BE897086A - Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques - Google Patents
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-
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
MÉMOIRE DESCRIPTIF
EMI1.1
DÉPOSÉ A L'APPUI DE BREVET D'INVENTION D'UNE DEMANDEFORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur applica- tion en tant qu'antibiotiques.
EMI1.2
Demandes de brevets aux Etats-Unis d'Amérique NO 652 du 18 juin 1982 et NO 690 du 7 juin 1983 en faveur de C. U. KIM et P. F. MISCO, Jr.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems dans lesquels le substituant en position 2 présente la formule :
EMI2.1
dans laquelle :
A représente un radical cyclohéxylène, cyclopentylène ou alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ;-
R5 représente soit : (a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloali- phatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétéro- cyclylaliphatique ; ou (b) un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à
C4 relié à l'atome d'azote, de façon à former un cycle poly- cyclique ponté ;
EMI2.2
et
EMI2.3
représente un hétérocycle non-aromatique contenant un atome d'azote quaternisé.
On connait de la littérature technique, un grand nombre de dérivés
<Desc/Clms Page number 3>
de ss-lactame contenant un noyau carbapenem
EMI3.1
Ces dérivés de carbapenem sont connus pour présenter une certaine utilité en tant qu'agents anti-bactériens et/ou inhibiteurs de ss-lactamase.
Les composés carbapenems initiaux sont des produits naturels tels que thiénamycine de formule :
EMI3.2
obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (cf. brevet des Etats Unis d'Amérique n 3. 950.357).
La thiénamycine est un antibiotique présentant un large spectre exceptionnellement puissant qui possède une activité notable vis-à-vis d'un grand nombre d'espèces de la famille des Pseudomonas, organismes qui sont connus pour être notoirement résistants aux antibiotiques à base de ss-lactam.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consistent en les dérivés de l'acide olivanique tel que l'antibiotique MM 13902 de formule :
EMI3.3
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 113.856, l'antibiotique MM 17880 de formule :
EMI3.4
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n'4. 162-304, 1'antibioti- que MM 4550A de formule :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 172,129 et l'antibiotique 890A9 de formule :
EMI4.2
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 264. 735.
En plus de ces produits naturels, on connait du brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 264.734 le composé désacétylé 890ais présentant la formule :
EMI4.3
qui est préparé par une réaction de désacylation enzymatique du composé N-acétylé correspondant.
Divers dérivés des acides olivaniques existant à l'état naturel ont également été obtenus par synthèse, par exemple les composés de formule :
EMI4.4
dans laquelle :
CO2R1 est un groupe carboxyle estérifié, salifié ou libre, n est égal à 0 ou à 1 ; et
R2 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle, ou encore un groupe de formule R303S dans laquelle R3 est un ion salifiant ou un radical méthyle ou éthyle ; ces composés sont décrits dans la demande de brevet européen 8885.
<Desc/Clms Page number 5>
Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 235.922 (cf. également la demande de brevet européen 2058) décrit les dérivés carbapenems de formule :
EMI5.1
alors que la demande de brevet britannique 1.598. 062 a trait à l'isolation du composé
EMI5.2
d'un bouillon de fermentation à base de Streptomyces.
Les carbapenems qui sont non-substitués en position 6, ont également été préparés par synthèse. Ainsi, le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 210.661 décrit les composés de formule :
EMI5.3
dans laquelle : R2 est un radical phényle ou phényle substitué, tandis que le brevet des
Etats Unis d'Amérique n 4. 267.177 décrit des composés de formule :
EMI5.4
dans laquelle : R1 est un groupe pyridyl éventuellement substitué, et que le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 255.441 décrit des composés de formule :
EMI5.5
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dans laquelle :
R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles ;
et
R4 est un groupe NH-CO R6 dans lequel R6 est un radical phényle ou phényle substitué, n étant égal à 1 ou 2.
Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 282.236 décrit des composés de formule :
EMI6.1
dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; et R2 est CN ou C02R3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle, aryle ou aralkyle.
Des carbapenems présentant la formule générale :
EMI6.2
dans laquelle :
RI est un atome d'hydrogène ou un radical acyle ; et Rs est un atome d'hydrogène ou un radical, substitué ou non-substitué : alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcy- cloalkyle, aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyalkyle ; ces carbapenems sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 218.463.
On ne connait aucun substituant Rs hétérocyclylalkylique du type :
EMI6.3
dans lequel :
A est un radical alkylène ; et
EMI6.4
est un hétérocycle non-aromatique contenant un atome d'azote quaternisé,
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La thiénamycine, produit existant dans la nature, présente la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Cet isomère, ainsi que les autres sept isomères de la thiénamycine peuvent être obtenus par un procédé de synthèse totale tel que décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 234.596.
Les procédés de synthèse totale pour la thiénamycine sont également décrits, entre autres, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique n 4. 287.123, 4.269. 772,4. 282.148, 4.273. 709,4. 290.947 ainsi que dans la demande de brevet européen 7973.
Un intermédiaire fondamental de la méthode de synthèse ainsi décrite est
EMI7.1
dans laquelle pNB représente p-nitrobenzyle.
Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés en ont été préparés et sont décrits dans la littérature technique. Parmi ceux-ci, on peut citer : (1) la N-formimidoyle thiénamycine de formule :
EMI7.2
décrite dans la demande de brevet européen 6639 ;
(2) les dérivés N-hétérocycliques de la thiénamycine présentant les for- mules
EMI7.3
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dans lesquelles le cycle bifonctionnel peut contenir une insaturation additionnelle, et n est un nombre entier compris entre 1 et 6, bornes incluses ; p est égal à 0,1 ou 2 ; R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle ; et
Z est un groupe imino, oxo, un atome amino ou alkyle ou encore un atome d'hydrogène ; ces composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 189.493 ; (3) des dérivés N-éthyléniques substitués de la thiénamycine présentant la formule :
EMI8.2
dans laquelle :
X et Y sont des atomes d'hydrogène ou des groupes R, OR, SR ou NOIR2 dans laquelle R est un radical, substitué ou non substitué appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroalkyle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle ; et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux R ; de tels produits sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 194.047 ;
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(4) des composés de formule
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dans laquelle :
R3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle ;
et R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans un groupe formé par l'atome d'hydrogène et des radicaux acyles, y compris les dérivés acyles du type
EMI9.2
dans lequel R11 peut, entre autres, être un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire tel que
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De tels composés sont décrits dans le brevets des Etats Unis d'Amérique n 4. 226.870 ;
(5) des composés de formule :
EMI9.4
dans laquelle
R3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou encore un radi- cal hydrocarboné, éventuellement substitué, monovalent ;
RI est un radical, éventuellement substitué, appartenant à la liste formée par les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cy-
EMI9.5
cloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle ; et R2 est un radical acyle, éventuellement un radical acyle du type :
EMI9.6
dans lequel R est un radical alkyle substitué par un ammonium
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quaternaire, tel que
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de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 1. 604.276 (il convient également de tenir compte du brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 235. 917) ;
(6) des composés de formule :
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dans laquelle :
R5, R6 et R7 sont indépendamment l'un de l'autre choisis dans un groupe forme par l'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkényl- alkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle ; de tels composés sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 235.920 ;
(7) des composés de formule :
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dans laquelle chacun des radicaux :
R'et R2, indépendamment l'un de l'autre, est un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxy, alkoxy en Ci à Ce, amino, alkylamin en Ci à Ce, di (alkyle en
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Ci à C6)-amino ou tri (alkylamin en C, à Cs), un anion supplé- mentaire étant présent dans ce dernier cas ; ou encore R'et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un résidu hétérocyclyle ou hétéroaryle, bicyclique ou
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monocyclique non substitué, contenant 4 à 10 atomes dans le cycle, un ou plusieurs d'entre-eux pouvant être un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote ;
R est un groupe cyano ou un radical, substitué ou non substitue,
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appartenant à la liste suivante : carbamoyl, carboxyle, (alkoxy en C1 à C10) ; alkyle C1 à C10 ; alkényle en C2 à C10 ; alkynyle en C2 à C10 ; cycloalkyle en C3 à C10 ; cycloalkylalkyle en C4 à C12 ; cycloalkylalkényle en Cs à C12 ; cycloalkényle en C3 à C10 ; cycloalkénylalkényle en Cs à Cis ; cycloalkénylalkyle en C4 à C12 ; aryle en C6 à C10 ; aralkyle en C7 à C16 ; aralkényle en Ca à C16 ; aralkynyle en Cs à C16 ou -carbonylerocyclyle, hétéroaralkyle, hétéroaryle, monocyclique ou bicycli- que, comprenant 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un ou plusieurs d'entre-eux pouvant être un hétéroatome consistant en oxygène, soufre et azote et dans lequel le résidu alkyle du radical hété- roaralkyle ou hétérocyclylalkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone ;
le ou les substituants sur les radicaux R, R1 et R2 ou sur le noyau formé par la jonction établie entre R1 et R2 pouvant être des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor ou des groupes azido ; alkyle en C1 à C4 ; mercapto ; sulfo ; phos- phono ; cyanothio (-SCN) ; nitro ; cyano ; amino ; hydrazino ; amino ou hydrazino comprenant jusqu'à trois substituants alkylés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; hydroxy ; alkoxy en Ci à C6 ; alkylthio en C1 à C6 ; carboxyle ; oxo ; (alkoxy en Ci à C6) carbonyle ; acyloxy en C2 à Co ; carbamoyle ; (alkyle en C1 à C4) carbamoyle ou di (alkyle en Ci à C4) carbamoyle ; R3 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R4 ;
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R4 est un radical alkyle en C1 à C10 ; carbonylméthyle ; (alkoxy en Ci à C en C1 à C6) ;
(cycloalkoxy en C3 à C6)- en C1 à C6) ; alkanoyloxyalkyle en C2 à C12 ; un radical alkyle partiellement ou complètement halogéné comprenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lequel le ou les halogènes consistent en chlore, brome ou fluor ; radicaux aminoalkyle, alkényle
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en C2 à C10 ; alkynyle en C2 à C10 ; acyle ; alkoxycarbonylalkyle en C3 à C14 ; dialkylaminoacétoxyalkyle en C4 à C21 ; alkanoylaminoalkyle en C2 à C13 ; ar- en C1 à C3) dans lequel le résidu aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone ; hétérocyclylalkyle ou hétéroaralkyle, monocyclique ou bicyclique contenant ')
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de 4 à 10 atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle et 1 à 4 hétéroatomes consistant en oxygène, soufre et/ou azote ;
des radicaux hétéroaralkyle ou aralkyle substitués sur le noyau, dans lequel le substituant est le chlore, le fluor, le brome, l'iode ou un radical alkyle en C1 à C6 ; aryle ou aryle substitué sur le noyau contenant 6 à 10 atomes de carbone sur le cycle et dans lequel tout substituant nucléaire est un groupe hydroxy, alkyle en Ci à C6 ; chlore, fluor ou brome, aralkoxyalkyle ; alkylthioalkyle en C2
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à C12 ; cycloalkylthioalkyle en C4 à C12 ; (acylthio en C2 à C10) - (alkyle en Ci à C6) ; ou phénylalkényle dans lequel la partie alkényle comprend de 2 à 6 atomes de carbone ;
Rs est un radical substitué ou non substitué appartenant au groupe comprenant les radicaux alkyle en Ci à C10 ; alkényle ou alkynyle en C2à C10 ; des radicaux substitués sur le cycle, substitués ou non substitués, cyloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle et jusqu'à 6 atomes de carbone dans toute chaîne latérale ; aryle en C6 à C10 ; aralkyle compre- nant 6 à 10 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans les chaînes alkylées ;
hétéroalkyle et hétéroaryle bicyclique ou monocyclique comprenant 4 à 10 atomes dans le cy- cle, l'un d'entre-eux pouvant au moins être un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée et le ou les substituants sur le noyau ou sur la chaîne pouvant être chlore, brome, iode, fluor, azido, cyano, amino, alkylamino en Ci à C6 ; di (alkyle en Ci a C6) amino ou tri (alkyl- amino en Ci à C6), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, hydroxy, alkoxy en C1 à C6 ; alkylthioalkyle en
C1 à C6 ; carboxyle ; oxo ; (alkoxy en Ci à C6) carbonyle ; acyloxy en C2 à C10 ; carbamoyle ;
(alkyle en Ci à C4)carbamoyle ; di (al- kyle en Ci à C4)carbamoyle ; cyanothio (-SCN) ou nitro ; R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, mercapto, R, -OR,-SR ou NR''R, dans lequel R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ; X est un groupe hydroxy, mercapto, amino, acyloxy-OR,-SR, - NHR4, -N-R4, OM, OQ ou, lorsque le composé est sous forme
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1 R4
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zwítteríoníque, -0, dans lequel cas A est absent ;
A lorsque le composé n'est pas sous forme zwitterionique, est un contre ion ;
M est un cation acceptable du point de vue pharmaceutique ; et
Q est un groupe de blockage tel que défini ci-dessous ; de tels composés sont décrits dans le brevet britannique n
1.604. 275 ;
et (8) des composés présentant la formule :
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dans laquelle : R el o
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ne du groupe amino de la thienamycine un un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, polycyclique ou monocyclique, et R est de l'hydrogène ou un radical substitué ou non substitué appartenant aux groupes suivants : alkyle, aryle, alKenyle,
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hétérocyclylalkényle, aralkényle, hérérocyclylalkyle, aralkyle,-NRs, COOR, CONR2,-OR, ou CN ; de tels groupes sont décrits dans la demande de brevet européen n 21082.
Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4. 235.920, on peut citer le composé :
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dans lequel :
A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique.
Le dérivé d'amine quaternaire précitée est également décrit dans la
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revue Recent Advances in the Chemistry of ss-lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, où son activité antibactérienne est indiquée comme étant d'approximativement 1/2 à 2/3 celle de la thiénamycine.
Les dérivés de carbapenem ayant une large variété de substituants en position 6 en plus de ceux qui sont mentionnés ci-dessus, ont également été obtenus par synthèse. Ainsi, par exemple : (1) la demande de brevet européen 40408 décrit des composés de formule :
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dans laquelle :
R1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle ; et
Zest un groupe organique monovalent contenant entre autres un radical méthyle hétérocyclique ; (2) la demande de brevet européen n 8514 décrit des composes de formule :
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dans laquelle :
Ri est un groupe pyrimidinyle, éventuellement substitué,
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CRRRg dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ;
R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rg est un atome d'hydrogène, alkyle, benzyle ou phényle, ou Rg et R4 forment entre-eux un noyau carbocyclique ; (3) la demande de brevet européen n 38869 décrit des composes de for- mule :
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dans laquelle : R6, R7 et R8 sont indépendamment l'un l'autre choisis parmi l'atome d'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant
3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; aryle, tel que phényle ;
aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ; hété-
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roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle, dans lequel le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont choisis dans le groupe comprenant :
-X halo (chloro, bromo, fluoro) - OH hydroxy - OR1 alkoxy, aryloxy
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o ll - - amino
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NR1 - NR-'R
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R1 - N02 e - 3 amino tri-substitué (les groupes Ri étant choisis indépendamment les uns des autres) Ri -
OCNR-'R-SR1 alkyle et arylthio -SO2NR1R2sulfonamido
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o 0 -NHCNRlR2 o il R'CNR2-amido ureido-CO2H carboxy -CO2R1carboxylate
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o Il - acyle o Il - acyloxy - mercapto o 0 Il - alkyle et aryle sulfinyles o 0 - alkyle et aryle sulfonyles 0 o
SH- CN cyano - N3 azido dans laquelle, par rapport aux substituants précités sur R6,
R7 et Ré, les groupes Ri et R2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle, et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ;
cycloalkyle, cycloalkylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; aryle tel que phényle ; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lequel la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéro- aryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alkylées associées à ces noyaux hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone (cf. également les demandes de brevets eu- ropéennes 1627,1628, 10317,17992, 37080,37081, et 37082) ;
(4) la demande de brevet européen 24832 décrit des composés de formule :
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dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène, un groupe qu'on choisit dans le groupe forme par OH, OS03H ou un de ses sels ou esters alkylés
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(d'un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone) OR2, SR3, OCOR2, OCO2R3 ou OCONHR3, dans lequel R2 est un
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radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, éventuellement un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle ou phényle, éventuellement substitué, R12est un radical alkyle en Ci à C6 ; alkényle en C2 à C6 ; alkynyle en C3 à C6 ; dans lequel la triple liaison ne se trouve pas sur le carbone qui est adjacent à l'atome de soufre, araylkyle, alkanole en C1 à C6 ;
aralkanoyle ; aryloxyalkanoyle ou arylcarbonyle, tous ces groupes R12 pouvant être éventuellement substitués, agis- sant en tant qu'agents antibactériens.
La demande de brevet européen 44170 décrit des dérivés de carbapenem de formule :
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dans laquelle :
R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe organique lié par l'atome de carbone au noyau carbapenem ; n est égal à 0 ou 1 ;
X est un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, éventuellement sub-
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stitué par un atome de brome ou de chlore ; et R4 est un radical alkyle en C1 à C6, alkényle en C2 à C6 ; aralkyle en C1 à C10 ou aryle, tous ces groupes R4 pouvant être éventuellement substitués.
On ne connait cependant aucune anticipation relative à des composés dans
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lesquels le noyau tétrazole est lié à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un atome d'azote charge positivement qui n'est pas lié à un atome d'hydrogène.
La demande de brevet européen 38869, mentionné ci-dessus, décrit la synthèse de dérivés de carbapenem par des intermédiaires de formule générale :
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dans laquelle : R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus ; et
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R2' R21 un groupe protecteur carboxyle aisément séparable. Sont également décrits en tant qu'intermédiaires, les composés de formule :
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dans laquelle :
X est décrit comme étant un groupe séparable.
Alors que, ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, la littérature technique fait mention de dérivés de carbapenem présentant un substituant en position 2 de formule générale - S-A-Het dans laquelle :
A représente un groupe alkylène ; et
Het représente un groupe hétéroaromatique ou hétérocyclique, on ne connait aucun document dans lequel sont enseignés des carbapenems dans lesquels Het est un radical de formule
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dans laquelle : R5 est soit :
(a) un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloalipha- tique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hété- roaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylali- phatique, ou (b) un radical phényle divalent ou un radical alkylène en C1 à C4 relié au noyau de façon à former un groupe polycyclique ponté
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et
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représente un hétérocycle non-aromatique contenant de l'azote quaternisê lié au carbone de l'alkylene par un atome d'azote quaternaire. Ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, le carbapenem ayant le groupe
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en tant que substituant en position 2 est également connu.
Malgré le grand nombre des dérivés carbapenems décrits dans la littérature, on manque encore de nouveaux carbapenem, car les dérivés connus peuvent être améliorés quant à leur spectre d'activité, voire leur stabilité et/ou leurs effects secondaires toxiques.
La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés par un substituant en position 2 ayant la formule :
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dans laquelle :
A représente un groupe cyclohéxylène, cyclopentylène ou alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ; R5 est soit :
(a) un radical, éventuellement substitué, appartenant à la liste formée par les radicaux aliphatique, cycloaliphatique, cyclo- aliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylaliphatique, ou (b) un phénylène divalent ou un groupe alkylen en Ci à C lié au noyau
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de façon à former un groupe polycyclique ponté ; et
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représente un hétérocycle non aromatique contenant un atome d'a- zote quaternisé.
De façon plus spécifique, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapenem de formule :
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dans laquelle :
Re est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;
hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;
halo - OR3
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o il - R
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dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;
et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le
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ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ;
R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de 1'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et Rs pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;
R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alky- nyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloal- kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;
hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée aux- dites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant : alkyle en C1 à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle ; fluoro, chloro ou bromo ;
- OR3 - OCOzRs - OCOR3 -OCONR3R4 -OSO2R3 -oxo - NR3R4 -R3CONR4- -NR3CO2R4 - NR3CONR3R4 - NR SOR
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phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements R,-SOgRs, -CO2R3 dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci-dessus où Rs peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à C4 lié au noyau
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de façon à former un groupe polycyclique ponté ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 atky les en.
Ci à Ce ;-ORs,-NRéventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; et
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représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono-bi-ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés.
Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou encore des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
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Entrent également dans le cadre de la présente invention, les procédés de préparation des nouveaux dérivés de carbapenem précités, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de carbapenem actifs du point de vue biologique en combinaison avec des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique.
Les nouveaux composés de formule générale 1 précités contiennent le noyau carbapenem
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et peuvent être appelés dérivés de l'acide l-carba-2-penem-3-carboxylique.
Selon une variante, les composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base
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et être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-l-azabicyclo (3,2, O) hept-2-ene- 2-carboxylique.
Alors que la présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en position 5 et 6est cis aussi bien que trans, les composés employés de préférence sont ceux ayant la configuration stéréochimique (trans) 5R, 6S, ainsi que ceci est le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par des groupes substituants préalablement décrits pour d'autres dérivés de carbapenem. De façon plus spécifique Rus peut être un atome d'hydrogène et R1 peut être un atome d'hydrogène ou un substituant différent de 1'hydrogène décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38.869 (cf. la définition de Re).
Selon une variante, Rs et R1 pris ensemble, peuvent former un groupe alky-
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lidène en C2 à Ciao, ou a1ky1idène en C2 à Closubstitué, par exemple, par un groupe hydroxy.
Pour donner, de façon plus précise, la définition de R1 et RB, remarquons que :
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(a) les groupes alkyle, alkényle, alkynyle aliphatiques peuveut être linéaires ou ramifiés et comprendre 1 à 10 atomes de carbone.
De préférence, ils contiennent 1 à 6, et plus particulièrement de
1 à 4 atomes de carbone. Lorsqu'ils font partie d'un autre substi- tuant, par exemple comme cela est le cas des groupes cycloalkylalkyle ou hétéroaralkyle ou aralkényle, les groupes alkyle, alkényle et alkynyle contiennent, de préférence 1 à 6, et plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone.
(b) par"hétéroaryle"on entend les groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi-et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote ; de préférence, on entend les noyaux hétérocycli- ques à 5 ou 6 atomes tels que les radicaux thiényle, furyle, thia- diazolyl, oxadiazolyle, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyle, imi- dazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyle, etc.
(c) par"hêtêrocydyle"on entend les groupes hétérocycliques non-aroma- tiques saturés ou insaturés, mono-, bi-et polycycliques contenant
1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote ; ils incluent, de pré- férence, les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, tels que mor- pholinyle, piperazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrodidinyle, etc.
(d) par"halo", on entend les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode et, plus particulièrement, de chlore, de fluor ou de brome.
Par"groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique", on entend des groupes esters connus qui ont été employés pour bloquer un groupe carboxyle durant les étapes de réactions chimiques décrites ci-dessous et qui peuvent être éliminés, le cas échéant, par des méthodes qui ne conduisent pas à une destruction appréciable de la partie restante de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement par des agents chimiques réducteurs dans des conditions douces, irradiation à l'aide de lumière ultraviolette ou d'hydrogénation catalytique.
Les exemples de tels groupes protecteurs d'esters sont des radicaux benzhydryle, allyle, pnitrobenzyl, 2-naphthylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que
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triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alkyle en Ci à C6 tel que méthyle, éthyle ou t-butyle.
Font partie de tels groupes protecteurs, ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxy- , méthyle, phthalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.
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Sont tout particulièrement avantageux, les groupes protecteurs carboxyles tels que p-nitrobenzyle qui sont aisément sêparabtes par hydrogénolyse catalytique et groupes allyles qui peuvent être éliminés par réaction cata-
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lysée par Pd (P03) 4-
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique auxquels on se réfère ci-dessus, incluent les sels d'addition d'acide non toxiques tels que les sels avec des acides minéraux par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc. et des sels avec des acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoïque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique.
Les composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être mis sous la forme de
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R2 étant de 1'hydrogène ou un groupe protecteur, et
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g représentant un anion acide. g Le contre-ion X être choisi de façon à fournir des sels accep- tables du point de vue pharmacologique et susceptibles d'être administrés thérapeutiquement, mais dans le cas de composés intermédiaires de formule I,
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g peut être également un anion toxique. Dans un tel cas, l'ion peut être
Xeultérieurement éliminé ou substitué par un anion acceptable du point de vue pharmacologique pour former un produit final destiné à un usage thérapeutique.
Quand des groupes acides ou basiques sont présents dans le groupe R1 ou R5 ou sur le noyau
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la présente invention peut également inclure des sels d'acides ou de bases convenables de ces groupes fonctionnels par exemple les sels d'addition d'acide dans le cas d'un groupe basique et de sels métalliques (tels que sodium, potassium, calcium et aluminium), le et les sels d'ammonium avec
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des amines non toxiques (par exemple trialkylamines, proca1ne, dibenzylamine, 1-êphênamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, N, N'-dibenzyléthylènedia- mine, etc. ) dans le cas d'un groupe acide.
Les composés de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable physiologiquement actif ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont des agents antibactériens utiles. Les composants restants de formule l sont des intermédiaires de grand intérêt qui peuvent être convertis en des composés actifs du point de vue biologique pré-mentionné.
Selon un mode préféré de réalisation de la présente invention, celleci a pour objet des composés de formule I, dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène ; et
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R1 un atome d'hydrogène ou un groupe
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CH3 CH3 OH OH 1 CH3CH2-, CH-, ' CHs
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Parmi cette sous-classe, sont des composés préférés ceux dans lesquels : estR1 est
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et, plus particulièrement, les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon une autre variante, la présente invention a pour objet les composés de formule I, dans laquelle :
Ri et Re, pris ensemble forment un radical alkylidène de formule :
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Le substituant alkylène ou cucloalkylène A dans les composés de formule 1 peut être un radical alkylène C2 à C6 (à chaîne linéaire) éventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence, un ou deux) groupes alkyles en C1 à C4, ou peut encore être un groupe cyclopentylen ou cyclohexylène.
Le substituant alkylène A est, de préférence, un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 2 à 6 atomes de carbone. Un substituant cycloalkylène A est, de préférence, un cyclopentylène de formule :
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ou un cyclohexylène de formule :
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Selon un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet les composés dans lesquels : A est
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- CH3 H-,,
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ou"(CHs), laquelle : n est 2, 3 ou 4.
Selon un mode de réalisation préféré encore, l'invention a pour objet les composés dans lesquels : A est un radical
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- -,-CHsCH-,-CHCHs-, CH3 CH3
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La partie alkylène ou cycloalkylène"A"est un hétérocyclique non aromatique quaternisé substitué sur l'atome d'azote de formule générale
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dans laquelle le substituant R5 peut être, soit :
(a) un radical alkyle, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, alkényle en C2 à C10 ; alkynyle en C2 à C10 ;
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CH2CH-,-CHCH2-, ou--cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle C3-C6-alkyle C1-C6 ; phényle, phénylalkyle en Ci à C6 ; phénylalkényle en Cs a Ce ; phénylalkynyle en C2 à C6 ; hétéroaryle, hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hérérocyclyl- alkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;
ou (b) un phénylène divalent ou un groupe alkylène comprenant de 1 à 4 ato- mes de carbone liés au noyau
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de façon à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinyclidine. Le substituant hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un hétéroaralkyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre ou d'azote, de préférence des noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazo- lyle, triazolyl, isothiazqlyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrida- zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle.
Le substituant hétérocyclique (ou la partie hétérocyclyle de l'hété- rocyclyle alkyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé, mono-, bi-ou polycyclique contenant de 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote ; de préférence des noyaux héterocycliques contenant 5 à 6 atomes tels que morpholinyle, piperazinyl, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle.
Dans le cas où le substituant R5 est un radical alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, phénylal-
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kényle, phénylalkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle,hétérocyclylalkyle, de tels groupes peuvent être éventuellement substitués par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les substituants suivants : (a) alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par de préférence 1 à 3, groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyl.
(b) fluoro, chloro ou bromo, (c)-ORs ;
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(d) -OC02R3 ; (e)-OCOR3 ; (f)-OCONR3R4 ; (g) -OSO2R3 ; (h)-oxo ; (i)-NR3R4 ; (j) R3CONR4-; (k) -NR3CO2R4 ; (1)-NR3CONR3R4 ; (m) -NR3SO2R4 ; (n)-SR3 ; (0) -SOR9 ; (p) -SO2R9 ; (q)-SORs ; (r) -CO2R3 ; (s) -CONR3R4 ;
(t)-CN ; ou (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépen- damment choisis par les groupes fluoro, chloro, bromo, alkyle en
C1 à C6, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4, dans lesquels par rapport au substituant Rs précité, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène, ou les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ; cyclo- alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 ato- mes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans le cas où la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;
et
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hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lequel le groupe hétéroaryle et hétérocyclique ou portion d'un groupe est tel que défini ci-dessus pour R5 et les parties alkyle associées ou les parties hétérocyclyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ; ou R3 et R4 pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'eux est lié un noyau hétérocyclique contenant de l'azote et formé de 5 à 6 atomes (tel que défini ci-dessus pour Rus) ; et R9 est tel que défini ci-dessus pour R3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène. Un substituant Rus utilisé de préférence est-le radical alkyle en Ci à (6'de préférence le radical méthyle.
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Dans le cas où R5 est un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en Ci à C6, un tel groupe est lié à un autre atome du noyau
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de façon à former un noyau polycyclique ponte, c'est-à-dire un noyau
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quinyclidine quaternisé, de formule :
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Q ! n N9 1 Le substituant zo NE)
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de formule I représente un radical hétérocyclique contenant de l'azote mono-, bi-ou polycyclique non aromatique éventuellement substitué (qui peut être lié à un autre noyau aromatique ou non aromatique) lie ausubstituant A par un atome d'azote du cycle de façon à former un groupe ammonium quaternaire.
Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec une ou deux doubles liaisons) et peut contenir jusqu'à deux hétéro atomes supplé- mentaires en addition à l'azote quaternaire, ces hétéro atomes additionnels étant choisis parmi 0, S (O) m, N, NR10 ou NRisRie dans lesquels : m est 0, 1 ou 2 ;
R10 est de l'azote ou un radical, éventuellement substitué, alkyle en
C1 à C6, ou phényle ; et,
Ris et R16 sont choisis tous deux indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitués.
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention
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représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant
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de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes 0, S N, NR10 ou NR15R16
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dans lesquels : m est 0,1 ou 2 ;
Rio est l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à Ce éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi-OR3,-NR3R4,-CO2R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -CONR3R4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à Ce,-OR,-NRR, fluoro, chloro, bromo, -S03R3, -C02R2 et -CONR3R4 ;
et,
R15 et Rie-indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Ci à Ce éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les
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radicaux-OR3,-NR3R4. radicaux-OR,-NRR.-COzR, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -S03R3 et-CONR3R4 ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3,-CO2R2 et-CONR3R4, dans lesquels :
R3 et R4 dans de tels groupes hétérocycliques NR10 et NRRie sont tels que définis en relation avec le substituant R5.
Dans un mode de réalisation préféré, le noyau
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peut être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants, choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi : (a) les radicaux alkyles en C1-C6 éventuellement substitués par 1 ou 2 substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux
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fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-ÛCONR, , - COR",-NRCONRR",-NRSOzR",-SR,-SOsR,-COzR - (b) aïkênytcsen un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-OCONR, , - COR,-NR"CONR='R",-NRSOR",-SR,-SOsR,-COzR R (c) alkynylesen un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo,-OR",-OCOR",-ÛCONR, ,-NRCOR, - (d)
cycloatkylesen un ou deux
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substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, - ; (e) cycloalkylalkyles comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substitues par un ou deux substituants choisis indépen-
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damment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo,-ORs, - OCOR3,-OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO4,-SR3,-S03R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ;
(f) hétéroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, - OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4, - NR2SO2R4,-SR3,-SO3R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ; les radicaux hétéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aro- matiques à 5 ou 6 atomes ;
(g) hétéroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éven- éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, - OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4, - NR3SO2R4,-SR3,-SO3R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone ;
(h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro,
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bromo, - ; sont particulièrement -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4,préférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomes ; (i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment
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choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, - 3 ne% 3 e-r% hln3n4.
-DU m LIU m-- : èrer-1 t2 1 - -COzRs R -iërement les hétérocyclylalky1es dans lesquels la partie hétérocyclyle est un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes ; (j) fluoro, chloro ou bromo ; (k)-OR3 ; (1)-OC02R3 ; (m)-OCOR3 ; (n)-OCONR3R4 ; (o)-OSO ; (p) oxo ; (q)-NR3R4 ; (r) R3CONR4- ; (s)-NR3C02R4 ; (t) -NR3CONR3R4 ; (u) -NR3SO2R4 ; (v)-SR3 ;
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(w) 0 - ; (
S-R9-S-R9 ; (y)-S03R3 ; (z)-Cû ; (aa)-CONR3R4 ;
(bb)-CN ; ou (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4 ; les substituants R3, R4 et R9 mentionnés ci-dessus sont définis en relation avec les définitions données pour le substituant Ri,
Le cycle
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tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique.
Ce cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique sature ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique
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en C4 à C7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique à 4 à 7 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S NR'' contenant Li ct D 0 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S N, NR10 ou NR15R16 dans lesquels : m, R10, R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus.
Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné peut être éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en C1 à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus.
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Selon un autre mode préféré de réalisation de la présente tion, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est
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- CH2CH-, 1 CH3 CH3 ou- --n dans lesquels : n est égal à 2,3 ou 4,
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plus particulièrement selon laquelle A est égal a-CHzCHz-,-CHsCHsCHz-,
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- CH3 Chez et dans lesquels soit (a) R1 et Ra forment ensemble
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ou, (b) Rs est un atome d'hydrogène et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
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CH3 CHs \ CH-, C-, CH3-,
EMI35.8
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels Rs est un atome d'hydrogène et R'est
OH
CH3CH-, et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, BR.
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EMI36.1
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle :
EMI36.2
EMI36.3
représente
EMI36.4
EMI36.5
CH "srf 'r i -N ou 1 1
EMI36.6
et, Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C6, hydroxy, -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyl, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle.
Dans cette sous-classe, sont les composés dans lesquels A est
EMI36.7
- CH3
EMI36.8
- ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est-CHzCHs-,-CHsCHsCH-,
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EMI37.1
- CH3
EMI37.2
et ërement CH- (a) R1 ensemble forment
EMI37.3
EMI37.4
ou, (b) Rs est un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
EMI37.5
CH3 CH, C ou CH3CH-.
CH3/CH3/
EMI37.6
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels Re est un atome d'hydrogène et R1
EMI37.7
EMI37.8
et notamment les composés ayant une configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un autre mode préféré encore de la présente invention, celle-ci a pour objet les composes-de formule 1 dans laquelle :
EMI37.9
R - N représente
EMI37.10
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EMI38.1
Dans cette sous-classe, les composés utilisés de préférence sont ceux dans lesquels A est
EMI38.2
¯ruru -0 lui 12 5 2%'11 ou CH3 eCH3
EMI38.3
- dans lesquels A = 2, 3 ou 4, et plus particulièrement selon
EMI38.4
lesquels A est-CHsCHz-,-CHCHz- -CHCH2- et plus particulièrement CHs-- ceux où A =-CHsCHet où :
(a) R''et Rs pns ensemble forment
EMI38.5
ou (b) Rs est un atome d'hydrogène et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
EMI38.6
CH3 CH3 OH OH 1 CH-, C CH3,.,
EMI38.7
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels Rs est l'hy- ou CH3CH-drogène et R1 est
EMI38.8
et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un autre mode de réalisation encore de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle
EMI38.9
represente
EMI38.10
et dans laquelle :
Y est de l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyl, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle.
Dans cette sous-classe préférée, les composés utilisés plus particulièrement
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sont ceux dans lesquels A est-(CHz) dans laquelle n = 2,3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est-CHCHz-et où (a) R1 et R8 pris ensemble forment
EMI39.1
ou (b) Rs est de 1'hydrogène et R1 représente l'hydrogène ou un groupe CH3CH2-,
EMI39.2
CH3 CH3 OH OH 'CH-'1 CH-, CH3/CH3/
EMI39.3
Sont particulièrement préférés, les composés dans lesquels Rs est un atome d'hydrogène et R1 est
EMI39.4
et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle
EMI39.5
représente
EMI39.6
Dans cette sous-classe préférée, on utilisera de préférence les composés dans lesquels A est - (CH2) - avec n = 2,3 ou 4, et plus particulièrement selon laquelle A est -CH2CH2- et où soit (a) Ri et Re pris ensemble représentent
EMI39.7
ou (b) Rs est l'hydrogène et R1 représente l'hydrogène, CH3CH2-,
EMI39.8
CH3 CH3 OH OH 1 CH-, C CH3/CH3/
EMI39.9
Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels RB est
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ou CHaCH-de l'hydrogène et R1 est
EMI40.1
et notamment les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention,
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celle-ci a pour objet les composés de formule
EMI40.3
EMI40.4
cl dans laquelle . -M)-j \ vJ "\/ e ED \¯-'-1
EMI40.5
cl(à la fois des diastéréo- isomères a-et P-)
EMI40.6
CH e- N-CH E) et :
R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque
R2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, est également pré- sent un contre-ion ; se rapporte également aux sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Il faut remarquer que certains produits qui entrent dans le cadre de la formule I peuvent être sous la forme d'isomères optiques aussi bien que de leurs mélanges épimères. Il entre dans le cadre de la présente invention également de protéger aussi bien les isomères optiques que les mélanges d'épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est t'hydroxyêthyle, un tel substituant peut être soit sous la configuration R ou la configuration S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épimères qui en résultent entrent dans le cadre de la présente invention.
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Les dérivés carbapenems de formule générale I sont préparés à partir de matières de départ présentant la formule :
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dans laquelle : R1 et RB sont tels que définis ci-dessus ; et,
R2'représente un groupe protecteur carboxyle aisément séparable clas- sique.
Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen 38.869 (composé 7) et peuvent être préparés par les méthodes générales qui sont décrites dans cette demande de brevet européen.
Un procédé de préparation des composés 1 à partir des matériaux III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant :
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R----Y-S-A-OSOg --"----L2VI r i N OOR --N----LGOCR"" 5 Il ter R ... \ O II Rltrì- x . éventuel RS . . zoor R5 H --"----"-COOR R o l 0 1
EMI42.2
Pour réaliser le procédé précité, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthylène, acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité approximativement équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, ou similaire pour conduire à l'intermédiaire V.
L'acylation pour produire le groupe séparable diphénylphosphoryloxy en position 2 de l'intermédiaire III est de préférence mise en oeuvre à une température comprise entre-20 et +40 C, plus particulièrement de l'ordre de 0 C. L'intermédiaire IV peut être isolé le cas échéant, mais il est utilisé de façon satisfaisante dans l'étape suivante sans nécessiter d'isolation ou de purification.
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FL'intermédiaire IV est alors converti en l'intermédiaire V par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être amené à réagir avec une quantité approximativement équimolaire d'un réactif de type mercaptan présentant la formule
HS-A-OH dans laquelle :
A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un alkylène en
C2 à Ce éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C1 à C4 dans un solvant organique inerte tel que dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou açétonitrile et en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-diméthylaminepyridine.
La température de déplacement n'est pas critique mais une température particulièrement avantageuse est comprise entre-40 C et 25 C. Particulièrement satisfaisante est une réaction effectuée sous refroidissement par exemple à une température de l'ordre de 0 C.
L'intermédiaire V est alors acylé par le chlorure de méthanesulfonyle ou un équivalent acylant fonctionnel de ce dérivé tel que l'anhydride acide méthanesulfonique dans un solvant organique inerte et en présence d'une base ; on obtient ainsi le groupe séparable méthanesulfonyloxy de l'intermédiaire VI. L'acylation est effectuée dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide et en présence d'une base convenable telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, et similaire.
La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple entre-40 C et +40 C, mais est plus particulièrement effectuée sous refroidissement, par exemple à une température de l'ordre de-30 C à -400C.
L'intermédiaire VI est alors soumis à une réaction de déplacement de façon a fournir sur l'intermédiaire II un groupe séparable iodo. Ce groupe particulier s'est révélé faciliter grandement la préparation des produits finaux carbapenems de formule I.
Le déplacement du groupe séparable méthanesulfonyloxy est effectué par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que acétone, diméthylformamide ou diméthyl- sulfoxyde. Tout composé qui s'ionise dans le solvant employé pour conduire aux ions iodure peut être utilisé tel que par exemple un iodure de métal alcalin tel que Nal ou KI. La température de déplacement n'est pas critique mais des températures de l'ordre de la température ambiante ou
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supérieure sont tout particulièrement avantageuses pour permettre l'achèvement de la réaction dans une durée de temps raisonnable.
La source des ions iodure est employée en une quantité telle qu'elle fournisse approxi- mativement un équivalent ou un excès d'ions iodure par rapport à l'intermédiaire VI.
La préparation du dérivé carbapenem de formule I recherché est effectuée par un déplacement nucléophile du groupe séparable iodo de l'intermédiaire II par le nucléophile hétérocyclique contenant de l'azote souhaité
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L'intermédiaire II réagit avec au moins un équivalent, de préférence un excès, du réactif amine recherché dans un solvant organique inerte en présence d'ion argent. Des solvants organiques inertes convenables peuvent consister par exemple en tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de méthylène, diglyme, diméthoxyéthane et similaire.
Tout composé à base d'argent qui s'ionise substantiellement dans un solvant pour conduire à la production d'ions d'argent et d'un anion inerte peut être utilisé en tant que source d'ion argent, par exemple AgC104. En général, il est préférable d'utiliser une quantité approximativement équivalente (par rapport à l'intermédiaire II) d'ion argent pour faciliter le déplacement.
La réaction peut être effectuée sur une large gamme de températures, par exemple de l'ordre de - 25 à +25 C environ, mais est plus favorablement effectuée à une température de l'ordre de 0 C. L'intermédiaire I'devra comporter un contreanion (par exemple dérivé du sel d'argent utilisé) qui lui est associé et peut à ce stade être substitué par un autre contre-anion, par exemple qui est acceptable du point de vue pharmaceutique, par des procédés classiques.
Selon une variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement durant l'étape de déblocage.
L'étape de déblocage pour éliminer le groupe protecteur carboxyle R2'de l'intermédiaire I"est effectuée par des processus conventionnels tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation. Lorsqu'un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphthylméthyl est utilisé, et est susceptible d'être éliminé par hydrogénation cataly-
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tique, l'intermédiaire I'dans un solvant convenable tel que dioxane-eau- éthanol, tétrahydrofurane-diéthyléther-tampon,
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acide dipotassique en solution aqueuse-isopropanol ou similaire, peut être traite sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon, hydroxyde de palladium,
oxyde de platine ou similaire à une température comprise entre 0 et 50 C durant 0,24 à 4 heures. Lorsque R21 est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut également être utilisée pour le déblocage. Des groupes protecteurs tels que 2,2, 2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par une réduction au zinc douce. Le groupe protecteur allyle peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et la phosphine de triphényle dans un solvant aprotique tel que tétrahydrofurane, éther diéthylique ou chlorure de méthylène. De même, d'autres groupes protecteurs carboxyles classiques peuvent être éliminés par des méthodes connus du spécialiste.
Enfin, ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, des composés de formule Il où R21 est un ester hydrolysable par voie physiologique, tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc... peut être administré directement à l'hôte sans nécessiter de déblocage préalable car de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques.
La préparation de certains composés de formule 1 peut impliquer une étape de réaction ultérieure préalablement ou succédant à la réaction de déblocage. Ainsi, par exemple, lorsque le substituant contenant de l'azote hétérocyclique souhaité
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contient un groupe sulfoxyde, on peut tout d'abord former le composé correspondant ayant l'hétérocycle contenant du soufre par le procédé précité puis soumettre ce composé, soit avant soit après le déblocage du carboxyle, à une oxydation de façon à former le sulfoxyde final correspondant.
Alors que le procédé précité convient pour la préparation des composés selon la présente invention, Monsieur Pierre Dextraze a inventé un nouveau procédé qui peut être utilisé pour préparer les composés de formule I où le substituante est le cyclopentyléne, cyctohexylëne ou
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dans laquelle R11, R12, R13 et R14, indépendamment les uns des autres, consistent en un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à C4. Ce procédé, qui est décrit et revendiqué dans une demande de brevet présentement pendante déposée le même jour.
que la date à laquelle la présente continuation-in-part a été déposée, constitue un procédé préféré de prépa- ration de la classe précitée de composés.
Selon une autre variante de préparation des composés de formule I où A est le cyclopentylène, cyclohexylène ou
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dans laquelle R11, R12, R13 et R14, sont indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C4, on procède à la réaction d'un intermédiaire de formule
EMI46.2
dans laquelle R1 et RB sont tels que définis pour les composés de formule 1 et R2'est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique avec un thiol de formule
EMI46.3
EMI46.4
R dans laquelle A et tels que définis ci-dessus en re- - N
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lation avec les composés de formule 1 et est un contre-anion dans un solvant inerte et en présence d'une base pour produire le carbapenem de formule
EMI46.6
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R5
< B' dans et X sont tels que définis dans ci-dessus, et ledit procédé impliquant, le cas échéant, l'élimination du groupe protecteur carboxyle R2'pour conduire au composé débloqué correspondant de formule I, ou à un de sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Le procédé selon la variante précitée utilise l'intermédiaire IV qui peut être préparé ainsi qu'il est décrit ci-dessus dans le cadre du procédé de synthèse générale. L'intermédiaire IV est, en général, préparé in situ à partir de l'intermédiaire III et est utilise sans isolation ou purification.
Suivant une variante de ce procédé de préparation, l'intermédiaire carbapenem IV est amené à réagir avec une amine thiol quaternaire de formule
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dans laquelle A est cyclopentylène, cyclohexylene ou
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dans laquelle R11, R12, R13 et R14, indépendamment l'un de l'autre, sont
EMI47.4
g l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, est un contre-anion associé
X9à un acide fort tel que Cl-, Br-, CHaSOs-, CFaSOs"ou
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tels que définis ci-dessus.
La réaction effectuée dans un solvant inerte avec acétonitrile, acétoni-
EMI47.6
trile-H20, acétonitrile-diméthylformamide, tétrahydrofuran, tétrahydrofuran- H20 ou acétone en présence d'une base. La nature de base n'est pas critique.
Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base consistant en une amine tertiaire non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine, 1, 8-diazabicyclol5, 4, Olundéc-7-ène, 1, 5-diazabicyclol4, 3, Olnon-5-ène ou tri (alkyle en Ci à examine tel que triéthylamine, tributylamine ou tripropylamine est employée. La réaction de l'intermédiaire IV avec le thiol VII
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peut être effectuée sur une large gamme de température, par exemple entre -150 et la température ambiante, mais de préférence elle s'effectue à une température de l'ordre de -15 à +15 C et plus particulièrement de l'ordre de 0 C.
Le carbapenem produit par la réaction de l'aminé thiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comporte un contre-anion qui lui est associé
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9 8 (soit c'est (C6H50) ou l'anion associé au thiol quaternaire) qui peut être à ce niveau substitué par un autre contre-anion, par exemple un anion qui est plus acceptable du point de vue pharmacologique, par des procédés classiques. Suivant une variante, le contre-anion peut être éliminé durant l'étape de déblocage ultérieure. Lorsque le carbapenem quaternisé produit et le contre-anion forment un produit insoluble, le produit peut se séparer par cristallisation au fur et à mesure de sa formation puis être recueilli a l'état pur par filtration.
Succédant à la formation du carbapenem recherché, conformément à l'étape réactionnelle précitée, le groupe protecteur carboxyle R21 du composé I'peut être éventuellement éliminé par les processus classiques tels que décrits ci-dessus en relation avec le procédé de synthèse générale.
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un sulfure de formule
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dans lesquelles R11, R12, R13 et R14, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci à C4, avec une amine hétérocyclique (telle que définie ci-dessus) de formule
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et un acide fort.
La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est, de préférence, un solvant organique non polaire tel que chlorure de méthylène, benzène, xylène, toluène ou similaire.
Lorsque l'amine et les réactifs sulfurés sont des liquides ou lorsqu'une
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amine solide est soluble dans un réactif sulfuré liquide, il est préférable de mettre en oeuvre la réaction sans utiliser de solvant supplémentaire. L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut, par exemple, consister en des acides organiques ou minéraux forts tels que acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluène- sulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc.
La formation de l'amine thiol quaternaire intermédiaire VII peut être effectuée à une température comprise entre-20 C et environ 100 C quoique des températures préférées sont, de préférence, de l'ordre de 50 à 70 C.
Le sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont, de préférence, employés sous une forme telle que le sulfure et l'acide soient dans des proportions approximativement équimolaires et que l'amine utilisée soit en excès, c'est-à-dire de l'ordre de 2 à 3 moles d'amine par mole de sulfure ou d'acide.
L'amine thiol quaternaire intermédiaire possède un contre-anion qui lui est associé et qui est déterminé en fonction de l'acide particulier employé. Il est, bien entendu, possible de substituer à ce point un autre contre-anion, par des processus classiques, destiné à être utilisé dans l'étape de réaction ultérieure avec les carbapenems intermédiaires IV.
Il faut remarquer que, lorsque le substituant R''et/ou Rs ou le nucléophile hétérocyclique qui est attaché au substituant A contient un groupe fonctionnel qui peut interférer dans le cadre de la réaction concernée, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique puis, ultérieurement débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel recherché. Des groupes de blocage convenables et les processus d'introduction et d'élimination de tels groupes sont bien connus de l'homme de l'art.
Dans le cas où certains composés de formule 1 présentent un substituant cycloalkylène ou alkylène A ramifié, un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques supplémentaires peuvent se former, ce qui conduit à la production de diastéréoisomères. La présente invention inclut les mélanges de tels diastéréoisomères ainsi que chacun des diastéréoisomeres purifiés individuels.
Ainsi que ceci est le cas d'autres antibiotiques à base de ss-lactame, les composés de formule générale 1 peuvent être convertis par des procédés connus en des sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement équivalents aux composés non salifiés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule 1
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dans lequel R2 est une charge anionique dans un solvant inerte convenable, puis y ajouter un équivalent d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Le sel d'addition d'acide recherché peut être récupéré par les processus classiques tels que par exemple précipitation par solvant, lyophilisation, etc.
Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de base acceptables du point de vue pharmaceutique et des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être préparés de façon similaire par des méthodes connues.
Un composé de formule 1 où R2 est de l'hydrogène ou un charge anionique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent également être convertis par des processus classiques en un composé correspondant dans lequel R2 est un groupe ester hydrolysable par voie physiologique, ou un composé de formule 1 dans lequel R2 est un groupe protecteur carboxyle classique peut être converti en le compose correspondant où R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique.
Les nouveaux dérivés de carbapenem de formule générale I, dans laquelle R2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle hydrolysable par voie physiologique ou encore un de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique sont des antibiotiques actifs puissants vis à vis de nombreuses bactéries gram-positives et gramnégatives et peuvent être utilisés en tant qu'additifs alimentaires ou suppléments alimentaires pour animaux aux fins de promouvoir leur croissance, en tant qu'agents de préservation des aliments, en tant que bactéricides dans les applications industrielles, par exemple pour des peintures à l'eau,
et dans les papiers de blanchiment d'une industrie papetière pour inhiber la croissance de bactéries nuisibles et en tant que désinfectant pour détruire ou inhiber la croissance de bactérie nuisible sur les appareillages médicaux et dentaires. Ils sont tout particulièrement utilisables cependant dans le traitement de maladies infectieuses des produits chez les êtres humains et des animaux du fait de bactéries gram-positive et gramnégative.
Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou sous la forme de composition pharmaceutique comprenant, en plus du carbapenem actif, un support ou diluant ou autre véhicule acceotable du ooint de vue Dharmacoloaioue. Les composés
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peuvent être administrés par une grande variété de méthodes, celles qui sont les plus intéressantes impliquent les voies orales, les voies topiques ou parentérales (injections intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions.
Les compositions destinées à être injectées, ce qui constitue la voie la plus favorable de traitement, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou de conteneurs multidoses et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion.
Les compositions peuvent être sous une forme prête à l'emploi, ou sous forme pulvérulente, destinées à être reconstituées au moment de leur utilisation, grâce à l'addition d'un véhicule convenable tel que l'eau stérile.
La dose à administrer dépend, en grande mesure, des constituants particuliers utilisés de sa formulation et de sa composition ou de son administration, de la nature et des conditions de l'hôte et du site particulier ainsi que de l'organisme à traiter. Le choix des différents dosages et des différentes voies d'application est laissé à la discrétion du thérapeute. En général, cependant, les composés peuvent être administrés par voies perentérale ou orale, à des mammifères dans des quantités de l'ordre de 5 à 200 mg/kg/j. L'administration est en général effectuée sous forme de dose divisée, par exemple, de 3 à 4 applications par jour.
Pour illustrer le large spectre d'activité antibactênenne des carbapenems selon la présente invention, sont donnés ci-dessus des résultats des tests in vitro et in vivo, ainsi que de la toxicité de ces composés pour ce qui concerne les carbapenems présentement préférés conformes à la présente invention.
Activité in vitro
Un échantillon du carbapenem de l'Exemple 1, après mise en solution dans l'eau et dilution dans un bouillon nutritif, révèle les concentration inhibitrices minimums (M. I. C. ) suivantes en mcg/ml pour les micro-organismes indiqués ; ces concentrations inhibitrices minimums sont déterminées après incubation pendant la durée d'une nuit à 37 C par la méthode dite tube dilution.
A titre de témoin, on a utilisé la N-formimidoyle thiénamycine.
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Activité antibactérielle in vitro des dérivés de carbapenem de l'Exemple 1
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<tb>
<tb> MIC <SEP> (mcg/ml)
<tb> Organismes
<tb> compose <SEP> N-formimidoyle
<tb> nouveau <SEP> thiénamycine
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 002-0, <SEP> 004 <SEP>
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,008 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> + <SEP> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res. <SEP> ) <SEP> A-9606 <SEP> 0,016 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> faecal-is <SEP> A20688'1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> col <SEP> i <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> K.
<SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vu <SEP> 1 <SEP> ga <SEP> ri <SEP> s <SEP> A21559 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> morgana <SEP> A15153 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22862 <SEP> 0,13 <SEP> 0,016
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22053 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22696 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13
<tb> B.
<SEP> fragilis <SEP> A22863 <SEP> 0,13 <SEP> 1
<tb>
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Activité in vivo
L'efficacité thérapeutique in vivo des composés de l'Exemple 1 et de la N-formimidoyle thiénamycine après administration intramusculaire à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes est montrée dans le tableau suivant.
Le PD50 (dose en mg/kg requise pour obtenir la protection de 50% des souris infestées) est donnée.
Effet de protection par traitement intramusculaire sur les souris infestées
EMI53.1
<tb>
<tb> PD50/traitement <SEP> (mg/kg)
<tb> Organisme <SEP> Nombre <SEP> Composé <SEP> de <SEP> N-formimidoyle
<tb> d'organismes <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> thiénamycine
<tb> P. <SEP> mirabi1is <SEP> A-9900 <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> > 10 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 3 <SEP> 0,5*
<tb>
Données historiques.
Traitement : les souris sont infestées par voie intramusculaire à l'aide du médicament 0 et 2 heures après infection. 5 souris par dose sont utilisées pour chaque essai.
Toxicité
La toxicité du composé de l'Exemple 1, après administration intracranienne à des souris, est déterminée et les résultats sont consignés dans le tableau suivant.
Toxicité après administration intracranienne à des souris
EMI53.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> #@ <SEP> dose <SEP> la <SEP> plus <SEP> élevée <SEP> (mg/kg)
<tb> (mg/kg) <SEP> sans <SEP> signes <SEP> cliniques
<tb> de <SEP> toxicité <SEP>
<tb> Composé <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> 1 <SEP> > 10 <SEP> > 10
<tb> N-formimidoyle
<tb> thiênamycine" <SEP> '
<tb> * <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> 25 <SEP> souris <SEP> par <SEP> composé
<tb>
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Taux sanguin dans les souris après administration par voie intramusculaire
Les taux sanguins et ta période de vie du composé de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg sur des souris sont indiques dans le tableau ci-dessous.
EMI54.1
<tb>
<tb> taux <SEP> sanguin <SEP> ( g/ml) <SEP> *t1/2 <SEP> **AUC
<tb> Composé
<tb> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> (min) <SEP> ( g.h/ml)
<tb> minutes <SEP> après <SEP> administration
<tb> Composé <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 13,7 <SEP> 10,2 <SEP> 5,7 <SEP> 2,1 <SEP> < 0,6 <SEP> < 0,6 <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP>
<tb> N-formimidoy1e
<tb> thiénamycine <SEP> 12,6 <SEP> 9,9 <SEP> 7,3 <SEP> 2,6 <SEP> 0,7 <SEP> < 0,3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb>
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0.1 M de pH 7.
Les valeurs sont celle d'un simple essai ; 4 souris sont utilisées par composé.
EMI54.2
* de la durée en minutes ** correspond à la zone en-dessous de la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps.
La récupération urinaire du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire (20 mg/kg) à des souris est montrée dans le tableau suivant.
Récupération urinaire après administration intramusculaire de 20 mg/kg à des souris
EMI54.3
<tb>
<tb> Pourcentage <SEP> de <SEP> dose <SEP> récupérée
<tb> Composé <SEP> 0-3 <SEP> 3-6 <SEP> 6-24 <SEP> 0-24
<tb> heures <SEP> après <SEP> administration
<tb> Composé <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 18,8 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 19, <SEP> 5¯3, <SEP> 2
<tb> N-formimidoyle
<tb> thiénomycine <SEP> 12,1 <SEP> 0,1 <SEP> < 0,1 <SEP> 12,1¯3,6
<tb>
Les composés sont solubilisés dans un tampon de phosphate 0.1 M de pH de l'ordre de 7 ; les valeurs sont celle d'un simple essai ; 4 souris ont été utilisées par composé.
<Desc/Clms Page number 55>
Données biologiques supplémentaires relatives à l'activité in vitro
Des échantillons des dérivés de carbapenem indiqués ci-dessous (identifiés par leur n d'exemple) après une mise en solution dans de l'eau et dilution dans un bouillon de culture, révèlent les concentrations inhibitrices minimums suivantes (M. I. C. ) en mcg/ml vis à vis des microorganismes indiqués ; ces concentrations inhibitrices minimums sont déterminées après incubation pendant la durée d'une nuit à 37 C par la méthode dite par"tube dilution". La N-formimidoyle thiénamycine est utilisée en tant que témoin.
EMI55.1
<tb>
<tb>
MIC <SEP> (pg/ml)
<tb> Organismes
<tb> Composé <SEP> (exemple <SEP> n )
<tb> Ex. <SEP> 2 <SEP> MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,001 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,008 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res. <SEP> ) <SEP> A-9606 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP>
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P.
<SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> M. <SEP> morgani <SEP> A15153 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 8 <SEP> 0,13
<tb>
<Desc/Clms Page number 56>
Tableau (suite)
EMI56.1
<tb>
<tb> 1 <SEP> MIC <SEP> (llg/ml) <SEP> 1 <SEP>
<tb> Organimes
<tb> Composé <SEP> (exemple <SEP> n )
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> *MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> S.
<SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,008
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> col <SEP> A20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,03
<tb> M. <SEP> morganll <SEP> i <SEP> A15153 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 63 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 8 <SEP> 0,25
<tb> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> *MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> (comp. <SEP> B) <SEP> (comp. <SEP> A)
<tb> S. <SEP> pneumonias <SEP> A-9585 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,004 <SEP> 0,008 <SEP> 0,004 <SEP> 0,001
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0,05 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus
<tb> (Pen-res.
<SEP> ) <SEP> A-9606 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,004
<tb>
*N-formimidoylethienamycine
<Desc/Clms Page number 57>
tableau (suite)
EMI57.1
<tb>
<tb> MIC <SEP> (g/ml <SEP>
<tb> Organismes
<tb> Compose <SEP> (exemple <SEP> n )
<tb> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> *MK <SEP> 0787 <SEP>
<tb> (comp. <SEP> B) <SEP> (comp. <SEP> A)
<tb> E. <SEP> col <SEP> i <SEP> A15119 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> col <SEP> i <SEP> A20341-1 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 2 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06
<tb> P.
<SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,016
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 16 <SEP> 63 <SEP> 32 <SEP> 1
<tb> P.
<SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 1 <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 0,13
<tb>
* N-formimidoyle tmenamycine
Activité in vivo
L'efficacité thérapeutique in vivo de certains composés de la présente invention et de la N-formimidoyle thiénamycine (MK 0787), après administration intramusculaire à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes est montrée ci-dessous. La PD50 (dose en mg/kg requise pour produire une protection de 50% des souris infestées est indiquée.
Effet protecteur par traitement intramusculaire des souris infestées
EMI57.2
<tb>
<tb> PDso/tra-itement <SEP> (mg/kg)
<tb> Compose <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> P. <SEP> aeruginosa
<tb> (exemples <SEP> n#) <SEP> *A9843A <SEP> *A20481 <SEP> *A-9606
<tb> Ex. <SEP> 2 <SEP> 4,7 <SEP> 33 <SEP> 0,72
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> composé <SEP> B <SEP> - <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 39
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> composé <SEP> A <SEP> > 12, <SEP> 5-1, <SEP> 2
<tb> Ex. <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 7-1, <SEP> 6
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb>
<Desc/Clms Page number 58>
Conditions de traitement :
- pour les composés de l'exemple 2, les souris sont infestées par voie
EMI58.1
intrapêntonêale par 2 x 109 organismes (A9606), ou 1 x 105 orga- nismes (A9843A) et (A20481). pour les composés des exemples 4 et 5, les souris sont infestées par voie intrapéritonéale par environ 9 x 107 organismes (A9606) ou environ 8 x 104 (A9843A). Les souris sont traitées par voie intramusculaire par des médicaments, 0 et 2 heures après infestation.
Taux sanguin et récupération urinaire
Les taux sanguins et la période d'action de certains composés de la présente invention, après administration par voie intramusculaire de 20 mg par kg chez les souris sont consignés ci-dessous. Il est également montré la récupération urinaire des souris.
Paramètres pharmacocinétiques de la souris après administration d'une dose intramusculaire de 20 mg/kg
EMI58.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> Sang <SEP> Récupération
<tb> (Exemple <SEP> n ) <SEP> Cmax <SEP> *T1/2 <SEP> **AUC <SEP> urinaire***
<tb> (pg/ml) <SEP> (min) <SEP> (pg. <SEP> h/ml) <SEP> %
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> 16,. <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 4,8 <SEP> 15+3
<tb> Ex. <SEP> 4 <SEP> 17,3 <SEP> 12 <SEP> 7,6 <SEP> 33+11
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> composé <SEP> A <SEP> 10,2 <SEP> 7 <SEP> 3,1 <SEP> 14+1
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> composé <SEP> B <SEP> 12,6 <SEP> 10 <SEP> 4,6 <SEP> 15+3
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 33+8 <SEP>
<tb>
Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0.1 M à pH 7.
Les valeurs sont exprimées sur la base d'un simple essai à raison de 4 souris par composé.
T1/2 correspond à la période, c'est-à-dire à la moitié de la durée d'action en minutes.
AUC se réfère à la zone sous la courbe de la concentration sanguine en fonction du temps. la récupération est basée sur une durée de 0 à 6 heures.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront la lecture des exemples donnés à titre non limitatif.
<Desc/Clms Page number 59>
EXEMPLE 1 Préparation de carboxylate de 3-|2-(N-méthylpyrrolidinium)éthylthio|-6α- jl- (R)-hydroxyéthyi-7-oxo-l-azabicycloj3, 2, 0lhept-2-ène-2
EMI59.1
A.-Carboxylate de p-nitrobenzyl 3- (2-hydroxyéthylthio)-6a-ll- (R)-hydroxy- éthyll-7-oxo-l-azabicyclo 13, 2, Olhept-2-ène-2
EMI59.2
Une solution de 1,69 g (4,85 mmoles) de carboxylate de p-nitrobenzyl- 6a-ll- (R)-hydroxyéthyl 1-3, 7-dioxo-1-azabicyclo (3,2, 0) hept-2-ène-2 (J) dans 20 ml d'acétonitrile est refroidie à 0 C sous atmosphère d'azote.
Une solution de 726 mg (7,18 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile est ajoutée, après addition goutte à goutte de 1,51 g (5,60 mmoles) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile sur une période de 3 minutes. La solution résultante est agitée à 0 C durant 20 minutes pour conduire à l'obtention de carboxylate de p-nitrobenzyl-3- (diphényl- phosphoryloxy)-6α-|1-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo-(3, 2, 0) hept-2- ène-2.
Cette solution est alors ajoutée à une solution de 726 mg (7,18 mmoles)
<Desc/Clms Page number 60>
de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, cette addition étant suivie de l'addition d'une solution de 439 mg (5,63 mmoles) de 2-mercapto- éthanol dans 2 ml d'acétonitrile. La solution réactionnelle est agitée à 0 C durant 3 heures puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et lavée par 200 ml d'eau, 100 ml de solution aqueuse de H3P04 et de saumure.
L'évaporation de la solution séchée sur (MgSO) conduit à l'obtention d'un semi-solide que l'on triture en présence de chlorure de méthylène puis filtre. On obtient ainsi 1,2 g (rendement 61%) du composé en rubrique . sous forme d'un solide amorphe blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes : RMN (DMSO-de) 6 : 1,20 (3H, d, I=6, OHz) ; 2,9-3, 2 (9H, m) ;
5,22 (1H, d, I=8, 5Hz) ; et
8,23 (2H, d, I=8, 5Hz). spectre ir (KBr) ymax : 3500,1770 et 1700 cm-1 ;
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule :
C18H20N2O7S
EMI60.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 52,93 <SEP> 4,94 <SEP> 6,86 <SEP> 7,85
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 52,83 <SEP> 4,90 <SEP> 6,42 <SEP> 8,31
<tb>
B.-carboxylate de p-nitrobenzyl 3- (2-méthanesulfonyloxyéthylthio)-6a-
1-(R)-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo (3,2, O) hept-2-ène-2
EMI60.2
EMI60.3
Dans unesolution de 4, 2 9 (10, 3 mmoles) de 2 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, onajoute environ 1, 3 g (11, 3 mmoles) de chlorure de . on ajoute goutte à goutte 1, 26 9 (12, 4 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne.
L2mélange réactionnel est
<Desc/Clms Page number 61>
-400C,agité durant 5 heures à -400C, puis agité durant 2 heures à -300C sous atmosphère d'azote et enfin versé dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et 5% d'acide phosphorique en solution aqueuse (100 ml). La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur MgS04, filtrée et condensée jusqu'à l'obtention d'un sirop. Cette matière est alors purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (élution) dans une solution chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (3/1 en volume), on obtient ainsi 3,55 g (rendement 75%) du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI61.1
RMN (CDCIa) 6 : 1, 25 (3H, d, I=6, OHz), 3, 05 (3H, s) ; 3, 06-3, 40 (5H, m) ; 4, 05-4, 40 (4H, m) ; 5, 25 (1H, d, I=14, OHz) ; 5, 50 (1H, d, I=14, OHz) ;
7,70 (2H, d, I=8, 5Hz) ; et 8,23 (2H, d, I=8, 5Hz). spectre ir (KBr) ymax : 3400,1770 et 1600 cm-1.
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule :
C19H22N2O9S2
EMI61.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 46,90 <SEP> 4,56 <SEP> 5,76
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 46,52 <SEP> 4,32 <SEP> 5,91
<tb>
C. - carboxylate de p-nitrobenzyl 3-(2-iodoéthylthio)-6α-|1(R)-
EMI61.3
hydroxyéthyll-7-oxo-l-azabicyclo (3, 2, O) hept-2-ene-2
EMI61.4
EMI61.5
4 Une solution de 350 mg (0, 72 mmole) de l'intermédiaire'3 et 216 mg (1,4 mmoles) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone est chauffée a la température de reflux durant 4 heures. L'évaporation de l'acétone conduit à l'obtention d'un solide amorphe blanc que l'on met
<Desc/Clms Page number 62>
EMI62.1
en suspension dans un mélange éther (10 ml)-eau (10 ml).
La filtration du solide blanc et son séchage sous vide conduisent à l'obtention de 300 mg (rendement 80%) du composé 4 en rubrique sous forme d'une amorphe blanche.
Les propriétés physiques sont les suivantes : RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 18 (3H, d, I=6, OHz) ; 3, 20-3, 60 (7H, m) ; 3, 80-4, 25 (2H, m) ; 5, 10 (1H, d, I=5, 5Hz) ; 5, 25 (1H, d, I=12, OHz) ; 5, 45 (1H, d, I=12, OHz) ; 7, 70 (2H, d, I=8, 5Hz) ; et 8, 27 (2H, d, I=8, 5Hz). spectre ir (KBr) ymax : 3500, 1768 et 1700 cm-1.
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule : CisH-OeI
EMI62.2
<tb>
<tb> poudreC <SEP> H <SEP> N <SEP> I
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 41,72 <SEP> 3,70 <SEP> 5,41 <SEP> 24,48
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 42,10 <SEP> 3,75 <SEP> 5,97 <SEP> 23,20
<tb>
EMI62.3
0. de 3-12- hydroxyêthyl
EMI62.4
OH - SCHCHI-------- < NU 4 OH H CH3 OH Zut C02PNB pNB 0 5 OH H CH i -i/SCHCH--/ ,--------N------------- < 2
<Desc/Clms Page number 63>
EMI63.1
A une solution refroidie (50C) de carboxylate de p-nitrobenzyl 3- 2, 01 hept-2-ène-2 (728 mg ; 1, 4 mmoles) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 301 mg (3, 5 mmoles) de N-méthylpyrrolidine puis une solution de perchlorate d'argent 560 mg (2,8 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est agité à 5 C durant 60 minutes. Le solvant est alors évaporé sous vide, on obtient ainsi le composé 5 qui se présente sous forme d'une gomme jaune. Cette gomme est digérée dans 2 g de célite on obtient ainsi un solide amorphe. Le spectre infrarouge KBr est le suivant : ymax : 3400,1775, 1700 et 1100 cm-1 Sans autre purification, on procède à l'hydrogénation du composé 5 de
EMI63.2
la façon suivante :
A une solution mise sous forme de suspension du composé 5 dans 50 ml d'éther diéthylique et 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de bicarbonate de potassium 320 mg (2,2 mmoles) et de phosphate acide dipotassique (280 mg, 1,6 mmoles) dans 125 ml d'eau.
Ensuite, 1 g de palladium (10%) sur charbon est ajouté et le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,8 bars dans un agitateur de type Parr durant 60 minutes. Le mélange est alors filtré et le catalyseur est lavé à l'ai-
EMI63.3
de d'eau (2 x 10 ml). Les filtrats sont combinés et additionnés aux eaux de lavage et l'ensemble subit une extraction à l'aide (2 x 200 ml) puis on lyophilise de façon à obtenir une poudre brune. La matière brute obtenue est purifiée sur une colonne à phase inverse BONDAPAK Gis (8 g) (fabriquée par Waters Associates) ; on élue à l'aide d'eau sous une pression de 0, 56 bar. Chaque fraction (20 ml) est séparée par une chromatographie liquide à haute pression et les fractions ayant un spectre d'absorption ultraviolet Xmax de 300 nm sont recueillies et d'éther diéthyliquelyophilisées.
On obtient ainsi 65 mg (14% du rendement exprimé par rapport au composé 4) du composé en rubrique sous forme d'un solide blanc.
Les propriétés physiques sont les suivantes : RMN (DO) 6 : 1,23 (3H, d, I=6, OHz) ; 2,1-2, 4 (4H, m) ;
3,10 (3H, s) ; 3, 13, 4 (12H, m) ;
3,95-4, 30 (2H, m) ; spectre ir (KBr) ymax : 3400,1760 et 1590 cm-1.
UVÀmax (CH3CH20H) 297 nm (E=6877).
<Desc/Clms Page number 64>
EMI64.1
EXEMPLE 2 Préparation du carboxylate de 3-12- 6ci-! l'--hydroxyéthyl
EMI64.2
EMI64.3
A. de N-méthyl-N-
EMI64.4
Men 1) MsOH Mek S W - Ü
EMI64.5
A 5, 00 g (42, 7 mmoles) de N-méthylthiomorpholine* prérefroidi (par un bain de glace), on ajoute 1, 47 ml (20, 5 mmoles) d'acide méthanesulfonique et 1, 30 ml (21, 4 mmoles) de sulfure d'éthylène. Le mélange est chauffé 650C pendant 24 heures puis dans de l'eau (25 ml).
La solution aqueuse est lavée (3 x 25 ml) pompée sous vide et versée sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé en rubrique est élue à l'aide d'eau. Les fractions convenables sont combinées et évaporées. On obtient ainsi le thiol, soit 4, 80 9 (rendement 86%) d'une huile ayant les propriétés physiques suivantes spectre : 2550 cm-1 (w, SH) ; 1Hmr (DMSO-d6) 6 : 3, 25-2, 95 (6H, m, CH2N) ; 3, 32 (3H, s, CH) 3, 20-2, 65 (7H, m, CH2S, SH) ; et 2, 32 ppm (3H, s, CHsSOa).
* M. Lehn et J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970).
B.-carboxylate de para-n diphényl phosphate) êthy1thioj-6a-jl'- azabicycloI3, ne-2
EMI64.6
OH 1) Etc H '\ S 1 /'" oJ=I {=o 3) HSV 0 C02PNB E1 :, & (O) 2 COPNB PNB -t) ) 4)
<Desc/Clms Page number 65>
Une solution froide (sous bain de glace) de carboxylate de para- nitrobenzyl 6α-|1-(R)-hydroxyéthyl|-3,7-dioxo-1-azabicyclo|3, 2, 0| heptane-2 (557 mg ; 1,60 mmoles) dans CH3CN (8 ml), est traitée par addition goutte à goutte de diisopropyléthyl amine (0,336 ml, 1,92 mmoles) et de diphénylchlorophosphate (0,400 ml ; 1,92 mmoles) et agitée durant 30 minutes.
Le mélange réactionnel est traité à nouveau à l'aide de 893 mg (2,29 mmoles) de méthanesulfonate de N-méthyl-N- (2-mercaptoéthyl) thiomorpholinium dans CH3CN (4 ml) et diisopropyléthyl amine (0,336 ml, 1,92 mmoles) et l'ensemble est agité durant 30 minutes. La solution est diluée dans de l'eau (20 ml) et versée sur une colonne à inversion de phase de gel de silice. Le composé recherché est élué par un mélange eau-acétoni- trile de 50-50. Les fractions convenables sont combinées, pompées sous vide durant 2 heures, et lyophilisées. On obtient ainsi le composé en rubrique (1,01 g, rendement 85%).
Il présente les propriétés physiques suivantes :
EMI65.1
spectre ir (nujol) : 1760 (s, ss-lactaneC=O} et 1510 cm-1 (s, N02) ; v1Hmr (DMSO-d6) 6 : 8,25 (2H, d, I=8, 8Hz, H-aromatique) ;
7,70 (2H, d, I=8, 8Hz, H-aromatique) ;
7,33-6, 84 (10H, m, H-aromatique) ;
5,37 (2H, centre de ABq, I=14, 2Hz, CH2) ;
5,14 (1H, d, I=4, 5Hz, OH) ;
4,35-3, 80 (2H, m, H-l'et H-5) ;
3,75-3, 45 (6H, m, CH2N+) ; 3,31 (3H, s, CHgN ;
3,45-2, 75 (9H, m, CH2S, H-6 et H-4) ; et
1,15 ppm (3H, d, I=6, 2Hz, CH3).
EMI65.2
C.-carboxylate hydroxyêthyl 2, 0j-hept-2-ène-2
EMI65.3
Une solution de carboxylate de para-nitrobenzyl 3-|2-(N-méthyl- thiomorpholinium diphénylphosphate)éthylthio}-6α-|1-(R)-hydroxyéthyl|- 7-oxo-1-azabicyclo|3, 2, 0Ihept-2-ène-2 (1,31 g ; 1,76 mmoles) dans un tampon phosphate O, 1M à pH 7,4 (48,8 ml), de tétrahydrofuranne (20 ml) et
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d'éther diéthylique (20 ml), est hydrogénée sur un catalyseur formé de 10% de palladium/carbone (1,5 g) dans un agitateur de type dit de Parr durant 1 heure sous 2, 8 bars. Le mélange réactionnel est dilué dans de l'éther diéthylique (40 ml) et les phases sont séparées. La phase organique est lavée à l'aide d'eau (2 x 5 ml).
Les phases aqueuses sont combinées, filtrées sur un papier filtre dur de type 52, lavées à l'aide d'éther diéthylique (2 x 20 ml) et pompées sous vide. La solution aqueuse est versée sur une colonne à inversion de phase contenant du gel de silice et le carbapenem recherché est élué par un mélange eau-acêtomtnie 95-5.
Les fractions recherchées sont combinées et lyophilisées ; on obtient ainsi le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe (205 mg, rendement 31%).
Les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI66.1
spectre ir (nujol) : 1750 (s, ss-lactar C=O) et 1590 cm-1 (s, C=O) ; 1Hmr (DO) 6 : 4, 25-3, 95 (2H, m, H-1', H-5) ; 3, 70-3, 40 (5H, m, CH2N+)
3,35 (1H, dd, I=6, lHz, l=2, 6Hz, H-6) ;
3,08 (3H, s, CH3N) ; 3,25-2, 75 (8H, CH2S, H-4) ; et
1,24 ppm (3H, d, I=6, 4Hz, CH3) ; uv (H20, c 0,062) #max : 299 (10,962)
EMI66.2
T1/2 17, 7 h (tampon phosphate O, lM, à pH 7, 370C).
EXEMPLE 3 Préparation de carboxylate de (5R, 6S)-|2-(1-méthylmorpholino)éthylthio|-
EMI66.3
6- (R)-l-hydroxyéthyll-7-oxo-l-azabicyc1o13, 2, 01
EMI66.4
EMI66.5
A. de 1-méthy1-l-
EMI66.6
A 3,29 ml (0,030 mole) de N-méthylmorpholine, on ajoute goutte à goutte 1,327 ml (0,015 mole) d'acide trifluorométhanesulfonique à 10 C, puis 0,89 ml (0,015 mole) de sulfure d'éthylène. La solution jaune-brunâtre
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résultante est chauffée sur un bain d'huile à 50-60 C sous atmosphère d'azote durant 18 heures. Les matières volatiles sont éliminées sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 10 ml d'eau. La solution aqueuse est lavée à l'aide d'éther diéthylique (3 x 5 ml) puis le solvant organique résiduel est éliminé sous vide.
La solution aqueuse résultante est in-
EMI67.1
troduite dans une colonne à inversion de phase C18 qui est éluée par HO puis par un mélange de 5% d'acétonitrile dans l'eau et enfin de 10% d'acétonitrile dans l'eau. L'évaporation des fractions concernées conduit à l'obtention d'un solide blanc que l'on sèche sous vide (PzOs) ; on obtient ainsi 1,92 g (rendement 41%) du produit en rubrique.
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (KBr) vmax : 2560 (SH) cm-1 ; 1Hnmr (d6-acétone) 6 : 4,25-3, 6 (m, 8H) ; 3,49 (s, 3H, N-Me) ;
3,35-2, 7 (m, 5H).
B.-carboxylate de p-nitrobenzyl (5R, 6S)-3-|2-(1-méthylmorpholino)éthyl- zo (R)-1-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3, 2, 0Ihept-2-ène-2 diphénylphosphaté
EMI67.2
EMI67.3
A une solution de carboxylate de p-nitrobenzyl )-1hydroxyêthy1j-3, heptane-2 (0, 348 mg, 1, 0 mmole) dans 25 ml d'acétonitrile sec, on ajoute goutte à goutte 0,191 ml (1,1 mmoles) de diisopropyléthylamine puis 0,228 ml (1,1 mmoles) de chlorophosphate de diphényle à 0 C sous atmosphère d'azote. Après agitation à 0 C durant
EMI67.4
1 heure, on ajoute 0, 226 ml (1, 3 mmoles) de diisopropyléthylamine à l'énol phosphate résultant, puis 0,373 g (1,2 mmoles) de trifluorométhanesuifo- nate de 1-méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)morpholinium.
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante durant 90 minutes puis est concentré sous vide. La matière résiduelle est reprise dans H20 puis traitée dans une colonne à inversion de phase C18. L'elution est effectuée à l'aide d'H20 puis d'un mélange de 20% d'acétonitrile dans t'eau et enfin d'un mélange de 30% d'acétonitrile dans l'eau ; on effectue alors une lyophilisation des fractions résultantes ce qui conduit à l'obtention de 0,360 g (rendement 40%) du produit en rubrique qui se présente sous forme d'un solide amorphe.
<Desc/Clms Page number 68>
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (film) : 3300 (-OH) ; 1770 (ss-lactame CO) ; 1700 (-COPNB) cm-i ; 1Hnmr (de-acétone) 6 : 8,25, 7,80 (ABq, I=8, 6Hz, 4H, aromatique) ;
7,4-6, 8 (m, 10H, diphénylphosphate) ;
5,56, 5,27 (ABq, I=14, 2Hz, 2H, benzylique) ;
4,42 (d du t, I=9, 2Hz, I'=2, 7Hz, 1H, H-5) ;
4,1-2, 7 (m, 17H) ;
3,40 (s, 3H, N-Me) ;
1,22 (d, I=6, 2Hz, 3H,-CHMe).
C. - carboxylate de (5R, 6S)-3-|2-(1-métylmorpholino)éthylio|-6-|(R)-1- hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3, 2, 0|hept-2-ène-2
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A une solution de carboxylate de (5R, 6S)-3-j2- (1-méthylmorpholino) éthylthio|-6-|(R)-1-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3, 2, 01hept-2-ène-2 diphénylphosphaté (0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon phosphate (0,05 M ; pH 7,4), on ajoute 0,36 g d'un catalyseur forme de 10% de palladium sur du charbon, de 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther diéthylique. Le mélange est hydrogéné (dans un appareil de Parr) sous 2,10 bars pendant 1 heure. Le mélange est alors filtré sur Célite et le
EMI68.2
bouchon de filtration est lavé à l'aide d'H20 et d'éther diéthylique.
La phase aqueuse est séparée et le pH est réglé à 7, 0 par addition d'un tampon phosphate supplémentaire à pH 7, 4. Après élimination des solvants organiques résiduels sous vide, la solution aqueuse est introduite dans une colonne à inverse de phase C18. On effectue une élution à l'aide d'H20 puis une lyophilisation des fractions résultantes. On obtient ainsi 0,130 g d'un solide amorphe. Cette matière est repurifiée par chromatographie en phase inverse, ce qui conduit à l'obtention d'un produit pur (0,058 g ; rendement 34%) en rubrique sous forme d'un solide amorphe.
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (BRr) vmax : 3420 (br, OH) ; 1750 (ss-lacmeCO) ;
1590 (-CO -) cm-1 ;
EMI68.3
'Hnmr (DO) 6 : 1Hnmr 35-2, 77 (m, 17H) ; 3, 18 (s, 3H, N-Me) 1, 23 (d, I=6, 3Hz, 3H, CHMe) ;
<Desc/Clms Page number 69>
EMI69.1
uv (H20) À 300 (e6344) nm ; max (020) 0 : 4,t,/2 (pH 7,4, 36, 8 C) 18,5 h.
EXAMPLE 4 Préparation de carboxylate de (5R, 6S) 3-12- (1, 4-diméthyl-1-pipérazinium) -
EMI69.2
éthylthio-6-)1- hept-2-ène-2
EMI69.3
EMI69.4
A.-bromure de 1-
EMI69.5
EMI69.6
Une solution de thiolacétate de 2-bromoéthyl* (2, 20 g ; 0, 012 mole) et de 1, 4-diméthylpipérazine (1,95 ml ; 0,014 mole) dans de l'acétone (4 ml) est agitée à 50 C durant 65 heures. Après refroidissement à 25 C. la phase liquide est séparée de la gomme qui a été triturée à deux reprises dans l'éther diéthylique. On obtient 3,2 g (90% du rendement théorique) d'une poudre jaune hygroscopique dont les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI69.7
spectre ir (Nujol) v : 1685 (C=0 du thioester) cm-1 max 1Hmr (D20) 6 : 2, 37, 2, 39 (2s, 6H, , *\/C"3 3, 18 (s, 3H, yin.)
EMI69.8
* B.
Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537-40 (1957).
B.-Chlorhydrate du bromure de 1, 4-dimethyl-1- (2-mercaptoéthyl) piperazinium
EMI69.9
Une solution de bromure de 1-(2-acétylthioéthyl)-1,4-diméthylipérazinium (1, 1 g ; 3, 7 mmoles) dans 4 ml d'acide chlorhydrique 6N est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est concentrée
<Desc/Clms Page number 70>
EMI70.1
sous pression réduite ; on obtient ainsi 0, 41 9 (38% de rendement théorique) d'une poudre blanche dont les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI70.2
H 'Hmr (DMSO, de) 6 : 2, 90 (s,. N+"").
-/ \CH3/\ 113
EMI70.3
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule : CsHsoSBrd. H20
EMI70.4
<tb>
<tb> CH3 <SEP> -C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 31,03 <SEP> 7,16 <SEP> 9,05 <SEP> 10,35
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 31,62 <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 9, <SEP> 19 <SEP> 10,19
<tb>
EMI70.5
c. de (5R, 6S) paranitrobenzyl 3-12- éthylthiol-6-11- ene-2 diphénylphosphaté
EMI70.6
OH NEt (iPr) OH - 2) C1P (OPh) 2 Nez COOPNB-Br SIN OH 4) NEt (iPr) 2 OH --r--\ - (PhO) E N COOPNB
EMI70.7
A une solution froide (0 C) de carboxylate de (5R, 6S) paranitrobenzyl 6-11- (0, 465 g ; 1, 33 mmoles) dans 2 ml d'acétonitrile maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0, 278 ml (1, 59 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0, 33 ml (1, 59 mmoles) de chlorophosphate de diphényle.
Le mélange réactionnel est agité durant 30 minutes puis traité par une suspension de chlorhydrate de bromure de 1, 4-diméthyl-1- (0, 40 g ; 1, 37 mmoles) dans un mélange de 3 ml d'acétonitrile et de 1 ml d'eau et la diisopropyléthylamine (0, 278 ml ; 1, 59 mmoles). Après agitation durant 18 heures à 5 C, on ajoute 15 ml d'eau froide au mélange obtenu.
La solution résultante est chromatographiée sur une colonne PrepPak-500/ C18 de 2, 5 cm x 7, 5 cm, par une solution de 25 à 35% d'acétonitrile dans l'eau qui agit en tant que solvant d'élution.
<Desc/Clms Page number 71>
On obtient 0,50 9 (50% de rendement théorique) d'une poudre jaune après lyophilisation.
Les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI71.1
spectre (KBr) v : 1765 (C=O de ss-lactame) ; 1690 (C=O d'ester PNB) ; 1585 (phényl) ; 1512 (NO,) ; 875 (NO2) cm-1 ; 1Hmr (DMSO, d.. : 1, 16, 1, 18 (2d, I=6, IHz. 3H, CH-CHOH)
EMI71.2
--+\/CH3 2, 44 (s, N-CH3) ; 3, 14 (s, n ir5, 31 (d, I=bHz, UH) ; 5,39 (centre de ABq, I=13Hz, CH2 de PNB) ; 6,6-7, 4 (m, 10H, phényl du phosphate) ; 7,71 (d, l=8, 8Hz, 2H, Ho de PNB) ; 8,27 (d, I=8, 8Hz, Hm de PNB).
EMI71.3
D. (5R, 6S) 3-12- Jl-
EMI71.4
OH r-TsC)-''" ''- '//'--'buffer buffer N OOPNB 1---2---COOPNB
EMI71.5
EMI71.6
A une solution de carboxylate de (5R, 6S) paranitrobenzy1 3-12- diméthy1-1-pipérazinium) éthy1thioj-6-11- - carboxylate deazabicyclo|3,2,0|hetp-2-ène-2 diphénylphosphaté (0,47 g ; 0,623 mmole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne humide, on ajoute 25 ml d'éther diéthylique, 13 ml (pH 7,22) d'un tampon hydroxyde de sodium-phosphate diacide de potassium et 0,47 g de palladium (10%) sur charbon. Le mélange résultant est hydrogéné à 23 C sous 2,8 bars durant 1 heure. Les deux couches sont séparées et la phase organique est extraite à l'aide de (2 x 7 ml) d'eau.
Les couches aqueuses sont combinées, filtrées sur un tampon Célite, lavées
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à l'aide de (2 x 15 ml) de diéthyl-éther et chromatographiées sur une colonne de (2, 5 x 9, 5 cm) de PrepPak-500/C18 (Waters Associates) à l'aide
<Desc/Clms Page number 72>
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d'eau agissant en tant que solvant d'élution ; on obtient 0, 097 g (43% du rendement) du produit en rubrique après lyophilisation.
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre (KBr) v : 3000-3700 (OH) ; 1750 (C=O de 3-lactame) ; 1585 (carboxylate) cm-1 1Hmr (DO) 1, 24 (d, 1=6, 4Hz, 3H, CHCHOH) ;
EMI72.2
CH3 2, 33 (s, 3H,'N-CH) 3, 15 (S, "+") ;
EMI72.3
q, U-4, b (m UV max' lao23 61, 1 (C 0, 26, H20) ; tel/2 12, 4 h.
(mesurées à une concentration de 10-4 M dans un tampon phosphate de pH 7, 4 à 36, 8 C).
EXEMPLE 5 Préparation de carboxylate de (5R, oxyde) éthylthioj-6-11- 3, 2-ène-2
EMI72.4
<Desc/Clms Page number 73>
A une solution froide (-10 C) de carboxylate de (5R, 6S)-3-|2-|2-(Nméthyl-thiomorpholinium) éthylthio|-6-|1-(R)hydroxyéthyl|-7-oxo-1- azabicyclo) 3, 2, 0}-hept-2-ène-2- (608 mg, 1,65 mmoles) dans un mélange 1/1
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acétonitrile-eau (9 ml), on ajoute 334, 8 mg (1, 65 mmoles) d'acide m-chlo- roperbenzoique en petites portions sur une période d'une heure environ. Le mélange est alors dilué dans 15 ml d'eau puis lavé à l'aide de (3 x 15 ml) d'éther diéthylique. La phase aqueuse est amenée par pompage sous vide dans une colonne de gel de silice à inversion de phase (H 0) pour conduire à l'obtention d'un solide qui consiste en un mélange des composés.
Ce mélange est séparé par chromatographie en phase inverse et conduit à 52,4 mg (rendement 12%) d'une fraction A et à 23,6 mg (rendement 6%) d'une fraction B qui sont des diastéréoisomères du composé en rubrique.
Les fractions obtenues sont les suivantes : Fraction A :
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spectre ir (nujol) : 1750 (s, p-lactameC=O) ; et 1580 cm-1 (s, C=O) ; 1Hmr (DO) 6 : 4, 26-2, 91 (20H, m, H-4, H-5, H-6, H-l', CH2S, vinaxCH2S-O, CH3-N et CH2N+) ; et
1,24 ppm (3H, d, I=6, 4Hz, CH3) ; uv (H20, c 0,06) À maux 302 (10425);
EMI73.3
12 h (tampon phosphate 0, 065 M, à pH 7, 4, à 370C).
Fraction B : spectre ir (nujol) : 1750 (s, -lactameC=Û) ; et 1585 cm- (s, C= ; 1Hmr (D20) 6 : 3, 86-2, 90 (17 H, m, H-4, H-5, H-6, H-14, CH2S, SH2S-O, CH2N+) ; 3, 25 (3H, s, CH3N) ; et, 1, 25 ppm (3H, d, I=6, 4Hz, CH3) ;
T1/2uv (H2O, c 0, 05) À : 2,99 (6517) ; T\. 10,75 h (tampon phosphate 0, 065M, à pH 7,4, à
37 C).
EXEMPLE 6 Préparation du chlorure de carboxylate de (5R, 6S)-3-|2-(1, 4, 4-triméthyl-1- pipérazinium) -éthylthio|-6-|1R-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3,2,0|
<Desc/Clms Page number 74>
EMI74.1
hept-2-ène-2
EMI74.2
EMI74.3
A. de 1- 4, 4-triméthylpipérazinium
EMI74.4
Me , OH, ¯ N + CH3 \\.-i OH, 55-600C CH .'N+ \/\/¯ CH3CS
EMI74.5
Une suspension de bromure de 1- - bromoiodurepipérazinium (1,48 g ; 5,0 mmoles) dans 10 ml d'alcool isopropylique est traitée par 0,373 ml (6, 0 mmoles) de iodure de méthyl et l'ensemble est chauffé à 55-60 C durant 30 heures.
Les solvants sont évaporés sous pression réduite ; le résidu est trituré dans l'hexane et le solide est filtré ; on obtient ainsi 1,85 g d'un produit que l'on dissout dans 8 ml d'eau chaude pour obtenir une solution que l'on dilue dans l'acétone jusqu'à l'obtention d'un trouble (70-80 ml). Deux cristallisations successives conduisent à l'obtention de 1,5 g du composé en rubrique (rendement 68%) présentant un point de fusion de 220-5 C (avec décomposition).
Les propriétés physiques sont les suivantes :
EMI74.6
spectre (KBr) : 1692 cm-1 (C=O) ; ir'Hmr (D20) 6 : 2,40 (s, 3H, CH3COO) ; 3, 37 (s, N-CH3) ;
3,39 (s, N-CH3) ; 3,99 (s) ; uv (H2j max : 226 (E13144).
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule :
C11H24N2OSBrI
EMI74.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 30, <SEP> 08 <SEP> 5,51 <SEP> 6,38
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 30,48 <SEP> 5,53 <SEP> 6,86
<tb>
<Desc/Clms Page number 75>
EMI75.1
B.-bischlorure de 1-(2-mercaptoethyl)-1, 4, 4-triméthylpipérazinium
EMI75.2
-- 6N Pennutite + C\/\'" '0N/+, s
EMI75.3
Un mélange de bromoiodure de 1-
HClpipérazinium (1,84 g ; 4,19 mmoles) et 15 ml d'acide chlorhydrique 6N, est chauffé à 570C sous atmosphère d'azote durant 150 minutes. La solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le solide est mis en suspension dans 10 ml d'eau et la suspension bien agitée est traitée par de la permutite S-1 Cl- jusqu'à ce que l'on obtienne une solution.
La solution est versée sur une colonne de permutite S-1 Cl- (1, 2 x 60 cm). La colonne subit une êlution a l'aide d'eau (1, 5 ml/mn). Les fractions convenables sont combinées et lyophilisées ; on obtient 0, 93 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 190-191 C (rendement 85%).
* Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (nujol) vmax : 2460 (SH) ; 1Hmr (D2O) # : 3,4 (s, N-CH3) ; 3,45 (s, N-CH3) ;
4,07 (s).
EMI75.4
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule : CgH22N2SC12. O. 75 H20
EMI75.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 39,34 <SEP> 8,62 <SEP> 10,20 <SEP> 11,67
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 39,48 <SEP> 8,39 <SEP> 10,55 <SEP> 11,15
<tb>
C.- bischlorure de carboxylate de (5R, 6S) paranitrobenzyl 3-12- (1, 4,4-
EMI75.6
trmiéthy1-l-piperaz'imum)-éthy1thio)-6-) lR-hydroxyêthy1 j-7-oxo-l-azabicyclo|3, 2, 0|htp-2-èn-2
EMI75.7
OH 1) NEt (iPr) T 9 J'"% 2) r E --COOPNB - 'Cl" -r-'OC > PNB p ¯i - "\/\
<Desc/Clms Page number 76>
EMI76.1
OH permutite S-1 Cl ---'''r) -s-\i.
' N 0 iN--2Cl COOPNB
A une solution froide (50C) de 2R-carboxylate de (5R, 6S) paranitrobenzyl 6-|1R-hydroxyéthyl|-3,7-dioxo-1-azabicyclo|3, 2, 0) heptane (0,94 g, 2,7 mmoles) dans 3 ml d'acétonitrile maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,557 ml (3,2 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,663 ml (3,2 mmoles) de chlorophosphate de diphényle. Le mélange réactionnel est agité à 5 C durant 30 minutes et traité par 0,599 ml (3,44 mmoles) de diisopro- pyléthylamine et une solution aqueuse (4 ml) de 0,90 g (3,44 mmoles) de bischlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)-1, 4, 4-triméthylpipérazinium. Après 85 minutes, on ajoute 0,1 ml (0,57 mmole) de diisopropyléthylamine et l'agitation se poursuit durant 120 minutes.
Une partie de l'acétonitrile
EMI76.2
est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographié sur une colonne de PrepPak-500/C18 l'éluant étant formé d'une solution de 25 à 75% d'acétonitrile dans l'eau. On obtient ainsi, après lyophilisation, 1,4 g d'une poudre jaune. La poudre est solubilisée dans l'eau et la solution est passée sur une colonne (1,2 x 58 cm) de permutite S-l Cl-, l'éluant étant formé d'eau. La lyophilisation des fractions convenables conduit à l'obtention de 1,17 g d'une poudre que l'on repurifie sur une colonne de PrépPak-500/C18. La lyophilisation des fractions convenables conduit à l'obtention de 0,80 g (53% du rendement théorique) d'une poudre jaune.
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (KBr) vmax 3400 (br, OH) ; 1770 (C=O du $-lactame) ;
1690 (C=O de l'ester de PNB) ; 1605 (aromatique) ;
EMI76.3
1515 1515 (NO, 1345 (NO, 1HIllr (DsO) 6 : 1, 26 (d, I=6, 3Hz, 3H, CCHOH) ; 3, 39 (s, NCH3) ; 4, 00 (s) ; 5, 37 (br, s, CH2 de PNB) ; 7,60 (d, I=8, 6Hz, 2H, Ho de. PNB) ; 8,20 (d, I=8, 7Hz, 2H, Hm de PNB) ;
EMI76.4
uv (H20) À : 276 (cl2094) ; 306 (cl0752).
L'analyse conduit aux teneurs suivantes pour la formule : CsHseOeSCI 3
<Desc/Clms Page number 77>
EMI77.1
<tb>
<tb> H20C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl
<tb> - <SEP> calculées <SEP> 46,51 <SEP> 6, <SEP> 56 <SEP> 8,68 <SEP> 4,97 <SEP> 10,98
<tb> - <SEP> trouvées <SEP> 46,31 <SEP> 6,18 <SEP> 8,57 <SEP> 5,36 <SEP> 11,37
<tb>
D.- chlorure de carboxylate de (5R, 6S)-3-) 2- (1, 4, 4-triéthyl-l-pipérazi- nium) éthylthio|-6-|1R-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3, 2, 0|hept-2- ene-2
EMI77.2
Un mélange de 0,40 g (0,68 mmole) de bischlorure de carboxylate de
EMI77.3
(5R, 6S) paranitrobenzyl 3-12- 4, 4-triméthyl-1-pipérazinium) éthylthiol-6- (1,|1R-hydroxyéthyl|-7-oxo-1-azabicyclo|3,2,0|hept-2-ène-2, de 30 ml (0,005M, pH 7,0) de tampon phosphate, de 10 ml de tétrahydrofuranne,
30 ml. d'éther et de 0,40 g de 10% de palladium sur charbon, est hydrogéné à 230C sous 2,1 bars durant 1 heure. Les deux phases sont séparées. La phase organique subit une extraction a l'aide d'eau (10 ml). Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Célite, lavées à l'aide d'éther (10 ml), concentrées sous vide jusqu'à l'obtention de 10 ml et chromatographiées sur une colonne de (2,2 x 11 cm) de PrepPak-500/C, l'eau étant utilisée en tant qu'éluant. On obtient ainsi, après lyophilisation, 70 mg (25% du rendement théorique) du produit sous rubrique.
Les propriétés physiques sont les suivantes : spectre ir (KBr)#max: 3400 (br, OH) ; 1755 (C=O du 6-lactame) ;
1585 (carboxylate) cm-1 ;
EMI77.4
1Hmr (DsO) 6 : 1, 24 (3H, d, I=6, 3Hz, CCHOH) ;
3,36 (s, NCH) ; 3,98 (s) ; uv (H20) #max: 296 (7987) ; ta) 35, 9 (c, 0,30, H20) Tri/2 = 9,8 h
EMI77.5
(mesurées une concentration de 10- M dans un tampon phosphate de pH 7, 4 à 36, 80C).'
<Desc/Clms Page number 78>
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1. - A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI79.1 dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R'est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1-à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atones de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les heteroatome des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;EMI79.2 <Desc/Clms Page number 80> EMI80.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de EMI80.2 carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les heteroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- <Desc/Clms Page number 81> mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et Re pris ensemble représentent un radical EMI81.1 alkylidène en C à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hété- rocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ;dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant : alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle ; fluoro, chloro ou bromo ; EMI81.2 <Desc/Clms Page number 82> -SO3R3 - COzR - CONR R - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, EMI82.1 de brome ou groupements en Ci à Ce ;-OR,-NRR,-SOR, alkyles-CO2R3 ou -CONR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène. en C1 à C4 lié au noyau EMI82.2 de façon à former un groupe polycyclique ponté ;EMI82.3 A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; et EMI82.4 représente un radical heterocycnque non-aromatique, mono-bi-ou po) y- cyclique, substitué ou non substitue, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés.2.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI82.5 <Desc/Clms Page number 83> dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant 1'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitues ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le-ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI83.1 <Desc/Clms Page number 84> EMI84.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ;R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et RB pris ensemble représentent un radical EMI84.2 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloal- <Desc/Clms Page number 85> EMI85.1 kylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cyclo- alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitues par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant : alkyle en C1 à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle ; fluoro, chloro ou bromo ;EMI85.2 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en Ci à C6 ;-OR3,-NR3R4,-S03R3, <Desc/Clms Page number 86> EMI86.1 - R, dans lesquels R3, R4 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à C4 lié au noyau EMI86.2 EMI86.3 de façon à former un groupe polycyclique ponté ; A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ;R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; et EMI86.4 représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant 0 à 2 doubles EMI86.5 liaisons et 0 à 2 hétéro-atomes 0, S N, NR10 ou NR15R16 dans lesquels : m est 0, 1 ou 2 ;Rio est l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi-OR,-NRR,-CORs, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -CONR3R4 ou phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, EMI86.6 bromo,-SÛR,-COJ R ;et, et-CONRRis et Rie-indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Ci à C6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux -OR3, -NR3R4, -CO2R3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, EMI86.7 - R"ou par l'à substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi, - -.. <Desc/Clms Page number 87> radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3,-CO2R2 et-CONR3R4, dans lesquels : R3 et R4 dans de tels groupes hétérocycliques NR10 et NR'BR'6 sont tels que définis en relation avec le substituant R5.Dans un mode de réalisation préféré, le noyau EMI87.1 peut être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants, choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi : (a) les radicaux alkyles en C1-C6 éventuellement substitués par 1 ou 2 substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, oxo, -NR3R4, EMI87.2 - COR",-NRCONRR",-NRSOzR",-SR,-SOaR,-COR et 4 - R (b) a1kény1osen un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-OCONRR", , - COR",-NRCONRR",-NRSOzR",-SR,-SOsR,-COsR R" (c) alkynylesen un ou deux substituants choisis-indépendamment de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-OCONR, ,-NRCOR", - CONRR",-NRSOR",-SR",-SOsR,-COR ;(d) cycloalkylesen par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, brama, - R4 ; (e) cycloalkylalkyles comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substitues par un ou deux substituants choisis indépen- damment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4,oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO2R4, - SR3,-SO3R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ;(f) hétéroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, <Desc/Clms Page number 88> EMI88.1 - - ; les radicaux hétéro- aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aro- matiques à 5 ou 6 atomes ;(g) hétéroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éven- éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3,-OCONR3R4,oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4, - NR3SO2R4,-SR3,-SO3R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone ;(h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant l. à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, EMI88.2 bromo,-OR,-OCOR,-OCONRR, ,-NRCOR,-NRCONRR, oxo,-NR='R- NR3SO2R4,-SR3,-S03R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ; sont particulièrement préférés les hêtêrocyclytes comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomes ;(i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO2R4,-SR3, -SO3R3, -CO2R3 et -CONR3R4 ; sont particulièrement préférés les hétérocyclylalkyles dans lesquels la partie hétérocyclyle est un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 atomes ; (j) fluoro, chloro ou bromo ; (k)-OR3 ;(1)-OC02R3 ; (m)-OCOR ; (n)-OCONRR ; (o)-OSO ; (p) oxo ; <Desc/Clms Page number 89> EMI89.1 (cc) phényle éventuellement substitue par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4 ; les substituants R3, R4 et R9 mentionnés ci-dessus sont définis en relation avec les définitions données pour le substituant R1.Le cycle EMI89.2 tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique. Ce cycle, cependant, peut être fusionné dans un autre cycle qui peut être un noyau carbocyclique sature ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en C4 à C7, un noyau phényle, un noyau (saturé ou insaturé) hétérocyclique EMI89.3 à 4 à 7 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S N, ni' NR10 ou NR15R16 ou un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S N, NR10 ou NR''R'6 dans lesquels : m, R10, Ris et R16 sont tels que définis ci-dessus.Le noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné peut être éventuellement substitué par un à'trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyles en Ci EMI89.4 à C6, fluoro, chloro, bromo,-SOaRs,-CO dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. <Desc/Clms Page number 90>-OR3, -NR3R4,3.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI90.1 dans laquelle : EMI90.2 Ra est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hetero- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI90.3 <Desc/Clms Page number 91> EMI91.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et EMI91.2 aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygene, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; <Desc/Clms Page number 92> R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de 1'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et Ra pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci EMI92.1 à C4 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI92.2 représente EMI92.3 <Desc/Clms Page number 93> et, Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyl, chloro, bromo, iode, fluoro ou phényle. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.4.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI93.1 dans laquelle : EMI93.2 Rs est un atome d'hydrogène, et R'est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone EMI93.3 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI93.4 <Desc/Clms Page number 94> EMI94.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le <Desc/Clms Page number 95> EMI95.1 ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R''et pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI95.2 R - N N représente EMI95.3 EMI95.4 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. <Desc/Clms Page number 96>Rs5.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI96.1 EMI96.2 dans laquelle : Re est un atome d'hydrogène, et R1 choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radicaux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ; halo EMI96.3 <Desc/Clms Page number 97> EMI97.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ;cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéi, ocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis EMI97.2 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ;<Desc/Clms Page number 98> R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R'et Rs pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ; EMI98.1 A est un groupe ou alkylène en C2 à C6 cyclopentylène, cyclohéxylèneéventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ;R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI98.2 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, -S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbomoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle.Dans cette sous-classe, sont préférés les composés dans lesquels A est EMI98.3 -(CH2)n-etétantentendu que n=2, 3 ou 4, ou encore plus particulièrement selon lesquels A est-CHs-,-CHsCHCHs-, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.6.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI98.4 dans laquelle : EMI98.5 Rs est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de. 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les <Desc/Clms Page number 99> hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI99.1 <Desc/Clms Page number 100> EMI100.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de EMI100.2 carbone ;'cycloalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de 1'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical EMI100.3 alkylidène en C2 à Cio ou alkyliden C2 à Cio substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à L ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.7.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI100.4 <Desc/Clms Page number 101> EMI101.1 dans laquelle : Ra est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le. ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI101.2 - o il -OCNR3R4 o il -CNR3R4 - - EMI101.3 <Desc/Clms Page number 102> EMI102.1 EMI102.2 dans lesquels, par rapport aux substituants es et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et Rs pris ensemble représentent un radical EMI102.3 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ;R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; <Desc/Clms Page number 103> aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant : alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle ; fluoro, chloro ou bromo ; -OR3 - OCOzR - OCOR3 -OCONR3R4 -OSO2R3 - oxo -NR3R4 -R3CONR4- - NR3C02R4 -NR3CONR3R4 -NR3SO2R4 EMI103.1 -SO3R3 -CO2R3 - CONR R - CN ;ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en C1 à C6 ; -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou-CONR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus où R5 peut représenter un groupe <Desc/Clms Page number 104> EMI104.1 phénylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à C4 lié au noyau EMI104.2 EMI104.3 de façon à former un groupe polycyclique ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; pontéR2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI104.4 représente un noyau hétérocyclique non aromatique contenant de l'azote ayant EMI104.5 de 4 à 7 atomes, de préférence 5 ou 6 atomes, contenant U a 2 liaisons et 0 a 2 hétéro-atomes 0, S N, NR10 ou NR''sR dans lesquels : m est ;Rio est l'hydrogène, un radical alkyle en C1 a C6 éventuellement substitué par un ou deux substituants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi-OR,-NRR,-COR, chloro, bromo, doubles-SO3R3 et -CONR3R4 ou phényleventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONR3R4 ;et, R15 et R16 indépendamment l'un de l'autre sont choisis parmi les radicaux alkyle en Ci à C6 éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les EMI104.6 radicaux-OR3@-NR-IR4. radicaux-OR,-NRR,-COR, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -CONR3R4 ou phényle év entuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux alkyle en Ci à C6, -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, <Desc/Clms Page number 105> -SO3R3, -CO2R2et-CONR3R4, dans lesquels :R3 et R4 dans de tels groupes hétérocycliques sont tels que définis ci-dessus, ledit noyau hétérocyclique étant attaché à A par un atome d'azote de façon à former un groupe ammonium quaternaire et ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué par 1 à 3 substi- tuants, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :(a) les radicaux alkyles end-C6 éventuellementsubstitués parlou2substi- tuants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux EMI105.1 fluoro, chloro, bromo,-OR",-OCOR,-OCONRR", R", - COR",-NRCONR,-NROzR",-SR",-SOaR,-COzR et - (b) akénycsen un ou deux substituants choisis de l'autre parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo,-OR",-OCOR",-OCONR, , - COR",-NRCONRR,-NRSOsR",-SR,-SOaR,-COzR R" (c) alkynyles à C6 éventue11ement un ou deux substituants choisis de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-OCONRR", R",-NRCOR", - CONRR",-NRSOzR",-SR,-SOsR,-COzR ; (d) cycloalkyles par un ou deux substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, brama, - ;(e) cycloalkylalkylscomprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyl et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle, éven- tuellement substitués par un ou deux substituants choisis indépen- damment l'un de l'autre dans le groupe fluoro, chloro, bromo, -OR3, EMI105.2 - OCOR3,-OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO4,-SR3,-S03R3,-C02R3 et-CONR3R4 ;(f) hétéroaryles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un ou deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, EMI105.3 - - les radicaux hétéro- OR3,-OCOR3,-OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,aryles utilisés de préférence sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à 5 ou 6 atomes ;<Desc/Clms Page number 106> (9) hétéroaralkyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éven- éventuellement substitués par un à deux substituants choisis indé- pendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo, -OR3, -OCOR3,-OCONR3R4,oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4, - NR3SO2R4,-SR3,-SO R3,-CO2R3 et-CONR3R4 ; les hétéroaralkyles utilisés de préférence sont ceux dans lesquels le radical hétéro- aryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 à 6 atomes et la partie alkyle comprend 1 à 2 atomes de carbone ;(h) hétérocyclyles selon lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement substitués par un à deux substituants choisis EMI106.1 indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes fluoro, chloro, bromo,-OR,-OCOR,-OCONRR, R,-NRCOR,-NRCONR, - -SR3,-SO,-CO2R3 ; sont particulièrement oxo,-NRpréférés les hétérocyclyles comprenant des cycles saturés ou insa- turés à 5 ou 6 atomes ;(i) hétérocyclylalyles dans lesquels le ou les hétéro-atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un à deux substituants indépendamment choisis parmi les groupes fluoro, chloro, broma, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO2R4,-SR3, -SO3R3, -CO2R3 et -CONR3R4 ; (j) fluoro, chloro ou bromo ; (k)-OR3 ; (1) -OC02R3 ; (m)-OCOR3 ; (n)-OCONR3R4 ; (o) -OSO2R3 ; (p) oxo ; (q)-NR3R4 ; (r) R3CONR4-; (s) -NR3CO2R4 ; (t) -NR3CONR3R4 ; (u)-SO ;(v)-SR3 ; <Desc/Clms Page number 107> EMI107.1 (cc) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou radicaux alkyles en C1 à C6 , -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4 ; où les substituants R3, R4 et R9 mentionnés ci-dessus sont tels que définis ci-dessus ou encore ledit cycle hétérocyclique non aromatique conte- nant de l'azote peut être fusionné dans un cycle carbocyclique en C4 à C7, un noyau phényle, un noyau hétérocyclique à 4 à 7 atomes EMI107.2 contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S N, NR10 ou NR15R16 un noyau hétéro aromatique à 5 ou 6 atomes contenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis parmi : 0, S N, NRIO ou dans lesquels : m, RIO, R15 et R16 sont tels que définis ci-dessus.Ledit noyau carbocyclique, phényle, hétérocyclique ou hétéroaromatiqu fusionné pouvant être éventuellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les radicaux al- EMI107.3 kyles en C1 à Ce,-OR,-NRR, fluoro, chloro, bromo,-SORs, -C02R3 et-CONR3R4 dans lesquels R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.8.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI107.4 dans laquelle : R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitues, appartenant à la liste suivante : <Desc/Clms Page number 108> alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone EMI108.1 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI108.2 <Desc/Clms Page number 109> EMI109.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R'* sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 a. 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloal. kylalkyle et alkylcycloalkyle compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique a 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et RB pris ensemble représentent un radical EMI109.2 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 C ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; <Desc/Clms Page number 110> ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.9.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI110.1 dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R'est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI110.2 <Desc/Clms Page number 111> EMI111.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle compre-. nant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec <Desc/Clms Page number 112> l'atome d'azote auquel au moins l'un d entre-eux est ne, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et Rs pris ensemble représentent un radical EMI112.1 alkylidène en C'z'â ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; CioR2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI112.2 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à Ce, hydroxy, - S-alkyle en Ci à Ce, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.10.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI112.3 Rs est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone EMI112.4 en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques <Desc/Clms Page number 113> comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI113.1 <Desc/Clms Page number 114> dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 a 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 a 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 a 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 a 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3. sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical EMI114.1 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci a C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.11.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI114.2 dans laquelle : EMI114.3 RB est un atome d'hydrogène, et R''est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitues, appartenant à la liste suivante : <Desc/Clms Page number 115> alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI115.1 <Desc/Clms Page number 116> EMI116.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 a-10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et RB pris ensemble représentent un radical EMI116.2 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C, par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylen, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et <Desc/Clms Page number 117> Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C, hydroxy, -S-alkyle en C à C, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.12.-A titre dé'produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI117.1 dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- EMI117.2 phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI117.3 <Desc/Clms Page number 118> EMI118.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le <Desc/Clms Page number 119> ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec EMI119.1 l'atome d'azote au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent for- mer un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels Ri et Rs pris ensemble représentent un radical EMI119.2 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à Ce éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; substituéR2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.13.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI119.3 dans laquelle : EMI119.4 R8 est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, <Desc/Clms Page number 120> et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI120.1 <Desc/Clms Page number 121> EMI121.1 -NR3C02R4 - dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R"sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les EMI121.2 groupes alkyle, alkényle et a1kynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloa1ky1a1ky1e et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et ara1kyny1e dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroara1ky1e, hétérocycle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties a1ky1ées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R''et Rs pris ensemble représentent un radical EMI121.3 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Ci à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI121.4 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, -S-alkyle en Ci à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.14.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI121.5 <Desc/Clms Page number 122> ans laquelle : Ra est un atome d'hydrogène, et R'est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI122.1 <Desc/Clms Page number 123> EMI123.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et EMI123.2 aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ;R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et RB pris ensemble représentent un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ; EMI123.3 A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C4 ; <Desc/Clms Page number 124> R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.15.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI124.1 dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R'est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : EMI124.2 alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ;cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI124.3 <Desc/Clms Page number 125> EMI125.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le <Desc/Clms Page number 126> ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et RB pris ensemble représentent un radical EMI126.1 alkyliden en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; et EMI126.2 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci à Ce, hydroxy, - S-alkyle en C1 à Ce, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.16.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI126.3 dans laquelle : Re est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les <Desc/Clms Page number 127> hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à C6, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI127.1 <Desc/Clms Page number 128> EMI128.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi 1'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis EMI128.2 dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R''et Rs pris ensemble représentent un radical EMI128.3 alkylidène en C2 à C10 ou des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à (4 ; alkylidène C2 à C10 substitué par,R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.17.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI128.4 <Desc/Clms Page number 129> dans laquelle : Rs est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI129.1 <Desc/Clms Page number 130> EMI130.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R'- et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de EMI130.2 carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels RI et RI'pris ensemble représentent un radical EMI130.3 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 Rà C4 ; <Desc/Clms Page number 131> R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; et EMI131.1 Y est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6, hydroxy, S-alkyle en C1 à C6, carboxyle, carbamoyle, chloro, bromo, iode, fluoro ou phényle ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.18.-A titre de produits nouveaux, les dérivés de carbapenem de formule : EMI131.2 dans laquelle : Re est un atome d'hydrogène, et R1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie ali- phatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques. comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substi- tuants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI131.3 EMI131.4 . <Desc/Clms Page number 132> EMI132.1 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le <Desc/Clms Page number 133> ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ; R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R''et Rs pris ensemble représentent un radical EMI133.1 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 substitué par des groupes hydroxy ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, Deut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.19.-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène, ou un groupe CH3CH2-, EMI133.2 20.-Composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que R1 et Re forment ensemble un groupe EMI133.3 21.-Composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que R1 est EMI133.4 22.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisés en ce que Ri est EMI133.5 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.23.-Composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, <Desc/Clms Page number 134> caractérisés en ce que A est : EMI134.1 24.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI134.2 dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.25.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI134.3 dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que' lorsque R2 est un atome d"hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.26.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI134.4 <Desc/Clms Page number 135> dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.27. - A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI135.1 dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.28.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI135.2 dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.29.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI135.3 <Desc/Clms Page number 136> dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.30.-A titre de produits nouveaux, les composés de formule : EMI136.1 dans laquelle : R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.31.-Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R2 est le nitrobenzyl.32.-Composés selon l'une quelconque des revendications 24 à 30, caractérisés en ce que R2 est une charge anionique.33.-Procédé de préparation des dérivés de carbapenem de formule : EMI136.2 dans laquelle : Ra est un atome d'hydrogène, et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, ainsi que les radi- caux, substitués ou non substitués, appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone en le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie <Desc/Clms Page number 137> alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéro- aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkylée est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, dans lesquelles le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment choisis dans le groupe comprenant : des radicaux alkyles en Ci à Ce, éventuellement substitués par des radicaux amino, halo, hydroxy ou carboxyle ;halo EMI137.1 <Desc/Clms Page number 138> - CN - N3 - OSO RS - OSO -NR3SO2R4 EMI138.1 - CNR R3 - CO NR- N02 dans lesquels, par rapport aux substituants précités, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène ainsi que les groupes alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est formée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;et hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkylées associées auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est lié, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 atomes contenant de l'azote ;R9 est tel que défini pour R3 sinon qu'il ne peut être de l'hydrogène ou encore dans lesquels R1 et R8 pris ensemble représentent un radical EMI138.2 alkylidène en C2 à C10 ou alkylidène C2 à C10 par des groupes hydroxy ; Rs est choisi dans le groupe comprenant les radicaux substitués ou non substitués appartenant à la liste suivante : alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkylée ; phényle ; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dont la partie aryle est constituée par un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone ;hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques <Desc/Clms Page number 139> précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkylée qui est associée auxdites parties hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ; dans lesquelles les radicaux R5 précités sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis dans le groupe suivant : alkyle en Ci à C6, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle ; fluoro, chloro ou bromo ;- OR3 -OCO2R3 - OCOR3 EMI139.1 - R -OS02 fez -oxo OCONR- NR3R4 -R3CONR4- -NR3CO2R4 -NR3CONR3R4 EMI139.2 - SOR" - o - 0 0 NR# # -S-R9 -SO3R3 -CO2R3 -CONR3R4 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore, de brome ou groupements alkyles en C1 à C6; -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus où Rs peut représenter un groupe phénylène divalent ou un groupe alkylène en C1 à C4 lié au noyau EMI139.3 <Desc/Clms Page number 140> EMI140.1 de façon à former un groupe polycyclique ponté ;A est un groupe cyclopentylène, cyclohéxylène ou alkylène en C2 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C1 à C4 ; R2 est un atome d'hydrogène ou une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, peut être également présent un contre-ion ; et EMI140.2 représente un radical hétérocyclique non-aromatique, mono-bi-ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par une liaison azote, de façon à former un groupe ammonium quaternaire ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ses composés, ce procédé comprenant les étapes de :(1) de réaction d'un intermédiaire de formule : EMI140.3 dans laquelle : Ri et Ra sont tels définis ci-dessus ; et, R21 est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, dans un solvant organique inerte en présence de chlorophosphate de diphényle et en présence d'une base de façon à conduire à l'obtention d'un intermé- diaire de formule : EMI140.4 <Desc/Clms Page number 141> aans laquelle : R1, R8 et R2' sont tels définis ci-dessus.(2) de réaction d'un intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un réactif de type mercaptan ayant la formule HS-A-OH dans laquelle : EMI141.1 A est tel que décrit ci-dessus de façon à conduire à l'intermédiaire de formule : EMI141.2 dans laquelle : R1, Rs, A et R2'sont tels que définis ci-dessus ; (3) de réaction de l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlorure méthanesulfonile ou un équivalent acylant fonctionnel de ce chlorure de façon à conduire à l'obtention d'un intermédiaire de formule : EMI141.3 dans laquelle : RI, R8, A et R2'sont tels que définis ci-dessus ;(4) de réaction d'un intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ion iodure de façon à déplacer le groupe méthane- sulfonyloxy par un groupe iodo et former un intermédiaire de formule : EMI141.4 <Desc/Clms Page number 142> dans laquelle : R1, R, A et R'sont tels que définis ci-dessus ; et (5) de soumettre l'intermédiaire II à un déplacement nucléophile dans EMI142.1 un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent par une EMI142.2 amine de formule : j - \No dans laquelle : EMI142.3 est telle que définie ci-dessus de façon à déplacer le groupe iodo de l'intermédiaire II par le groupe EMI142.4 et de former un composé de formule : EMI142.5 dans laquelle :EMI142.6 g est un contre-ion et, X9Ri, Rs, A, R5, EMI142.7 et R21 sont tels que définis ci-dessus, et le cas échéant à éliminer le groupe protecteur carboxyle R2' pour conduire au composé débloqué correspondant de formule I, insi que aux sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. <Desc/Clms Page number 143>34.- Application pharmacologique des composés selon une quelconque des revendications 1 à 32 et notamment leur application a titre d'antibiotique.
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