 PL PL1981229569A patent/PL126840B1/pl unknown
-
1983
- 1983-08-23 YU YU173983A patent/YU45568B/sh unknown
-
1996
- 1996-08-28 CA CA000617057A patent/CA1340253C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU173983A (en) | 1984-04-30 |
| YU45568B (sh) | 1992-07-20 |
| RO86528A (ro) | 1985-03-15 |
| BG36785A3 (en) | 1985-01-15 |
| CS244105B2 (en) | 1986-07-17 |
| CS244146B2 (en) | 1986-07-17 |
| PL234758A1 (pl) | 1982-08-02 |
| CA1340253C (en) | 1998-12-15 |
| BE887428A (fr) | 1981-08-06 |
| CS961584A2 (en) | 1985-08-31 |
| CS90981A2 (en) | 1985-09-17 |
| SU1272981A3 (ru) | 1986-11-23 |
| RO86528B (ro) | 1985-04-01 |
| PL229569A1 (pl) | 1982-05-24 |
| HUT35669A (en) | 1985-07-29 |
| PL126840B1 (en) | 1983-09-30 |
| BG36930A3 (en) | 1985-02-15 |
| HU191029B (en) | 1986-12-28 |
| ZA81808B (en) | 1982-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2379169T3 (es) | Composiciones y compuestos inmunosupresores | |
| CA1179339A (en) | O-SULFATED .beta.-LACTAM HYDROXAMIC ADIDS | |
| CA1274832A (en) | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones | |
| CN106518924A (zh) | 用于治疗 nk‑1 受体相关疾病的取代的 4‑苯基吡啶 | |
| US20240307362A1 (en) | 4H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-4-ONE COMPOUNDS | |
| NL8602446A (nl) | 2-oxo-1-(gesubstitueerd sulfonyl)aminocarbonylazetidinen. | |
| JPH0196181A (ja) | ２−オキソ−１−［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 | |
| AU2007319061A1 (en) | Heterocyclyc sulfonamides having Edg-I antagonistic activity | |
| CS243499B2 (en) | Method of new beta-lactams production | |
| EP0048953A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| PL128184B1 (en) | Process for preparing novel beta-lactams | |
| NO830003L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-okso-1-(aminokarbonylaminosulfonylaminokarbonyl)azetidiner | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| DE2831568C2 (de) | 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US4501697A (en) | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts | |
| IE44607B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US5011938A (en) | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones | |
| JPS61176563A (ja) | ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法 | |
| KR100399463B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조 방법 | |
| NZ205642A (en) | Beta-lactams and pharmaceutical compositions | |
| US4548751A (en) | (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid | |
| EP0061763B1 (en) | 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts and process for their preparation | |
| WO2003104240A1 (ja) | 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体 | |
| US4889930A (en) | Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein | |
| JPH01100168A (ja) | ２−オキソ−１−［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類 |