BE890222A - Derives de la theophylline et de la theobromine - Google Patents

Description

  "Dérivés de la théophylline et de la théobromine"  <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
procédés de fabrication. Ces composés sont originaux et présentent d'excellentes propriétés médicinales.

  
En particulier, les dérivés de la théophylline et de la théobromine ont la formule suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle R, et R2 sont du méthyle ou un groupe dont la formule est :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupe en question, 

  
où R est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle infé-

  
rieur, Z un groupe

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
les mêmes ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe tri-, fluorométhyle eu un atome d'halogène ou un groupe pyridyle ou

  
un groupe

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
être semblables ou différents sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe  <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pas le carbone et z pas le pyridyle.

  
L'invention comprend aussi l'addition d'un sel acide des dérivés défini comme ci-dessus.

  
Parmi les composés selon l'invention, les dérivés de la théophylline ont la formule III ci-dessous :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

  
Z un groupe

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
semblables ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome halogène ou un groupe pyridyle ou

  
un groupe

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
semblables ou différents sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe tri-. fluorométhyle ou un atome halogène, X un atome d'azote ou un atome de carbone et n un nombre entier de 2 à 10. 

  
Ensuite, les dérivés de la théobromine ont la formule IV . ci-dessous:

  

 <EMI ID=18.1> 


  
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur,

  
Z est un groupe

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
être semblables ou différents, sont un atome d'hydrogène, un <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 

  
sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome halogêne, et n est un nombre entier de 2 à 10.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
générale CI) on entend par le terme "groupe alkyle inférieur", des groupes alkyles linéaires ou ramifiés qui ont de 1 à 6 atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
le n-pentyle, le 1-éthylpropyle, l'isoamyle et le n-hexyle en groupes. Par le terme .'groupe alkoxy inférieur", on entend,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
rieurs mentionnés ci-dessus: En ce qui concerne l'atome halo-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Parmi les dérivés de, la théobromine définis ci-dessus, ce ce sont ceux qui présentent la formule IV dans laquelle Z est

  

 <EMI ID=28.1> 


  
où

  

 <EMI ID=29.1> 


  
et n est 2,9 ou 10 qui sont à préférer.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
convertir en un sel additif acide par réaction avec un acide organique ou inorganique acceptable en pharmacologie. Poux ce qui est de l'acide inorganique, on peut mentionner l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique et en tant qu'acide organique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide citrique, et l'acide benzoïque.

  
On trouvera ci-dessous des exemples spécifiques de dérivés de la théophylline de l'invention bien que la portée de l'invention ne soit pas limitée par ces exemples. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
phyiline   <EMI ID=32.1>   <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1>  théophylline

  
 <EMI ID=35.1> 

  
théophylline  <EMI ID=36.1> 

  
théophylline

  
 <EMI ID=37.1> 

  
théophylline  <EMI ID=38.1> 

  
Les dérivés de la théophylline qui s'offrent dans le cadre de la présente invention sont des composes nouveaux pour lesquels on ne trouve aucune référence dans la littérature. Ils ont un grand pouvoir vasodilatateur et une action qui augmente fortement le flux sanguin, ils sont efficaces dans l'amélioration de la circulation du sang dans les artères cérébrales et coronaires ainsi que dans les vaisseaux capill aires. De plus,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
une action sur la coagulation des plaquettes sanguines. De même, ils sont des facteurs efficaces pour remédier aux diverses maladies causées par les troubles de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, par les troubles de la circulation cérébrale et leurs séquelles, la sténose cardiaque et l'infarctus.

  
De plus, les dérivés de la théophylline offerts par la présente invention ont d'autres effets pharmacologique favorables tels que l'action sur le système nerveux central, l'action antihistaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique, et l'action hypotensive.

  
De même, les composés de la présente invention peuvent effectivement être utilisés comme stimulants-psychiques, agents anti-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
tion selon divers procédés. Par exemple, un procédé représenté par la formule de réaction suivante est généralement adopté.

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
A y représente un atome halogène eu un groupe p-toluëne-sulfonyloxy et R, X, Z et n sont définis comme ci-dessus.

  
En bref, un composé III de la présente invention peut s'ob-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
nérale V avec un composé représenté par la formule générale VI.

  
Cette réaction a lieu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant qui n'y participe pas et qui est choisi comme il convient parmi les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, les solvants du type benzène tels que le benzène, le toluène et le xylène et les

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
qu'elle le soit à une température élevée approchant du point-' d'ébullition du solvant. La réaction se fera mieux si on ajoute au mélange pour lier un acide tel que triéthylamine, bicarbonate, carbonate d'une base ou pyridine.

  
On trouvera ci-dessous des exemples spécifiques de dérives de la théobromine de l'invention, bien que la portée de l'invention ne soit pas limitée par ces exemples. 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
théobromine 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
théobromine.  théobromine 

  
 <EMI ID=49.1>  . théobromine   <EMI ID=50.1>   <EMI ID=51.1> 

  
bromine  <EMI ID=52.1>  thëobrontine

  
 <EMI ID=53.1> 

  
théobromine  <EMI ID=54.1> 

  
thëobromine 

  
Les dérives de la théobromine qui s'offrent dans le cadre de la présente invention sont des composés nouveaux pour lesquels on ne trouve aucune référence dans la littérature. Ils ont un grand pouvoir vasodilatateur et une action qui augmente fortement la circulation sanguine, ils sont efficaces pour améliorer la circulation du sans dans les artères cérébrales et coronaires et dans les vaisseaux capillaires. De plus, les composés dont il est question dans la présente invention ont une action sur la coagulation des plaquettes sanguines. De même, ils sont des facteurs efficaces pour remédier aux diverses maladies causées par les troubl es de la circulation sanguine dans les vaisseaux capillaires, les troubles de la circulation cérébrale et leurs séquelles, la sténose cardiaque et l'infarctus.

  
De plus, les dérivés de la théobromine offerts par la présente invention ont d'autres effets pharmacologiques favorables tels que l'action sur le système nerveux central, l'action antihistaminique, l'action analgésique, l'action anti-asthmatique

  
et l'action hypotensive. Les composés de la présente invention

  
 <EMI ID=55.1> 

  
chiques, agents anti-histaminiques, analgésiques, anti-asthmatiques et hypotenseurs.

  
On peut préparer les composés (IV) de la présente invention selon divers procédés. Par exemple, un procédé représenté par la formule de réaction suivante est généralement adopté : 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
loxy et R, Z et n sont définis comme ci-dessus.

  
En bref, un composé IV de la présente invention peut s'obtenir par la réaction d'un composé représenté par la formule générale VII avec un composé représenté par la formule générale VIII.

  
Cette réaction a lieu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant qui n'y participe pas et qui est choisi comme il convient parmi les alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et isopropanol, les solvants du type benzène tels que le benzène, le toluène, et le xylène et les éthers tels que l'éthyléther et le tetrahydrofuran.

  
La réaction peut s'effectuer à la température ambiante mais il vaut mieux qu'elle le soit à une température élevée approchant du point d'ébullition du solvant. La réaction se fera mieux si on ajoute au mélange pour lier un acide tel que triéthylamine, bicarbonate, carbonate d'une base ou pyridine.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
phylline obtenu selon l'invention vont être décrits en référence avec des,composés spécifiques. 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Des chiens bâtards des deux sexes dont le poids corporal allait de 8 à 20 kg ont été utilisés comme animaux d'expérience et le flux sanguin a été mesuré dans les artères vertébrale et fémorale. Plus précisément, les sondes d'un appareil électromagnétique de mesure du flux (Modèle MF-27 fourni par Nippon

  
 <EMI ID=60.1> 

  
tère fémorale d'un côté d'un chien anesthésié par injection hy-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
veineuse de lOmg/kg de sodium pentobarbital, et le flux des deux artères a été mesuré simultanément. Le composé testé a

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
2. Résultats :

  
On verra les résultats obtenus au tableau 2.

  
Pour déterminer l'intensité d'augmentation du flux sanguin dont il est fait mention au tableau 2, on a utilisé la papavërine comme référence. L'intensité de l'échantillon présentant une dose minimum effective de 0.1 microngram/kg a été désignée par la lettre A et l'intensité de l'échantillon présentant une dose minimum effective de 1.0 microngram/kg a été désignée par B. Les échantillons présentant une dose minimum effective de
10 microngrams/kg ont été divisés en deux groupes, dont l'un présentait une intensité supérieure à celle de la papavérine et cette intensité a été désignée par la lettre C et l'intensité du dernier groupe par la lettre D. L'intensité de l'échantillon sans activité a été désignée par la lettre E. On trouvera au tableau 1 les données concernant l'augmentation du flux sanguin

  
 <EMI ID=64.1> 

  
cas par usage de papavérine.,  <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 
 

  

 <EMI ID=69.1> 


  

 <EMI ID=70.1> 
 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
décrite ci-dessus pour les dérivés de la thëophylline. Les ré-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 
 

  

 <EMI ID=77.1> 


  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
r

  
L'invention va maintenant être décrite en détail en ce qui concerne les exemples ci-dessous qui ne limitent en aucune façon la portée de l'invention.

Exemple 1.

  
 <EMI ID=79.1> 
-chlorhydrate de théophylline.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
le benzène sous reflux pendant 18,5 heures. L'hydrochlorure de triéthylamine est éliminée par filtration et le filtrat est extrait à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique. L'extrait

  
 <EMI ID=82.1> 

  
et ensuite extrait à l'aide de chloroforme. La couche de chloroforme est passée à l'eau et séchée au carbonate anhydre de potassium. Le solvant est éliminé par distillation et le cristal brut résiduel est transformé en chlorhydrate selon les procédés habituels.

  
Le chlorhydrate est recristallisé à partir de méthyl cello-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
ment étant de 42,5%).

  
Point de fusion : 250 - 252[deg.]C.

  
Les valeurs élémentaires d'analyse en tant que

  
 <EMI ID=84.1> 

  
calculées : C : 55,16%, H : 5,53%, N : 14,85% obtenues : C : 55,19%, H : 5,38%, N : 14,87%.

Exemple 2.

  
 <EMI ID=85.1> 

  
butyl -théophylline.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dans le benzène sous reflux durant 18 heures. Les traitements  <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
obtenues : C : 62,10%, H : 7,21%, N : 19,86%.

Exemple 3.

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
dans le toluène sous reflux durant 11,5 heures et les autres traitements sont effectués de la manière' décrite à l' exemple 1. Le cristal brut obtenu est recristallisé à partir d'éthanol pour

  
 <EMI ID=96.1> 

  
n-heptyl&#65533;-thêophylline comme on l'a projeté.

  
Point de fusion : 115-117[deg.]C.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Calculées : C : 65,71%, H : 7,38%, N : 19,16% obtenues : C : 65,42%, H : 7,92%, N : 19,31%.

Exemple 4. 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
sont remués dans le toluène sous reflux durant 11 heures. Les autres traitements sont effectués de la manière décrite à

  
 <EMI ID=99.1> 

  
obtenu est purifié par chromatographie à la silice colloïdale et transformé en chlorhydrate selon les procédés habituels pour  <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Les valeurs élémentaires d'analyse en tant que

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
Exemples 5 à 95.

  
Les composés qui apparaissent au Tableau 3 sont prépares

  
 <EMI ID=105.1>  

  

 <EMI ID=106.1> 
 

  

 <EMI ID=107.1> 


  

 <EMI ID=108.1> 
 

  

 <EMI ID=109.1> 


  

 <EMI ID=110.1> 
 

  

 <EMI ID=111.1> 


  

 <EMI ID=112.1> 
 

  

 <EMI ID=113.1> 


  

 <EMI ID=114.1> 
 

  

 <EMI ID=115.1> 


  

 <EMI ID=116.1> 
 

  

 <EMI ID=117.1> 


  

 <EMI ID=118.1> 
 

  

 <EMI ID=119.1> 


  

 <EMI ID=120.1> 
 

  

 <EMI ID=121.1> 


  

 <EMI ID=122.1> 
 

  

 <EMI ID=123.1> 


  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 


  

 <EMI ID=132.1> 
 

  

 <EMI ID=133.1> 


  

 <EMI ID=134.1> 
 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
le toluène sous reflux durant 13 'heures . Le chlorhydrate de triéthylamine est enlevé par filtrat.ion et le filtrat est extrait à l'aide d'acide. chlorhydrique dilué. -7,'extrait est rendu alcalin

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
bonate anhydre de potassium. Le solvent est éliminé par distillation et le cristal brut résiduel est recristallisé à partir de

  
 <EMI ID=139.1> 

  
43,64%).

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
calculées : C : 65,05%, H : 7,61%, N : 19,80%.

  
 <EMI ID=142.1> 

Exemple 97. 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
chlorhydrate de théobromine. ;

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
quents sont effectués de la manière décrite à l'exemple 96. ,Le 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
cédés habituels pour obtenir 4,7 g. de 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1>   <EMI ID=151.1> 

  
cristal brut obtenu est purifié par chromatographie à la silice

  
 <EMI ID=152.1>  <EMI ID=153.1> 
(le rendement étant de 49,1%).

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1>  

  

 <EMI ID=159.1> 


  

 <EMI ID=160.1> 
 

  

 <EMI ID=161.1> 


  

 <EMI ID=162.1> 
 

  

 <EMI ID=163.1> 


  

 <EMI ID=164.1> 
 

  

 <EMI ID=165.1> 


  

 <EMI ID=166.1> 
 

  

 <EMI ID=167.1> 


  

 <EMI ID=168.1> 
 

  

 <EMI ID=169.1> 


  

 <EMI ID=170.1> 
 

  

 <EMI ID=172.1> 
 

  

 <EMI ID=173.1> 


  

 <EMI ID=174.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=175.1>

   1.- Un compose dont la formule est : <EMI ID=176.1>

   dans laquelle RI et R2 sont le méthyle ou un groupe présentant

   la formule <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>

   groupe en question,

   <EMI ID=179.1>

   rieur, Z un groupe

   <EMI ID=180.1>

   <EMI ID=181.1>

   <EMI ID=182.1>

   un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe

   <EMI ID=183.1>

   ou un groupe pyridyl ou un groupe

   <EMI ID=184.1>

   <EMI ID=185.1> <EMI ID=186.1> <EMI ID=187.1>

   dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

   <EMI ID=188.1>

   <EMI ID=189.1>

   <EMI ID=190.1>

   quipeuvent être semblables ou différents, représentent un

   <EMI ID=191.1>

   <EMI ID=192.1>

   un groupe pyridyle ou un groupe

   <EMI ID=193.1>

   <EMI ID=194.1>

   <EMI ID=195.1>

   <EMI ID=196.1>

   un groupe <EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>

   <EMI ID=199.1> un groupe

   <EMI ID=200.1>

   <EMI ID=201.1> les mêmes ou différents représentent un atome d'hydrogène,

   <EMI ID=202.1>

   <EMI ID=203.1>

   ceci comprenant: la réaction d'un composa représenté par la formule générale suivante ;

   <EMI ID=204.1>

   <EMI ID=205.1>

   <EMI ID=206.1>

   <EMI ID=207.1>

   <EMI ID=208.1>

   <EMI ID=209.1>

   <EMI ID=210.1>

   <EMI ID=211.1>

   <EMI ID=212.1>

   <EMI ID=213.1>

   <EMI ID=214.1>

   <EMI ID=215.1>

   Être semblables ou différents, ,'sont/un atome d'hydrogène, <EMI ID=216.1>

   <EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1>

   représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,

   <EMI ID=219.1>

   atome halogène et n est un nombre entier de 2 à 10.

   5.- Un procédé pour la préparation de dérivés de la théobromine représentés par la formule générale ci-dessous :

   <EMI ID=220.1>

   où R est un atome d'hydrogène ou 'un groupe alkyle inférieur,

   <EMI ID=221.1>

   être semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyl ou un atome halogène, ou un groupe

   <EMI ID=222.1>

   <EMI ID=223.1>

   représentent un atome d'hydrogène, -un, groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyl ou un atome halogène et n est un nombre entier de 2 à 10,

   ceci comprenant la réaction d'un composé représenté par la formule générale ci-dessous :

   <EMI ID=224.1>

   où n est défini comme ci-dessus, et X représente un atome

   <EMI ID=225.1>

   représenté par la formule générale suivante : <EMI ID=226.1>

   où R et Z sont définis comme ci-dessus.

   6.- Un composé comme dans la revendication 2 dans lequel n représente 3, X est de l'azote, R de l'hydrogène et Z est pyridyl.

   7.- Un composé comme à la. revendication 2, dans lequel n

   <EMI ID=227.1>

   8.- Un composé comme dans la revendication 2 dans lequel n est 4, X de l'azote, 31 de l'hydrogène et Z p-chlorophényl .

   9.- Un composé comme dans la revendication 4, dans lequel R est hydrogène et Z est

   <EMI ID=228.1>

   10.- Un composé comme 'dans la revendication 4, dans lequel n est 5, R est hydrogène et Z diphénylméthyl.

   11.- Un composé comme dans la revendication 4, dans lequel

   <EMI ID=229.1>

   12 . - Une. composition pharmaceutique qui comprend une quantité efficace du point de vue thérapeutique d'un composé comme défini

   <EMI ID=230.1>

   avec un support qui soit acceptable du point de vue pharmacologigue.

   13.- Une composition pharmaceutique qui comprend une quantité efficace du point de vue thérapeutique .d'un compose tel que défini à la revendication 1, à effet analgésique, en combinaison avec

   un support acceptable au point de 'vue pharmacologique.

   14.- Une méthode pour traiter un sujet souffrant d'insuffisance circulatoire comprenant l'administration au sujet d'une composition pharmaceutique comme définie à la revendication 12. <EMI ID=231.1>

   <EMI ID=232.1>

   maceutique telle que définie 5 la revendication 13.

   <EMI ID=233.1>

   stantiellement tels que décrits précédemment.