BE889515A - Nouveaux derives du 3-aminopropoxybenzene, leur preparation et leur application comme mediaments - Google Patents

Nouveaux derives du 3-aminopropoxybenzene, leur preparation et leur application comme mediaments Download PDF

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BE889515A
BE889515A BE1/010265A BE1010265A BE889515A BE 889515 A BE889515 A BE 889515A BE 1/010265 A BE1/010265 A BE 1/010265A BE 1010265 A BE1010265 A BE 1010265A BE 889515 A BE889515 A BE 889515A
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Sandoz Sa
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
leur préparation et leur application comme médicaments . 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
leur application en -thérapeutique, titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle ' 

  
R signifie un groupe phényle portant éventuellement un,

  
deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1pyrrolyle, cyano ou carbamoyle , ou un groupe alcënyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcênyloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du' groupe alcényloxy devant être fixée

  
sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le  <EMI ID=7.1> 

  
porter un., deux ou trois substituants choisis parmi, les

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
atomes de carbone,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ou de soufre:

  
représente un atome d'oxygène ou de soufre, et

  
Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie

  
2 ou 3.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
cation autre que les restes de formule
 <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1>  une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un atome d'oxygène, et  c) lorsque "2 représente un groupe phényle non substitué <EMI ID=15.1>  

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
de, carbone. 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
ils portent de préférence des substituants alcoxy, lesquels sont de préférence identiques.

  
Les composés préférés de 1'invention sont ceux  dont le groupe hydroxy situé en position 2 de là chaîne latérale, se trouve sous une forme non esté- 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
groupes alcênyle préférés sont ceux contenant 2 ou 3 : ; atomes de carbone, en particulier le groupe allyle. Les 

  
 <EMI ID=21.1>   <EMI ID=22.1> 

  
X signifie de préférence une liaison directe ou un atome d'oxygène,.- - en particulier un. atome d'oxygène.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
de préférence mono- ou disubstitué,; . en particulier mono.substitué. R est de préférence substitue par un groupe 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
substitué , il porte de préférence les deux substituants

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1>  <EMI ID=28.1> 

  
s'agit :de préférence d'un groupe acétyle.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1>  

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
est e
- Dans un groupe particulier de composé:  formule la, 1^ est différent de l'hydrogène.

  
 <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 
 

  
dans laquelle

  
R et R1 ont les significations déjà données,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de carbone, 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
représente une liaison directe ou un atome d'oxygène, et nb signifie 2 ou 3, 

  
et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de

  
vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.

  
Dans un groupe particulier de composés de formule

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés répondant à la formule Ipa

  

 <EMI ID=43.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=44.1> 

  
substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ayant un nombre atomique de 9 à 35,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de carbone,

  
Apa signifie un groupe alkylêne contenant de 2 à 5 atomes

  
de carbone, et

  
np signifie 2 ou 3,  <EMI ID=47.1> 

  
formule 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
les composés répondant à la formule Ipb

  

 <EMI ID=50.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
de carbone, et

  
 <EMI ID=53.1> 

  
de carbone,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc
 <EMI ID=55.1> 
 dans laquelle 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
de carbone ou un groupe cycloalkyl-alkyle dont le

  
 <EMI ID=60.1> 

  
et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
de carbone, et

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de formule

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipd

  

 <EMI ID=67.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
atomes de carbone,

  
 <EMI ID=73.1> 

  
un groupe alkyle.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
les composés répondant à la formule Ipe

  

 <EMI ID=75.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe cyano, 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et

  
Ape représente un groupe alkylêne contenant de 2 à 5

  
atomes de carbone.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
symbole Rp représente avantageusement un groupe phényle substitué.

  
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Is

  
(formule Is voir page suivante) 
 <EMI ID=80.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=81.1> 

  
par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

RS

  
1 signifie un atome d'hydrogène. ou d'halogène ayant

  
un nombre atomique de 9 à 35, un groupe cyano ou carbamoyle ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6

  
 <EMI ID=82.1> 

  
groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone dont le reste phényle est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=83.1> 

  
ns signifie 2 ou 3,

  
 <EMI ID=84.1> 

  
groupe alkyle, et

  
 <EMI ID=85.1> 

  
sente un groupe cyclopropylmêthyle et XS signifie une liaison directe,

  
et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de

  
 <EMI ID=86.1> 

  
tion 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.

  
Dans un groupe particulier de composés de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
groupe alkyle.

  
L'invention comprend également un procédé permettant de préparer ces composes. Selon ce procédé, on obtient les composés de l'invention en faisant réagir un composé correspondant de formule II

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
réagir avec une amine primaire pour former un groupe 2-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
avec un composé approprié de formule III

  

 <EMI ID=93.1> 


  
dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données,

  
et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus.

  
Le procédé d'amination peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la production de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques'analogues. R peut

  
 <EMI ID=94.1>   <EMI ID=95.1> 

  
tolyle ou alkyle inférieur. L signifie en particulier le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne.

  
On peut éventuellement utiliser un excès de l'amine de formule III comme solvant. On peut aussi effectuer la réaction dans la masse en fusion. On opère à des températures comprises entre environ 20 et 200[deg.], avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on utilise un solvant.

  
L'estérification éventuelle du. groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale, peut être effectuée selon les méthodes habituelles pour la production d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques; le cas échéant, il est recommandé d'effectuer des réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents. 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
habituelles; à partir de sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide fumarique.

  
Les composés de l'invention comportent en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy un atome de

  
 <EMI ID=98.1> 

  
conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels. Les isomères optiques préférés sont ceux

  
ayant la configuration S sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des racémiques à l'aide d'acides optiquement actifs. 

  
Les produits de départ peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus.

  
En particulier, on obtient les composés de formule Ir en introduisant par 0-alkylation un groupe
-OCH2-Rx dans un composé de formule IV
 <EMI ID=99.1> 
 <EMI ID=100.1> 

  
déjà données. Les composés de formule IV sont mis en jeu  de préférence sous forme anionique.

  
Les composés de formule IVa

  

 <EMI ID=101.1> 


  
dans laquelle

  
Y et 3*2 ont les significations déjà données, ni signifie 2 ou 3, et

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkanoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un.groupe alcênyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison présente dans le groupe alcényloxy devant être fixée sur un atone de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène,

  
peuvent être obtenus par exemple par élimination du groupe protecteur dans un composé de formule V

  

 <EMI ID=104.1> 


  
dàns laquelle Ri, R2. n' et Y ont les significations déjà données et Bz représente un groupe protecteur, par

  
 <EMI ID=105.1> 

  
conditions appropriées, par exemple en présence de palladium sur charbon ou par hydrolyse acide.

  
On peut préparer les composés de formule IVb

  

 <EMI ID=106.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=107.1> 

  
R" représente un groupe alkylthio contenant de 1 à 4

  
atomes de carbone ou trifluoromëthyle,

  
par exemple par éthérification sélective du groupe hydroxy

  
 <EMI ID=108.1> 

  
dérivé 1,4-dihydroxy correspondant, par exemple par réaction avec un équivalent molaire d'un composé de formule

  
 <EMI ID=109.1> 

  
déjà données, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence dans un solvant inerte tel que l'acétone et en présence d'une base tel que le carbonate de potassium.

  
Pour préparer les composés de formule Va

  

 <EMI ID=110.1> 


  
dans laquelle Bz, Y, R2 et n' ont les significations déjà données,

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
approprié, avantageusement selon une réaction comportant plus d'une étape, par exemple en formant d'abord le reste <EMI ID=113.1>  le reste R2.

  
On prépare les composés de formule Vb

  

 <EMI ID=114.1> 


  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
atome d'hydrogène,

  
par exemple par introduction d'un atome de chlore, de brome ou d'iode, en position ortho par rapport au groupe

  
 <EMI ID=118.1> 

  
atome d'hydrogène,

  
et, le cas échéant, on protège le groupe hydroxy du

  
 <EMI ID=119.1> 

  
de brome, ce qui donne les composés de formule Vc 
 <EMI ID=120.1> 
 dans laquelle R2 , Y, n' et Bz ont les significations déjà données. On peut ensuite, si on le désire, transformer un composé de formule V c par une réaction du type Grignard, par exemple avec du lithium, en

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou alcënyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone. On peut  également transformer les composés de formule Vc en dérivés cyanés correspondants, par exemple par réaction

  
 <EMI ID=123.1> 

  
le cas échéant, on hydrolyse le groupe cyano ce gui donne

  
 <EMI ID=124.1> 

  
un groupe carbamoylé. On peut, si on le désire, transformer ce composé carbamoylé par une dégradation selon Hofman en un dérivé aminé correspondant puis transformer ce dérivé aminé, par exemple par réaction avec du 2,5diméthoxyfuranne, en composé correspondant de formule Vb

  
 <EMI ID=125.1> 

  
si on le désire, transformer le dérivé aminé en sel de diazonium correspondant, par exemple avec de l'acide nitreux, puis faire réagir ce sel de diazonium avec par exemple du fluorure de potassium dans l'eau, ce qui permet

  
 <EMI ID=126.1> 

  
atome de fluor. On peut aussi transformer le sel de diazonium par réaction avec un acide aqueux en compose hydroxy correspondant puis éthérifier ce dernier, ce gui

  
 <EMI ID=127.1> 

  
représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison de ce dernier groupe étant fixes sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène.

  
 <EMI ID=128.1> 

  
alcanoyle peuvent être obtenus par une acylation selon Friedel-Crafts. Le cas échéant, le groupe diazonium peut être transformé en différents autres restes, par exemple en groupe alky lthio par réaction avec un thiolate de

  
 <EMI ID=129.1> 

  
peut être obtenu par fluoration d'un groupe carboxylique correspondant, ce dernier étant obtenu par hydrolyse d'un groupe cyano.

  
Au lieu de mettre en jeu des composés de formule Vb comportant des groupes protecteurs, il est  également possible d'utiliser directement les composés non protégés correspondants. Ainsi, on peut introduire

  
 <EMI ID=130.1> 

  
ment de Claisen, ce qui donne l'ortho-cyclopent-2-énylphénol qui est ensuite hydrogéné.

  
Les composés de formule IVc

  

 <EMI ID=131.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
n" signifie 1, 2 ou 3, peuvent par exemple être obtenus d'une manière analogue

  
à celle décrite ci-dessus pour la préparation du composé

  
de formule IVa à partir des composés protégés correspondants.

  
Le cas échéant, le groupe protecteur peut être un groupe

  
 <EMI ID=134.1> 

  
La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être effectuée en présence d'un alkyl-thiolate de.métal

  
 <EMI ID=135.1> 

  
di f férente, d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe alkylthio ou

  
 <EMI ID=136.1> 

  
analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés de formule Vb. On peut également transformer

  
 <EMI ID=137.1> 

  
composé est sous une forme non protégée, par exemple on peut obtenir des dérivés ortho-bromés simplement à partir des phénols correspondants. Les composés protégés

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1>  méthodes connues, par exemple selon ,la réaction de Williamson.

  
Les composés de formule IVd

  

 <EMI ID=140.1> 


  
dans laquelle

  
R.,, Z, n et Y ont les significations déjà données, et

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
cycloalkyl-alkyle, 

  
et leurs dérivés correspondants comportant des groupes protecteurs, par exemple des composés où le groupe hydroxy est protégé par un groupe benzyle, méthyle ou tétrahydro-pyrannyle, 

  
sont nouveaux. Ils font partie de la présente invention.

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

  
 <EMI ID=143.1> 

  
le solvant, on agite pendant 1 heure à 70[deg.] le mélange résultante On dissout ensuite cette nasse en fusion dans de l'éther puis on la laisse cristalliser tout en refroidissant. Après purification par recristallisation dans le benzène, on obtient le composé du titre fondant à 95-97[deg.].

  
Le produit de départ peut être obtenu comme décrit ci-après:

  
 <EMI ID=144.1> 

  
fondant â 98-99[deg.] [préparé par réaction de 4-benzyloxyphénol avec l'éther de 2-chloroéthyle et de méthyle suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 1-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
43[deg.]). par hydrogénation avec du palladium sur charbon]

  
 <EMI ID=146.1> 

  
dans le chloroforme et on agite le tout pendant 2 heures. Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir

  
 <EMI ID=147.1> 

  
(huile) ainsi obtenu, avec un mélange de carbonate de potassium, d'acétone et de bromure de benzyle. Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 5 heures avec du cyanure cuivreux dans du diméthylform-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
(huile) résultant. On purifie ensuite le produit en le répartissant entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le 2-ben2yloxy-5-(2-méthoxyêthoxy)

  
 <EMI ID=149.1> 

  
du palladium à 10% sur du charbon dans le méthanol. On fait ensuite réagir à 1000 avec de l'ëpichlorhydrine et une quantité catalytique de pipëridine le 2-hydroxy-S-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
sous forme d'une huile. 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et an

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
après. 

  
cc

  
 <EMI ID=155.1> 
 <EMI ID=156.1> 
 
 <EMI ID=157.1> 
 
 <EMI ID=158.1> 
  <EMI ID=159.1> 

  
lysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.

  
Ces composés exercent en particulier un effet de blocage sur les récepteurs p-adrênergiques . L'effet inhi-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
évidence sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par A. Bertholet et coll. dans Postgrad.Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-18.

  
 <EMI ID=161.1> 

  
chronotrope positif de l'isoprênaline lorsqu'ils sent ajoutés

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
Certains des composés de formule I, par exemple les composés des exemples 12, 14 et 15 exercent également un effet de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques , comme cela a été mis en évidence par des essais standard.

  
Cet effet inhibiteur a été déterminé par exemple sur l'aorte retournée du rat selon la méthode décrite par K.K.F.Ng, S. Duffy, W.J. Louis et A.E. Doyle dans Proceedings of the Australian Physiological and Pharmacolo-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
été confirmée par des études de liaisons, par exemple comme décrit par R.J. Summers, B. Jarrott et W.J. Louis dans Neuroscience Letters 20, (1980) p. 347-350.

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
tique et curatif des affections coronariennes telles que l'angine de poitrine, de troubles provenant d'une hyperstimulation sympathique tels que les malaises cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertension, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du  <EMI ID=167.1> 

  
ce fait être employés comme agents antiarythmiques pour le

  
 <EMI ID=168.1> 

  
chycardie supraventriculaire. Ils seront prescrits à des doses quoti-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
ministrées de façon appropriée, par exemple par -voie orale, en doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard.

  
Il ressort des essais effectués avec les com-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
manière surprenante de propriétés pharmacologiques marquées et à-. spectre plus large. En particulier, leur activité est plus cardiosélective que celle de composés

  
 <EMI ID=171.1> 

  
évidence in vitro selon des essais standard effectués sur des tissus isolés du cobaye. Par exemple, on

  
prépare des membranes du ventricule gauche et du poumon de cobaye en procédant selon la méthode standard décrite par G. Engel et coll. dans Triangle 19: [1980] p. 69-76 et, pour déterminer l'affinité de la substance à essayer

  
 <EMI ID=172.1> 

  
réagir avec un p-ligand radioactif ajouté par voie

  
12&#65533;

  
 <EMI ID=173.1> 

  
92 -adrénergiques s'élève à environ 80 fois pour le composé de l'exemple 1, à environ 410 fois pour le composé de l'exemple 2, à environ 170 fois pour le composé de l'exemple 3 et à environ 640 fois pour le composé de l'exemple 7.

  
Les membranes de poumon et de ventricule gauche de cobaye peuvent être préparées par exemple comme suit:

  
On décapite des cobayes adultes pesant de 350 à
500 g. On met ensuite le coeur et les poumons sous perfusion avec une solution tampon tris-saline (tris-HCl

  
 <EMI ID=174.1>  tirés, on élimine les tissus connectifs et la trachée.

  
On prépare les membranes de poumons en procédant comme décrit par Kleinstein, J. et Glossmann H. dans NaunynSchmiedeberg's Arch.Pharmacol., 305, [1978] p. 191-200, mais en modifiant le milieu A qui ne contient que 20 mM

  
de bicarbonate de sodium. Le précipité final est mis en suspension dans 10 ml (20 mM) de bicarbonate de sodium

  
et conservé dans l'azote liquide. La préparation des

  
 <EMI ID=175.1> 

  
méthode décrite par McNamara, D.B. et coll. dans J.Biochem., 75, [1974] p. 795-803 jusqu'à l'étape où l'on obtient la fraction de membranes. Ces membranes sont conservées dans l'azote liquide puis diluées juste avant leur utilisation à la concentration appropriée telle qu'indiqués dans le texte.

  
Ajoutés à des concentrations comprises entre
10 -9 et 10 &#65533;5 M, les composés des exemples 1 à 18 font

  
 <EMI ID=176.1> 

  
des récepteurs p-adrénergiques.

  
La haute sélectivité de l'effet bloqueur exercé par les composés de formule I est particulièrement importante pour le traitement des cas d'hypertension où des troubles asthmatiques existants peuvent être aggravés par l'administration de médicaments connus.

  
Les composés de formule 1 font également preuve

  
 <EMI ID=177.1> 

  
cette propriété permet de prévenir une bradycardie non désirée et de réduire la fréquence de l'insuffisance cardiaque chez des sujets souffrant d'affection du myocarde.

  
Les composés de formule I peuvent être administrés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. D'une manière générale, l'activité des isomères optiques dont l'atome de carbone situé en position 2 de

  
la chaîne latérale 3-aminopropoxy présente la configuration  <EMI ID=178.1> 

  
pondants.

  
Les composés de formule 1 sont particulièrement appropriés pour le traitement des affections coronariennes et de l'hypertension.

  
 <EMI ID=179.1> 

  
particulier les exemples 1 et 3, sont préférés.

  
Les composés de formule I, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous.forme de compositions pharmaceutiques en association avec des excipients, des véhicules et des diluants appropriés. Comme exemples de compositions appropriées; on peut citer par exemple les solutions où les comprimés.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=180.1>
    caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
    <EMI ID=181.1>
    dans laquelle
    R signifie un groupe phényle portant éventuellement un,
    deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=182.1>
    <EMI ID=183.1>
    carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle. contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double
    <EMI ID=184.1>
    adjacent 3 l'atome d'oxygène,
    R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de
    carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le
    <EMI ID=185.1>
    <EMI ID=186.1>
    <EMI ID=187.1> 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes
    de carbone,
    X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène
    ou de soufre,
    <EMI ID=188.1>
    Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie
    2 ou 3,
    ou bien Z représente une liaison directe et,dans ce cas,
    n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que <EMI ID=189.1>
    atome d'oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signification autre que les restes de formule <EMI ID=190.1> b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un
    <EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1>
    ou monosubstitué, que X signifie une liaison,et que Z représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X
    <EMI ID=193.1>
    de l'hydrogène,
    et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situa en position 2
    <EMI ID=194.1>
    <EMI ID=195.1>
    caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule E
    <EMI ID=196.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=197.1>
    à la revendication 1, et
    Re représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12
    atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être monosubstitué par un groupe alkyle
    <EMI ID=198.1>
    disubstitué par de l'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou monosubstitué, disubstitué ou trisubstitué par des groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
    3.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzêne, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule la
    (formule la voir page suivante) <EMI ID=199.1> dans laquelle
    <EMI ID=200.1>
    dication 1,
    <EMI ID=201.1>
    atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phênylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=202.1>
    atomes de carbone, et
    signifie un atome d'oxygène ou de soufre,
    et leurs dérivés hydrolysabl.es acceptables du point de vue physiologique , dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
    4.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib
    (formule Ib voir page suivante) <EMI ID=203.1> dans laquelle
    <EMI ID=204.1>
    tion 1,
    <EMI ID=205.1>
    de carbone,
    <EMI ID=206.1>
    <EMI ID=207.1>
    nb signifie 2 ou 3,
    et leurs dérives hydrolysables, acceptables du point de
    vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
    <EMI ID=208.1>
    caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Is
    <EMI ID=209.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=210.1>
    par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, T-&#65533;5
    <EMI ID=211.1>
    <EMI ID=212.1>
    <EMI ID=213.1>
    atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone,
    <EMI ID=214.1>
    groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone dont le reste phényle est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=215.1>
    une liaison directe ou un atome d'oxygène, et
    ns signifie 2 ou 3,
    Z signifiant un atome d'oxygène lorsque R. représente un s
    groupe alkyle, et
    <EMI ID=216.1>
    sente un groupe cyclopropylsnéthyle et X s signifie une liaison directe,
    et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position
    <EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1>
    leurs dérives hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
    <EMI ID=219.1>
    benzène.
    9.- Les dérivés du 3-aminopropoxybenzène spécifiés à la revendication 7 et 8, sous forme de dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de
    la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
    <EMI ID=220.1>
    spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'isomères optiques ou de racémiques.
    11.- Les dérivés du 3-aminopropoxybenzène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides. 12.- Un procédé de préparation des dérivés du 3-aminopropoxybenzêne de formule I, spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule II
    <EMI ID=221.1>
    <EMI ID=222.1>
    avec un composé approprié de formule III
    <EMI ID=223.1>
    dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données à la revendication 1,
    le. cas échéant, on estérifie . de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus,
    et éventuellement on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.
    <EMI ID=224.1>
    du 3-aminopropoxybenzène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 10, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, à titre de principes actifs de médicaments.
    14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du 3-aminopropoxybenzêne de formule I <EMI ID=225.1> dans laquelle
    R signifie un groupe phényle portant éventuellement un,
    deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=226.1>
    nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7
    <EMI ID=227.1>
    5 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1-
    <EMI ID=228.1>
    contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée
    sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène,
    <EMI ID=229.1>
    atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le
    <EMI ID=230.1>
    <EMI ID=231.1>
    ou un groupe phényle ou phênylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phênylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les <EMI ID=232.1>
    les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=233.1>
    de carbone,
    X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène
    ou de soufre,
    <EMI ID=234.1>
    Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie
    2 ou 3,
    ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas,
    n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que <EMI ID=235.1>
    atome d'oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signification autre que les restes de formule <EMI ID=236.1> b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un
    atome d'oxygène, et <EMI ID=237.1>
    ou monosubstitué, que X signifie une liaison,et que Z
    <EMI ID=238.1>
    un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X signifie une liaison, Rl ait une signification différente de l'hydrogène,
    éventuellement sous forme de dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du 3-aminopropoxybenzène spécifié à l'une quelconque des revendi-
    <EMI ID=239.1>
    sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    <EMI ID=240.1>
    éthcxy)benzonitrile, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    17.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il
    <EMI ID=241.1>
    à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    18.- Un médicament selon la revendication 16 et 17, caractérisé en ce que le principe actif est sous la forme d'un dérivé hydrolysable acceptable du point de vue physiologique, dans lequel le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
    19.- Un médicament selon l'une quelconque des
    <EMI ID=242.1>
    actif se présente sous forme d'isomère optique ou de racémique.
    20.- Un médicament selon la revendication 19, caractérisé en ce que le principe actif se présente sous forme d'isomère optique dans lequel l'atome de carbone en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy a la configuration S.
    21.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé du 3-aminopropoxybenzène spécifié à l'une quelconque des revendications
    1 à 10, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
    22.- Nouveaux composés phénoliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IVd
    <EMI ID=243.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=244.1>
    nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy
    ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à
    <EMI ID=245.1>
    pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy
    <EMI ID=246.1>
    <EMI ID=247.1>
    sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène,
    Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    Z. signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie 2 ou 3,
    ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas,
    n signifie 1, 2 ou 3, et
    R" signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes <2> de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7
    atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois subs-tituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un
    <EMI ID=248.1>
    <EMI ID=249.1>
    et leurs dérivés dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par un groupe protecteur.
    23.- Produits et procédés en substance cornue ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.
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