Nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne les composés hétérocycliques de formule I
dans laquelle
<EMI ID=1.1>
l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle condense ayant deux atomes de carbone en commun avec le cycle contenant A et B, ledit cycle Z correspondant à la formule II ou III
<EMI ID=2.1>
dans lesquelles
<EMI ID=3.1>
l'autre, l'hydrogène, alkyle en Cl-C6 ou phénylal-
<EMI ID=4.1>
le cycle phényle par halogène, alkyle en Cl-C4 ou alcoxy en Cl-C4, et
<EMI ID=5.1>
ou bien
<EMI ID=6.1>
lène ou pentaméthylène, R3 représente l'hydrogène ou alkyle en Cl-C4,
m signifie 1 ou 2,
R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de
l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, acyle en C2-C4 ou trifluorométhyle, et
<EMI ID=7.1>
X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien
X représente -0- et n signifie 2 ou 3,
et leurs sels d'addition d'acides.
Dans la formule I, R3 est fixé sur un atome de carbone du cycle. Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore.
R4 est avantageusement en para du reste X.
R4 signifie de préférence un halogène, spécialement le
<EMI ID=8.1>
logène. X signifie avantageusement -0-, mais plus avantageusement -CO-. Des valeurs particulièrement appropriée pour n sont 2 ou 3, de préférence 3. Une valeur préférée
<EMI ID=9.1>
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule la
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
fications données précédemment,
on fait réagir un composé de formule IV
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
fications données précédemment et X' a la même signification que X, le groupe carbonyle représenté par X' étant protégé si nécessaire, avec un composé de formule V
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
ment, et
i) Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel
ils sont liés signifient -CO- et U est un groupe éliminable, ou bien
ii) Y, Z et U sont des groupes éliminables, ou b) pour préparer un composé de formule Ib
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
significations données précédemment, on fait réagir
<EMI ID=18.1>
l'hydrogène, avec un composé de formule VI
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
précédemment, et on élimine subséquemment tout groupe protecteur présent-du groupe carbonyle.
<EMI ID=21.1>
signifie l'hydrogène, peuvent exister sous la forme tautomère renrésentée car la formule la'
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1> tions données précédemment. De telles formes tautomères font également partie de la présente invention.
Le procédé a) peut être effectué de manière classique pour des cyclisations analogues, par exemple par condensation. On opère de façon appropriée à une température comprise entre 40[deg.] et 200[deg.], de préférence entre 80[deg.] et 140[deg.]. Si nécessaire, la réaction peut également être effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la méthyl- éthylcétone, le diméthylsulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la N-méthylpyrrolidone. Un excès d'un composé de formule V peut être utilisé pour fournir le milieu réactionnel. Dans les composés de formule V, U signifie par exemple un halogène, spécialement le chlore ou le brome, hydroxy, alcoxy en Cl-C4,
<EMI ID=24.1>
est effectuée avantageusement en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, lorsque Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO- et U signifie hydroxy, alcoxy en
<EMI ID=25.1>
Z sont des groupes éliminables, il s'agit de préférence de groupes alcoxy en Cl-C4.
Les composés de formule la peuvent également être obtenus par cyclisation d'un composé de formule VII
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
tions données précédemment. La cyclisation peut être effectuée à des températures comprises entre 60[deg.] et 230[deg.], de préférence comprises entre 100[deg.] et 150[deg.]. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant. Des solvants appropriés comprennent le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la Nméthylpyrrolidone.
On opère avantageusement en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou polyphosphorique. La cyclisation peut également être effectuée sans acide.
Le procédé b) peut être effectué de manière classique pour des condensations cycliques analogues. Le procédé est effectué avantageusement à des températures comprises entre 40[deg.] et 160[deg.], de préférence comprisesentre 60[deg.] et 120[deg.]. Des solvants appropriés comprennent le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne,le toluène ou le n-propanol.
Lorsque X représente -CO- dans le composé résultant de formule I, il peut être avantageux d'utiliser un groupe protecteur du groupe carbonyle, comme par exemple un groupe dialkylacétal tel que le groupe diméthylou diéthylacétal, ou un groupe alkylène-acétal tel que le groupe éthylène- ou n-propylène-acétal. L'élimination d'un tel groupe peut être effectuée de manière connue.
Les composés de formule IV peuvent, par exemple, être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
(voir schéma page suivante)
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
chlore.
Tout groupe protecteur du groupe carbonyle peut être éliminé de manière connue,soit avant la condensation avec le composé de formule V ou VI, soit par
la suite.
Les composés de formule VII peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine. On opère de façon appropriée à des températures comprises entre 0[deg.] et 60[deg.], de préférence comprises entre 20[deg.] et 40[deg.]. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés comprenneni le toluène, le n-propanol, le dioxanne ou la N-méthylpyrrolidone. Les composés résultants de formule VII peuvent être cyclisés in situ en composés de formule Ia par réglage approprié de la température de réaction.
La réaction peut être suivie par des moyens classiques, par exemple par chromatographie en couche mince, afin de déterminer le moment où on obtient des rendements satisfaisants en composé de formule VII ou Ia.
Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les composés de formule VII, dans laquelle
<EMI ID=30.1>
intérêt particulier.
Les composés de formule I et VII peuvent être transformés de manière connue en soi en leurs sels d'addition d'acideset inversement. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide succinique,
<EMI ID=31.1>
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Dans les tableaux, les abréviations suivantes ont été utilisées : 1) bis-maléate
2) chlorhydrate
3) dichlorhydrate
4) décomposition
Exemple 1
<EMI ID=32.1>
On fait bouillir pendant 5 heures 9 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2,3-diamino-pyridine-6-yl)-
<EMI ID=33.1>
à 98 %. On dilue le mélange avec 80 ml d'eau et on l'alcalinise à la température ambiante avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le dissout dans de l'acétate d'éthyle chaud. On traite la solution chaude par du charbon actif et on la filtre. Par refroidissement, le composé du titre précipite; il fond à 166-167[deg.].
Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétone comme
<EMI ID=34.1>
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : Tout en agitant, on chauffe pendant 2 heures et demie au reflux 6 g de 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine,
12,6 g de dichlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)-4-(1-pi-
<EMI ID=35.1>
dans 120 ml de n-propanol. On traite ensuite le mélange par 400 ml d'eau, on l'agite pendant encore 10 minutes et on le refroidit dans un bain de glace. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on
<EMI ID=36.1>
On obtient ainsi la 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2-amino-
<EMI ID=37.1>
128-130[deg.], que l'on dissout, sans autre purification, dans 400 ml de méthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon (5 %) à la solution et on hydrogène le mélange sous-des conditions normales. On sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation,
<EMI ID=38.1>
utilise pour la réaction suivante sans purification supplémentaire.
Exemple 2
<EMI ID=39.1>
On chauffe pendant 5 heures au reflux 7,5 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2,3-diamino-pyridine-6-yl)-
<EMI ID=40.1>
d'acide formique à 99 %. On élimine ensuite l'acide formique par distillation, on dilue le résidu avec deux fois sa quantité d'eau et on l'alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le reprend dans 80 ml d'acétone chaude. On filtre la solution et on la refroidit. On filtre le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle en présence de charbon actif, ce qui donne
le composé du titre; il fond à 167-168[deg.].
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=41.1>
On chauffe pendant 2 heures et demie au reflux 5,6 g de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 10 g de
<EMI ID=42.1>
pipérazine, 5 g de carbonate de potassium et 100 ml de n-propanol. Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On concentre le filtrat à environ 10 ml et on le dilue avec le même volume d'éther diisopropylique. Le produit cristallisé résultant est mélangé avec le précipité mentionné ci-dessus et réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On filtre la phase organique et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre;
il fond à 117-118[deg.].
<EMI ID=43.1>
On dissout à chaud 12 g du composé de l'exemple a) ci-dessus dans 1200 ml de méthanol. Après addition de 1 g de palladium sur charbon (5 %), on hydrogène le mélange sous des conditions normales. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore la solution, ce qui donne le composé du titre qui peut être utilisé tel quel sans autre purification. F =
118-119[deg.] (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique).
Exemple 3
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants de formule la dans laquelle m signifie 1 et R3 signifie l'hydrogène,
en passant par les composés correspondants de formule VII
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
Exemple 4
4-[4-(4,5-diacétylamino-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]1-(4-fluorophényl)-1-butanone (composé VII)
On agite pendant 20 heures à la température ambiante 8,3 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(4,5-diaminopyridine-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-butanone avec 4,5 ml de chlorure d'acétyle, 9 ml de triéthylamine et 150 ml de toluène. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 2N. On traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on l'alcalinise avec de l'ammoniaque. On lave le précipité résultant avec un petit volume d'éther et d'éthanol et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 206-209[deg.] (séché sous vide poussé au-dessus de 120[deg.]).
Le produit de départ peut être préparé comme décrit à l'exemple 1 en partant de la 4-amino-2-chloro-
<EMI ID=46.1>
5-nitro-pyridine-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-butanone. On obtient ainsi la 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(4,5-diamino-pyri-
<EMI ID=47.1>
après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 5
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on prépare les composés suivants de formule VII dans laquelle m signifie 1 et R3 l'hydrogène.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Exemple 6
<EMI ID=50.1>
(composé de formule Ia à partir du composé de formule VII)
Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure
<EMI ID=51.1>
polyphosphorique. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, on le traite par 200 ml d'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on l'évapore. On recristalli-
<EMI ID=52.1>
thane et d'éther diisopropylique, ce qui donne le composé du titre; il fond à 180-183[deg.].
Le bis-maléate fond à 172-173,5[deg.].
Exemple 7
<EMI ID=53.1>
2,3-dione dans 250 ml de méthanol. On évapore le solvant, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle chaud, on traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on la refroidit, ce qui donne le composé du titre; il fond à 155-156[deg.].
Exemple 8
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, on prépare les composés suivants de formule Ib dans laquelle m signifie 1 et R3 l'hydrogène.
(voir tableau page suivante)
<EMI ID=54.1>
Les composés de formules I et VII possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés exercent une action neuroleptique comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on utilise des souris mâles (OF-1, Sandoz Bâle) pesant de 18 à 24 g. Les animaux sont répartis par groupes de trois et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. Une heure après administration de la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins.
<EMI ID=55.1>
également une affinité pour les sites de liaison de la
<EMI ID=56.1>
décrite par J. Leysenet coll. dans Biochem. Pharmac. 27,
307 (1978)]. On opère de la manière suivante :
On homogénéisé des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4, 50 mM, 120 mM chlorure de sodium) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampons Tris, on incube pendant 15 minutes à 37[deg.] et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris. Les mélanges d'essais sont constitués par : 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids
<EMI ID=57.1>
cinanserine pour éliminer la contribution des sites de
<EMI ID=58.1>
détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la <3>H-spiperone, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentrations
<EMI ID=59.1>
duplicate. Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B. Les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à
la glace et la radio-activité des filtres est déterminée dans un compteur à scintillation.
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
<EMI ID=60.1> VII exercent une action antihypertensive comme il ressort des essais classiques, par exemple dans l'essai d'affini-
<EMI ID=61.1>
zosine [modification de la méthode décrite par P. Greengrass et coll. dans Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)]. L'essai est effectué de la manière suivante :
On homogénéise, à l'aide d'un appareil Polytron PT 20, du cortex frais de veau dans 20 fois son volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,7) et on centrifuge à 30.000 g pendant 25 minutes. On met en suspension les culots de centrifugation dans 13 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37[deg.] et on recentrifuge à 50.000 g pendant 11 minutes. Les culots de cette centrifugation sont congelés à -20[deg.] et remis en suspension dans 60 fois leur volume du même tampon que celui décrit ci-dessus, avant l'utilisation pour la détermination de l'affinité aux sites de liaison. La composition des mélanges d'essais (volume total = 2 ml) est comme suit : 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, des membranes correspondant à
<EMI ID=62.1>
sine. Les mélanges d'essais pour la détermination de l'affinité non spécifique auxsitesde liaison contiennent
<EMI ID=63.1>
Pour déterminer le pouvoir compétitif spécifique des substances aux sites;, de liaison de la <3>H-Prazosine
(différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à
5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
d'essais sont filtrés rapidement sur des filtres Whatman GF/B. On lave les filtres à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la radio-activité des filtres dans un compteur à scintillation.
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous for-
<EMI ID=66.1>
et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
De plus, les composés de formules 1 et VII exercent une action bradycardisante, comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux. C'est ainsi par exemple que dans l'essai in vitro effectué sur l'oreillette du cobaye selon la méthode décrite par R.P. Hofet coll. dans J. of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983), on observe une baisse du rythme cardiaque de l'oreillette battant spontanément lorsque les composés sont ajoutés à une concentration du bain
<EMI ID=67.1>
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés
en thérapeutique comme agents bradycardisants. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 mg et 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 2 mg et environ
50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de formules 1 et VII peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels d'addition d'acidesexervent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.
L'invention concerne donc les composés de formules I et VII, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents neuroleptiques, agents anti-hypertenseurs et agents bradycardisants.
L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de
<EMI ID=68.1>
me d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés de formules I et VII peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou VII sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.
L'aciton neuroleptique est l'indication préférée pour les composés de formule I. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 3i.
L'action bradycardisante est l'indication préférée pour les composés de formule VII. Le composé
de l'exemple 8g est préféré pour cette indication.
Dans un groupe de composés de formule I, A signifie CH, B signifie N, Z représente un cycle de
<EMI ID=69.1>
thyle et Xreprésente -CH2- et n signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1 , 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A signifie N, B signifie CH, Z représente un cycle de
<EMI ID=70.1>
méthyle et X représente -CH2- et n signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle A signifie CH, B signi-
<EMI ID=71.1>
R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
<EMI ID=72.1>
représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
<EMI ID=73.1>
présente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'ad-dition d'acides.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A signifie N, B signifie,CH, Z représente un cy-
<EMI ID=74.1>
indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle
<EMI ID=75.1>
indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-
<EMI ID=76.1>
0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3,et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre signifie CH, Z représente un cycle de formule II, R-, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
présente -CO- et n signifie 3, ou bien X représente
-0- et n signifie 3,ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I, dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle
<EMI ID=80.1>
signifient ensemble tétraméthylène, R3 représente
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
gnifie 3, ou bien X représente -0- et n signifie 3, ou un sel d'addition d'acide de ces composés.