BE893547A - Composes d'aporphine efficaces par voie orale - Google Patents

Description

  De nombreux composés d'aporphine exercent une activité thérapeutique. C'est ainsi que l'apomorphine (désignée ci-après par l'abréviation "APO") et la N-n-propylnorapomorphine (désignée ci-après par l'abréviation "NPA") exercent des activités puissantes et sélectives sur le siège central et d'autres sièges récepteurs de dopamine. Ces composés d'aporphine ont été utilisés cliniquement, en particulier, pour les troubles neurologiques et psychiatriques, mais leur

  
 <EMI ID=1.1> 

  
nibilité orale médiocre et leur courte durée d'action.

  
Suivant la présente invention, un composé d'aporphine comportant deux groupes hydroxy adjacents sur un noyau aromatique et exerçant un effet thérapeutique lors de son administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale, peut être transformé en un composé thérapeutique efficace par voie orale en pontant les groupes hydroxy pour former un groupe dioxy, par exemple, un groupe méthylène-dioxy. Le groupe dioxy est clivé in vivo pour fournir le composé comportant deux groupes hydroxy adjacents.

  
Suivant la présente invention, des composés thérapeutiques d'aporphine ayant la structure ci-après sont particulièrement utiles et ils peuvent être transformés en une composition thérapeutique efficace par voie, orale qui est clivée in vivo pour libérer le composé comportant les deux groupes hydroxy adjacents : 

  

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où IL représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phénylalkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe <EMI ID=3.1>  0

  
 <EMI ID=4.1> 

  
R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
De même, la présente invention est généralement applicable à des composés agonistes de la dopamine comportant deux groupes hydroxy sur des positions

  
 <EMI ID=6.1> 

  
activité agoniste de la dopamine lors de leur administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale.  Ces composés englobent non seulement des composés d'aporphine, mais également des composés qui ne sont pas à base d'aporphine, par exemple, des composés ayant les structures suivantes : 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur.

  
De même, suivant la présente invention, on décrit des composés d'aporphine qui sont efficaces par voie orale pour le traitement des troubles neuro-

  
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vention, on décrit des composés d'aporphine qui sont efficaces pour la prévention et le traitement des ulcères duodénaux et qui peuvent être administrés par voie orale, sous-cutanée ou péritonéale. Des exemples préférés de ces nouveaux composés et groupes dioxy ont les structures suivantes :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle infé-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe

  
 <EMI ID=17.1> 

  
sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine était particu-lièrement efficace lors de son administration par voie orale pour la prévention et le traitement des ulcères duodénaux, de même que pour le traitement des troubles psychiatriques et neurologiques. On a également constaté que le groupe méthylène-dioxy était un groupe dioxy particulièrement efficace. On pense que les composés de la présente invention se transforment

  
in vivo en composés dihydroxy, qu'ils sont efficaces par voie orale et qu'ils ont une longue durée d'action.

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alkyle inférieur" désigne des radicaux aliphatiques monovalents saturés, y compris des radicaux à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple, sans aucune limitation, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe secbutyle, le groupe amyle ou le groupe hexyle.

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alcényle inférieur"  désigne des radicaux aliphatiques monovalents à chaîne droite ou ramifiée, contenant 3 à 7 atomes de carbone et comportant au moins une double liaison, par exemple, sans aucune limitation, le groupe 1-(2-propényle), le groupe 1-(3-méthyl-2-propényle)., le groupe 1-(1,3diméthyl-2-propényle) ou le groupe 1-(2-hexényle).

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alcynyle inférieur" désigne des radicaux aliphatiques monovalents

  
à chaîne droite ou ramifiée, contenant 3 à 7 atomes

  
de carbone et comportant au moins une triple liaison,

  
 <EMI ID=19.1>  Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe cycloalkyle" désigne des radicaux aliphatiques cycliques saturés contenant 3 à 8 atomes de carbone cycliques, par exemple, sans aucune limitation, le groupe cyclopropyle, le groupe cyclobutyle, le groupe 2-méthylcyclobutyle, le groupe cyclohexyle, le groupe 4-méthylcyclohexyle ou le groupe cyclooctyle.

  
Telles qu'elles sont utilisées dans la présente spécification, les expressions "groupe phénylalkyle inférieur", "groupe phényl-alcényle inférieur" et "groupe phényl-alcynyle inférieur" désignent des radicaux monovalents constitués d'un noyau phényle lié au reste de la molécule respectivement par un groupe alkylène inférieur bivalent contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, sans aucune limitation, le groupe méthylène, 1,1-éthylène, 1,2-éthy-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
1 ,4-butylène , ou par un groupe alcynylène inférieur bivalent contenant 2 à 4 atomes de carbone, par exem-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
et analogues. De plus, le noyau benzène de ces groupes phényl-alkyle inférieur, phényl-alcényle inférieur et phényl-alcynyle inférieur peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant les groupes alkyle inférieurs, les groupes alcoxy inférieurs, les atomes d'halogènes (chlore, brome, iode ou fluor), le groupe nitro, les groupes alkyl inférieur-mercapto, le groupe méthylène-dioxy et le groupe trifluorométhyle.

  
Des sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivant de divers acides tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'aci-

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylène-dicarboxylique, l'acide sorbique, l'acide 2-furanne-carboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrène-carboxylique, l'acide

  
 <EMI ID=24.1> 

  
benzène-suif inique, l'acide diéthylphosphinique, l'acide p-aminophénylarsinique&#65533;, l'acide phênyl-stibni.que, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphinique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique&#65533; l'acide hydrocyanique, l'acide phosphotungstique, l'acide molybdique., l'acide phosphomolybdique, l'acide pyrophosphorique, l'acide arsénique, l'acide

  
 <EMI ID=25.1> 

  
le trifluorure de bore et analogues.

ACTIVITE AGONISTE DE LA DOPAMINE

  
En ce qui concerne l'activité agoniste de la dopamine, les composés de la présente invention ont fait l'objet d'essais de détermination du comportement stéréotypé des rats au rongement conformément aux tech-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Les tissus du protencéphale après administration de  <EMI ID=27.1> 

  
norapomorphine libre (NPA) moyennant une méthode sensible et spécifique de chromatographie liquide à haut rendement

  
 <EMI ID=28.1> 

  
the pénétration of dopamine agonises into the brain ?" Eur. J. Pharmacol. 58, 39). Les résultats sont repris dans le tableau 1 ci-après.

  
Les composés de la présente invention sont très actifs pour provoquer un comportement stéréotypé in vivo lors de leur administration par voie orale,

  
A des doses supérieures à 2 mnoles/kg par

  
 <EMI ID=29.1> 

  
donne lieu à des accroissements de l'activité motrice générale dépendant de la dose, tandis que la NPA et l'APO exercent des effets très semblables sur l'activité motrice avec des accroissements à des doses supérieures à 2 umoles/kg, mais sans aucun effet significatif à des doses inférieures. En revanche, la MDO-NPA provoque une inhibition de l'activité locomotrice à des doses inférieures à 2 umoles/kg et l'on

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
voque une forte catalepsie à des doses semblables à celles qui inhibent à nouveau l'activité générale et

  
 <EMI ID=32.1> 

  
kg par voie intrapéritonéale (à la même dose molaire, la NPA et l'APO respectivement provoquent une stéréotypie supérieure de 15 et 7% seulement à celle de la

  
 <EMI ID=33.1> 

  
type d'activité nettement à deux phases, de faibles doses exerçant des effets significatifs tant du point de vue cataleptique que du point de vue de l'inhibition de l'activité motrice, ces effets ressemblant à ceux d'un neuroleptique classique, tandis que des doses plus élevées provoquent des comportements d'excitabilité et stéréotypés tels que ceux auxquels on s'attend avec un agoniste typique de la DA tel que

  
 <EMI ID=34.1> 

  
La durée des effets stéréotypés de la MDONPA sur le comportement dépasse celle de la NPA à des doses supérieures à 1 umole/kg par voie intrapérito-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
sement compatible de la durée d'action à une dose plus élevée. La durée d'action de la NPA sur le comportement est à peu près égale ou légèrement supérieure à celle de l'APO, tandis que la NPA et l'APO ont beaucoup moins tendance que la MDO-NPA à accroître la durée d'action en fonction de la dose.

  
Lorsqu'on évalue d'autres dérivés de NPA ou d'APO comportant des substituants sur l'atome de carbone du groupe méthylène ou un groupe attirant les électrons tel.: qu'une fonction nitro, en position 8, la MDO-APO exerce des effets d'excitation relativement faibles et incompatibles à une dose élevée (10 mg/kg

  
 <EMI ID=36.1> 

  
aucun effet significatif sur le comportement après administration par voie orale (1 à 5 mg/kg). 

  
Mesure de l'activité biologique

  
On enferme des rats mâles "Sprague-Dawley" ("Charles River Labs.") (initialement : 175-200 g) par groupes de quatre par cage en leur laissant un libre accès à la nourriture et à l'eau, sous un éclairage contrôlé (de 7 à 19 heures), à une température constante de 21-23[deg.]C et à une teneur en humidité contrôlée

  
 <EMI ID=37.1> 

  
tion saline (1:4 en volume) ; on utilise également ce  <EMI ID=38.1> 

  
introduit de l'halopéridol dans le même milieu ; on introduit le chlorhydrate du valérate de 2-diéthyl-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
saline.

  
On évalue 1 ' activité locomotrice en utilisant un appareil de contrôle d'activité électronique avec impression (EAM&#65533; Stoelting Co., Chicago, IL) à l'intérieur d'une chambre où les sons sont atténués, spécifiquement pendant 60 minutes comme décrit antérieurement (Stewart3 Campbell, Sperk et Baldessarini,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Le comportement, stéréotypé est évalué par un observateur expérimenté selon une méthode à échelle d'évaluation qui a été indiquée antérieurement
(Campbell et Baldessarini, 1981a). En résumé, les

  
 <EMI ID=41.1> 

  
locomotion normale .1 reniflement discontinu, locomotion réduite ; 2 reniflement continu, exploration périodique uniquement ; 1 = reniflement continu, mouvement de la bouche, activité exploratrice peu fréquente. Spécifiquement pendant 60 minutes, on pratique les évaluations toutes les 10 minutes par observation pendant 30 secondes (décompte maximum = 18/heure).

  
On détermine la catalepsie comme décrit en détail dans une autre référence (Campbell et Baldessa-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
résumé, les rats font l'objet d'une évaluation toutes les 10 minutes en minutant (chronomètre) leur maintien dans une posture anormale avec les membres antérieurs placés sur une barre en acier d'un diamètre de 1 en disposée parallèlement et à une distance de 8 cm audessus du banc dressai de sorte que les rats ne prennent appui que par les pattes postérieures. Une durée de 60 secondes est considérée comme un maximum et presque tous les rats normaux non traités restent sur la barre pendant moins de 5 secondes. On pratique les évaluations de la manière suivante : 0 .= les rats restent sur la barre pendant 0-10 secondes ; 1 = 10-29

  
 <EMI ID=43.1> 

  
lors, au cours d'une période spécifique de 60 minutes,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Dans toutes les expériences, sauf celles

  
 <EMI ID=45.1> 

  
dicament, on administre une injection de véhicule aux rats, puis on les laisse reposer pendant 15 minutes

  
 <EMI ID=46.1> 

  
cifiques de réveil avant de pratiquer une deuxième injection de l'agent d'essai (ou placebo) et de pratiquer immédiatement l'essai de détermination du comportement. Les résultats sur le comportement sont évalués par l'essai! de l'Etudiant et ils sont toujours exprimés par une moyenne + erreur type.

  
Les tableaux ci-après donnent les résultats d'évaluation des composés de la présente invention en ce qui concerne leur activité agoniste de la dopamine. Le tableau 1 donne une comparaison du mode d'administration et du comportement stéréotypé parmi la MDO-NPA et d'autres aporphines. Le tableau 2 donne les effets de l'inhibiteur d'oxydase microsomale sur les effets exercés par des doses faibles et élevées de MDO-NPA sur le comportement. Le tableau 3 donne l'évaluation des effets de l'halopéridol sur le comportement stéréotypé suite à l'administration de MDO-NPA. Le tableau 4 donne une comparaison des caractéristiques de la NPA et de la MDO-NPA. Le tableau 5 donne une comparaison entre la MDO-NPA et des produits analogues en ce qui concerne le comportement stéréotypé et l'activité locomotrice. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  

 <EMI ID=48.1> 


  

 <EMI ID=49.1> 
 

  
TABLEAU 2

  
 <EMI ID=50.1> 

  
(SKF-525A) sur les effets de doses faibles et élevées de MDO-NPA sur le comportement

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Ces résultats sont des valeurs moyennes + erreur type (N = 4 à 8 rats par condition), On soumet les animaux à un traitement préalable avec SKF-525A

  
(40 mg/kg par voie intrapéritonéale) ou avec son véhicule 30 minutes avant 1 " administration de MDO-NPA (dans les doses indiquées, de 0 à 3 mg/kg par voie intrapéritonéale), Ensuite, on contrôle électroniquement l'activité pendant une heure après l'administration des faibles doses de MDO-NPA (résultats exprimés en numération/ heure) ou on évalue la stéréotypie toutes les 10 minutes pendant une heure après l'administration de doses plus

  
 <EMI ID=52.1> 

  
(*) indique une importante différence à l'essai t entre les rats témoins et les rats soumis à un traitement

  
 <EMI ID=53.1> 

  
une expérience témoin, on soumet des rats à un traitement préalable avec "SKF-525A" (40 mg/kg par voie intrapéritonéale) ou son véhicule (N = 6) ainsi qu'on  <EMI ID=54.1> 

  
reçu l'inhibiteur d'oxydase, respectivement, ce qui indique que le médicament n'exerce aucun effet important sur l'action de la NPA elle-même.

  
TABLEAU 3

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
On administre l'halopéridol ou son véhicule
30 minutes avant 1* administration de la MDO-NFA. (tous deux dissous dans le même véhicule d'acide citrique/ solution saline). On évalue la stéréotypie pendant
60 minutes comne décrit dans les méthodes. Les résultats sont des valeurs moyennes + erreur type
(décompte de -stéréotypie, lorsque 18 === maximum en une

  
 <EMI ID=57.1>  

  
TABLEAU 4

  
Caractéristiques de la NPA et de la MDO-NPA. Les résultats expriment la stimulation du monophosphate d'adénosine cyclique (cAMP) dans des produits d'homo-

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 
 <EMI ID=66.1> 
 TABLEAU 5

  
 <EMI ID=67.1> 

  
portement stéréotypé et l'activité locomotrice

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1> 

  
erreur type (N = 3 à 6 rats par condition) pour les effets de sept composés d'aporphine (R = substituants rattachés à la structure ci-dessus). Les noms chimi-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
les "méthodes". Les évaluations sont exprimées par le pourcentage du décompte maximum possible (100% =

  
18) de stéréotypie (des témoins ayant reçu une injec-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
ainsi que par le pourcentage d'activité locomotrice

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
péritonéale), encore que l'on ait également pratiqué des essais sur des doses de 1 et 5 mg/kg.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
à 1* essai t) pour inhiber l'activité locomotrice à

  
10 mg/kg par voie intrapéritonéale, mais elle provoque une stéréotypie faible et incompatible (non significative du point de vue statistique) ; le composé analogue de la MDO-NPA et substitué par un groupe méthyl-éthyle exerce une faible activité stéréotypique dont le début est retardé d'environ 30 minutes et dure environ 60 minutes.

  
(ND = non déterminée). 

ACTIVITE ANTI-ULCEROGENE

  
Il a été constaté que les ulcères duodénaux provoqués chez le rat par la cystéanine ou le propionitrile étaient des modèles appropriés pour l'étude de la pathogénèse d'ulcères duodénaux aigus et chroniques,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
à des essais de détermination de leur effet thérapeutique. Des études pharmacologiques et biochimiques préalables sur l'activité structurale, qui ont été effectuées en laboratoire, ont suggéré l'implication de catécholamines, en particulier, de la dopamine dans la pathogénèse des ulcères duodénaux expérimentaux chez le rat. Un net changement dans l'incidence et l'intensité de l'ulcère duodénal provoqué par la cystéamine a été démontré par l'administration d'antagonistes ou d'agonistes de la dopamine. Les agonistes de la dopamine (par exemple, bromocryptine ou lergotrile) administrés en prétraitement ou en post-traitement ont réduit l'intensité des ulcères duodénaux aigus et chroniques et ils ont diminué le débit d'acide gastrique chez les rats auxquels on avait administré de la cystéamine ou du propionitrile.

   L'ulcération duodénale provoquée chimiquement a été associée à des changements dans la sensibilité et le nombre de récepteurs de la dopamine dans muscularis propria et les muqueuses gastriques et duodénales. Les limitations pharmacologiques des puissants antagonistes disponibles pour les récepteurs de dopamine, par exemple, l'apomorphine et la N-n-propylaporphine (NPA) sont. notamment leur courte durée d'action et leur bio-disponibilité orale médiccre. La Demanderes-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
pyl-noraporphine (MDO-NPA) était un dérivé d'apomorphine exceptionnel, efficace par voie orale et d'une longue durée d'action, ce dérivé semblant agir comme un pro-médicament de la NPA pour exercer une activité sur les récepteurs de la dopamine dans le ce. veau.

  
Chez les rats auxquels on a administré de la cystéamine, la MDO-NPA a exercé une prévention significative des ulcères duodénaux expérimentaux. Les ulcères duodénaux aigus provoqués par la cystéamine ont été virtuellement supprimés par la MDO-NPA en réponse à la dose et au temps écoulé : une seule dose élevée de MDO-NPA ou de NPA a été active, tandis qu'un traitement quotidien avec de faibles quantités a virtuellement supprimé les ulcères duodénaux provoqués par la cystéamine. Le (+)-butaclamol, qui est un antagoniste de la dopamine, a aggravé les ulcères duodénaux expérimentaux et a annihile l'effet bénéfique de la NPA et de la MDO-NPA.

  
La MDO-NPA qui est un agoniste de:la dopamine, semble exercer un remarquable effet anti-ulcérogène sur le duodénum. Son action est environ 200 fois plus puissante que celle de la cimétidine qui est un

  
 <EMI ID=77.1> 

  
elle est 10 fois plus active que d'autres agonistes

  
de la dopamine (par exemple, bromocryptine, lergotrile) èt sa puissance est identique aux prostaglandines naturelles qui inhibent également cet ulcère duodénal expérimental. Dès lors, la MDO-NPA est un pro-médicament exerçant une activité prolongée et efficace par voie orale sur les récepteurs de la dopamine (par exemple, dans le duodénum et/ou le cerveau). Le médicament ou un de ses analogues peut également être cliniquement utile pour la prévention et/ou le traitement des ulcères duodénaux.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
MDO-NPA administrée par voie orale réduit l'incidence et l'intensité des ulcères duodénaux, ainsi que le

  
 <EMI ID=79.1> 

  
provoque les ulcères duodénaux. Des doses de 50 ou
100 microgrammes par 100 g du poids du corps ont été efficaces pour la prévention des ulcères. Ce dosage est de loin inférieur à celui de n'importe quel autre composé anti-ulcère connu qui doit habituellement être em-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
du corps. 

  
TABLEAU 6

  
 <EMI ID=81.1> 

  
provoqué par la cystéamine chez le rat

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
femelles "Sprague-Dawley" (160-180 g). On a répété chaque expérience au moins deux fois et on a recueilli les résultats obtenus pour ces groupes. On a injecté les agonistes de la dopamine par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 7 jours avant l'administration du chlorhydrate de cystéamine (Aldrich) à raison de 28 mg/
100 g par voie orale, trois fois à des intervalles

  
de 3 heures. 48 heures après l'administration de l'agent ulcérogène du duodénum, on a tué les animaux. On a évalué l'intensité de l'ulcère duodénal sur une

  
 <EMI ID=84.1> 

  
foré ou pénétré. Dans le tableau ci-dessus, la MDONPA se transforme in vivo en NPA, par exemple, la

  
 <EMI ID=85.1>  

  

 <EMI ID=86.1> 


  

 <EMI ID=87.1> 


  

 <EMI ID=88.1> 
 

  
Exemples spécifiques de l'invention

  
 <EMI ID=89.1> 

  
méthylène-dioxy-N-n-propylnoraporphine (MDO-NPA)

  
Sous une atmosphère d'azote, on traite une solution de 2 g de chlorhydrate de (-)-N-n-propyl-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
et 0,8 g de NaOH aqueux (dans 8 ml d'eau) avec 1,2 g de bromure de méthylène. On agite le mélange obtenu

  
 <EMI ID=91.1> 

  
verse dans de l'eau glacée. On filtre le précipité ainsi obtenu, on le sèche et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle. Par évaporation de l'extrait séché, on obtient le produit brut que l'on purifie par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice, ainsi qu'un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1:10 en volume) comme êluant. On transforme la base libre ainsi obtenue en chlorhydrate avec du HC1 éthéré pour obtenir 0,75 g d'un produit

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Il s'agit du composé utilisé pour l'évaluation de la MDO-NPA.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Les étapes de synthèse sont illustrées par le schéma suivant indiquant les composés A, B, C, D, E et F . 

  

 <EMI ID=94.1> 
 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
connue dans la technique et peut être effectuée de diverses manières. On peut avantageusement adopter le

  
 <EMI ID=97.1> 

  
dures Int." 8 (3), 103-106 (1976). Dans ce procédé, on utilise le chloroformiate de méthyle pour former

  
le carbamate de méthyle intermédiaire de (A) , puis de l'hydrazine pour cliver le carbamate en norcodéine (B).

  
L'alkylation de la norcodéine pour obtenir le composé C peut être effectuée avec le p-toluènesulfonate, l'iodure, le bromure, le chlorure de npropyle, etc. On peut l'effectuer dans différents solvants appropriés dont certains sont des alcools tels que le méthanol.,, l'éthanol, le propanol, le méthoxyéthanol, etc. Comme accepteurs d'acides, on peut ajouter des bases telles que la pyridine, le carbonate de sodium ou de potassium ou encore l'oxyde de magnésium. A titre d'illustration, on utilise l'iodure de n-propyle avec l'éthanol comme solvant en présence de carbonate de potassium anhydre. Le dérivé N-n-propyle (C) est obtenu avec un rendement quantitatif.

  
La transposition de la N-n-propyl-norapocodéine peut être effectuée par traitement avec différents acides forts tels que les acides minéraux ordinaires, par exemple, l'acide chlorhydrique ou ltacide sulfurique, ou avec des acides sulfoniques tels que l'acide méth&#65533;ne-sulfonique ou l'acide p-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
lisé à la fois comme solvant et réactif assure un mode opératoire commode et peut donner des rendements très élevés en apocodéine dérivée. Le composé intermédiaire de la présente invention, à savoir le composé D, peut être obtenu avec des rendements allant jusqu'à
98%.

  
On peut effectuer la déméthylation du composé D en utilisant des réactifs tels que l'acide

  
 <EMI ID=99.1> 

  
obtient les meilleurs résultats, à savoir des rendements plus élevés (78%) et une meilleure qualité du produit. Le tribromure de bore peut être utilisé dans différents solvants, mais le chloroforme, le chlorobenzène et le chlorure de méthylène sont préférés.

  
La réaction n'exige qu'une courte période de 15-60 mi-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
L'étape finale, à savoir la formation d'un pont méthylène entre les deux groupes hydroxy phénoliques,peut être effectuée avec du chlorure, du bromure

  
 <EMI ID=101.1> 

  
solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone ou le diméthylsulfoxyde. Dans l'exemple ci-après, on adopte un procédé de transfert de phase avec du bromure de méthylène en présence d'un alcali et avec un sel d'ammonium quaternaire corme catalyseur. On applique tout d'abord

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
pages 3489-3490 (1975). La réaction se déroule à une température d'environ 100[deg.]C et elle est achevée dans les deux heures. On obtient le composé désiré F avec

  
 <EMI ID=104.1> 

  
dans le commerce et connu sous le nom de "Adogen 464". 

  
Dans les exemples ci-après illustrant la préparation des composés C, D, E et F, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius,

  
Composé C

  
Pendant 25 heures, on agite à reflux un mélange de 19,3 g (0,0678 mole) de norcodéine, de 13,3 g
(0,078 mole) d'iodure de n-propyle, de 11,74 g

  
(0,085 mole) de carbonate de potassium anhydre et de
150 ml d'éthanol à 95%. On ajoute 300 ml d'eau, on extrait la solution avec quatre portions (150 ml ;  puis. 3 x 100 ml) de chloroforme et on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation jusqu'à siccité, on obtient 22,15 g (rendement : 100%) de N-n-propyl-norcodéine sous forme d'une

  
 <EMI ID=105.1> 

  
Composé D

  
Tout en chauffant, on dissout 22,15 g

  
 <EMI ID=106.1> 

  
interne) pendant une heure. On refroidit la solution et en la dilue avec 320 ml d'eau, puis on la neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à un pH de 11 tout en agitant et en refroidissant. Un solide précipite, puis on le filtre, on le lave avec

  
 <EMI ID=107.1> 

  
poids constant, Ce solide fritte à 127[deg.]C, puis il fond à environ 185[deg.]C. La chromatographie sur couche

  
 <EMI ID=108.1> 

  
ment de 20,44 g (97,8%'de la théorie).

  
Chaque fois qu'une addition trop rapide d'ammoniac provoque une précipitation dans l'huile, on extrait celle-ci avec du chloroforme et on agite

  
le chloroforme avec des portions successives d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à ce que toute la matière de faible valeur Rf observée sur la plaque de chromatographie sur couche mince disparaisse.

  
Le chlorhydrate se forme quantitativement par l'addition d'une solution de chlorure d'hydrogène éthéré à une solution de la base dans du chloroforme. Ce chlorhydrate fritte à 203[deg.]C et il fond à 215-222[deg.]C.

  
Compos é E

  
Sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g (0,0058 mole) de chlorhydrate de N-n-propylnorapocodéine dans 15 ml de chlo-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
bromure de bore (0,00174 mole ; trois équivalents),

  
 <EMI ID=110.1> 

  
nutes. On arrête le refroidissement et l'on poursuit

  
 <EMI ID=111.1> 

  
solution d'une petite quantité de goudron précipité et, tout en agitant, on ajoute lentement 3 ml de méthanol. Après 15 minutes, on ajoute de l'éther anhydre en excès jusqu'à ce que la précipitation soit achevée.

  
 <EMI ID=112.1> 

  
filtre le précipité et on le sèche sous vide jusqu'à un poids constant pour obtenir 1,70 g du bromhydrate de N-n-propylnorapomorphine (78% de la théorie) sous forme d'un solide incolore d'un point de fusion de
270[deg.]C après frittage à 260[deg.] C. La chromatographie sur

  
 <EMI ID=113.1> 

  
(0,00026 mole), agité vigoureusement et chauffé à reflux sous une atmosphère d'azote, au cours d'une période de 2 heures, on ajoute lentement une solution de 10 g (0,0265 mole) de bromhydrate de N-n-propyl-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
solution à 50% d'hydroxyde de sodium. Au ternie de l'addition, on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux pendant une heure supplémentaire. Après refroidissement, on ajoute 10 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution avec du sulfate de magnésium et on l'adsorbe dans une colonne de gel de silice. Par élution avec du chlorure de méthylène, on obtient le produit désiré. On ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré à la fraction principale de l'éluant jusqu'à ce que la précipitation soit achevée. Par séchage sous vide, on obtient 8,23 g (80% de la théorie) de chlorhydrate de méthylène-dioxy-N-npropylnorapomorphine sous forme d'un solide incolore

  
 <EMI ID=115.1> 

  
' Tout en agitant, on ajoute 80 mg de MDO-NPA

  
 <EMI ID=116.1> 

  
en volume. Après 15 minutes, il se forme une solution claire que l'on, agite pendant une nuit. On neutralise le mélange réactionnel avec du NaOH aqueux

  
 <EMI ID=117.1>  

  
 <EMI ID=118.1> 

  
chauffe à 110[deg.]C pendant 2 heures. On refroidit ensuite ce mélange et on 1.'abandonne pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute la matière solide

  
à une solution de Na2C03 (10% en poids/volume), on agite et on extrait dans de l'éther. On sèche l'ex-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
pore jusqu'à siccité* On soumet la matière brute à une chromatographie en utilisant du gel de silice et un mélange d'éther et d'hexane (1:2 en volume) comme éluant pour obtenir 300 mg d'un produit sous forme d'une base (26%). On transforme la base libre en son chlorhydrate par addition de HC1 éthéré à une solution

  
 <EMI ID=120.1> 

  
On prépare ce composé de la même manière à

  
 <EMI ID=121.1> 

  
cétone pour obtenir 200 mg (17%) d'un produit d'un

  
 <EMI ID=122.1> 

  
HC1.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Composé répondant à la formule : <EMI ID=123.1>

   dans Laquelle R. représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur

   substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe

   alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-allcyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un <EMI ID=124.1>

   représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe

   méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle&#65533; un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur,

   un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe

   alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, de même que ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

   2. La (-)-10,11-méthylène-dioxy-N-n-propyl-

   <EMI ID=125.1>

   tiquement acceptables.

   3. Procédé en vue d'inhiber les effets

   d'une crise épileptique par l'administration par voie

   orale d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un

   composé répondant à la formule indiquée dans la revendication 1. 4. Procéda pour la prévention et le traitement d'un ulcère duodénal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule indiquée dans la revendication 1.

   <EMI ID=126.1>

   ractérisé en ce que le composé est administré par voie orale,

   <EMI ID=127.1>

   ment d'un ulcère duodénal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace du composé suivant la revendication 2.

   <EMI ID=128.1>

   ractérisé en ce que le composé est administré par

   voie orale,

   8. Procédé en vue d'obtenir une forme thérapeutique,efficace par voie orale, d'un composé d'aporphine comportant deux groupes hydroxy dans des positions adjacentes sur un noyau aromatique et exerçant

   un effet thérapeutique lors de son administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale, ce procédé consistant à préparer ce composé avec un groupe dioxy pontant ces positions, ce groupe dioxy étant caractérisé en ce qu'il est clivé in vivo pour former le composé dtaporphine comportant les deux groupes

   hydroxy adjacents.

   9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le composé d'aporphine répond à la formule :

   <EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>

   un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe

   <EMI ID=131.1>

   0

   un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur.

   10, Procédé en vue d'obtenir une forme thérapeutique, efficace par voie orale, d'un composé agoniste de la dopamine comportant deux groupes hydroxy dans des positions adjacentes sur un noyau aromatique et exerçant une activité agoniste de la dopamine lors de son administration par voie sous-cutanée ou intrapéritonéale, ce procédé consistant à préparer ce composé avec un groupe dioxy pontant ces positions, ce groupe dioxy étant caractérisé en ce qu'il est clivé in vivo pour former le composé agoniste de la dopamine comportant les deux groupes hydroxy adjacents.

   11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante :

   <EMI ID=132.1>

   dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène., un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcynyle inférieur.

   12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante :

   <EMI ID=133.1>

   <EMI ID=134.1>

   orale, obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 12 pour l'utiliser dans le traitement de troubles neurologiques et psychiatriques, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

   14- Composé thérapeutique efficace par voie orale, obtenu par le procédé suivant l'une quelconque

   <EMI ID=135.1>

   vention et le traitement des ulcères duodénaux, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

   <EMI ID=136.1>

   voie orale, obtenu par le procédé suivant la revendication 10.

   <EMI ID=137.1>

   de la dopamine, efficace par voie orale et caractérisé en ce qu'il comporte un noyau aromatique ayant un

   <EMI ID=138.1>

   noyau, ce composé étant également caractérisé en ce que ce groupe dioxy est clivé in vivo pour former deux groupes hydroxy adjacents.

   17. Composé suivant l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante : <EMI ID=139.1>

   dans laquelle R2 et R3 représentent Chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substituée un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-

   <EMI ID=140.1>

   ou un groupe phényl-alcynyle inférieur,

   <EMI ID=141.1>

   <EMI ID=142.1>

   groupe dioxy a la structure suivante :

   <EMI ID=143.1>

   19. Composé thérapeutique efficace par voie orale et répondant à la formule :

   <EMI ID=144.1>

   <EMI ID=145.1>

   rieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substituée un groupe phénylalkyle inférieur, un groupe phényl-alcényle inférieur <EMI ID=146.1>

   représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe alkyle inférieur) un groupe alkyle inférieur substitué.. un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substitué, un groupe phényl-alkyle inférieur, un

   <EMI ID=147.1>

   <EMI ID=148.1>

   groupe alkyle inférieur.

   20. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 13 à 19 dans un support pharnaceutiquement approprié.

   21. Procédé de préparation d'un compose répondant à la formule :

   <EMI ID=149.1>

   <EMI ID=150.1>

   1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à effectuer la N-déméthylation de la codéine pour former de la norcodéine, alkyler la norcodéine pour former le dérivé N-alkyle,

   <EMI ID=151.1>

   halogénure de méthylène. 22. Procédé de préparation de la (-.)-10&#65533;11-

   <EMI ID=152.1>

   ce qu'il consiste à effectuer la N-déméthylation de la codéine pour former la norcodéine, soumettre la norcodéine à une alkylation pour obtenir le dérivé N-n-propyle&#65533; effectuer une transposition au moyen d'un

   <EMI ID=153.1>

   un halogénure de méthylène.

   23. Composé obtenu par le procédé suivent l'uns quelconque des revendications 21 et 22,

   24. Composé suivant la revendication 20 dans un support pharmaceutiquement approprié.

   <EMI ID=154.1>

   rapeutiques efficaces par voie orale, en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l'un ou l'autre des exemples.

   26. Composés thérapeutiques efficaces par voie orale, en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus en se référant à l'un ou l'autre des exemples,

   27. Procédé pour la prévention et le traitement d'un ulcère duodénal, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé répondant à la formule <EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1>

   groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcényle inférieur substitué, un groupe alcynyle inférieur, un groupe alcynyle inférieur substi-

   <EMI ID=157.1>

   phényl-alcényle inférieur ou un groupe phcnyl-alcynyle inférieur,

   <EMI ID=158.1>

   <EMI ID=159.1>

   pyle.