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Nouveaux dérivés de la quinazoline, leur préparation et leur utilisation comme médicaments Invention de : Peter Neumann Revendication de la priorité de la demande de brevet déposée en Suisse le 12 novembre 1982 sous le n 6614/82 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet de nouvelles quinazolines, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
La présente invention concerne les 2- (4-phénylalkyl-, -4- benzoylalkyl-ou-4-phénoxyalkyl-1-pipérazinyl-ou -homopipérazinyl)-quinazolines et leurs sels d'addition d'acides, désignés ci-après les composés de l'invention. On notera qu'un composé de l'invention peut éventuellement être substitué sur l'une quelconque des positions libres, par exemple le groupe phénylalkyle peut être substitué dans le reste alkyle par un groupe hydroxy.
La présente invention a plus particulièrement pour objet
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les composés de formule I
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ruz [Y 4 y-x 1-N N dans laquelle R2 C H2) n 2) m dans laquelle R3 4 (I)Ri représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6, Cycloalkyle en
C3-C7 ou phényle, le cycle phényle pouvant éventuellement être
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monosubstitué par un halogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou alcoxy en CI-C4, R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkyle en CI-C6, alcoxy en C1-C4 ou benzyloxy, n signifie 1 ou 2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CI-C4, alcoxy en CI-C4, acyle en C2-C4 ou trifluorométhyle, et
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x représente-CH-et m signifie 0, 1,
2 ou 3, ou bien X représente-CHOH-et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente-CO-ou un groupe-CO-protégé et m signifie 1,2 ou
3, ou bien X représente -0- et m signifie 2 ou 3, ou bien X représente un groupe de formule II
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dans laquelle Rc, et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou trifluorométhyle, et m signifie 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Tout groupe alkyle en C1-C6 contient de préférence de 1 à 4, spécialement de 1 à 2 atomes de carbone. Tout groupe alkyle ou alcoxy en C1-C4 contient de préférence de 1 à 3, spécialement de 1 à 2 atomes de carbone. Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Acyle signifie de préférence acétyle. Comme groupe protecteur du groupe-CO-on peut citer, par exemple, un groupe dialkylacétal tel que le groupe diméthyl-ou diéthyl-acétal ou un groupe alkylène-acétal tel que le groupe éthylène-ou n-propylène-acétal.
R3 est avantageusement en para du reste X. R3 signifie de préférence un halogène, spécialement le fluor. R4 signifie de préférence l'hydrogène ou un halogène. Rs est avantageusement en para du reste-CH-. Rg signifie avantageusement un halogène, spécialement le fluor. X signifie avantageusement -0-, mais plus avantageusement-CO-. Des valeurs particulièrement appropriées pour m sont 2 ou 3, de préférence 3. Une valeur préférée pour n est 1.
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La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on fait réagir une quinazoline appropriée ayant un groupe éliminable en position 2, avec une N-phénylalkyl-, N-benzoylalkyl-ou N-phénoxyalkyl-pipérazine ou-homopipérazine, et on récupère le composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
En particulier, on peut préparer les composés de formule 1 tels que définis ci-dessus, par réaction d'un composé de formule III
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dans laquelle Ri et R ont les significations données plus haut, et Y est un groupe éliminable, avec un composé de formule IV
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dans laquelle R3, R4, X, m et n ont les significations données plus haut, et récupération du composé de formule 1 sont forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes connues pour des réactions similaires.
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La réaction d'une quinazoline ayant un groupe éliminable en position 2, en particulier un composé de formule III dans laquelle le groupe éliminable Y signifie, par exemple, un groupe alcoxy en C1-C4, a1ky1thio en C1-C4, p-nitrobenzylthio ou, de préférence, un halogène, spécialement le chlore, est avantageusement
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effectuée dans un solvant organique inerte tel que l'isopropanol, le toluène, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 50 et 200 C, de préférence entre 80 et 140 C. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium, la pyridine ou la triethylamine.
On peut aussi utiliser un excès de N-phénylalkyl-, N-benzoylalkyl-ou N-phénoxyalkyl-pipérazine ou - homopipérazine, en particulier un excès du composé de formule IV comme agent fixant les acides.
Pour la préparation d'une 2- (4-benzoy1alky1-1- pipérazinyl-ou-homopipérazinyl)-quinazoline, en particulier d'un composé de formule I dans laquelle X signifie-CO-, il peut être avantageux de protéger le groupe-CO-dans le produit de départ. Des exemples de tels groupes protecteurs sont donnés ci-dessus.
L'élimination d'un tel groupe protecteur peut être effectuée selon des méthodes connues.
Les produits de départ peuvent être préparés selon les méthodes connues.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, il s'agira de composés connus ou qui peuvent être préparés de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les composés de l'invention peuvent être transformés selon des méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides et
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vice versa. Les acides appropriés comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide succinique, l'acide maléïque et l'acide fumarique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exemple 1 :
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4-[4- On agite 2, 25 g de 2-chloroquinazoline, 4, 2 g de 1- (4-fluorophényl) pipérazine et 2 ml de (quinazoline-2-yl) -1-pipérazinyl]-1- (4-fluorophényl) -l-butanonetriéthylamine dans 8 ml d'isopropanol et on chauffe sous agitation pendant 2 heures 1/2 à 80 . On évapore ensuite le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'hexane. On traite la solution d'hexane par du charbon actif, on la filtre et on la concentre ce qui provoque la cristallisation de l'acétal du composé du titre. On dissout le précipité qui s'est formé dans 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN. Au bout d'une heure, la solution acide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque.
Le précipité qui s'est formé est filtré et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne
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le composé du titre ; il fond à 129-131 .
Exemple 2 : 2-f4-L3-
On agite au reflux pendant 5 heures 2,5 g de 2-chloroquinazoline, 3,8 g de 1-[3-(4-fluorophénoxy)-propyl]pipérazine et 2,5 ml de triéthylamine dans 15 ml d'isopropanol. On évapore ensuite le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on l'évapore.
On recristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne le composé du titre ; il fond à 126-1280.
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Exemple 3 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 2, on obtient les composés suivants de formule I dans laquelle n signifie 1 et m signifie 3 :
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Exemple F OC a méthyle H CO 4-F H 101-103 b i-propyle H CO 4-F H 100, c n-butyl H CO 4-F H 69, 5-71, 5 d cyclohéxyle H CO 4-F H 93-95 e phényle H CO 4-F H 120-122 f p-chloro-H CO 4-F H 103, 5-105, 5 phényle 9 p-fluoro- CO 4-F H 102-105 phényle h p-tolyle H CO 4-F H 91-94 1 CO 4-F H 99, 5-103, 5 phényle j CO 4-F H 143-145 k phényle 7-CH CO 4-F H 129, 5-131, 5 1 o-chloro- CO 4-F H 102-112 phényle m p-chloro- CO 4-F H 165-168 phényle n phényle H CH 4-F H 142-144 F 0 phényle H CH 4-F H) 1 (d OHddichrhydrate
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Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés exercent une action neuroleptique comme il ressort des essais classiques, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on répartit des souris mâles (OF-1, Sandoz Bâle) pesant de 18 à 24 g par groupes de trois et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10,32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. Une heure après administration de la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins.
Les composés de l'invention possèdent également une affinité pour les sites de liaison de la 3H-spiperone dans le cerveau L modification de la méthode décrite par J. Leysen et coll., dans Biochem. Pharmac. 27, 307 zo On opère de la manière suivante :
On homogénéise des tissus de stratum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4, 50 mM, 120 mM de chlorure de sodium) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampons Tris, on incube pendant 15 minutes à 37 et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris.
Les mélanges d'essais sont constitués par : 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 nM de 3H-spiperone, 5 x 10-7 M de cinanserine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT2 et 1 pM de spiperone non marquée pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la 3H-spiperone, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentrations différentes comprises
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entre 1 nM et 10 OM, chacune en duplicate.
Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et la radio-activité des filtres est déterminée dans un compteur à scintillation.
En outre, lorsqu'ils sont administrés à des rats par voie orale à une dose comprise entre 2 et 20 mg/kg, les composés augmentent la phase II du sommeil et diminuent la phase du sommeil paradoxal au cours de l'essai portant sur le cycle sommeil/éveil effectué selon les principes de H. Kleinlogel et coll., European J.
Pharmacol. 33, 159-163 (1975). De plus, la phase II de sommeil résultante met en lumière des caractéristiques qualitatives atypiques.
Grâce à ces propriétés, les composés peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques. Pour cette indication, la dose quotidienne sera comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Par ailleurs, les composés de l'invention exercent une action antihypertensive comme il ressort des essais classiques, par exemple dans l'essai d'affinité aux sites de liaison des récepteurs ai de la 3H-prazosine modification de la méthode décrite par P.
Greengrass et coll., dans Eur. J. Pharmac. , 323-326 (1979).
L'essai est effectué de la manière suivante :
On homogénéise, à l'aide d'un appareil Polytron PT 20, du cortex frais de veau dans 20 fois son volume de tampon Tris-HCl (50mM, pH 7,7) et on centrifuge à 30.000 g pendant 25 minutes. On
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met en suspension les culots de centrifugation dans 13 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 370 et on recentrifuge à 50.000 g pendant 11 minutes. Les culots de cette centrifugation sont congelés à -200 et remis en suspension dans 60 fois leur volume du même tampon que celui décrit ci-dessus, avant l'utilisation pour la détermination de l'affinité aux sites de liaison.
La composition des mélanges d'essais (volume total = 2 ml) est comme suit : 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, des membranes correspondant à 30 mg du poids de tissu original, et 0,3 nM de 3H-prazosine. Les mélanges d'essais pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison contiennent en plus de la phentolamine à une concentration de 10 M. Pour déterminer le pouvoir compétitif spécifique des substances aux sites de liaison de la 3H-prazosine (différence entre l'affinité totale et l'affinité
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non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et 10 M, chacune en duplicate. Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont filtrés rapidement sur des filtres Whatman GF/B.
On lave les filtres à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la radioactivité des filtres dans un compteur à scintillation.
Grâce à ces propriétés, les composés peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 1 mg et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
L'invention comprend donc les composés selon l'invention pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme agents neuroleptiques et antihypertenseurs. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé selon l'invention.
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Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. De tels sels d'addition d'acides exercent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.
L'action neuroleptique est l'indication préférée pour les composés de l'invention. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 3e.
Un groupe de composés comprend les composés de formule 1 dans laquelle Ri représente l'hydrogène, alkyle en CI-C6 ou phényle non substitué, R2 représente l'hydrogène, un halogène, hydroxy, alkyle en CI-C6, alcoxy en Cl-C4 ou benzyloxy, n signifie 1 ou 2, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, acyle en C2-C4 ou trifluorométhyle et X représente-CH2-et m signifie 0,1,
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2 ou 3, ou bien X représente-CO-ou un groupe-CO-protégé et m signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente m signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule 1 dans laquelle Ri représente l'hydrogène, alkyle en Cl-C6, cycloalkyl en C3-C7 ou phényle, le cycle phényle étant éventuellement monosubstitué par un halogène, alkyle en Cl-C4 ou alcoxy en Cl-C4, R2 représente l'hydrogène, un halogène ou alkyle en Cl-C6, n signifie 1, R3 représente un halogène, R4 représente
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l'hydrogène, X représente-CHOH-et m signifie 3, ou bien X représente-CO-et m signifie 3, ou bien X représente m signifie 3, ou bien X représente un groupe de formule II, dans laquelle Rg représente un halogène et R6 l'hydrogène, et m signifie 3, et leurs sels d'addition d'acides.