CH647757A5 - Derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee. - Google Patents

Derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee. Download PDF

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CH647757A5 CH3998/80A CH399880A CH647757A5 CH 647757 A5 CH647757 A5 CH 647757A5 CH 3998/80 A CH3998/80 A CH 3998/80A CH 399880 A CH399880 A CH 399880A CH 647757 A5 CH647757 A5 CH 647757A5
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Description

L'invention a donc pour objet les dérivés de l'acide 3-APS (ou homotaurine) de formule:
[CH3CONH - (CH2)3 - S03]nM (I)
dans laquelle M représente un atome de métal monovalent, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, et, dans ces cas, n' est égal à 1, ou un atome de métal bivalent, tel que le magnésium, le calcium ou le zinc, et, dans ces cas, n est égal à 2, et les médicaments les conte-5 nant.
L'invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de formule I, caractérisé en ce qu'on dissout la base M(OH)n et l'acide 3-APS dans l'eau, éventuellement en présence d'acide acétique, puis on introduit dans la solution obtenue de l'anhydride acéti-10 que, de façon à maintenir une température de 30 à 40° C et on laisse réagir à cette température environ 1 h. La solution obtenue est concentrée à sec, le résidu est redissous dans l'eau distillée et la solution concentrée de nouveau à sec pour obtenir le produit sous la forme d'une poudre cristalline.
15 Les exemples ci-dessous sont destinés à illustrer le procédé de préparation des composés selon l'invention.
Exemple 1:
Préparation du N-acétylhomotaurinate de sodium 20 (3-acétylaminopropanesulfonate de sodium) CH3CO—NH—CH2—CH2—CH2—S03Na
Dans un ballon de 41 muni d'une agitation, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on introduit 1216 g de solution de soude à 17,5% et 750 g d'homotaurine.
25 Après dissolution complète, à température comprise entre 25 et 40° C, on commence à introduire 630 g d'anhydride acétique de façon à ne pas dépasser une température comprise entre 30 et 40° C. On maintient ensuite à cette température par chauffage pendant au moins 1 h.
30 On concentre ensuite la solution sous vide, puis on redissout le résidu dans 2,5 1 d'eau distillée et l'on concentre à nouveau. Le résidu est ensuite dissous dans 1,61 d'eau distillée, filtré, puis concentré presque complètement.
Le séchage est terminé en étuve à vide.
35 On obtient une poudre cristalline incolore.
Rendement: 92%, F. 140-150°C Teneur en eau: 2,4%
Analyse:
40 Calculé: N 6,89 Na 11,33%
Trouvé: N6,80 Na 11,06%
Exemple 2:
Préparation du N-acétylhomotaurinate de potassium 45 (3-acétylaminopropanesulfonate de potassium)
CH3CO -NH - CH2 - CH2 - CH2 - S03K
Dans le même appareil que pour le sel précédent, on introduit 1700 g de solution de potasse à 15,4% et 650 g d'homotaurine.
Après dissolution, on introduit 552 g d'anhydride acétique, la 50 température restant comprise entre 30 et 40° C. Cette température est ensuite maintenue pendant 1 h. La solution obtenue est concentrée sous vide, le résidu est redissous dans 2,150 1 d'eau distillée.
Après une nouvelle concentratin, le produit est redissous dans 1,5 1 d'eau distillée, filtré, puis concentré presque complètement. Le 55 séchage est terminé en étuve à vide.
On obtient une poudre cristalline incolore.
Rendement: 96%, F. 205-207°C Teneur en eau: 1,6%
Analyse:
60
Calculé: N6,38 K 17,84%
Trouvé: N 6,27 K 17,39%
Exemple 3:
65 Préparation du N-acétylhomotaurinate de lithium CH3CO—NH—CH2—CH2—CH2—S03Li
Dans le même appareil que précédemment, on introduit 1242 g de solution d'hydroxyde de lithium à 10,5% et 750 g d'homotaurine.
3
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Dans les mêmes conditions que pour les sels précédents, on ajoute 630 g d'anhydride acétique et effectue le traitement selon le mode opératoire indiqué ci-dessus.
On obtient une poudre cristalline incolore.
Rendement: 95%, F. 294-296°C Teneur en eau: 0,6%
Analyse:
Calculé: N 7,48 Li 3,70%
Trouvé: N 7,39 Li 3,56%
Exemple 4:
Préparation du N-acétylhomotaurinate de calcium (CH3CO - NH - CH2 - CH2 - CH2 - S03)2Ca
Dans un ballon de 11 à trois cols, on introduit 200 ml d'eau distillée, 19,7 g d'hydroxyde de calcium, 32 g d'acide acétique et 75 g d'homotaurine.
On agite à température comprise entre 25 et 40° C jusqu'à dissolution, puis on introduit 63 g d'anhydride acétique, de façon à ne pas dépasser une température comprise entre 30 et 40° C. Cette température est ensuite maintenue pendant 1 h. La solution obtenue est traitée comme dans les préparations précédentes.
On obtient une poudre cristalline incolore.
Rendement: 90%, F. environ 270°C (peu net)
Teneur en eau: 3,6%
Analyse pour:
Calculé: N 7,0 Ca 10,0%
Trouvé: N6,8 Ca 9,7%
Préparation du N-acétylhomotaurinate de magnésium (CH3CO—NH—CH2 -CH2 - CH2 - S03)Mg
Dans un ballon de 250 ml à trois cols, on introduit 45 ml d'eau distillée, 2,74 g de magnésie calcinée pure, 8,2 g d'acide acétique et 19 g d'homotaurine.
On agite à température comprise entre 25 et 40° C jusqu'à dissolution, puis on introduit 15 g d'anhydride acétique de façon à obtenir une température comprise entre 30 et 40° C. Cette température est ensuite maintenue pendant 1 h. La solution obtenue est traitée comme dans les préparations précédentes.
On obtient en fin de concentration un produit de consistance sirupeuse. Après séchage sous vide, le produit amorphe est broyé et séché à nouveau. On obtient une poudre incolore.
Rendement: 90%
Analyse:
Calculé: N 7,28 Mg 6,32%
Trouvé: N7,06 Mg 6,16%
Exemple 6:
\
Préparation du N-acétylhomotaurinate de zinc (CH3CO - NH - CH2 - CH2 - CH2 - S03)2Zn
Ce sel est préparé de la même façon que les précédents; on obtient un produit dont l'analyse est la suivante:
Analyse:
Calculé: N 6,60 Zn 15,30%
Trouvé: N 5,82 Zn 14,48%
On peut préparer également par le même procédé tout autre sel de métaux ou de bases organiques telles que papavérine, éthanol-amine, vincamine, etc.
Propriétés pharmacologiques
On a étudié la toxicité des dérivés selon l'invention chez la souris mâle. Le tableau I donne les DL50 par voie intrapéritonéale exprimées en grammes par kilo de substance et en milligrammes d'ion par kilo. On a étudié l'action stabilisatrice des composés de l'invention sur la membrane érythrocytaire in vitro par la méthode classique de
J.H. Brown et coll., «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.» (1967), 125, 837-842, et de W. Mikikits et coll., «Nature» (1970), 225, 21 mars, 1150-1151. Cette méthode permet de mettre en évidence un effet stabilisant sur la membrane d'hématies de lapin, par étude du taux d'hémolyse, lors de l'incubation en milieu hypotonique (tampon au phosphate 10 mM, pH 7,4, NaCl 5,5 g/1) et à la chaleur (53° C). Les produits à étudier sont ajoutés au milieu d'incubation à différentes concentrations. On compare le taux d'hémolyse à celui d'un témoin. On a ainsi déterminé la DES0 et les valeurs obtenues sont données dans le tableau II en millimolécules par litre. Ce tableau montre que les nouveaux dérivés selon l'invention présentent une activité de stabilisation membranaire supérieure à celle du 3-APS (homotaurine). Alors que la DE50 de l'homotaurine est de 15 mM/1, celle des composés selon l'invention varie de 1 à 10; elle est donc toujours inférieure à celle de l'homotaurine et jusqu'à 15 fois moins élevée. Il est évident que cette propriété pharmacologique de l'ensemble des dérivés selon l'invention se traduit par des propriétés communes à ceux-ci; mais les composés présentent, selon la nature du cation, des singularités qui permettent d'utiliser, dans certaines applications, certains sels plutôt que d'autres.
Ainsi, chez le rat, alors que l'homotaurine par voie intrapéritonéale ne modifie pas la température rectale, les dérivés selon l'invention entraînent tous une hypothermie. Mais les sels de cations bivalents sont plus actifs que ceux des cations monovalents et celui de calcium plus actif que celui de magnésium. Cette même hiérarchie se retrouve dans l'antagonisme qu'exercent les composés selon l'invention sur l'excitation motrice obtenue chez la souris par l'éthanol.
L'antagonisme des acétylhomotaurinates selon l'invention vis-à-vis de l'hypermotilité provoquée par l'éthanol a été étudié par le test de Cott-Carlsson Engel Lindqvist, «Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology», 295, 203-209 (1976). Des souris femelles, réparties par lots de 9, reçoivent per os les produits à tester 1 h avant l'injection intrapéritonéale d'une solution d'éthanol. La motilité des souris placées dans l'actimètre est enregistrée immédiatement après cette injection, toutes les 5 min, pendant 60 min. On détermine le pourcentage de variation de la motilité des souris traitées à l'éthanol par rapport aux témoins recevant de l'eau, et des souris traitées par le produit à tester et par l'éthanol par rapport aux souris ne recevant que l'éthanol.
Les produits selon l'invention ont été étudiés, dans ce test, aux doses suivantes: 80, 100, 200, 400 et 800 mg/kg per os. Les résultats sont les suivants: l'acétylhomotaurinate de sodium se montre le moins actif (à la dose de 400 mg/kg: léger antagonisme qui apparaît à la 50e minute d'observation). L'acétylhomotaurinate de calcium manifeste, à la dose de 200 à 400 mg/kg, un antagonisme significatif sur l'hypermotilité à l'éthanol; cet effet est confirmé à la dose de 800 mg/kg, mais ne paraît pas supérieur à celui enregistré à 400 mg. Aux doses de 200 et 400 mg/kg, l'effet antagoniste de l'acétylhomotaurinate de magnésium est légèrement inférieur à celui du sel de calcium.
Il faut noter que, aux mêmes doses, les sels correspondants de l'acétyltaurine ne présentent que peu ou pas d'effet antagoniste dans ce test d'hypermotilité à l'éthanol.
Les résultats sont résumés dans le tableau III.
Les composés selon l'invention présentent également une action anticonvulsivante sur les convulsions provoquées chez la souris par le pentétrazole. On mesure, après administration de pentétrazole, le délai d'apparition des convulsions et le temps d'apparition de la mortalité chez les animaux qui ont reçu préalablement, par voie intrapéritonéale, le produit à l'essai, comparativement à des témoins ne recevant que le pentétrazole.
Les résultats sont les suivants: aux doses respectives de 292 et 315 mg/kg (i.p.) les acétylhomotaurinate de sodium et de potassium augmentent, sans atteindre la seuil de significativité, le délai d'apparition des convulsions et celui de la mortalité. Mais l'acétylhomotaurinate de magnésium est actif à 400 mg/kg (i.p.) (significatif sur le délai d'apparition de la mortalité) et à 800 mg/kg (i.p.) (significatif sur le délai d'apparition des convulsions). L'acétylhomotaurinate de
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calcium manifeste, à 400 et à 800 mg/kg (i.p.), un antagonisme significatif (xx) sur le temps d'apparition de la mortalité; l'effet sur le temps d'apparition des convulsions n'est significatif qu'à la dose de 800 mg/kg; il est très significatif (xxx) à la dose de 1000 mg/kg.
En résumé, l'activité anticonvulsivante de l'acétylhomotaurinate de calcium est, comme l'activité sédative, supérieure à celle de l'acétylhomotaurinate de magnésium.
Il faut noter que, mesurée par le même test, l'activité correspondante des sels de l'acétyltaurine est très nettement inférieure, aux mêmes doses, à celle des acétylhomotaurinates correspondants, l'acétyltaurinate de calcium agissant de façon significative (x) sur le temps d'apparition de la mortalité seulement à la dose de 1000 mg/ kg (i.p.), et l'acétyltaurinate de magnésium n'agissant de façon significative (xx) sur les délais d'apparition des convulsions et de la mortalité qu'à la dose de 1000 mg/kg également.
Les sels de magnésium et de lithium se distinguent par le fait qu'ils abaissent significativement la toxicité de leur cation. La DL50 par voie intrapéritonéale chez la souris est, exprimée en Mg++, de 94 mg pour le chlorure de magnésium et, exprimée en Li+, de 88 mg pour le carbonate de lithium (sels de référence). Cette DLS0 est significativement accrue pour les composés selon l'invention: acétyl-homotaurinate de magnésium: 161 mg, et acétylhomotaurinate de lithium: 157 mg.
D'autre part, le sel de potassium se révèle, chez le rat, le plus actif dans le test du muscle fatigué par application d'acide lactique. Le sel de sodium par voie buccale se classe en tête de la série pour la potentialisation chez la souris de la narcose à l'éthanol. Il se prête en outre à la fabrication de solutions aqueuses.
Application thérapeutique
Les divers composés selon l'invention peuvent être administrés par les voies générale et locale et sous toutes les formes: comprimés, cachets, gélules, suspensions, solutions, sirops. Pour la voie locale, il faut souligner en particulier l'intérêt des collyres en solution aqueuse, des gouttes nasales, des pommades et des aérosols.
Les indications thérapeutiques peuvent être légèrement différentes selon les propriétés du cation.
Le sel de calcium peut être utilisé comme agent neurotrope; le sel de magnésium comme vasculotrope; le sel de potassium comme an-tiasthénique; le sel de lithium peut être utilisé chez les bipolaires et le sel de sodium dans les traitements locaux; le sel de zinc peut être utilisé en dermatologie.
A titre d'exemple, la posologie se situe aux doses habituelles de 1 g/d per os ou par voie parentérale.
On a par exemple utilisé l'acétylhomotaurinate de magnésium sous forme de cachets sécables de 0,50 g à la dose moyenne habituelle de 1 g/24 h, qui peut être réduite de moitié ou, au contraire, largement dépassée jusqu'à 5 g/d. Pour la voie parentérale, on peut utiliser des ampoules de solution aqueuse d'acétylhomotaurinate, par exemple de magnésium à 1 g/10 ml, en intraveineuse lente, à cause de l'impression de chaleur qu'elles entraînent ou, mieux, en perfusions, intramusculaires ou sous-cutanées. Les doses varient d'une ampoule intramusculaire par jour à un maximum de dix ampoules en perfusion lente en milieu hospitalier.
Tableau I Toxicité
DLS0 (souris mâle, i.p.)
(g/kg)
(mg cation/kg)
Acétylhomotaurinate de sodium
>5
Acétylhomotaurinate de potassium
4,12
733
Acétylhomotaurinate de lithium
4,26
157
Acétylhomotaurinate de calcium
1,87
186
Acétylhomotaurinate de magnésium
2,57
161
(Acétyltaurinate de calcium: DLS0 par voie buccale= 13,09 g/kg)
Tableau II
Effet stabilisant sur la membrane érythrocytaire du lapin
DE50 (mM/1)
Homotaurine
15
Acétylhomotaurinate de sodium
5
Acétylhomotaurinate de potassium
5
Acétylhomotaurinate de lithium
10
Acétylhomotaurinate de magnésium
10
Acétylhomotaurinate de calcium
1
Tableau III Antagonisme de l'hypermotilité à l'éthanol
Doses
Produits per os
Résultats
Significativité
(mg)
Acétylhomotaurinate
80
0
de calcium
100
antagonisme xxx
200
antagonisme xx
400
antagonisme
X
800
antagonisme xx (plus bref)
Acétylhomotaurinate
80
antagonisme
X
de magnésium
100
antagonisme non significatif
200
antagonisme
X
400
antagonisme
X
Acétylhomotaurinate
léger
de sodium
400
antagonisme non significatif
Acétyltaurinate
100
antagonisme non significatif de magnésium
200
antagonisme non significatif
400
0
Acétyltaurinate
80
0
de calcium
400
0
800
antagonisme x à xx
suivant le temps
Acétyltaurinate
de sodium
400
0
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (12)

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1. Dérivés de l'acide 3-aminopropanesulfonique, représentés par la formule:
[CH3CONH—(CH2)3S03]nM
dans laquelle M représente un atome de métal monovalent, auquel cas n est 1, ou un atome de métal bivalent, auquel cas n est 2.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'atome de métal monovalent est le sodium, le potassium ou le lithium.
2
REVENDICATIONS
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'atome de métal bivalent est le calcium, le magnésium ou le zinc.
4. Dérivé selon la revendication 1, qui est le N-acétylhomo-taurinate de sodium.
5. Dérivé selon la revendication 1, qui est le N-acétylhomo-taurinate de potassium.
6. Dérivé selon la revendication 1, qui est le N-acétylhomo-taurinate de lithium.
7. Dérivé selon la revendication 1, qui est le N-acétylhomo-taurinate de magnésium.
8. Dérivé selon la revendication 1, qui est le N-acétylhomo-taurinate de calcium.
9. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 8, à titre de médicaments.
10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 6, et un véhicule pharmaceutique acceptable,
pour l'administration par voie orale, parentérale ou locale.
11. Procédé de préparation des dérivés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on dissout de l'acide 3-aminopropanesulfonique dans une solution de la base M(OH)n, puis on introduit de l'anhydride acétique dans la solution de façon à maintenir la température entre 30 et 40° C, et on maintient cette température encore environ 1 h, puis on concentre à sec la solution obtenue pour obtenir le produit, que l'on purifie par dissolution dans l'eau, et on opère une nouvelle concentration à sec de la solution.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la base M(OH)n et l'acide 3-APS sont dissous dans l'eau en présence d'acide acétique.
L'acide 3-aminopropanesulfonique (3-APS ou homotaurine) possède, comme son homologue inférieur l'acide 2-aminoéthane-sulfonique (ou taurine), des propriétés biologiques, notamment neuromusculaires et vasculométaboliques. Celles-ci semblent dépendre de ses propriétés de stabilisation membranaire qui ont été mises en évidence par le 3-APS, alors que leur importance était déjà connue pour la taurine.
Cette analogie entre les deux homologues (3-APS et taurine) ne peut dissimuler les différences profondes existant entre ces deux molécules. La taurine est une molécule physiologique présente et active dans l'organisme, alors que le 3-APS n'y existe pas spontanément. De plus, il est connu que les propriétés biologiques des deux molécules sont qualitativement et quantitativement différentes.
Si l'on modifie la polarité de la molécule de 3-APS, en bloquant l'amine primaire par acétylation, on peut obtenir des sels stables et bien définis.
De façon surprenante, on a trouvé que les nouveaux sels de l'acide 3-acétylaminopropanesulfonique selon l'invention présentent une activité stabilisatrice membranaire renforcée.
CH3998/80A 1979-05-23 1980-05-22 Derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee. CH647757A5 (fr)

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