Novosibirsky Institut Organicheskoi Khimii Sibirskogo Otdelenia
Akademii Nauk SSSR, La présente invention concerne un procédé d'obtention de composés organiques hétérocycliques et a notamment pour objet un procédé d'obtention de dérivés 4-alcoylhalogénés de 3-imidazoline-3-oxyde. Lesdits dérivés trouvent des applications à titre notamment de stabilisateurs, d'anti-oxydants, de capteurs de tension, de substances de travail dans les générateurs quantiques, ainsi que dans le domaine de la chimie analytique.
Les composés indiqués sont très largement employés en tant que marqueurs de spin dans les recherches biologiques.
Les composés mentionnés trouvent également une application comme marqueurs pour le contrôle des écoulements d'eau et de pétrole en géophysique appliquée.
On connaît un procédé d'obtention de dérivés 4-alcoylhalogénés de 3-imidazoline-3-oxyde contenant un centre radicalaire nitroxyle, ledit procédé comprenant une oxydation de 1-hydroxy-3-imidazoline-3-oxyde par du dioxyde de.plomb dans du benzène ou de l'éther et une bromuration
de 4-alcoyl-3-imidazoline-3-oxyde-1-oxyle par du N-bromosuccinimide dans du tétrachlorure de carbone en utilisant une faible quantité d'acide sulfurique comme amorceur de décomposition du N-bromosuccinimide, suivie d'une concentration par évaporation du solvant et d'une purification
par chromatographie du produit visé (L.B. Volodarsky, I.A. Grigoriev, R.Z. Sagdeev, Stable Imidazoline Nitroxides, Biological Magnetic Résonance, vol. 2, Ed. L.J. Berliner, Plenum Press, p. 169-241, 1980).
Ce procédé connu est caractérisé par une procédure technologique compliquée et notamment par la présence d'un stade d'oxydation réduisant le rendement en produits visés, par l'utilisation de réactifs toxiques (dioxyde de plomb, tétrachlorure de carbone), ainsi que par la purification chromatographique indispensable du produit visé par suite de la formation, au cours de la réaction, de produits secondaires. En outre, l'application.dudit procédé est limitée du fait qu'elle dépend de la possibilité d'introduire l'atome de brome dans la molécule.
On s'est donc proposé, en modifiant les opérations technologiques, de simplifier le processus et d'élargir la variété de dérivés halogénés de l'imidazoline-oxyde pouvant être obtenus.
Ce problème est résolu du fait que le procédé d'obtention de dérivés 4-alcoylhalogénés de 3-imidazoline3-oxyde de formule générale :
<EMI ID=1.1>
par halogénation de 4-alcoyl-3-imidazoline-3-oxyde suivie de l'isolement du produit visé, est caractérisé, suivant l'invention, en ce que l'halogénation de 4-alcoyl-3imidazoline-3-oxyde de formule générale :
<EMI ID=2.1>
est effectuée par réaction de celui-ci avec un halogène
au sein d'un alcool.
Afin d'accélérer le processus, il est avantageux de réaliser la réaction d'halogénation en présence d'un catalyseur, notamment d'un acide.
Il est préférable d'utiliser comme acide, l'acide chlorhydrique ou l'acide trichloracétique.
Il est rationnel d�ffectuer la réaction à une température de 0 à 20[deg.]C pour améliorer la qualité du produit visé.
Le procédé suivant l'invention possède un certain nombre d'avantages en comparaison du procédé connu, et notamment :
1. il permet l'élimination du stade d'oxydation avec utilisation de dioxyde de plomb, produit toxique;
2. l'halogénation est effectuée non pas par des halogénosuccinimides, dont les quantités disponibles sont limitées (comme par exemple l'iodosuccinimide), mais directement par un halogène, ce qui permet d'exclure l'emploi de tétrachlorure de carbone, produit toxique;
3. les produits obtenus par le procédé revendiqué ne contiennent pratiquement pas d'impuretés et ne nécessitent pas une purification chromatographique;
4. la variété de produits pouvant être obtenus par ledit procédé est élargie du fait de l'obtention de dérivés d'iode, qui sont des composés particulièrement importants pour les études biochimiques.
Le procédé suivant l'invention est mis en oeuvre comme suit.
On soumet le 4-alcoyl-3-imidazoline-3-oxyde à une réaction avec un halogène au sein d'un alcool à la température ambiante.
On peut utiliser comme alcool, un alcool quelconque, de préférence du méthanol, de l'éthanol. Il est avantageux de conduire ladite réaction à une température de 0 à 20[deg.]C pour obtenir un produit de haute qualité.
<EMI ID=3.1>
de réaliser la réaction en présence d'un catalyseur, à savoir un acide approprié quelconque, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoracétique, etc. Le rendement
<EMI ID=4.1>
Le procédé suivant l'invention permet de simplifier la procédure technologique ainsi que d'obtenir divers dérivés halogénés de l'imidazoline-oxyde.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation concrets mais non limitatifs du procédé proposé d'obtention de dérivés 4-alcoylhalogénés de 3-imidazoline-3-oxyde.
Exemple 1
On dissout dans 100 ml de méthanol saturé en HC1
17 g (0,1 mole) de 1,2,2, 4,5,5-hexaméthyl-3-imidazoline3-oxyde et on y ajoute 5,1 ml (0,1 mole) de brome. On réduit le volume du mélange réactionnel par évaporation, on lave le résidu avec 100 ml de chloroforme. On obtient du
<EMI ID=5.1>
imidazoline-3-oxyde avec un rendement de 90%.
Pour obtenir la base libre on dissout 10 g de chlorhydrate dans 100 ml d'eau, on ajoute une solution de KOH à 10% jusqu'à pH=7 et on extrait à l'aide de chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium,
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
Trouvé, % : C 43,8; H 7,1; N 11,4; Br 32,5; C9H17N20 Br. Calculé,% : C 43,4; H 6,8; N 11,2, Br 32,1.
Exemple 2
A une solution de 8,5 g (0,05 mole) de 1,2,2,4,5,5-hexaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde dans 100 ml
de méthanol saturé en HC1 on additionne 5,1 ml (0,1 mole) de brome. On réduit par évaporation le volume de mélange réactionnel, on dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium à 10% jusqu'à pH=7, on évapore, on sépare par filtration le résidu de 4-dibromométhyl-1,2,2,5,5-pentaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde. Rendement 97%.
<EMI ID=8.1>
Trouvé, % : C 33,4; H 4,9; N 8,1; Br 49,0; C9H16N20Br2 Calculé,% : C 32, 8; H 5,2; N 8,5; Br 48,9.
Exemple 3
A une solution de 8,5 g (0,05 mole) de 1,2,2,4,5,5-hexaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde dans 100 ml de
<EMI ID=9.1>
150 ml d'éthanol. On brasse le mélange 24 heures, on réduit son volume par évaporation. On dissout le résidu dans 100 ml
<EMI ID=10.1>
jusqu'à .décoloration, on ajoute une solution de bi-
<EMI ID=11.1>
l'aide de chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium, on sépare par distillation le chloroforme. On obtient le 4-iodométhyl-1,2,2,5,5-pentaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde. Rendement 80%.
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Exemple 4
A une suspension de 1,72 g (0,01 mole) de 1-hydroxy-2,2,4,5,5-pentaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde dans
50 ml de méthanol on ajoute 0,7 ml (0,015 mole) de brome tout en brassant le mélange. On additionne sous brassage
<EMI ID=15.1>
on sépare par filtration le précipité de KBr, on soumet le filtrat à une concentration par évaporation. On dissout le résidu dans 50 ml d'eau, on extrait avec du chloroforme, on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium, on chasse le chloroforme par distillation. On obtient le 4-bromoéthyl-2,2,5,5-tétraméthyl-3-imidazoline-3-oxyde-1-oxyle.
<EMI ID=16.1>
Trouvé, % : C 38,6; H 5,5; N 11,3; Br 31,9; C8H14BrN202 Calculé,% : C 38,4; H 5,6; N 11,2; Br 32,0.
Exemple 5
Par bromuration de 4-éthyl-3-imidazoline-3-oxyde1-oxyle, ou par bromuration de 1-hydroxy-3-éthyl-3imidazoline-3-oxyde, et dans des conditions analogues à celle de l'Exemple 4, on obtient le 4-(1-bromométhyl)2,2,5,5-tétraméthyl-3-imidazoline-3-oxyde-1-oxyle. Rendement 70%.
<EMI ID=17.1>
RPE : triplet 1:1:1 ;
Trouvé, % : C 40,8; H 6,0; N 10,5; Br 30,2; C9H16BrN202 . Calculé,/ . C 40,9; H 6,1; N 10,6; Br 30,3 .
<EMI ID=18.1>
Exemple 6
A une suspension de 1,72 g (0,01 mole) de
<EMI ID=19.1>
dans 50 ml de méthanol, on ajoute sous brassage 1,3 ml
(0,025 mole) de brome, on maintient à la température ambiante pendant 2 heures et on refroidit à 0[deg.]C. On séparé, par filtration le précipité, on lave au méthanol. Rendement : 70%. On obtient le 4-dibromométhyl-2,2,5,5tétraméthyl-3- imidazoline-3-oxyde-1-oxyle.
<EMI ID=20.1>
Trouvé, % : C 29,3; H 3,9; N 8,6; Br 48,5; C8H13Br2N202. Calculé,% : C 29,2; H 4,0; N 8,5; Br 48,6.
En cas de bromuration dans les conditions de cet exemple du radical nitroxyle (rapport des réactifs 1:2), se forme le dibromométhyl-3-imidazoline-3-oxyde-1-oxyle avec un rendement de 50%.
Exemple 7
Par bromuration de 2,2,4,5,5-pentaméthyl-3imidazoline-3-oxyde-1-oxyle dans des conditions analogues
à celles de l'exemple 4 (rapport des réactifs 1:1) et en présence, à titre de catalyseur, de 0,5 ml d'acide trifluoracétique, on obtient le 4-bromométhyl-3-imidazoline
-3-oxyde-1-oxyle. Rendement 75%.
Exemple 8
A une suspension de 1,72 g (0,01 mole) de 1hydroxy-2,2,4,5,5-pentaméthyl-3-imidazoline-3-oxyde dans
50 ml de méthanol, on ajoute sous brassage une solution de 1,42g (0,02 mole) de chlore dans 20 ml de méthanol, on maintient à la température ambiante pendant 1 heure, on réduit par évaporation le volume du mélange réactionnel jusqu'à 20 ml et on refroidit jusqu'à 0[deg.]. On sépare par filtration le dépôt, on lave avec du méthanol. On obtient le chlorométhyl-2,2,5,5-tétraméthyl-3-imidazoline-3-oxyde1-oxyle. Rendement 65%.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Calculé, %: C 46,6; H 6,8; N 13,6; Cl 17,3 .
REVENDICATIONS
1.- Procédé d'obtention de dérivés 4-alcoylhalogénés de 3-imidazoline-3-oxyde de formule générale :
<EMI ID=23.1>
par halogénation de 4-alcoyl-3-imidazoline-3-oxyde suivie de l'isolement du produit visé,
caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation de 4-alcoyl-3-imidazoline-3-oxyde de formule générale :
<EMI ID=24.1>
par réaction de celui-ci avec un halogène au sein d'un alcool.
Novosibirsky Institut Organicheskoi Khimii Sibirskogo Otdelenia
Akademii Nauk SSSR, The present invention relates to a process for obtaining heterocyclic organic compounds and in particular relates to a process for obtaining 4-alkylhalogenated derivatives of 3-imidazoline-3-oxide. Said derivatives find applications in particular as stabilizers, antioxidants, voltage sensors, working substances in quantum generators, as well as in the field of analytical chemistry.
The indicated compounds are widely used as spin markers in biological research.
The mentioned compounds also find application as markers for the control of water and oil flows in applied geophysics.
A process is known for obtaining 4-alkyl halogenated derivatives of 3-imidazoline-3-oxide containing a nitroxyl radical center, said process comprising an oxidation of 1-hydroxy-3-imidazoline-3-oxide with lead dioxide in benzene or ether and bromination
of 4-alkyl-3-imidazoline-3-oxide-1-oxyl with N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride using a small amount of sulfuric acid as an initiator of decomposition of N-bromosuccinimide, followed by concentration by solvent evaporation and purification
by chromatography of the targeted product (L.B. Volodarsky, I.A. Grigoriev, R.Z. Sagdeev, Stable Imidazoline Nitroxides, Biological Magnetic Resonance, vol. 2, Ed. L.J. Berliner, Plenum Press, p. 169-241, 1980).
This known process is characterized by a complicated technological procedure and in particular by the presence of an oxidation stage reducing the yield of targeted products, by the use of toxic reagents (lead dioxide, carbon tetrachloride), as well as by the essential chromatographic purification of the targeted product as a result of the formation, during the reaction, of secondary products. In addition, the application of said process is limited because it depends on the possibility of introducing the bromine atom into the molecule.
It has therefore been proposed, by modifying the technological operations, to simplify the process and to widen the variety of halogenated derivatives of imidazoline-oxide which can be obtained.
This problem is solved by the fact that the process for obtaining 4-alkylhalogenated derivatives of 3-imidazoline3-oxide of general formula:
<EMI ID = 1.1>
by halogenation of 4-alkyl-3-imidazoline-3-oxide followed by the isolation of the targeted product, is characterized, according to the invention, in that the halogenation of 4-alkyl-3imidazoline-3-oxide of general formula :
<EMI ID = 2.1>
is carried out by reacting it with a halogen
within an alcohol.
In order to speed up the process, it is advantageous to carry out the halogenation reaction in the presence of a catalyst, in particular an acid.
It is preferable to use as acid, hydrochloric acid or trichloroacetic acid.
It is rational to carry out the reaction at a temperature of 0 to 20 [deg.] C to improve the quality of the targeted product.
The method according to the invention has a certain number of advantages compared to the known method, and in particular:
1. it allows the elimination of the oxidation stage with the use of lead dioxide, a toxic product;
2. the halogenation is carried out not by halosuccinimides, of which the quantities available are limited (like for example iodosuccinimide), but directly by a halogen, which makes it possible to exclude the use of carbon tetrachloride, toxic product ;
3. the products obtained by the claimed process contain practically no impurities and do not require chromatographic purification;
4. the variety of products obtainable by said process is enlarged due to the production of iodine derivatives, which are particularly important compounds for biochemical studies.
The process according to the invention is carried out as follows.
The 4-alkyl-3-imidazoline-3-oxide is subjected to a reaction with a halogen in an alcohol at room temperature.
Any alcohol, preferably methanol, ethanol, can be used as the alcohol. It is advantageous to conduct said reaction at a temperature of 0 to 20 [deg.] C to obtain a high quality product.
<EMI ID = 3.1>
to carry out the reaction in the presence of a catalyst, namely any suitable acid, for example hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc. The yield
<EMI ID = 4.1>
The process according to the invention makes it possible to simplify the technological procedure as well as to obtain various halogenated derivatives of the imidazoline-oxide.
Other advantages and characteristics of the invention will be better understood on reading the description which follows of several concrete but non-limiting examples of the proposed process for obtaining 4-alkylhalogenated derivatives of 3-imidazoline-3-oxide .
Example 1
Dissolve in 100 ml of methanol saturated with HCl
17 g (0.1 mole) of 1,2,2,4,5,5-hexamethyl-3-imidazoline3-oxide and 5.1 ml (0.1 mole) of bromine are added thereto. The volume of the reaction mixture is reduced by evaporation, the residue is washed with 100 ml of chloroform. We get
<EMI ID = 5.1>
imidazoline-3-oxide with a yield of 90%.
To obtain the free base, 10 g of hydrochloride are dissolved in 100 ml of water, a 10% KOH solution is added until pH = 7 and extraction is carried out using chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate,
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
Found,%: C 43.8; H 7.1; N 11.4; Br 32.5; C9H17N20 Br. Calculated,%: C 43.4; H 6.8; N 11.2, Br 32.1.
Example 2
To a solution of 8.5 g (0.05 mole) of 1,2,2,4,5,5-hexamethyl-3-imidazoline-3-oxide in 100 ml
5.1 ml (0.1 mol) of bromine is added to methanol saturated with HCl. The volume of reaction mixture is reduced by evaporation, the residue is dissolved in 100 ml of water, a 10% sodium bicarbonate solution is added until pH = 7, the mixture is evaporated and the residue is separated by 4 -dibromomethyl-1,2,2,5,5-pentamethyl-3-imidazoline-3-oxide. Yield 97%.
<EMI ID = 8.1>
Found,%: C 33.4; H 4.9; N 8.1; Br 49.0; C9H16N20Br2 Calculated,%: C 32.8; H 5.2; N 8.5; Br 48.9.
Example 3
To a solution of 8.5 g (0.05 mole) of 1,2,2,4,5,5-hexamethyl-3-imidazoline-3-oxide in 100 ml of
<EMI ID = 9.1>
150 ml of ethanol. The mixture is stirred for 24 hours, its volume is reduced by evaporation. The residue is dissolved in 100 ml
<EMI ID = 10.1>
until discoloration, a solution of bi-
<EMI ID = 11.1>
using chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate, and the chloroform is distilled off. 4-iodomethyl-1,2,2,5,5-pentamethyl-3-imidazoline-3-oxide is obtained. Yield 80%.
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
Example 4
To a suspension of 1.72 g (0.01 mole) of 1-hydroxy-2,2,4,5,5-pentamethyl-3-imidazoline-3-oxide in
50 ml of methanol 0.7 ml (0.015 mole) of bromine is added while stirring the mixture. We add under stirring
<EMI ID = 15.1>
the KBr precipitate is filtered off, the filtrate is subjected to a concentration by evaporation. The residue is dissolved in 50 ml of water, extracted with chloroform, the extract is dried over magnesium sulfate, the chloroform is distilled off. 4-Bromoethyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-imidazoline-3-oxide-1-oxyl is obtained.
<EMI ID = 16.1>
Found,%: C 38.6; H 5.5; N 11.3; Br 31.9; C8H14BrN202 Calculated,%: C 38.4; H 5.6; N 11.2; Br 32.0.
Example 5
By bromination of 4-ethyl-3-imidazoline-3-oxide1-oxyl, or by bromination of 1-hydroxy-3-ethyl-3imidazoline-3-oxide, and under conditions analogous to that of Example 4, one obtains 4- (1-bromomethyl) 2,2,5,5-tetramethyl-3-imidazoline-3-oxide-1-oxyl. Yield 70%.
<EMI ID = 17.1>
RPE: triplet 1: 1: 1;
Found,%: C 40.8; H 6.0; N 10.5; Br 30.2; C9H16BrN202. Calculated, /. C 40.9; H 6.1; N 10.6; Br 30.3.
<EMI ID = 18.1>
Example 6
To a suspension of 1.72 g (0.01 mole) of
<EMI ID = 19.1>
1.3 ml of 50 ml of methanol are added under stirring
(0.025 mole) of bromine, maintained at room temperature for 2 hours and cooled to 0 [deg.] C. The precipitate is separated by filtration and washed with methanol. Yield: 70%. 4-Dibromomethyl-2,2,5,5tetramethyl-3-imidazoline-3-oxide-1-oxyl is obtained.
<EMI ID = 20.1>
Found,%: C 29.3; H 3.9; N 8.6; Br 48.5; C8H13Br2N202. Calculated,%: C 29.2; H 4.0; N 8.5; Br 48.6.
In the event of bromination under the conditions of this example of the nitroxyl radical (ratio of reagents 1: 2), dibromomethyl-3-imidazoline-3-oxide-1-oxyl is formed with a yield of 50%.
Example 7
By bromination of 2,2,4,5,5-pentamethyl-3imidazoline-3-oxide-1-oxyl under analogous conditions
to those of Example 4 (ratio of reagents 1: 1) and in the presence, as catalyst, of 0.5 ml of trifluoroacetic acid, 4-bromomethyl-3-imidazoline is obtained
-3-oxide-1-oxyl. Yield 75%.
Example 8
To a suspension of 1.72 g (0.01 mol) of 1-hydroxy-2,2,4,5,5-pentamethyl-3-imidazoline-3-oxide in
50 ml of methanol, a solution of 1.42 g (0.02 mole) of chlorine in 20 ml of methanol is added under stirring, the mixture is kept at room temperature for 1 hour, the volume of the reaction mixture is reduced by evaporation until to 20 ml and cooled to 0 [deg.]. The deposit is filtered off, washed with methanol. Chloromethyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-imidazoline-3-oxide1-oxyl is obtained. Yield 65%.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
Calculated,%: C 46.6; H 6.8; N 13.6; Cl 17.3.
CLAIMS
1.- Process for obtaining 4-alkyl halogenated derivatives of 3-imidazoline-3-oxide of general formula:
<EMI ID = 23.1>
by halogenation of 4-alkyl-3-imidazoline-3-oxide followed by isolation of the targeted product,
characterized in that the halogenation of 4-alkyl-3-imidazoline-3-oxide is carried out with the general formula:
<EMI ID = 24.1>
by reaction of the latter with a halogen in an alcohol.