BE896865A - ALCOHOL BETA DERIVATIVES, ALPHA-DIHYDROPOLYPRENYLIC AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A POLYPRENYL COMPOUND. - Google Patents

ALCOHOL BETA DERIVATIVES, ALPHA-DIHYDROPOLYPRENYLIC AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A POLYPRENYL COMPOUND. Download PDF

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Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
pharmaceutique contenant un composé de polyprényle"  <EMI ID=2.1> 

  
tion pharmaceutique contenant un composé de polyprényle".

  
La présente invention concerne un dérivé nouveau de l'al-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un procédé pour sa préparation et une composition pharmaceutique contenant un composé de polyprényle répondant à la formule XI, XII ou XIII ou un autre composé de polyprényle utile comme agent thérapeutique-prophylactique pour des maladies d'immuno-déficience humaines et animales et comme agent phylactique contre des maladies infectieuses humaines et animales.

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique.

  
Dans cette formule (I), le groupe alkyle inférieur de la définition de R signifie des groupes alkyles ramifiés ou

  
 <EMI ID=5.1> 

  
éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 1-méthyl-propyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle et n-hexyle.

  
Le nouveau composé répondant à la formule (I) peut être préparé selon divers procédés et certains exemples typiques sont donnés. 

  
Méthode de préparation 1.

  
(a) Le composé représenté par la formule générale (II) est mis à réagir avec un cyano-acétate d'alkyle en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (III) :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7 :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un groupe alkyle inférieur.

  
(b) Le composé résultant de la formule (III) est réduit en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (IV) :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
où n et R ont la signification mentionnée ci-dessus.

  
(c) Le composé résultant de la formule (IV) est soumis à une hydrolyse à l'ester et au nitrile en présence d'un fort alcali tel que de l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (V) :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
où n a la même signification que celle définie ci-dessus. 

  
(d) Le composé résultant de la formule (V) est décarboxylé en présence de pyridine/cuivre, par exemple, pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (VI) :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
où n a la même signification que celle définie ci-dessus.

  
(e) Le composé résultant de la formule (VI) est réduit en utilisant un agent réducteur tel de l'hydrure d'aluminiumlithium, de la vitrite, de l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminium ou analogue, ce qui donne l'un des composés recherchés de la formule générale (I) :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
où n a la même signification que celle déjà définie.

  
(f) Le groupe hydroxyle alcoolique du composé de la formule (I) est transformé en un groupe actif tel qu'un groupe tosyle ou mésyle et le composé est mis à réagir avec un alcool d'alkyle correspondant en présence d'une base telle que de la potasse caustique pour donner l'éther d'alkyle. Son ester peut également être dérivé en faisant réagir le composé avec un anhydride d'acide ou un chlorure d'acyle aliphatique ou aromatique correspondant.

  
Méthode de préparation 2.

  
Un composé représenté par la formule générale suivante (II) est soumis à la réaction de Witting-Hormer, conjointement avec de l'acide triéthylphosphono-acétique, en présence d'une base, pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (VII) : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7;

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où n a la même signification que celle déjà définie.

  
Le composé résultant de la formule (VII) est hydrolyse en utilisant une base telle que de la potasse caustique pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (VIII) : 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
où n a la même signification que celle déjà définie.

  
Le composé de la formule (VIII) est ensuite réduit en utilisant du sodium métallique ou analogue pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (VI) :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
L'alcool correspondant et son dérivé peuvent être dérivés en suivant les modes opératoires de la méthode de préparation 1.

  
Méthode de préparation 3.

  
Un composé représenté par la formule générale suivante (II) est soumise à la réaction de Witting-Hormer , conjointement avec du diéthylphosphono-acétonitrile, en présence d'une base, pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (IX) : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7;

  

 <EMI ID=17.1> 


  
où n a la même signification que celle définie ci-dessus.

  
Le composé résultant de la formule (IX) est réduit en utilisant un agent réducteur tel que du magnésium métallique dans un solvant mixte, à savoir méthanol/tétrahydrofuranne, pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante (X) :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
où n a la même signification que celle définie ci-dessus.

  
Ensuite, le composé de la formule (X) est hydrolysé en utilisant de la potasse caustique, par exemple, pour obtenir un composé représenté par la formule générale suivante
(VIII) :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
On suit alors les modes opératoires de l'exemple de préparation 1 pour dériver l'alcool correspondant et son dérivé.

  
L'invention prévoit en outre une composition pharmaceutique qui consiste en support pharmaceutiquement acceptable et en une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de polyprényle choisi dans le groupe comprenant des composés de polyprényle répondant aux formules suivantes : 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique;

  

 <EMI ID=21.1> 


  
où a et b sont chacun un hydrogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier de 1 à 10;

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où a et b sont chacun un hydrogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier de 1 à 10;

  
le 3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-én-3-ol; le 3,7,11,15tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraén-3-ol; le docosanol; le phytol et l'iso-phytol.

  
En d'autres mots, la composition pharmaceutique définie cidessus contient, comme constituant efficace, le dérivé nou-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
tionné ci-dessus, ou un autre composé de polyprényle.

  
Toute la composition pharmaceutique définie ci-dessus est efficace comme agent thérapeutique-prophylactique pour les affections d'immuno-déficience humaines et animales. En outre, la composition contenant le composé de polyprényle répondant à la formule XII ou XIII est particulièrement utile comme agent phylactique contre les maladies infec-tieuses humaines et animales.

  
L'immunologie a fait des progrès remarquables au cours de ces récentes années et diverses maladies sont considérées

  
à présent comme provenant d'une immuno-déficience. Par exemple, le cancer, le microbisme, l'asthme, l'arthrite rhumatismale et la maladie auto-immune peuvent être cités comme des maladies ou affections résultant de l'immunodéficience.

  
En plus du simple microbisme dû à une simple invasion de bactéries pathogènes, l'augmentation du microbisme compliqué entraînant des troubles fondamentaux divers est devenue un sérieux problème. Le microbisme induit par le cancer, par exemple, est l'un des problèmes cliniques les plus pénibles. Le cancer déclenche la chute de la résistance générale et locale et des maladies secondaires, ainsi que des complications apparaissent dans un état aisément infectieux. L'infection due au cancer assume la plupart du temps la forme d'une infection par une voie respiratoire, une voie urinaire, une voie placentaire et une peau à l'état initial et conduit principalement à une pneumonie et une septicémie à l'état final. Le mécanisme de la coïncidence de l'infection due à cette tumeur suit généralement le processus suivant.

  
Avec les progrès de la leucémie, du lymphome malin ou du cancer, la fonction des cellules et des tissus normaux, en particulier celle des cellules lymphatiques et des cellules de granulocytes, est réduite de telle sorte qu'un patient est aisément infecté et que des maladies infectieuses apparaissent par coïncidence. Dans ce cas, la dose d'un antibiotique ne conduit pas à une guérison radicale, mais

  
le plus souvent à des problèmes tels que l'infection répétée, la substitution microbienne ou l'infection réfractaire. Par conséquent, on ne peut pas s'attendre à une guérison radicale par l'utilisation d'antibiotiques classiques et d'agents chimiothérapiques, mais la maladie ne peut être guérie qu'après qu'une fonction biophylactique est améliorée. Dès lors, la mise au point de médicaments pour améliorer la fonction biophylactique de l'organisme

  
a été sérieusement attendue.

  
D'autre part, des antibiotiques ont été utilisés principalement pour guérir les infections bactériennes des animaux tels que le bétail et la volaille et positivement divers antibiotiques ont réduit le nombre ou les types de maladies infectieuses sérieuses dues à des bactéries pathogènes. Toutefois, dans l'élevage du bétail, l'abus des antibiotiques a posé un problème social sérieux, tel que les médicaments résiduels dans divers produits, l'augmentation des bactéries résistant aux médicaments et la substitution microbienne. En d'autres termes, la puissance phylactique de l'hôte est réduite sensiblement et une fonction restorative contre les maladies infectieuses est aussi altérée, de sorte que le microbisme est difficile

  
à guérir et que l'hôte est susceptible de souffrir de réinfection. Au surplus, les maladies infectieuses spontanées
(infection opportuniste) réduisent la productibilité du bétail et sa perte est grande. Dès lors, la compétence immunologique de l'hôte et la fonction biophylactique doivent être accentuées.

  
Dans ces circonstances, la Demanderesse de la présente invention a effectuée des études poussées dans le domaine de la recherche de médicaments qui normalisent une fonction immunologique et accentuent la fonction biophylactique,

  
et a découvert d'une manière inattendue qu'un composé de polyprényle, tel que défini ci-dessus, est efficace comme agent thérapeutique-prophylactique pour des affections d'immuno-déficience humaines et animales, et en particulier comme agent phylactique contre les maladies infectieuses humaines et animales.

  
Autrement dit, le composé de la présente invention est efficace pour normaliser les fonctions immunologiques humaines et animales et accentuer la résistance contre l'in-fection. En conséquence, le composé est utile comme agent thérapeutique-prophylactique pour des maladies d'immunodéficience humaines et animales et comme agent phylactique contre une large gamme de maladies infectieuses.

  
Pour l'homme, le composé de la présente invention est efficace contre l'arthrite rhumatismale, la maladie auto-immune, le cancer, l'asthme, diverses affections infectieuses telles que la septicémie, la pneumonie, la méningite et d'autres maladies infectieuses virales.

  
Pour les animaux, le composé de la présente invention est efficace pour la diarrhée porcine, la pneumonie (hémophilus, pasteurella), la pneumonie avienne (microplasma, hémophilus), les maladies de Marek, la diarrhée bovine et la mastite.

  
En guérissant les maladies infectieuses humaines et animales par le composé de la présente invention, l'effet thérapeutique peut être amélioré sensiblement par l'emploi du présent composé en combinaison avec des antibiotiques. Ceci est important, car le problème social précité de

  
l'abus des antibiotiques peut aussi être résolu.

  
Dans le cas d'animaux tels que le bétail et la volaille, le composé de la présente invention accentue la résistance de l'organisme contre l'infection et ainsi le composé est efficace comme un médicament de base pour les nouveau-nés. De plus, il est efficace pour atténuer le stress résultant de l'accroissement de masse, du transport et analogue, et est aussi utile pour améliorer l'effet vaccinal.

  
Par conséquent, un autre but de la présente invention consiste à prévoir une composition thérapeutique-prophylactique nouvelle pour l'immuno-déficience humaine et animale.

  
Un autre but encore de la présente invention vise à pré-voir une composition phylactique nouvelle contre les affections infectieuses humaines et animales.

  
Les composés suivants sont des exemples typiques d'alcools polyprényliques répondant aux formules (XI) et (XII), mais il faut noter qu'ils sont simplement indicatifs, mais non limitatifs en aucune façon.

  
- 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-2,6,10,14,18,22,36,30dotriaconta-octaén-1-ol;
- 3,7,11,15,17,23,27,31,35-nonaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,30,
34-hexatriacontanonaén-1-ol;
- 3,7,11,15,17,23,27,31,35,39-décaméthyl-2,6,10,14,18,22,26,
30,34,38-tétracontadécaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-2,6,10,14,18, <EMI ID=24.1> 
- 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosapentaén-1-ol;
- 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatéraén-1-ol;
- 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatrién-1-ol;
- 3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol;
- 3,7,11,15,18,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,
34-hexatriacontaoctaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,
30,34,38-tétracontanonaén-1-ol;

  
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,
22,26,30,34,38,42-tétratétracontadécaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19-pentaméthyl-6,10,14,18-eicosatétraén-1-ol;
- 3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-hexadécatrién-1-ol; <EMI ID=25.1> 
- 3,7-diméthyl-6-octén-l-ol;
- 3,7,11,15,18,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexané-1-ol;  <EMI ID=26.1>  dotriacontaheptaén-1-ol.

  
Le composé répondant aux formules (XI) et (XII) peut être préparé selon divers procédés. Lorsque a et b de la formule générale (XII) sont combinés ensemble pour former

  
une liaison, le composé peut être préparé par des méthodes qui ont été décrites par Burrell et al. dans le "J. Chem. Soc." (C), 1966, 2144, par Popjak et al. dans le "J. Biol. Chem.", 237, 56, 1962, par 0. Isler et al. dans le "Helv. Chim. Acta", 32, 2616, 1956, dans le brevet japonais publié n[deg.] 31610/1978 et le brevet japonais publié n[deg.] 55506/1979 par exemple.

  
Lorsque a et b sont tous deux des atomes d'hydrogène dans

  
la formule (XII), le composé et l'autre composé répondant

  
à la formule (XI) peuvent être préparés par le procédé divulgué dans le brevet japonais publié n[deg.] '76829/1980, par exemple. Ce procédé sera décrit plus définitivement.

  
(a) Un cyano-acétate d'alkyle inférieur est mis à réagir avec un composé de la formule (II)
 <EMI ID=27.1> 
(où n est un nombre entier de 1 à 10)

  
en présence d'une base pour obtenir un composé représenté par la formule (III) :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
(où n a la même signification que ci-dessus et R est un groupe alkyle inférieur).

  
(b) Le composé résultant de la formule (III) est réduit par un agent réducteur tel que du borohydrure de sodium pour obtenir un composé représenté par la formule (IV) :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
&#65533;où n et R ont les mêmes significations que ci-dessus)
(c) Le composé résultant de la formule (IV) est décarboxylé en présence d'un fort alcali tel que de l'hydrure de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule (XV) :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
(où n a la même signification que ci-dessus).

  
(d) Le composé résultant de la formule (XV) est hydrolysé en présence d'un fort alcali tel que de l'hydroxyde de potassium pour obtenir un composé représenté par la formule (XVI) :
 <EMI ID=31.1> 
(e) Le composé recherché des formules (XI) et (XII) peut être préparé, lorsque a et b sont un hydrogène, en réduisant le composé résultant de la formule (XVI) à l'aide d'un agent réducteur tel que la vitrite, l'hydrure d'aluminium-lithium ou analogue :

  

 <EMI ID=32.1> 


  
(où n est un nombre entier de 1 à 10).

  
Le composé répondant à la formule (XIII) est cité ciaprès à titre d'exemple : 

  
 <EMI ID=33.1>  one;
- 6,10,14,18,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén2-one; <EMI ID=34.1>  triacontaheptaén-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,33pentatriacontaoctaén-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthyl-5,9,13,17,21,25,29,
33,37-nonatriacontanonaên-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13,17,21,25,
29,33,37,41-tritétracontadécaén-2-one; <EMI ID=35.1> 
- 6-méthyl-5-heptén-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontan-2one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonaméthylnonatriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthylpentatriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthylhentriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26-hexaméthylheptacosan-2-one;
- 6,10,14,18,22-pentaméthyltricosapentan-2-one;
- 6,10,14,18-tétraméthylnonadécan-2-one;
- 6,10,14-triméthylpentadécan-2-one;

  
- 6,10-diméthylundecan-2-one;
- 6-méthylheptan-2-one.

  
Bien que le composé de la formule (XIII) puisse être préparé selon diverses méthodes, l'un des procédés habituels est le suivant : 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
dans lesquelles chacune des lettres a, b et n a la même signification que celle déjà définie et X est un atome d'halogène.

  
En d'autres mots, l'halogénure de prényle représenté par la formule générale (XVII) et l'acéto-acétate d'éthyle
(XVIII) sont mis à réagir en présence d'un agent de condensation tel que du sodium métallique, du potassium métallique, de l'éthylate de sodium, de l'hydrate de sodium ou analogue, dans un solvant, à savoir de l'éthanol, du t-butanol, du dioxanne, du benzène ou analogue, chaque fois que ceci est nécessaire, pour effectuer la condensation. Le produit de condensation résultant est généralement traité avec un réactif alcalin tel qu'une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium caustique, une solution aqueuse diluée de potasse caustique ou analogue, sans isoler le produit de condensation, de façon à réaliser la séparation de l'ester et la décarboxylation et à obtenir ainsi le composé recherché de la formule (XIII). 

  
Des exemples du nouveau composé conforme à la présente invention sont donnés ci-dessous. Toutefois, ces exemples sont simplement indicatifs, mais non limitatifs en aucune façon.

Exemple 1 :

  
3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol

  
40 g de 6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-one, 15 g de cyano-acétate d'éthyle, 15 g d'acide acétique et 500 ml d'acétone sont mélangés, chauffés au reflux à 84-85[deg.]C et soumis à une déshydrocondensation sous agitation. Après avoir réagi pendant 7 heures, le produit réactionnel est lavé à l'eau et une couche organique est isolée. Tandis que le résidu est refroidi

  
par de la glace et agité, on ajoute 100 ml d'une solution d'éthanol contenant 13 g de borohydrure de sodium. Après que la réduction est achevée, l'agent réducteur en excès est décomposé par de l'acide acétique à 10%, lavé à l'eau et concentré. Le concentré est dissous dans 200 ml de propylène-glycol. Après addition de 26 g de potasse caustique, la solution est agitée à 160[deg.]C pendant 3 heures.

  
La solution réactionnelle est refroidie par de la glace et est extraite avec du n-hexane après l'addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6N. Dès que la couche organique

  
est lavée à l'eau et séchée, le produit est concentré.

  
42 g d'un acide dicarboxylique obtenu comme produit réactionnel brut sont dissous dans 200 ml de pyridine. Après l'addition de 1 g de cuivre en poudre, la solution est chauffée au reflux pendant 2 heures pour une décarboxylation. La pyridine est distilée sous vide et 100 ml d'eau et 300 ml de n-hexane sont ajoutés. Le cuivre en poudre

  
 <EMI ID=37.1> 

  
filtrat. La couche organique est lavée à l'eau, puis séchée et ensuite concentrée. 

  
Le concentré est raffiné dans une matière huileuse incolore par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne 30 g d'acide 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,
22-tétracosapenta.énoique.

  
Bien qu'étant refroidi par de la glace sous agitation, le produit est additionné goutte à goutte de 300 ml d'une suspension éthérée de 4 g d'hydrure d'aluminium-lithium. Après agitation en continu de la suspension pendant 30 minutes, on ajoute séquentiellement 4 ml d'eau avec 4 ml de solution de carbonate de sodium caustique à 15% et 12 ml d'eau. Le cristal précipité est filtré et lavé deux fois avec 200 ml d'éther. Le filtrat est concentré et le concentré est raffiné dans une matière huileuse incolore par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne

  
le 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentanéol recueilli.

  
Les propriétés physico-chimiques du produit sont les suivantes :

  
Analyse élémentaire : en tant que C30H520

  
Calculé : C 84,04; H 12,23%;

  
Trouvé : C:84,06; H 12,23%.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
5,07 (m, 5H) , 3,65 (t, J =; 7 Hz, 2H) ,

  
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H),

  
1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).

  
Masse (M/E) : 428

Exemple 2 :

  
3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol

  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1> 

  
n-amylique et 74 g de sodium métallique sont ajoutés par portions, tandis que la solution est vigoureusement agitée. Après que le sodium métallique est complètement dissous,

  
la solution réactionnelle est versée dans de l'eau glacée et est rendue acide en ajoutant 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. Elle est ensuite extraite avec 1 1 de n-hexane, lavée à l'eau, séchée et concentrée. On obtient, comme produit brut, 78 g d'acide 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,
10,14,18,22,26-octacosahexanoïque incolore et huileux. Le produit est ensuite additionné goutte à goutte de 500 ml d'une suspension éthérée de 10 g d'hydrure d'aluminiumlithium, tout en étant refroidie par de la glace et agitée. Après agitation poursuivie pendant 30 minutes, on ajoute séquentiellement 10 ml d'eau avec 10 ml d'une solution de carbonate de sodium caustique à 15%, et 30 ml d'eau. Le cristal précipité est filtré et lavé deux fois avec 200 ml d'éther. Le filtrat est concentré et le concentré est défini par chromatographie sur colonne au silicagel, ce

  
qui donne le 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,
26-octacosahexanéol recueilli comme matière huileuse incolore.

  
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes :

  
Analyse élémentaire : en tant que C35H600

  
Calculé : C 84,61; H 12,17%;

  
Trouvé : C 84,60; H 12,18%.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
(m, 22H), 1, 67 (s, 3H) , 1, 59 (s, 18H) , 1,1 -

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Masse (M/E) : 496 

Exemple 3 :

  
3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanéol

  
 <EMI ID=44.1> 

  
26,30-dotriacontaoctaénonitrile sont dissous dans 250 ml

  
de méthanol et 100 ml de tétrahydrofuranne, puis 24 g de sodium métallique sont ajoutés. La solution réactionnelle est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes et est refroidie par de la glace lorsqu'on perçoit la formation de mousses et la production de chaleur. Après que

  
la solution réactionnelle a réagi pendant 2 heures, 500 ml d'acide chlorhydrique 6N sont ajoutés et le produit réactionnel est extrait avec 500 ml de n-hexane. La couche organique est concentrée et le concentré est raffiné par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne 16 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30dotriacontaheptaénonitrile.

  
Le composé résultant est dissous dans 100 ml de propylèneglycol et, après addition de 12 g de potasse caustique, la

  
 <EMI ID=45.1> 

  
réactionnelle est refroidie par de la glace et, après addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, une extraction est effectuée en utilisant du n-hexane. La couche organique est lavée à l'eau, séchée, puis concentrée, ce qui donne, comme produit réactionnel brut, 16 g d'acide 3,7,11,15,19,
23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaénoïque. Au produit, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'une suspension éthérée de 2 g d'hydrure d'aluminium-lithium. Après agitation poursuivie pendant 30 minutes, on ajoute séquentiellement 2 ml d'eau avec 2 ml de solution de carbonate de sodium caustique à 15%, et 6 ml d'eau.

  
Le cristal précipité est filtré et lavé deux fois avec

  
100 ml d'éther. Le filtrat est concentré et le concentré est raffiné par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne, sous une forme cireuse blanche, 14 g de  <EMI ID=46.1> 

  
triacontaheptanéol.

  
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes :

  
Analyse élémentaire : en que C40H680

  
 <EMI ID=47.1> 

  
5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2

  
(m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8

  
(m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).

  
Masse (M/E) : 564

Exemple 4 :

  
éther méthylique de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,
22-tétracosapentaényle

  
4 g de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaénol sont dissous dans 20 ml de pyridine, puis 10 g de chlorure de p-toluènesulfonyle sont ajoutés. La solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. 20 g d'eau glacée sont ajoutés et la solution est agitée pendant 30 minutes. Une extraction est ensuite réalisée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait est

  
 <EMI ID=48.1> 

  
puis à l'eau et est ensuite séché et concentré. Le concentré est dissous dans 20 ml de dioxane. 10 ml de méthylate de sodium (une solution méthanolique à 28%) sont ajoutés et la solution est agitée et chauffée au reflux pendant 4 heures. La solution réactionnelle est refroidie par de la glace et 50 ml d'acide chlorhydrique 6N

  
sont ajoutés. Une extraction est ensuite effectuée en utilisant 200 ml de n-hexane. La couche organique est lavée

  
à l'eau, séchée et concentrée. Le concentré est raffiné par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne, sous une forme huileuse incolore, 3 g d'éther méthylique de 3,7,11,15,19,23-hexaméthyl-6,10,14,18,22-tétracosapentaényle recueilli.

  
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes :

  
Analyse élémentaire : en tant que C31H540

  
Calculé : C 84,09; H 12,29%

  
Trouvé : C 84,09; H 12,30%.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H),

  
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)

  
Masse (M/E) : 442

Exemple 5 :

  
acétate de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,
26-octacosahexaênyle

  
3,5 g de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,18,22,26octacosahexaénol sont dissous dans 20 ml de pyridine, puis
10 ml d'anhydride acétique sont ajoutés. Après addition de 20 g d'eau glacée, la solution est agitée pendant 1 heure et une extraction est réalisée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=50.1> 

  
concentré est raffiné par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne, sous une forme huileuse incolore, 3 g d'acétate de 3,7,11,15,19,23,27-heptaméthyl-6,10,14,
18,22,26-octacosahexaényle recueilli.

  
Les propriétés physico-chimiques sont les suivantes : 

  
Analyse élémentaire : en tant que C37H620

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Trouvé : C 82,45; H 11,60%.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H),

  
1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J 7 Hz, 3H)

  
Masse (M/E) : 538

Exemple 6 :

  
benzoate de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,
22,26,30-dotriacontaheptaênyle

  
3,2 g de 3,7,11,15,19,23,27,31-octaméthyl-6,10,14,18,22,26,
30-dotriacontaheptanol sont dissous dans 20 ml de pyridine, puis 5 g de chlorure de benzoyle sont ajoutés. La solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. 20 g d'eau glacée sont ajoutés et la solution est agitée pendant 30 minutes. Une extraction est ensuite effectuée en utilisant 100 ml de n-hexane. L'extrait est

  
 <EMI ID=53.1> 

  
est ensuite séché et concentré. Le concentré est raffiné par chromatographie sur colonne au silicagel, ce qui donne, sous une forme cireuse blanche, 2,7 g de benzoate de 3,7,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
contaheptaényle.

  
Analyse élémentaire : en tant que C47H7202 Calculé : C 84,37; H 10,85%;

  
Trouvé : C 84,38; H 10,83%.

  
 <EMI ID=55.1>   <EMI ID=56.1> 

  
Masse (M/E) : 668

  
Ensuite, l'effet du composé de la présente invention est décrit en détail en se référant aux exemples expérimentaux suivants.

  
Exemples expérimentaux :

  
1. Effet phylactique.

  
(1) Méthode d'expérience

  
Les composés-types suivants sont administrés par la voie intramusculaire à des souris mâles de la famille slc;ICR (âgées de 6 à 7 semaines et d'un poids de 22 à 30 g) selon des quantités respectives données au tableau 1. Après 24 heures, l'Escherichia coli, obtenu cliniquement, est inoculé par la voie sous-cutanée à un niveau de 2,8 x 10 /souris. Le taux de survie est déterminé d'après le nombre de survivants au septième jour de l'infection.

  
(2) Composés-types

  
Composé A :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
3,7,11-triméthyl-6,10-dodécadién-1-ol

  
Composé B :

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1>  Composé C :

  

 <EMI ID=60.1> 


  
3,7,11,15-tétraméthyl-6,10,14-h.exadécatrién-1-ol

  
Composé D :

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
Composé E :

  
1 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
saheptaén-1-ol

  
Composé F :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol Composé G :

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
30,34,38-tétracontadécaén-1-ol

  
Composé H : 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22,

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Composé I :

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
1-01

  
Composé J :

  

 <EMI ID=72.1> 


  
3,7,11,15,19, 23,27-h.epta.méthyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaén-1-ol Composé K :

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
contaheptaén-1-ol

  
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).

  
(3) Resultats

  
Les résultats sont groupées au tableau 1.

  
Tableau 1.

  

 <EMI ID=75.1> 
 

  
2. Effet accentuant la phagocytose du macrophage

  
(1) Méthode et résultats d'expérience

  
Chaque composé-type est administré par la voie intramusculaire à des souris mâles de la famille slc;ICR (âgées de

  
8 semaines et d'un poids de 22 à 30 g) à un niveau de

  
100 mg/kg. Après 24 heures, le test de dégagement de carbone est réalisé pour mesurer l'effet d'accentuation de la phagocytose des macrophages. Le test de dégagement de carbone est effectué conformément à la méthode décrite par

  
G. Biozzi, B. Benacerraf et B.N. Halpern dans "Brit. J. Exp. Path." 24, 441-457.

  
Les résultats sont donnés au tableau 2.

  
Au tableau 2, la valeur des changements de la phagocytose représente une valeur relative par rapport à la période

  
de demi-valeur de l'essai témoin qui est fixée à 100.

  
Tableau 2.

  

 <EMI ID=76.1> 


  
Au tableau 2, lorsque la phagocytose est accentuée, la période de demi-valeur tombe. Toutefois, à 20 (%) ou plus, c'est-à-dire lorsque sa valeur numérique est plus petite que 80, la phagocytose est fortement favorisée. Par con-séquent, parmi les composés de la présente invention, les composés A, D, E, I, J et K ont évidemment un effet d'accentuation de la phagocytose extrêmement élevé.

  
D'après les exemples expérimentaux décrits ci-dessus, il est évident que le composé de la présente invention normalise la fonction immunologique et accentue la résistance

  
à l'infection.

  
Le composé répondant à la formule (XIII) est examiné de la même façon que celle décrite ci-avant.

  
Composés-types.

  
Composé L :

  

 <EMI ID=77.1> 


  
6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén2-one

  
Composé M :

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
triacontaheptaén-2-one

  
Composé N :

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1>  Composé 0 :

  

 <EMI ID=82.1> 


  
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyl-5,9,13,17,21,25,
29,33,37,41-tritétracontadécaén-2-one

  
Composé P :

  

 <EMI ID=83.1> 


  
6,10-diméthylundécan-2-one

  
Composé Q :

  

 <EMI ID=84.1> 


  
6,10,14-triméthylpentadécan-2-one

  
Composé R :

  

 <EMI ID=85.1> 


  
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontan-2-one

  
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Résultats de l'expérience.

  
Les résultats sont groupés au tableau 3.

Tableau 3.

  

 <EMI ID=86.1> 


  
Tableau 4.

  

 <EMI ID=87.1> 


  
Par conséquent, les composés L et M, en tant que composés typiques de la présente invention, ont évidemment un effet extrêmement élevé, favorable pour la phagocytose.

  
Les composés S, T, U et V suivants sont examinés de la même façon que ceux décrits ci-avant. 

  
Composés-types.

  
Composé S :

  

 <EMI ID=88.1> 


  
3,7,11,15-tétraméthylhexadéca-1-én-3-ol

  
Composé T :

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
Composé U :

  

 <EMI ID=91.1> 


  
docosanol

  
Composé V :

  

 <EMI ID=92.1> 


  
phytol

  
Composé témoin : MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).

  
Résultats des expériences.

  
Les résultats sont groupés au tableau 5. 

  
Tableau 5.

  

 <EMI ID=93.1> 


  
Tableau 6.

  

 <EMI ID=94.1> 


  
Au tableau 6, lorsque la phagocytose est accentuée, la période de demi-valeur tombe. Toutefois, à 20 (%) ou plus, c'est-à-dire lorsque sa valeur numérique est plus petite que 80, la phagocytose est fortement favorisée. Par conséquent, parmi les composés de la présente invention, le composé V exerce un effet d'accentuation de la phagocytose particulièrement élevé.

  
Le composé de la présente invention a une toxicité extrêmement basse et une sécurité extrêmement élevée et peut être dosé continûment pendant une période prolongée. Dans ce sens, également, le composé de la présente invention est d'un très grand intérêt.

  
Lorsque les composés (A à K) décrits ci-dessus sont adminis-très par la bouche à des rats de la famille S.D. (d'un poids d'environ 200 g) à une dose de 500 mg/kg, ni la mort des sujets, ni une réaction secondaire ne sont absolument pas observées.

  
Le dosage du composé de la présente invention comme agent thérapeutique-prophylactique contre des maladies d'immunodéficience humaines ou comme agent phylactique contre des affections infectieuses humaines varie sensiblement en fonction du type et du degré des maladies et du type des composés, mais n'est pas particulièrement limitatif. En général, environ 10 à 400 mg et préférablement 50 à 500 mg par adulte par jour sont dosés par la bouche ou par la

  
voie parentérale. Lorsque le composé est dosé comme agent phylactique contre des maladies infectieuses, il peut être naturellement dosé en combinaison avec des antibiotiques. Des exemples de formes de dosage sont la poudre, les fines particules, les granules, les comprimés, les gélules, l'injection, etc. Dans la préparation du composé, le médicament est préparé à la manière habituelle en utilisant un support usuel.

  
Pour préparer une composition solide à administrer par la bouche, par exemple, un excipient et, au besoin, un liant, un agent de désintégration, un lubrifiant, un agent colorant, un agent aromatisant et analogues sont ajoutés à l'agent principal et le mélange est ensuite préparé sous

  
la forme d'un comprimé, d'un comprimé revêtu, de granules, d'une poudre, d'une gélule et analogues à la manière habituelle.

  
Des exemples d'excipients sont le lactose, l'amidon de mais, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et analogues. Des exemples de liants

  
sont l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylamidon, la polyvinylpyrrolidone et analogues. Des exemples d'agents de désintégration

  
sont l'amidon, l'agar-agar, la gélatine en poudre, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine, la pectine et analogues. Des exemples de lubrifiants sont le stéarate de magnésium, le talc, le propylène-glycol, la silice, l'huile végétale durcie et analogues. Des exemples d'agents colorants sont ceux dont l'usage pour les produits pharmaceutiques est officiellement permis. Des exemples d'agents aromatisants sont le cacao en poudre, le menthol, la poudre aromatique, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la cannelle en poudre et analogues. Un revêtement

  
de sucre, un revêtement de gélatine ou analogues peut être appliqué convenablement aux comprimés et aux granules.

  
En préparant une injection, un régulateur de pH, un tampon, un stabilisant, un agent de préservation, un solubilisant et analogues sont ajoutés à l'agent principal, chaque fois que ceci est nécessaire, et l'injection par la voie souscutanée, intraveineuse ou intramusculaire est préparée à

  
la manière habituelle.

  
Le médicament de la présente invention peut aussi être dosé pour le bétail et la volaille soit par la voie orale ou parentérale. L'administration par la voie orale est généralement effectuée en ajoutant le médicament aux aliments. L'administration par la voie parentérale peut être effectuée en préparant une injection à la manière habituelle et en dosant ensuite l'injection par la voie parentérale, intramusculaire ou intraveineuse.

  
On donne ci-après des exemples de préparation en utilisant

  
 <EMI ID=95.1> 

  
dotriacontaoctaén-1-ol (dénommé ci-dessous "agent principal") qui est l'un des composés de la présente invention. 

  
Exemple de préparation 1 (gélule)

  

 <EMI ID=96.1> 


  
Les constituants sont granulés à la manière habituelle et sont emballés dans 1000 gélules de gélatine durcie. Une gélule contient 5 mg d'agent principal.

  
Exemple de préparation 2 (poudre)

  

 <EMI ID=97.1> 


  
L'agent principal est tout d'abord dissous dans de l'acétone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline et est ensuite séché. Il est alors mélangé avec l'amidon de maïs et est préparé sous la forme d'une poudre à raison de 20 fois sa dilution.

  
Exemple de préparation 3 (comprimé)

  

 <EMI ID=98.1> 


  
L'agent principal est tout d'abord dissous dans de l'acétone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline et est ensuite séché. Il est alors mélangé avec l'amidon de mais, le lactose et la carboxyméthylcellulose de cal-cium, puis une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone est ajoutée comme liant. La solution mélangée est ensuite granulée à la manière habituelle. Après que le talc servant de lubrifiant est ajouté et mélangé, le mélange est préparé en comprimés de 100 mg. Un comprimé contient 5 mg d'agent principal.

  
Exemple de préparation 4 (injection)

  

 <EMI ID=99.1> 


  
L'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylène-glycol sont mélangés et dissous à chaud à environ 80[deg.]C. Le tampon au phosphate et l'eau distillée contenant à l'état dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylène-glycol restant sont chauffés à en-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
pour préparer 1000 ml d'une solution aqueuse. La solution aqueuse résultante est répartie par division en ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, les ampoules sont stérilisées à chaud.

  
Une ampoule contient 20 mg d'agent principal.

  
On donne ci-après des exemples de préparations en utilisant

  
 <EMI ID=101.1> 

  
pal") qui est l'un des composés de la présente invention. 

  
Exemple de préparation 5 (gélule)

  

 <EMI ID=102.1> 


  
Les constituants sont granulés à la manière habituelle et sont emballés dans 1000 gélules de gélatine durcie. Une gélule contient 5 mg d'agent principal.

  
Exemple de préparation 6 (poudre).

  

 <EMI ID=103.1> 


  
L'agent principal est tout d'abordc-dissous dans de l'acétone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline et est ensuite séché. Il est alors mélangé avec l'amidon de mais et préparé sous la forme d'une poudre à raison de
20 fois sa dilution.

  
Exemple de préparation 7 (comprimé).

  

 <EMI ID=104.1> 


  
L'agent principal est tout d'abord dissous dans de l'acétone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline

  
 <EMI ID=105.1>  cium, puis une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone est ajoutée comme liant. La solution mixte est ensuite granulée à la manière habituelle. Après que le talc servant de lubrifiant est ajouté et mélangé, le mélange est préparé en comprimés de 100 mg. Un comprimé contient 5 mg d'agent principal.

  
Exemple de préparation 8 (injection).

  

 <EMI ID=106.1> 


  
L'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylène-glycol sont mélangés et dissous à

  
 <EMI ID=107.1> 

  
distillée contenant à l'état dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylène-glycol restant sont chauffés à environ 80[deg.]C et ajoutés à la solution précitée pour préparer 1000 ml d'une solution aqueuse. La solution aqueuse résultante est répartie par division en ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, les ampoules sont stérilisées à chaud.

  
Une ampoule contient 20 mg d'agent principal.

  
On donne ci-après des exemples de préparations en-'utilisant

  
 <EMI ID=108.1> 

  
hexaén-2-one (dénommé ci-dessous "agent principal"). 

  
Exemple de préparation 9 (gélule).

  

 <EMI ID=109.1> 


  
Après granulation à la manière habituelle, les constituants sont emballés dans 1000 gélules de gélatine durcie. Chaque gélule contient 5 mg de l'agent principal.

  
Exemple de préparation 10 (poudre).

  

 <EMI ID=110.1> 


  
L'agent principal est tout d'abord dissous dans de l'acétone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline et est ensuite séché.

  
Après mélange de la matière séchée avec l'amidon de mais, le mélange est préparé sous la forme d'une poudre à raison de 20 fois la dilution de l'agent principal à la manière habituelle.

  
Exemple de préparation 11 (comprimé).

  

 <EMI ID=111.1> 


  
L'agent principal est tout d'abord dissous dans de l'acé-tone, puis est adsorbé par la cellulose microcristalline et est ensuite séché. L'amidon de mais, le lactose et la carboxyméthylcellulose de calcium sont ajoutés et mélangés avec la matière séchée. Après addition d'une solution

  
 <EMI ID=112.1> 

  
granulé à. la manière habituelle. On ajoute le talc comme lubrifiant et on prépare des comprimés de 100 mg. Chaque comprimé contient 5 mg d'agent principal.

  
Exemple de préparation 12 (injection).

  

 <EMI ID=113.1> 


  
L'agent principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylène-glycol sont mélangés et dissous à chaud à environ 80[deg.]C. Le tampon au phosphate et l'eau distillée contenant à l'état dissous à l'avance le chlorure de sodium et le propylène-glycol restant sont chauffés à environ 80[deg.]C et ajoutés à la solution précitée pour préparer 1000 ml de solution aqueuse. La solution aqueuse résultante est répartie par division en ampoules de 2 ml. Après scellement à chaud, les ampoules sont stérilisées à chaud.

  
Une ampoule contient 20 mg d'agent principal. 

  
Revendications.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
à la formule ci-après :

  

 <EMI ID=115.1> 


  
où n est un nombre entier de 5 à 7 et R est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique.

  
 <EMI ID=116.1> 



    <EMI ID = 1.1>

  
pharmaceutical containing a polyprenyl compound " <EMI ID = 2.1>

  
pharmaceutical tion containing a polyprenyl compound ".

  
The present invention relates to a novel derivative of al-

  
  <EMI ID = 3.1>

  
a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound corresponding to formula XI, XII or XIII or another polyprenyl compound useful as a therapeutic-prophylactic agent for human and animal immunodeficiency diseases and as a phylactic agent against infectious human and animal diseases.

  

  <EMI ID = 4.1>


  
where n is an integer from 5 to 7 and R is a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic acyl group.

  
In this formula (I), the lower alkyl group of the definition of R signifies branched alkyl groups or

  
  <EMI ID = 5.1>

  
ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methyl-propyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl and n-hexyl.

  
The new compound corresponding to formula (I) can be prepared according to various methods and certain typical examples are given.

  
Preparation method 1.

  
(a) The compound represented by the general formula (II) is reacted with an alkyl cyano-acetate in the presence of a base to obtain a compound represented by the following general formula (III):

  

  <EMI ID = 6.1>


  
where n is an integer from 5 to 7:

  

  <EMI ID = 7.1>


  
where n is an integer from 5 to 7 and R is a lower alkyl group.

  
(b) The compound resulting from formula (III) is reduced using a reducing agent such as sodium borohydride to obtain a compound represented by the following general formula (IV):

  

  <EMI ID = 8.1>


  
where n and R have the meaning mentioned above.

  
(c) The compound resulting from formula (IV) is subjected to a hydrolysis with the ester and with nitrile in the presence of a strong alkali such as potassium hydroxide to obtain a compound represented by the following general formula ( V):

  

  <EMI ID = 9.1>


  
where n has the same meaning as defined above.

  
(d) The compound resulting from formula (V) is decarboxylated in the presence of pyridine / copper, for example, to obtain a compound represented by the following general formula (VI):

  

  <EMI ID = 10.1>


  
where n has the same meaning as defined above.

  
(e) The compound resulting from formula (VI) is reduced using a reducing agent such as aluminum lithium hydride, vitrite, sodium bis (2-methoxy-ethoxy) aluminum hydride or the like , which gives one of the desired compounds of the general formula (I):

  

  <EMI ID = 11.1>


  
where n has the same meaning as that already defined.

  
(f) The alcoholic hydroxyl group of the compound of formula (I) is transformed into an active group such as a tosyl or mesyl group and the compound is reacted with a corresponding alkyl alcohol in the presence of a base such than caustic potash to give the alkyl ether. Its ester can also be derived by reacting the compound with an acid anhydride or a corresponding aliphatic or aromatic acyl chloride.

  
Preparation method 2.

  
A compound represented by the following general formula (II) is subjected to the Witting-Hormer reaction, together with triethylphosphono-acetic acid, in the presence of a base, to obtain a compound represented by the following general formula (VII ):

  

  <EMI ID = 12.1>


  
where n is an integer from 5 to 7;

  

  <EMI ID = 13.1>


  
where n has the same meaning as that already defined.

  
The compound resulting from formula (VII) is hydrolyzed using a base such as caustic potassium to obtain a compound represented by the following general formula (VIII):

  

  <EMI ID = 14.1>


  
where n has the same meaning as that already defined.

  
The compound of formula (VIII) is then reduced using metallic sodium or the like to obtain a compound represented by the following general formula (VI):

  

  <EMI ID = 15.1>


  
The corresponding alcohol and its derivative can be derived by following the procedures of preparation method 1.

  
Preparation method 3.

  
A compound represented by the following general formula (II) is subjected to the Witting-Hormer reaction, together with diethylphosphono-acetonitrile, in the presence of a base, to obtain a compound represented by the following general formula (IX):

  

  <EMI ID = 16.1>


  
where n is an integer from 5 to 7;

  

  <EMI ID = 17.1>


  
where n has the same meaning as defined above.

  
The compound resulting from formula (IX) is reduced using a reducing agent such as metallic magnesium in a mixed solvent, namely methanol / tetrahydrofuran, to obtain a compound represented by the following general formula (X):

  

  <EMI ID = 18.1>


  
where n has the same meaning as defined above.

  
Then, the compound of formula (X) is hydrolyzed using caustic potassium, for example, to obtain a compound represented by the following general formula
(VIII):

  

  <EMI ID = 19.1>


  
The procedures of Example 1 are then followed to derive the corresponding alcohol and its derivative.

  
The invention further provides a pharmaceutical composition which consists of a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a polyprenyl compound chosen from the group comprising polyprenyl compounds corresponding to the following formulas:

  

  <EMI ID = 20.1>


  
where n is an integer of 5 to 7 and R is a lower alkyl group or an aliphatic or aromatic acyl group;

  

  <EMI ID = 21.1>


  
where a and b are each hydrogen or a and b are combined together to form a bond and n is an integer from 1 to 10;

  

  <EMI ID = 22.1>


  
where a and b are each hydrogen or a and b are combined together to form a bond and n is an integer from 1 to 10;

  
3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-en-3-ol; 3,7,11,15tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol; docosanol; phytol and iso-phytol.

  
In other words, the pharmaceutical composition defined above contains, as an effective constituent, the new derivative

  
  <EMI ID = 23.1>

  
mentioned above, or another polyprenyl compound.

  
The entire pharmaceutical composition defined above is effective as a therapeutic-prophylactic agent for human and animal immunodeficiency conditions. In addition, the composition containing the polyprenyl compound corresponding to formula XII or XIII is particularly useful as a phylactic agent against infectious human and animal diseases.

  
Immunology has made remarkable progress in recent years and various diseases are considered

  
now as coming from an immunodeficiency. For example, cancer, microbism, asthma, rheumatic arthritis and autoimmune disease can be cited as diseases or conditions resulting from immunodeficiency.

  
In addition to simple microbism due to a simple invasion of pathogenic bacteria, the increase in complicated microbism leading to various basic disorders has become a serious problem. One of the most distressing clinical problems is cancer-induced microbism, for example. Cancer triggers the fall of general and local resistance and secondary diseases, as well as complications appear in an easily infectious state. Cancer infection most often takes the form of infection through the respiratory tract, urinary tract, placental tract and skin in the initial state and leads mainly to pneumonia and septicemia in the initial state final. The mechanism of coincidence of infection due to this tumor generally follows the following process.

  
With the progress of leukemia, malignant lymphoma or cancer, the function of normal cells and tissues, especially that of lymphatic cells and granulocyte cells, is reduced so that a patient is easily infected and that Infectious diseases appear coincidentally. In this case, the dose of an antibiotic does not lead to a radical cure, but

  
most often to problems such as repeated infection, microbial substitution or refractory infection. Therefore, radical healing cannot be expected through the use of conventional antibiotics and chemotherapeutic agents, but the disease can only be cured after a biophylactic function is improved. Therefore, the development of drugs to improve the body's biophylactic function

  
has been seriously expected.

  
On the other hand, antibiotics have been used primarily to cure bacterial infections in animals such as livestock and poultry and positively various antibiotics have reduced the number or types of serious infectious diseases caused by pathogenic bacteria. However, in livestock farming, the abuse of antibiotics has posed a serious social problem, such as residual drugs in various products, the increase in drug-resistant bacteria and microbial substitution. In other words, the phylactic power of the host is significantly reduced and a restorative function against infectious diseases is also impaired, so that microbism is difficult

  
to heal and that the host is likely to suffer from reinfection. In addition, spontaneous infectious diseases
(opportunistic infection) reduce the productivity of livestock and its loss is great. Therefore, the immunological competence of the host and the biophylactic function must be emphasized.

  
Under these circumstances, the Applicant of the present invention has carried out advanced studies in the field of research for medicaments which normalize an immunological function and accentuate the biophylactic function,

  
and unexpectedly discovered that a polyprenyl compound, as defined above, is effective as a therapeutic-prophylactic agent for human and animal immunodeficiency conditions, and in particular as a phylactic agent against diseases infectious human and animal.

  
In other words, the compound of the present invention is effective in normalizing human and animal immunological functions and increasing resistance against infection. Accordingly, the compound is useful as a therapeutic-prophylactic agent for human and animal immunodeficiency diseases and as a phylactic agent against a wide range of infectious diseases.

  
For humans, the compound of the present invention is effective against rheumatic arthritis, autoimmune disease, cancer, asthma, various infectious conditions such as sepsis, pneumonia, meningitis and other diseases viral infectious.

  
For animals, the compound of the present invention is effective for porcine diarrhea, pneumonia (hemophilus, pasteurella), avian pneumonia (microplasma, hemophilus), Marek's disease, bovine diarrhea and mastitis.

  
By curing infectious human and animal diseases with the compound of the present invention, the therapeutic effect can be improved significantly by the use of the present compound in combination with antibiotics. This is important because the aforementioned social problem of

  
the abuse of antibiotics can also be resolved.

  
In the case of animals such as cattle and poultry, the compound of the present invention increases the resistance of the organism against infection and thus the compound is effective as a basic drug for newborns. In addition, it is effective in alleviating stress resulting from mass gain, transport and the like, and is also useful in enhancing the vaccine effect.

  
Therefore, another object of the present invention is to provide a novel therapeutic-prophylactic composition for human and animal immunodeficiency.

  
Yet another object of the present invention is to provide a new phylactic composition against human and animal infectious diseases.

  
The following compounds are typical examples of polyprenyl alcohols corresponding to formulas (XI) and (XII), but it should be noted that they are merely indicative, but not limiting in any way.

  
- 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14,18,22,36,30dotriaconta-octaén-1-ol;
- 3,7,11,15,17,23,27,31,35-nonamethyl-2,6,10,14,18,22,26,30,
34-hexatriacontanonaén-1-ol;
- 3,7,11,15,17,23,27,31,35,39-decamethyl-2,6,10,14,18,22,26,
30,34,38-tetracontadecaen-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-2,6,10,14,18, <EMI ID = 24.1>
- 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaén-1-ol;
- 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecaterera-1-ol;
- 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrién-1-ol;
- 3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol;
- 3,7,11,15,18,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18,22,26,30,
34-hexatriacontaoctaén-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,
30,34,38-tetracontanonaen-1-ol;

  
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,
22,26,30,34,38,42-tetracetracontadecaen-1-ol;
- 3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatétraén-1-ol;
- 3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-1-ol; <EMI ID = 25.1>
- 3,7-dimethyl-6-octen-1-ol;
- 3,7,11,15,18,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-1-ol;
- 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexane-1-ol; <EMI ID = 26.1> dotriacontaheptaén-1-ol.

  
The compound corresponding to formulas (XI) and (XII) can be prepared according to various methods. When a and b of the general formula (XII) are combined together to form

  
a bond, the compound can be prepared by methods which have been described by Burrell et al. in the "J. Chem. Soc." (C), 1966, 2144, by Popjak et al. in "J. Biol. Chem.", 237, 56, 1962, by 0. Isler et al. in the "Helv. Chim. Acta", 32, 2616, 1956, in the published Japanese patent n [deg.] 31610/1978 and the published Japanese patent n [deg.] 55506/1979 for example.

  
When a and b are both hydrogen atoms in

  
the formula (XII), the compound and the other compound corresponding

  
to formula (XI) can be prepared by the method disclosed in Japanese published patent n [deg.] '76829/1980, for example. This process will be described more definitively.

  
(a) A lower alkyl cyano-acetate is reacted with a compound of formula (II)
  <EMI ID = 27.1>
(where n is an integer from 1 to 10)

  
in the presence of a base to obtain a compound represented by formula (III):

  

  <EMI ID = 28.1>


  
(where n has the same meaning as above and R is a lower alkyl group).

  
(b) The compound resulting from formula (III) is reduced by a reducing agent such as sodium borohydride to obtain a compound represented by formula (IV):

  

  <EMI ID = 29.1>


  
&#65533; where n and R have the same meanings as above)
(c) The compound resulting from formula (IV) is decarboxylated in the presence of a strong alkali such as potassium hydride to obtain a compound represented by formula (XV):

  

  <EMI ID = 30.1>


  
(where n has the same meaning as above).

  
(d) The compound resulting from formula (XV) is hydrolyzed in the presence of a strong alkali such as potassium hydroxide to obtain a compound represented by formula (XVI):
  <EMI ID = 31.1>
(e) The desired compound of formulas (XI) and (XII) can be prepared, when a and b are hydrogen, by reducing the compound resulting from formula (XVI) using a reducing agent such as vitrite, aluminum lithium hydride or the like:

  

  <EMI ID = 32.1>


  
(where n is an integer from 1 to 10).

  
The compound corresponding to formula (XIII) is cited below by way of example:

  
  <EMI ID = 33.1> one;
- 6,10,14,18,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén2-one; <EMI ID = 34.1> triacontaheptaén-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethyl-5,9,13,17,21,25,29,33pentatriacontaoctaén-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethyl-5,9,13,17,21,25,29,
33.37-nonatriacontanonaên-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13,17,21,25,
29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-one; <EMI ID = 35.1>
- 6-methyl-5-hepten-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltritetracontan-2one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethylnonatriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethylpentatriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26,30-heptamethylhentriacontan-2-one;
- 6,10,14,18,22,26-hexamethylheptacosan-2-one;
- 6,10,14,18,22-pentamethyltricosapentan-2-one;
- 6,10,14,18-tetramethylnonadecan-2-one;
- 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one;

  
- 6,10-dimethylundecan-2-one;
- 6-methylheptan-2-one.

  
Although the compound of formula (XIII) can be prepared by various methods, one of the usual methods is as follows:

  

  <EMI ID = 36.1>


  
in which each of the letters a, b and n has the same meaning as that already defined and X is a halogen atom.

  
In other words, the prenyl halide represented by the general formula (XVII) and ethyl acetoacetate
(XVIII) are reacted in the presence of a condensing agent such as metallic sodium, metallic potassium, sodium ethylate, sodium hydrate or the like, in a solvent, namely ethanol, t-butanol, dioxane, benzene or the like, whenever necessary, to effect the condensation. The resulting condensate is generally treated with an alkaline reagent such as a dilute aqueous solution of caustic sodium carbonate, a dilute aqueous solution of caustic potassium or the like, without isolating the condensate, so as to effect separation of the ester and decarboxylation and thereby obtaining the desired compound of formula (XIII).

  
Examples of the new compound according to the present invention are given below. However, these examples are merely indicative, but not limiting in any way.

Example 1:

  
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol

  
40 g of 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén-2-one, 15 g of cyano-ethyl acetate, 15 g of acid acetic acid and 500 ml of acetone are mixed, heated to reflux at 84-85 ° C. and subjected to dehydrocondensation with stirring. After reacting for 7 hours, the reaction product is washed with water and an organic layer is isolated. While the residue is cooled

  
with ice and stirred, 100 ml of an ethanol solution containing 13 g of sodium borohydride are added. After the reduction is complete, the excess reducing agent is decomposed with 10% acetic acid, washed with water and concentrated. The concentrate is dissolved in 200 ml of propylene glycol. After addition of 26 g of caustic potash, the solution is stirred at 160 [deg.] C for 3 hours.

  
The reaction solution is cooled by ice and is extracted with n-hexane after the addition of 100 ml of 6N hydrochloric acid. As soon as the organic layer

  
is washed with water and dried, the product is concentrated.

  
42 g of a dicarboxylic acid obtained as crude reaction product are dissolved in 200 ml of pyridine. After the addition of 1 g of copper powder, the solution is heated at reflux for 2 hours for decarboxylation. The pyridine is distilled under vacuum and 100 ml of water and 300 ml of n-hexane are added. Copper powder

  
  <EMI ID = 37.1>

  
filtrate. The organic layer is washed with water, then dried and then concentrated.

  
The concentrate is refined in a colorless oily material by chromatography on a silica gel column, which gives 30 g of acid 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,
22-tetracosapenta.enoic.

  
Although being cooled by ice with stirring, the product is added dropwise to 300 ml of an ethereal suspension of 4 g of lithium aluminum hydride. After continuously stirring the suspension for 30 minutes, 4 ml of water are added sequentially with 4 ml of 15% caustic sodium carbonate solution and 12 ml of water. The precipitated crystal is filtered and washed twice with 200 ml of ether. The filtrate is concentrated and the concentrate is refined into a colorless oily material by chromatography on a silica gel column, which gives

  
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaneol collected.

  
The physico-chemical properties of the product are as follows:

  
Elemental analysis: as C30H520

  
Calculated: C 84.04; H 12.23%;

  
Found: C: 84.06; H 12.23%.

  
  <EMI ID = 38.1>

  
5.07 (m, 5H), 3.65 (t, J =; 7 Hz, 2H),

  
1.8 - 2.2 (m, 18H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 15H),

  
1.1 - 1.8 (m, 6H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3H).

  
Mass (M / E): 428

Example 2:

  
3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaénol

  
  <EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>

  
n-amyl and 74 g of metallic sodium are added in portions, while the solution is vigorously stirred. After the metallic sodium is completely dissolved,

  
the reaction solution is poured into ice water and is made acidic by adding 300 ml of 6N hydrochloric acid. It is then extracted with 1 l of n-hexane, washed with water, dried and concentrated. 78 g of 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6 acid are obtained as crude product,
Colorless and oily 10,14,18,22,26-octacosahexanoic. The product is then added dropwise to 500 ml of an ethereal suspension of 10 g of aluminum lithium hydride, while being cooled by ice and stirred. After continued stirring for 30 minutes, 10 ml of water are added sequentially with 10 ml of a 15% solution of caustic sodium carbonate and 30 ml of water. The precipitated crystal is filtered and washed twice with 200 ml of ether. The filtrate is concentrated and the concentrate is defined by chromatography on a silica gel column, this

  
which gives 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,
26-octacosahexaneol collected as a colorless oily material.

  
The physico-chemical properties are as follows:

  
Elemental analysis: as C35H600

  
Calculated: C 84.61; H 12.17%;

  
Found: C 84.60; H 12.18%.

  
  <EMI ID = 41.1>

  
  <EMI ID = 42.1>

  
(m, 22H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H), 1.1 -

  
  <EMI ID = 43.1>

  
Mass (M / E): 496

Example 3:

  
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaneol

  
  <EMI ID = 44.1>

  
26.30-dotriacontaoctaénonitrile are dissolved in 250 ml

  
methanol and 100 ml of tetrahydrofuran, then 24 g of metallic sodium are added. The reaction solution is stirred at room temperature for 30 minutes and is cooled by ice when foaming and heat generation are perceived. After

  
the reaction solution reacted for 2 hours, 500 ml of 6N hydrochloric acid are added and the reaction product is extracted with 500 ml of n-hexane. The organic layer is concentrated and the concentrate is refined by chromatography on a silica gel column, which gives 16 g of 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22 , 26.30dotriacontaheptaénonitrile.

  
The resulting compound is dissolved in 100 ml of propylene glycol and, after addition of 12 g of caustic potassium, the

  
  <EMI ID = 45.1>

  
reaction is cooled by ice and, after addition of 100 ml of 6N hydrochloric acid, an extraction is carried out using n-hexane. The organic layer is washed with water, dried and then concentrated, which gives, as crude reaction product, 16 g of acid 3,7,11,15,19,
23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenoic. 200 ml of an ethereal suspension of 2 g of lithium aluminum hydride are added dropwise to the product. After continued stirring for 30 minutes, 2 ml of water are added sequentially with 2 ml of 15% caustic sodium carbonate solution and 6 ml of water.

  
The precipitated crystal is filtered and washed twice with

  
100 ml of ether. The filtrate is concentrated and the concentrate is refined by chromatography on a silica gel column, which gives, in a white waxy form, 14 g of <EMI ID = 46.1>

  
triacontaheptaneol.

  
The physico-chemical properties are as follows:

  
Elementary analysis: in that C40H680

  
  <EMI ID = 47.1>

  
5.07 (m, 7H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.8 - 2.2

  
(m, 26H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H), 1.1 - 1.8

  
(m, 6H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3H).

  
Mass (M / E): 564

Example 4:

  
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18 methyl ether,
22-tetracosapentaenyl

  
4 g of 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol are dissolved in 20 ml of pyridine, then 10 g of p-toluenesulfonyl chloride are added. The solution is stirred at room temperature for 2 hours. 20 g of ice water are added and the solution is stirred for 30 minutes. An extraction is then carried out using 100 ml of n-hexane. The extract is

  
  <EMI ID = 48.1>

  
then with water and is then dried and concentrated. The concentrate is dissolved in 20 ml of dioxane. 10 ml of sodium methylate (a 28% methanolic solution) are added and the solution is stirred and heated under reflux for 4 hours. The reaction solution is cooled with ice and 50 ml of 6N hydrochloric acid

  
are added. An extraction is then carried out using 200 ml of n-hexane. The organic layer is washed

  
with water, dried and concentrated. The concentrate is refined by chromatography on a silica gel column, which gives, in a colorless oily form, 3 g of methyl ether of 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18, 22-tetracosapentaenyl collected.

  
The physico-chemical properties are as follows:

  
Elemental analysis: as C31H540

  
Calculated: C 84.09; H 12.29%

  
Found: C 84.09; H 12.30%.

  
  <EMI ID = 49.1>

  
1.8 - 2.2 (m, 18H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 15H),

  
1.1 - 1.8 (m, 5H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3H)

  
Mass (M / E): 442

Example 5:

  
3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22 acetate,
26-octacosahexaênyle

  
3.5 g of 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26octacosahexaénol are dissolved in 20 ml of pyridine, then
10 ml of acetic anhydride are added. After adding 20 g of ice water, the solution is stirred for 1 hour and an extraction is carried out using 100 ml of n-hexane. The extract is washed with hydrochloric acid

  
  <EMI ID = 50.1>

  
concentrate is refined by chromatography on a silica gel column, which gives, in a colorless oily form, 3 g of acetate of 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,
18,22,26-octacosahexaenyl collected.

  
The physico-chemical properties are as follows:

  
Elemental analysis: as C37H620

  
  <EMI ID = 51.1>

  
Found: C 82.45; H 11.60%.

  
  <EMI ID = 52.1>

  
1.8 - 2.2 (m, 22H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H),

  
1.1 - 1.8 (m, 5H), 0.90 (d, J 7 Hz, 3H)

  
Mass (M / E): 538

Example 6:

  
benzoate of 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,
22,26,30-dotriacontaheptaênyle

  
3.2 g of 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,
30-dotriacontaheptanol are dissolved in 20 ml of pyridine, then 5 g of benzoyl chloride are added. The solution is stirred at room temperature for 2 hours. 20 g of ice water are added and the solution is stirred for 30 minutes. An extraction is then carried out using 100 ml of n-hexane. The extract is

  
  <EMI ID = 53.1>

  
is then dried and concentrated. The concentrate is refined by chromatography on a silica gel column, which gives, in a white waxy form, 2.7 g of benzoate of 3.7,

  
  <EMI ID = 54.1>

  
contaheptaenyl.

  
Elemental analysis: as C47H7202 Calculated: C 84.37; H 10.85%;

  
Found: C 84.38; H 10.83%.

  
  <EMI ID = 55.1> <EMI ID = 56.1>

  
Mass (M / E): 668

  
Next, the effect of the compound of the present invention is described in detail with reference to the following experimental examples.

  
Experimental examples:

  
1. Phylactic effect.

  
(1) Method of experience

  
The following typical compounds are administered intramuscularly to male mice of the slc; ICR family (6 to 7 weeks old and weighing 22 to 30 g) in respective amounts given in Table 1. After 24 hours, the clinically obtained Escherichia coli is inoculated by the subcutaneous route at a level of 2.8 × 10 / mouse. The survival rate is determined by the number of survivors on the seventh day of infection.

  
(2) Typical compounds

  
Compound A:

  

  <EMI ID = 57.1>


  
3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadien-1-ol

  
Compound B:

  

  <EMI ID = 58.1>


  
  <EMI ID = 59.1> Compound C:

  

  <EMI ID = 60.1>


  
3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-h.exadécatrién-1-ol

  
Compound D:

  

  <EMI ID = 61.1>


  
  <EMI ID = 62.1>

  
Compound E:

  
1

  

  <EMI ID = 63.1>


  
  <EMI ID = 64.1>

  
saheptaén-1-ol

  
Compound F:

  

  <EMI ID = 65.1>


  
3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol Compound G:

  

  <EMI ID = 66.1>


  
  <EMI ID = 67.1>

  
30,34,38-tetracontadecaen-1-ol

  
Compound H:

  

  <EMI ID = 68.1>


  
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécamethyl-6,10,14,18,22,

  
  <EMI ID = 69.1>

  
Compound I:

  

  <EMI ID = 70.1>


  
  <EMI ID = 71.1>

  
1-01

  
Compound J:

  

  <EMI ID = 72.1>


  
3,7,11,15,19, 23,27-h.epta.methyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaén-1-ol Compound K:

  

  <EMI ID = 73.1>


  
  <EMI ID = 74.1>

  
contaheptaén-1-ol

  
Control compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).

  
(3) Results

  
The results are grouped in Table 1.

  
Table 1.

  

  <EMI ID = 75.1>
 

  
2. Effect accentuating the phagocytosis of the macrophage

  
(1) Method and results of experience

  
Each type compound is administered by the intramuscular route to male mice of the slc family; ICR (aged

  
8 weeks and weighing 22 to 30 g) at a level of

  
100 mg / kg. After 24 hours, the carbon evolution test is carried out to measure the effect of accentuation of the phagocytosis of the macrophages. The carbon evolution test is carried out in accordance with the method described by

  
G. Biozzi, B. Benacerraf and B.N. Halpern in "Brit. J. Exp. Path." 24, 441-457.

  
The results are given in Table 2.

  
In Table 2, the value of changes in phagocytosis represents a relative value compared to the period

  
of half value of the control test which is fixed at 100.

  
Table 2.

  

  <EMI ID = 76.1>


  
In Table 2, when phagocytosis is accentuated, the half-value period falls. However, at 20 (%) or more, that is to say when its numerical value is less than 80, phagocytosis is strongly favored. Consequently, among the compounds of the present invention, compounds A, D, E, I, J and K obviously have an extremely high phagocytosis-enhancing effect.

  
From the experimental examples described above, it is evident that the compound of the present invention normalizes the immunological function and increases the resistance

  
to infection.

  
The compound corresponding to formula (XIII) is examined in the same way as that described above.

  
Typical compounds.

  
Compound L:

  

  <EMI ID = 77.1>


  
6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaén2-one

  
Compound M:

  

  <EMI ID = 78.1>


  
  <EMI ID = 79.1>

  
triacontaheptaén-2-one

  
Compound N:

  

  <EMI ID = 80.1>


  
  <EMI ID = 81.1> Compound 0:

  

  <EMI ID = 82.1>


  
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13,17,21,25,
29,33,37,41-tritétracontadécaén-2-one

  
Compound P:

  

  <EMI ID = 83.1>


  
6,10-dimethylundecan-2-one

  
Compound Q:

  

  <EMI ID = 84.1>


  
6,10,14-trimethylpentadecan-2-one

  
Compose :

  

  <EMI ID = 85.1>


  
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltritetracracan-2-one

  
Control compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Results of the experiment.

  
The results are grouped in Table 3.

Table 3.

  

  <EMI ID = 86.1>


  
Table 4.

  

  <EMI ID = 87.1>


  
Therefore, compounds L and M, as typical compounds of the present invention, obviously have an extremely high effect, favorable for phagocytosis.

  
The following compounds S, T, U and V are examined in the same way as those described above.

  
Typical compounds.

  
Compound S:

  

  <EMI ID = 88.1>


  
3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-en-3-ol

  
Compound T:

  

  <EMI ID = 89.1>


  
  <EMI ID = 90.1>

  
Compound U:

  

  <EMI ID = 91.1>


  
docosanol

  
Compound V:

  

  <EMI ID = 92.1>


  
phytol

  
Control compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu).

  
Results of experiments.

  
The results are grouped in Table 5.

  
Table 5.

  

  <EMI ID = 93.1>


  
Table 6.

  

  <EMI ID = 94.1>


  
In Table 6, when phagocytosis is accentuated, the half-value period falls. However, at 20 (%) or more, that is to say when its numerical value is less than 80, phagocytosis is strongly favored. Therefore, among the compounds of the present invention, compound V exerts a particularly high phagocytosis-enhancing effect.

  
The compound of the present invention has extremely low toxicity and extremely high safety and can be dosed continuously for an extended period. In this sense, too, the compound of the present invention is of great interest.

  
When the compounds (A to K) described above are administered orally to rats of the SD family (weighing approximately 200 g) at a dose of 500 mg / kg, neither the death of subjects, nor a secondary reaction are absolutely not observed.

  
The dosage of the compound of the present invention as a therapeutic-prophylactic agent against human immunodeficiency diseases or as a phylactic agent against human infectious diseases varies significantly depending on the type and degree of the diseases and the type of the compounds, but is not not particularly limiting. In general, approximately 10 to 400 mg and preferably 50 to 500 mg per adult per day are dosed by mouth or by the

  
parenteral route. When the compound is dosed as a phylactic agent against infectious diseases, it can be naturally dosed in combination with antibiotics. Examples of dosage forms are powder, fine particles, granules, tablets, capsules, injection, etc. In the preparation of the compound, the medicament is prepared in the usual manner using a conventional carrier.

  
To prepare a solid composition for administration by mouth, for example, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent and the like are added to the main agent and the mixture is then prepared under

  
in the form of a tablet, a coated tablet, granules, a powder, a capsule and the like in the usual manner.

  
Examples of excipients are lactose, corn starch, refined sugar, glucose, sorbitol, crystalline cellulose and the like. Examples of binders

  
are polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, gum tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like. Examples of disintegration agents

  
are starch, agar-agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin and the like. Examples of lubricants are magnesium stearate, talc, propylene glycol, silica, hardened vegetable oil and the like. Examples of coloring agents are those whose use for pharmaceuticals is officially permitted. Examples of flavoring agents are cocoa powder, menthol, aromatic powder, peppermint essence, borneol, cinnamon powder and the like. A coating

  
sugar, a coating of gelatin or the like can be conveniently applied to tablets and granules.

  
When preparing an injection, a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a preservative, a solubilizer and the like are added to the main agent, whenever necessary, and the injection by the subcutaneous, intravenous route or intramuscular is prepared for

  
the usual way.

  
The medicament of the present invention can also be dosed for livestock and poultry either orally or parenterally. Oral administration is usually done by adding the drug to food. Administration by the parenteral route can be carried out by preparing an injection in the usual manner and then dosing the injection by the parenteral, intramuscular or intravenous route.

  
Examples of preparation are given below using

  
  <EMI ID = 95.1>

  
dotriacontaoctaén-1-ol (hereinafter referred to as "main agent") which is one of the compounds of the present invention.

  
Preparation example 1 (capsule)

  

  <EMI ID = 96.1>


  
The constituents are granulated in the usual way and are packaged in 1000 hardened gelatin capsules. One capsule contains 5 mg of main agent.

  
Preparation example 2 (powder)

  

  <EMI ID = 97.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose and is then dried. It is then mixed with the corn starch and is prepared in the form of a powder at a rate of 20 times its dilution.

  
Preparation example 3 (tablet)

  

  <EMI ID = 98.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose and is then dried. It is then mixed with the corn starch, the lactose and the carboxymethylcellulose of calcium, then an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone is added as a binder. The mixed solution is then granulated in the usual manner. After the talc as a lubricant is added and mixed, the mixture is made into 100 mg tablets. One tablet contains 5 mg of the main agent.

  
Preparation example 4 (injection)

  

  <EMI ID = 99.1>


  
The main agent, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol are mixed and dissolved hot at about 80 [deg.] C. The phosphate buffer and distilled water containing in the dissolved state in advance the sodium chloride and the remaining propylene glycol are heated to

  
  <EMI ID = 100.1>

  
to prepare 1000 ml of an aqueous solution. The resulting aqueous solution is divided by division into 2 ml ampoules. After hot sealing, the ampoules are sterilized hot.

  
One ampoule contains 20 mg of the main agent.

  
Examples of preparations are given below using

  
  <EMI ID = 101.1>

  
pal ") which is one of the compounds of the present invention.

  
Preparation example 5 (capsule)

  

  <EMI ID = 102.1>


  
The constituents are granulated in the usual way and are packaged in 1000 hardened gelatin capsules. One capsule contains 5 mg of main agent.

  
Preparation example 6 (powder).

  

  <EMI ID = 103.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose and is then dried. It is then mixed with the corn starch and prepared in the form of a powder at the rate of
20 times its dilution.

  
Preparation example 7 (tablet).

  

  <EMI ID = 104.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose

  
  <EMI ID = 105.1> cium, then an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone is added as a binder. The mixed solution is then granulated in the usual manner. After the talc as a lubricant is added and mixed, the mixture is made into 100 mg tablets. One tablet contains 5 mg of the main agent.

  
Preparation example 8 (injection).

  

  <EMI ID = 106.1>


  
The main agent, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol are mixed and dissolved in

  
  <EMI ID = 107.1>

  
distilled containing in the dissolved state in advance the sodium chloride and the remaining propylene glycol are heated to about 80 [deg.] C and added to the above solution to prepare 1000 ml of an aqueous solution. The resulting aqueous solution is divided by division into 2 ml ampoules. After hot sealing, the ampoules are sterilized hot.

  
One ampoule contains 20 mg of the main agent.

  
Examples of preparations are given below using

  
  <EMI ID = 108.1>

  
hexaén-2-one (hereinafter referred to as "principal agent").

  
Preparation example 9 (capsule).

  

  <EMI ID = 109.1>


  
After granulation in the usual way, the constituents are packed in 1000 hardened gelatin capsules. Each capsule contains 5 mg of the main agent.

  
Preparation example 10 (powder).

  

  <EMI ID = 110.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose and is then dried.

  
After mixing the dried material with corn starch, the mixture is prepared in the form of a powder at a rate of 20 times the dilution of the main agent in the usual manner.

  
Preparation example 11 (tablet).

  

  <EMI ID = 111.1>


  
The main agent is first dissolved in acetone, then is adsorbed by microcrystalline cellulose and is then dried. Corn starch, lactose and calcium carboxymethylcellulose are added and mixed with the dried matter. After adding a solution

  
  <EMI ID = 112.1>

  
granulated at. the usual way. Talc is added as a lubricant and 100 mg tablets are prepared. Each tablet contains 5 mg of the main agent.

  
Preparation example 12 (injection).

  

  <EMI ID = 113.1>


  
The main agent, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol are mixed and dissolved hot at about 80 [deg.] C. The phosphate buffer and distilled water containing in the dissolved state in advance the sodium chloride and the remaining propylene glycol are heated to about 80 [deg.] C and added to the above-mentioned solution to prepare 1000 ml of aqueous solution. The resulting aqueous solution is divided by division into 2 ml ampoules. After hot sealing, the ampoules are sterilized hot.

  
One ampoule contains 20 mg of the main agent.

  
Claims.

  
  <EMI ID = 114.1>

  
to the formula below:

  

  <EMI ID = 115.1>


  
where n is an integer of 5 to 7 and R is hydrogen, a lower alkyl group or an aliphatic or aromatic acyl group.

  
  <EMI ID = 116.1>

Claims (1)

revendication 1, caractérisé en ce que R est un hydrogène. claim 1, characterized in that R is hydrogen. 3.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support acceptable pharmaceutiquement et une quantité efficace pharmaceutiquement d'un composé de polyprényle choisi dans le groupe constitué des composés de polyprényle répondant aux formules suivantes : <EMI ID=117.1> 3. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a polyprenyl compound chosen from the group consisting of polyprenyl compounds corresponding to the following formulas:  <EMI ID = 117.1> où n est un nombre entier de 5 à 7 et R un groupe alkyle inférieur ou un groupe acyle aliphatique ou aromatique; <EMI ID=118.1> where n is an integer of 5 to 7 and R is a lower alkyl group or an aliphatic or aromatic acyl group;  <EMI ID = 118.1> où a et b sont chacun un hydrogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier de 1 à 10; <EMI ID=119.1> où a et b sont chacun un hydrogène ou a et b sont combinés ensemble pour former une liaison et n est un nombre entier <EMI ID=120.1> where a and b are each hydrogen or a and b are combined together to form a bond and n is an integer from 1 to 10;  <EMI ID = 119.1>  where a and b are each hydrogen or a and b are combined together to form a bond and n is an integer <EMI ID = 120.1> 3,7,11,15-tétraméthyl-1,6,10,14-hexadécatétraén-3-ol, du docosanol, du phytol et de l'isophytol. 3,7,11,15-tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol, docosanol, phytol and isophytol. <EMI ID=121.1>  <EMI ID = 121.1> sition pharmaceutique contenant un composé de polyprényle, substantiellement tels que décrits précédemment. Pharmaceutical sition containing a polyprenyl compound, substantially as described above.
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