JPS5910588A - カルバペネム抗生物質 - Google Patents

カルバペネム抗生物質

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JPS5910588A
JPS5910588A JP58108020A JP10802083A JPS5910588A JP S5910588 A JPS5910588 A JP S5910588A JP 58108020 A JP58108020 A JP 58108020A JP 10802083 A JP10802083 A JP 10802083A JP S5910588 A JPS5910588 A JP S5910588A
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JP
Japan
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alkyl
carbon atoms
hydrogen
group
moiety
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JP58108020A
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English (en)
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チヤング　アン　キム
ピ−タ−　フランシス　ミスコ　ジユニア
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しいカルバペネム抗生物質に関するものであ
〔式中Ａは、直鎖又は分枝鎖アルキレン基又はシクロペ
ンチレン又はシクロヘキシレン基を表わす；　Ｒ’　（
ａ）随意には置換されている脂肪族、脂環族、脂環−脂
肪族、アリール、アリール脂肪族、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール脂肪族、ヘテロシクリル又はヘテロシクリ
ル−脂肪族残基か、又は（→ に合して橋かけ多環基を形成する２価フェニレン又はＣ
！〜Ｃ４アルキレン基を表わす； は四級化合窒素非芳香族異項環を表わす。
カルバペネム核 １ を有するいくつかのβ−ラクタム誘導体が文献に開示さ
れている。これらのカルバペネム誘導体は、抗菌剤及び
（又は）β−ラククマーゼ阻害剤としての有用性を有し
ていることが報告されている。
トレヤの醗酵によって得られる式 のチェナマイシン（米国特許５９５０．３５７）のよう
な天然物であった。チェナマイシンは、特に広いスペク
トルの抗生物質であり、β−ラクタク抗生物質に抵抗性
であったことが著名な菌、種々のシュードモナス株に対
し著しい活性を有している。
カルバペネム核を有する他の天然物には、米国特許４．
１１３，８５６中開示されている式０式％ 示されている式 の抗生物質ＭＭ１７８８０、米国特許４．１７２．１２
９中開示されている式 の抗生物質ＭＭ４５５０Ａ及び米国特許４，２６４，７
５５中開示されている式 の抗生物質８９　Ｕ　Ａ９　のようなオリパン酸誘導体
が含まれる。天然物の外、式 の化合物脱アセチル８９０　Ａｉｏが、対応するＮ−ア
セチル化合物の酵素脱アシル化によって製造されると米
国特許４゜２６４．７３４中開示されている。天然のオ
リパン酸の種々の誘導体、例えばヨーロッパ特許出願８
８８５中開示されの化合物〔式中ＣＯ，Ｒ，は、遊離、
塩型又はエステル型カルボキシル基であり、ｎは０又は
１であり、Ｒ２は、Ｈ，アシル基又は式Ｒ３０３Ｓ　（
ただしＲ３は塩形成イオン又はメチル又はエチル基であ
る）の基である〕も合成されている。
米国特許４，２３５，９２２（同じくヨーロッパ特許出
願２０５８径照）は、式 のカルバペネム誘導体を開示し、一方英国特許出願の単
離を報告している。
６位が不飽和であるカルバペネム類も合成されている。
かくして、米国特許４，２１０，６６１は式の化合物（
式中Ｒ２はフェニル又は置換フェニルである）を開示し
、米国特許４．２６７．１７７は式の化合物（式中Ｒ，
は、任意には置換されているピリジル基である）を開示
し、米国特許４，２２５，４４１は式の化合物〔式中Ｒ
２及びＲ３はＨ又はアルギルであり、Ｒ４はＮＨ−ＣＯ
ｎＲｇ　（ただし８社アルキル、フェニル又は置換フェ
ニルであり、ｎは１又は２である）である〕を開示し、
米国特許４，２８２，２５６は式 の化合物〔式中Ｒ１はＨ又はアルキルであり、Ｒ２はＣ
Ｎ又はＣＯ２Ｒ３（ただしＲ３はＨ１アルキル、アリー
ル又はアールアルキルである）である〕を開示している
。
一般式 のカルバペネム類（式中Ｒ１はＨ又はアシルであり、Ｒ
８は１１又は置換又は非置換：アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、オワｐ−■ｐ−■、アル
キルシクロアルキル、アリール、アールアルキル、アー
ルアルケニル、アールアルキニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリ
ルアルキルである）が米国特許４，２１８，４６５中開
示されている。型（ただしＡはアルキレンであり、 は四級化合窒素非芳香族異項環である）のへテロシクリ
ルアルキルＲ８置換分の開示は全くない。
天然物チェナマイシンは、ＳＲ，６８，８Ｒの絶対配位
を有している。この異性体、並び１（残りの７チ工ナマ
イシン異性体は、米国特許４，２３４，５９６中開示さ
れているとおり全合成によって得ることができる。チェ
ナマイシンの全合成操作は、例えば、米国特許４．２８
７．１２５．４、２６９．７７２．４，２８２，１４８
．４，２７３，７０９．４．２９０，９４７及びヨーロ
ッパ特許出願７９７３にも開示されている。
開示された合成法９鍵となる中間体は （ただしｐＮＢはｐ−ニトロベンジルを表わす）である
。
チェナマイシンの異常な生物活性のゆえに、多数誘導体
が製造され、文献に開示されている。これらのうちには
（１）ヨーロッパ特許出願６６３９中開示されている式
のＮ−ホルミミドイルチェナマイシン；（２）米国特許
４，１８ｚ４９３中開示されている、式 （式中２官能性環は環中更に不飽和を有していてよい；
ｎが１〜６の整数である場合には、Ｐは０，１又は２で
ある；Ｒ１はＨｌ　アルキル又はアリールである：２は
イミノ、オキソ、■、アミン又はアルキルである）を有
するチェナマイシンのＮ−異項環誘導体；（５）米国特
許４，１９４，０４７中開示されている式 〔式中Ｘ及びＹは、Ｈ，Ｒ，ＯＲ，ＳＲ，又Ｇ；１ＮＲ
ＩＲ”　（７’ｃだしＲは置換又は非置換：アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテ
ロシクリルアルキルである）であり、Ｒ１及びＲ２は、
Ｈ又はＲである〕ｋ有するチェナ〔式中Ｒ３は、アリー
ル、アルキル、アシル又はアールアルキルであり、Ｒ１
及びＲ２は、Ｈ及びアシルＢＧｕ−Ｃ−ｒｔ”のアシル
（ただしＲ１１は、なかんずく四級アンモニウム基を含
む）から選択される〕の化合物；（５）式〔式中Ｒ３は
、Ｈ、アシル又は１価のＩ、軟白ｊ置換されている炭化
水素残基である；Ｒ１は、随意には置換されているアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アールアルキル、ヘテロアリ
ール又はヘテロアールアルキルであゆ、Ｒ２はアシル（
型〇 −と−Ｒ（ただしＲは、四級アンモニウム基によって置
換されているアルキルである）のアシル、例えばを含む
）である〕の化合物−英国特許１．６０４．２７６申開
示されている（米国特許４，２３５，９１７も参照）；
（６）米国特許４，２３５，９２０中開示されている式
（式中Ｒ５，Ｒ’及びＲ７は、Ｈ及び置換及び未置換：
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アールアルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアールアルキルから独立して選択さ
れる）の化合〔式中Ｒ１及びＲ２の各りは、他とは独立
に、Ｒについて定義される型の残基、水素原子、或いは
ニトロ、ヒドロキシル、ｃｌ−ｃ、アルコキシル、アミ
ン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−４アルキル
）アミノ又はトリ（Ｃ，〜６アルキルアミノ残基であり
、後者の場合には別の陰イオンが存在する：或いはＲ１
及びＲ２は、合してそれらが連結している窒素原子と共
に、４〜１０の環原子を有する置換又は非置換単環又は
２環性ヘテロアリール又はヘテロシクリル残基を形成し
、環原子のうち１又はそれ以上は、酸素、硫黄及び窒素
から選択される別のへテロ原子であってよい；Ｒは、シ
アノ基又は置換又は未置換カルバモイル、カルボキシル
、（Ｃ１〜１ｏアルコキシ）カルボニル、０１〜１ｏア
ルキル、Ｃ２〜、０アルケニル、Ｃ２〜、。アルキニル
、Ｃ３〜１ｏシクロアルキル、Ｃ４〜１□シクロアルキ
ルアルキル、Ｃ５〜１□シクロアルキルアルケニル、Ｃ
３〜１ｏシクロアルケニル、Ｃ，１□シクロアルケニル
アルケニル、Ｃ４〜１□シクロアルケニルアルキル、Ｃ
，１０アリール、Ｃ７−１６アールアルキル、ｃ、１６
アールアルケニル、Ｃ８〜１６アールアルキニル又は単
環又は２１１性へテロアリール、ヘテロアールアルキル
、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル（４〜１
０の環原子よりなり、そのうち１又はそれ以上が酸素、
硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、ヘテロ
アールアルキル又はヘテロシクリルアルキル残基のアル
キル残基は１〜６の炭素原子を有する）である：Ｒ，Ｒ
’、Ｒ２上又はＲ，及びＲ２を合することによって形成
される環上の置換分は、塩素；臭素；ヨード；フッ素；
アジド；Ｃ１〜４アルキル；メルカプト；スルホ；ホス
ホノ；シアノチオ（−８ＣＮ）；ニトロ；シアノ；アミ
ノ；ヒドラジノ；アミノ又はヒドラジノ（３までの０１
〜６アルキル置換分を有する）；ヒドロキシ；ｃ？４ア
ルコキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：カルボキシル；オキ
ソ；（Ｃ□〜６アルコキシ）カルボニル；Ｃ２〜１ｏア
シロキシ；カルバモイル：（Ｃ１〜４アルキルカルバモ
イル又はジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルである；
Ｒ３は、水素原子、アシル残基又はＲ４について定義さ
れたとおりの型の残基である：Ｒ４は、Ｃ１〜１ｏアル
キル；置換カルボニルメチル；（Ｃ＝６アル）キー／）
−（Ｃ，−、、、フルキル）、（ｃ３〜６シクロアルコ
キシ）−（Ｃ１〜６アルキル）；Ｃ２〜□２アルカノイ
ロキシアルキル；部分又は完全ハロゲン化ｃ１〜６アル
キル（ただしハロゲンは塩素、臭素又はフッ素である）
ニアミノアルキル；Ｃアルケニル；Ｃ２〜１ｏアルキニ
ル２〜１０ ；アシル；Ｃアルコキシカルボニルアルキル：Ｃ４−２
１３〜１４ ジアルキルアミノアセトキシアルキル；Ｃ２〜１３アル
カノイルアミノアルキル；アール−（Ｃ１〜３アルキル
）（ただし了り−ル残基は６〜１０の炭素原子を有する
）；４〜１０の環原子、アルキル残基中１〜６の炭素原
子、並びに酸素、硫黄及び（又は）蟹素から選択される
１〜４のへテロ原子を有する単環又は２１！！Ａ性ヘテ
ロアールアルキル又はヘテロシクリルアルキル：核置換
アールアルキル又はヘテロアールアルキル（ただし置換
分は、塩素、フッ素、臭素、ヨード又は０１〜６アルキ
ルである）；６〜１０の環炭素原子を有し、積置部分が
ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、塩素、フッ素又は臭素
であるアリール又は核置換アリール；アールアルコキシ
アルキル；Ｃ２〜１□アルキルチオアルキル；０４〜１
２シクロアルキルチオアルキル；（Ｃ２〜、。アシルチ
オ）−（Ｃ，〜６アルキル）；或いはフェニルアルケニ
ル（ただしアルケニルは２〜６の炭素原子を有する）で
ある：Ｒ５は置換又は非置換０１〜１ｏアルキル；Ｃ２
〜１ｏアルケニル又はアルキニル；環置換及び非置換シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルア
ルキル、並びにシクロアルキルアルキル（３〜６の環炭
素原子及び鎖中６までの炭素原子を有する）；Ｃ６〜Ｉ
０アリール；アールアルキル（６〜１０の環炭素原子及
びアルキル鎖中１〜６の炭素原子を有する）；単環又は
２環性ヘテロアリール又はヘテロアールアルキル（４〜
１０の環原子を有し、そのうち１又はそれ以上が酸素、
窒素又は硫黄であり、アルキル鎖中１〜６の炭素原子を
有する）；環又は勿置部分は、塩素、臭素、ヨード、フ
ッ素、アジド、シアノ、アミノ、Ｃエル６アルキアミノ
、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ又はトリ（Ｃ，〜６ア
ルキルアミノ）−後者の場合には別の陰イオンが存在す
る、ヒドロキシ、Ｃアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチ第
１〜６ アルキル；カルボキシル；オキソ：（Ｃ，〜６アルコキ
シ）カルボニル；Ｃ２〜１ｏアシロキシ；カルバモイル
；（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル；ジ（０１〜４チ
ルキル）カルバモイル；シアノチオ（−８ＣＮ）又はニ
トロである；Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、メルカプト、
Ｒ，−ＯＲ，−８Ｒ又はＮＲ’ｆｔ”（ただし、Ｒ，Ｒ
１及びＲ２は上に定義されるとおりである）である； 又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミン、アシロキシ−
ＯＲ’、−８Ｒ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ−Ｒ’　、−０Ｍ
、ＯＱ又は、４ この化合物が両性イオン形態でない時には、−〇−（こ
の場合には八−は存在しない）である； Ａは、この化合物が両性イオン形態でない時には、逆イ
オンである； Ｍは、医薬として使用可能な陽イオンであり；Ｑは、こ
こに定義されるとおりのブロック用基である〕の化合物
；並びに（８）ヨーロッパ特許出願２１０８２中開示さ
れている式 〔式中チェナマイシンのアミン窒素原子に連結されてい
るは、モノ−又は多環状含Ｎヘテロ環状基を表わし、Ｒ
は、Ｈ１置換又は非置換：アルキル、アリール、アルケ
ニル、ヘテロシクリルアルケニル、アールアルケニル、
ヘテロシクリルアルキル、アールアルキル、−ＮＲ２、
Ｃ０ＯＲ。
Ｃ０ＮＲ２、−ＯＲ，或いはＣＮである〕の化合物があ
る。米（ただしＡは、医薬として使用可能な陰イオンで
ある）がローヤル・ソサイエテイ・オプ・ケミストリー
、ロンドン、１９８１．２４０〜２５４頁にも記載され
ており、そこでは抗菌活性は平均してチェナマイシンの
約％〜％と報告されている。
上述したものの外各種の６−置部分を有するカルバペネ
ム誘導体も合成されている。かくして、例えば、（１）
ａ−ロツパ特許出願４Ｑ４０８は、式 （式中Ｒ１はＨ，メチル又はヒドロキシルであり、　Ｒ
８Ｉは、ながんず〈ヘテロ環状メチルを包含する１価の
有機基でおる）の化合物な開示する；（２）ヨーロッパ
特許出願８５１４は、式 〔式中Ｒ，は、随意には置換されているピリミジニルで
あり、Ｒ２は、水素又は基ＣＲ３Ｒ４Ｒ５（ただしＲ３
は水素又はヒドロキシであり、　８４は水素又はアルキ
ルであり、Ｒ６は水素、アルキル、ベンジル又はフェニ
ルであ不か、或いはＢ５及びＲ４は、共にカルボ環伏環
を形成する）である〕の化合物を開示する；（３）ヨー
ロッパ特許出願３８８６９は、Ｖ 〔式中Ｒ６、Ｒ７、並びにＲ８は、水素、置換及び非置
換：アルキル、アルケニル、並びにアルキニル（１〜１
０の炭素原子を有する）；シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、並びにアルキルシクロアルキル（シクロ
アルキル環中３〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜
６の炭素原子を有する）；フェニルのようなアリール、
アールアルキル、アールアルケニル、並びにアールアル
キニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪族
部分は１〜６の炭素原子ヲ有する）；ヘテロアリール、
ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシク
リルアルキルよりなる群から独立して選択される；式中
上記の残基に関係する置換分は、 一テハロ（クロロ、　プｐモ、７００　）−ＯＨヒドロ
キシ −ｏａ’アルコキシ、アリーロキシ 一０ＣＮＲ’　Ｒ２カルバモイロキシ −ＣＮＲ’Ｒ２カルバモイル −ＮＲＩＲ２アミノ １ −ＮＯ２ニトロ ■ −Ｎ（Ｒ”　）３　）り置換アミン（Ｒ’基は独立して
選択）Ｒ′ −Ｃ＝ＮＯＲ２オキシイミノ −Ｓ　Ｒ”アルキル及びアリールチオ −８Ｏ２ＮＲ’Ｒ”スルホンアミド −ＮＨＣＮＲ”Ｒ２ウレイド Ｒ’ＣＮＲ２−アミド −ＣＯ２Ｈカルボキシ −Ｃｏ、　Ｒ’カルボキシレート −ＣＬＬ’アシル 一０ＣＲ”アシロキシ 一８Ｈメルカプト −Ｓ　Ｒ’アルキル及びアリールスルフィニル−Ｓ　Ｒ
１アルキル及ヒアリールスルホニル−ＣＮ　　シアノ −Ｎ３アジド よりなる群から選択される；式中Ｒ６、Ｒ７、並びにＲ
８上上記の置換分に関して、基Ｒ１及びＲ２は、水素、
アルキル、アルケニル、並びにアルキニル（１〜１０の
炭素原子を有する）；シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、並びにアルキルシクロアルキル（シクロアル
キル環中５〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の
炭素原子を有する）；フェニルのようなアリール；アー
ルアルキル、アールアルケニル、並びにアールアルキニ
ル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪族部分
は１〜６の炭素原子を有すル）；ヘテロアリール、ヘテ
ロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル
アルキル（ただし上記のへテロ環状部分生ヘテロ原子は
、１〜４の酸素、９素又は硫黄原子よりなる群から選択
され、該ヘテロ環状部分に付随しているアルキル部分は
１〜６の炭素原子を有する）の化合物を開示している。
（同じくヨーロッパ特許出願１６２７、　　１６２８．
１０３１７．１７９９２．３７０８０．３７０８１、並
びに５７０８２参照）；（４）ヨーロッパ特許出願２４
８３２は、式 〔式中Ｒ１はＨ又はＯＨ，０８Ｏ３Ｈ又はその基又ハＣ
１〜４アルキルエステル、ＯＲ２，ＳＲ３，０ＣＯＲ２
、ＯＣＯ，Ｒ”又は０ＣＯＮＨＲ３（ただしＲ２は、ｃ
、〜６アルキル基又は随意には置換されているベンジル
苓であり、Ｒ３はｃＩ〜６アルキル基又は随意には置換
されているベンジル又はフェニルである）から選択され
、Ｂ＋２はＣ３〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ
３〜６アルキニル（ただし硫黄に隣接する炭素上３束結
合は存在しない）、アールアルキル、Ｃ１〜６アルカノ
イル、アールアルカノイル、アリーロキシアルカノイル
又はアリールカルボニルであり、前記Ｒ１２基はいずれ
も随意には置換されている〕の化合物を抗菌剤として開
示している。
ヨーロッパ特許出願４４１７０は、式 〔式中Ｒ３は水素又は炭素原子を経てカルバペネム環に
結合している有機基であり、ｎは０又は１であり、Ｘは
飽和又は不飽和炭化水素残基（随意にはブロモ又はクロ
ロによって置換されている）であり、Ｒ４はｑ〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜１０アールアルキル
又はアリール基であり、前記の基Ｒ４はいずれも随意に
は置換されている〕のカルバペネム誘導体を開示してい
る。然し、テトラゾール環がＸに四級窒素原子、即ち水
素原子に連結されていない正に荷電した窒素を経て軽合
している化合物はいずれも開示されていない。
上述したヨーロッパ特許出願３８，８６９は、一般式（
式中♂及びＲ７は、上に定義されたとおりであり、Ｒ２
／は、容易に除去可能なカルボキシル保護基である）の
中間体を経るカルバペネム誘導体の合成を開示している
。同じく中間体として開示されているのは式 （式中Ｘは、離脱性基として記載されている）の化合物
である。
上に示されたとおり、先行技術は、一般式％式％ （式中人はアルキル基を表わし、Ｈｅｔはへテロ環状又
はへテロ芳香族基を表わす）の２−置部分を有するカル
バペネム誘導体を記載しているが、Ｈｅｔが式〔式中Ｒ
５は、（ａ）＠意には置換されている脂肪族、脂環族、
脂環族−脂肪族、アリール、アール脂肪族、ヘデロアリ
ール、ヘテロアール脂肪族、ヘテロシクリル又はヘテロ
シクリル脂肪族残基であるか又は←） 環に合して橋かけ多環基を形成する２価フェニレン又は
ｃ１〜Ｃ４アルキレン基であり、 は、四級窒素原子を経てアルキレン炭素に結合している
四級化含窒素非芳香族異項環を表わす〕の残基であるカ
ルバペネム類を教示する開示はなかったことを出願人は
知っている。上述したとお９．２−Ｗ部分としてを有す
るカルバペネムも報告されている。
文献に多数のカルバペネム誘導体が開示されているが、
活性のスペクトル、力価、安定性及び（又は）毒性副作
用について既知の化合物を改善することができるので、
面断しいカルバペネム類に対する必要性がある。
（式中入は、直鎖又は枝分れ鎖アルキレン塾又はシクロ
ベンチレン又はシクロヘキシレン基を表わす；Ｒ５は（
ａ）随意には置換されている脂肪族、脂環族、脂環族−
脂肪族、アリール、アール脂肪族、ヘテロアリール、ヘ
テロアール脂肪族、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル
−脂肪族残基か又は０）） に合して橋かけ多環基を形成する２価フェニレン又はＣ
！は、四級化含窒素非芳香族異項環を表わす）の２−置
換分を特徴とする新規な系列のカルバペネム誘導体を提
供する。
更に特定すれば、本発明は、式 のカルバペネム誘導体〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は
、水素；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びア
ルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアル
キル及びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中
５〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子
を有する）；フェニル；アールアルキル、アールアルケ
ニル及ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェ
ニルであり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）
；ヘテロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシク
リル及ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ
環状部分中へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄
原子よりなる群から選択され、該へテロ環状部分に付随
しているアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よ
りなる群から選択される；式中上記のＩＡ基に関係する
置換分は、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミン、）・口、ヒドロ
キシ又はカルボキシルによって置換されている）ノｈロ ー〇Ｒ３ 一０ＣＮＲ’Ｒ４ 〇 −６Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −ＮＲ”Ｒ’− ＼−Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −Ｓ　Ｏ，Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −ＮＨＣＮＲ”Ｒ’ Ｒ３ＣＮ　Ｒ’ −ｃｏｚａ” Ｎ０ 一０ＣＲ’ −Ｓ　Ｒ” −Ｓ　Ｒ’ 一μＲ９ １ ＣＮ Ｎ３ 一０８ＯｓＲ” 一０８０！Ｒ３ −Ｎ　Ｒ”　Ｓ　ｏｘ　Ｒ’ −ＮＲ”Ｃ＝ＮＲ４ ３ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ −Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の置部分
に関して、承Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
ニル及びアルキニル（１〜１ｏの炭素原子を有する）；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
シクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子
及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
ルキニル（タタシアリール部分はフェニルであり、脂肪
族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘ
テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりな
る群から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴しているア
ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独立して
選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個
が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有異項環を
形成してよい；Ｒ９は、水素であってはならないことの
外は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式
中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又
はヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯアル
キリデンを表わす；Ｒ５は、置換及び非置換：アルキル
、アルケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有
する）；シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル（
シクロアルキル環中３〜６の炭素原子及びアルキル部分
中１〜６の炭素原子を有する）；フェニル；アールアル
キル、アールアルケニル及びアールアルキニル（ただし
アリール部分はフェニルであり、脂肪族部分は１〜６の
炭素原子を有スル）；ヘテロアリール、ヘテロアールア
ルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（
ただし上記のへテロ環状部分中へテロ原子は、１〜４の
酸素、窒素又は硫黄原子よりなる群から選択され、該へ
テロ環状部分に随伴しているアルキル部分は１〜６の炭
素原子を有する；式中上記のＲ５残基は、 ０１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、フロロ、クロロ
、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイルによって
置換されている）； フロロ、クロロ又はブロモ； 一０Ｒ３； 一０Ｃ０２Ｒ３； −ｏｃｏＲ３； 一０ＣＯＮＲ”Ｒ’　； −ｏｓｏ２Ｒ３； −ｏｘｏ； −ＮＲ３Ｒ’　： Ｒ３Ｃ０ＮＲ’−” −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’　； −ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’　； −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’　； 一８Ｒ３；　　　゛ （） 一８Ｏ，、Ｒ”； −ｃｏ２Ｒ３； −ＣＯＮＲ３Ｒ’　　。
−ＣＮ；或いは フェニル（随意には１〜３のフロロ、クロロ、ブロモ、
Ｃｌ−Ｃ６フルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ’Ｒ’　、−８
Ｏ３Ｒ３、−Ｃｏｚ　Ｒ３又は−ＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ’　
によって置換されている）（ただし前記Ｒ６置換分中Ｒ
３、Ｒ４及びＲ９は上に定義されるとおりである） から独立して選択される；或いはＲ５は環に合して橋か
け多環基を形成する２価フェニレン又はＣＩ　”−Ｃ４
フルキＬ／ン基を表わしてよい；Ａは、シクロペンチレ
ン、シクロヘキシレン又はｃ２〜ｃ６アルキレン（随意
にけ１又はそれ以上のｃ１〜ｃ４アルキル苓によって置
換されている）である；Ｒ２は、水素、陰イオン荷電又
は常用の容易に除去可能なカルボキシル保護基である（
ただＬ　Ｒ２が水素又は保護基である時には、逆イオン
も存在する）；は、環中少なくとも１個の窒素を有し、
環窒素を通してＡに連結し、それによって四級アンモニ
ウム基を形成する置換又は非置換モノ−、ビー又Ｃオポ
リ環状非芳香族異項環残基を表わす〕；或いは医薬とし
て使用可能なその塩を提供式Ｉの化合物は、強力な抗菌
剤又はこれらの製造に有用な中間体である。
本発明には、上述した新規なカルバペネム誘導体の製法
及び医薬として１更用可能な担体又は希釈剤と組合わせ
た生物活性のあるカルバペネム誘動体を含有する医薬用
組成物も包含される。
上の一般式■の新規な化合物は、カルバペネム核を有す
るので、１−カルバー２−ベネム−５−カルボン酸誘導
体と命名することができる。別法として、これら化合物
は、基本構造 を有すると考え、７−オキソ−１−アザビシクロ（＆２
．Ｏ）ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体と命名
することができる。本発明は、５．６−プロトンの相対
的立体化学が？？並びにトランスである化合物を包含す
るが、好適な化合物は、チェナマイシンの場合と同じ（
５Ｒ，６Ｓ（トランス）立体化学を有する。
式■の化合物は、６−位において置換されていなくても
、又は他のカルバペナム誘導体について以前開示されて
いる置換基によって置換されていてもよい。更に特定す
れば、Ｒ８は水素で６つよく、Ｒ’　Ｇ、を水素又は非
水素置検分（例えば、ヨーロッパ特許出願５　Ｃ８６９
申開示されている）であってよい（Ｒｓの定義参照）。
別には、Ｒ８及びＲ１は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリ
デン又は例えば、ヒドロキシによって置換されている、
Ｃ２〜ＣＩＯアルキリデンであってよい。
Ｒ１及び１８に対する定義を詳述すると：（ａ）　　脂
肪族「アルキル」、「アルケニル」及ヒ「アルキニル」
柄は、１〜１ｏの炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖で
あってよい；好適なのは１〜６、最も好適には１〜４炭
素の苓である；例えば、シクロアルキノげルキル、或い
はヘテロアールアルキル又ハアールアルヶニルにおける
ように、他の置部分の一部分である時には、アルキル、
アルケニル及びアルキニル基は、好適には１〜６、最も
好適には１〜４の炭素原子を有する。
Φ）　「ヘテロアリール」は、１〜４のＯ，Ｎ又はＳ原
子を有するモノ〜、ビー及びポリ環状芳香族異項＃を基
を含む；好適なのはチェニル、フリル、チアジアゾリル
、オキサジアゾリル、“トリアゾリル、イソチアゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、テトラ
ゾリル、オキサシリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル等のより
な５又は６員異項環である。
（Ｃ）「ヘテロシクリル」は、１〜４のＯ，Ｎ又はＳ原
子を有するモノ−、ビー及びポリ環状飽和又は不飽和非
芳香族へテロ環状路を包含する；好適なのはモルホリニ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラ
ゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリニルＬ、　ピ
ロリニル、ピロリジニル等のような５又は６員異項環で
ある。
（ｄ）　　ｒハロＪ　Ｌｔ、クロロ、ブロモ、フロロ及
ヒヨートヲ包含し、好適にはクロロ、フロロ又はブロモ
である。
用語「常用の容易に除去可能なカルボキシル保護基」と
は、後述する化学反応工程の間カルボキシル基ヲプロッ
クするために用いられ、そして所望の場合には、分子の
残りの部分の認められる分解を招来しない方法により、
例えば、化学的又は酵素的加水分解、温和な条件下化学
的還元剤による処理、紫外ａｕｙｐ射又は接触水素添加
によって除去する護基の例は、ベンズヒドリル、アリル
、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、ベンジル
、トリクロロエチル、トリメチルシリルのようなシリル
、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、０
−二［ロペイ、シル、４−ピリジルメチル及びメチル、
エチル又はｔ−ブチルのようなＣ１〜Ｃ６アルキルを包
含する。前記の保護基の中には、ピバロイロキシメチル
、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメト
キシメチルのような生理的条件下に加水分解されるもの
が包含される。特に有利なカルボキシル保護基はｐ−ニ
トロベンジル（接触加水素分解によって容易に除去する
ことができる）及びアリル（Ｐｄ（Ｐφ）３接触反応に
よって除去するこ七ができる）である。
−ヒにいう医薬として使用可能な塩は、毒性のない酸付
加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸
、硫酸等のような鉱酸との塩及びマレイン酸、酢酸、ク
エン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マン
デル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸及びリンゴ
酸のような有機酸との塩を包含する。
酸付加塩の形態の式１の化合物は Ｒ２＝Ｈ又は保護基（ただしＸｏは酸陰イオンを表わす
）と書くことができる。逆イオンＸ０は、治療投与のた
めに医薬として使用可能な塩を提供するように選択して
よいが、式Ｉの中間体化合物の場合には、Ｘｏは毒性の
ある陰イオンであってよい。このような場合には、この
イオンは、除去するか又は医薬として使用可能な陰イオ
ンに置換して治療使用のための活性最終生成物を生成さ
せることができる。
田又はＲ５基又は 残基上に酸性菌ｊ塩椙す劫；存在する時には、本発明は
、これらの官能基の適当な塩基又は酸の塩、例えば、塩
基性基の場合には酸付加塩、そして酸性基の場合には金
属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び
アルミニウム）、アンモニウム塩及び毒性のないアミン
との塩（例えば、トリアルキルアミン類、プロ力イン、
ジベンジルアミン、を−エフエナミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、Ｎ、に−ジベンジルエチレンジ
アミン等）との塩を包含する。
ｆｌ”ｌ）Ｅ水素、陰イオン荷′亀又は生理的に加水分
解可能なエステル基である式Ｉの化合物は、その医薬と
して使用可能な塩と共に、抗菌剤として有用である。式
■の残りの化合物は、中間体として価値があり、上述し
た生物活性のめる化合物に変換することができる。
本発明の好適な実施の態様は、Ｒ８が水素であり、Ｒ１
が水素、ＣＨ３ＣＨ２−１ 合物は絶対配位５Ｒ，６Ｓ、８Ｒを有する。
他の好適な１実施態様は、Ｒ′及びＲ８が合して式のア
ルキリデン残基を形成する式■の化合物よりなる。
式■の化合物中アルキレン又はシクロアルキレン置検分
Ａは、随意には１又はそれ以上（好適には１又は２）の
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されている０２〜Ｃ
６アルキレン（直４１）であってよく、又はシクロペン
チレン又はシクロヘキシレンであってよい。アルキレン
Ａ置検分は、好適には２〜６の炭素原子の直鎖又は枝分
れ鎖アルキレンである。シクロアルキレンＩｔ検分け、
好適には式のシクロベンチレン又は式 Ｈ２ＣＣＨ２ ＼。／ ２ のシクロヘキレンである。好適な実施の態様は、八が−
（ＣＨ２）ｎ−（ただしｎは２．３又は４である）であ
るような化合物よりなり、特に好適な実施の態様は、Ａ
が〔式中Ｒ５を検分は、（ａ）随意には置換されている
Ｃｔ　−Ｃｓアルキル、Ｃ２〜ＣＩＧアルケニル、Ｃ２
〜ＣＩＯアルキニル、Ｃ３〜ＣＩ！シクロアルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキルーＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニ
ル、フェニル−ｃ、　−Ｃ，アルキル、フェニル−Ｃ２
〜Ｃｓアルケニル、フェニル−０２〜Ｃ６フルキニル、
ヘテロアリール、ヘテロアールアルキル（ただＬアルキ
ル部分は１〜６の炭素原子を有する）、ヘテロシクリル
又はヘテロシクリルアルキル（ただしアルキル部分は１
〜６の炭素原子を有する）であっても、又は［有］）環
に合して檎かけ璋多環基、例えばキヌクリジン基を形成
する２価フェニレン又はＣ！〜Ｃ４アルキレン基であっ
てもよい〕のＮ−置換四級化非芳香族異項環に連結して
いる。。
ヘゲロアリール（又はヘテロアールアルキルのへテロア
リール部分）は、１〜４の０．Ｎ又はＳ原子を有するモ
ノ−、ビー又はポリ環状芳香族異項環基であってよい；
好適なのはチェニル、フリル、チアジアゾリル、オキサ
ジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、インキサゾリル、テトラゾリル、オ
キサシリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、ピロリル及びピラゾリルのような５又は６
員異項環である。ヘテロシクリル（又はヘテロシクリル
アルキルのへテロシクリル部分）は、１〜４の０、Ｎ又
はＳ原子を有するモノ−、ビー又はポリ環状飽和又は不
飽和非芳香族異項環基である；好適なのはモルホリニル
、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリニル
又はピロリジニルのような５又は６員異項環である。
Ｒ５置換分がアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアールアルキル、シクロアルキルア
ルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケ
ニル、フェニルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロア
ールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアル
キル基である場合には、これらの基は、随意には （ａ）　　Ｃｓ−Ｃｓアルキル（随意には、好適には１
〜５の、アミノ、フロロ、クロロ、カルボキシル、ヒド
ロキシ又はカルバモイル基によって置換されている）；
（ｂ）　　フロロ、クロロ又ハブロモ；（ｃ）　　−０
Ｒ３； （ｄ）　　−０Ｃ０２Ｒ３； （ｅ）　　−０ＣＯＲ３； セ）　　−０ＳＯ２Ｒ”　； （）１）　　−ｏｘｏ； （ｉ）　　−ＮＲ３Ｒ’　； （ハ　　Ｒ３Ｃ０ＮＲ’　　； （ｋ）　　−ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’　； （１）　　−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’　；（Ｑ　　−ＮＲ
３ＳＯ２Ｒ’　； （ｎ）　　−８Ｒ”　： （０）　　−８ＯＲ’　； （［））　　−８Ｏ，Ｒ’　　； （ロ）　−８Ｏ３Ｒ３： （ｒ）　　−ＣＯ２Ｒ３； （Ｓ）　　−ＣＯＮＲ３Ｒ４； （リ　−ＣＮ；　或いは （ロ）フェニル（随意にはフロロ、クロロ、ブロモ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、−０Ｒ３、−ＮＲ”Ｒ’、−Ｓ　ｏ
ｓ　Ｒ３、−Ｃｏ２Ｒ３又は−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ただし
上記のＲ５置換分に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；
アルキル、アルケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素
原子を有する）；シクロアルキル、シクロアルキノげル
キル及びアルキルシクロアルキル（シクロアルキル環中
３〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子
を有する）；フェニル；アールアルキル、アールアルケ
ニル及ヒアールアルキニル（ただし了り−外部分はフェ
ニルであり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）
；並ヒニヘテロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテ
ロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（ただしヘテロ
アリール及びヘテロシクリル基又は基の部分は、Ｂｌｉ
について上に定義されるとおりであり、該へテロ環状部
分に随伴しているアルキル部分は１〜６の炭素原子を有
する）から独立して選択される；或いはＲ３及びＲ４は
、少なくとも１個が連結している窒素と共に５又は６員
含窒素異項環（上にＲ５について定義されるとおり）を
形成してよいｔＲ９は、水素であってはならないことの
外は、Ｒ３について上に定義されるとおりである。最も
好適なａｌｌ置換分検分１〜Ｃ６アルキル、特にメチル
である。
Ｒ５が２価のフェニレン又はｃ、　−Ｃａアルキレン基
である場合には、これら基は の他の１原子に結合して橋かけ多環状環、例えば式の四
級化キスクリジンＲ４を形成する。
式１の 置換外は、環窒素原子を通して置換外Ａに連結し、それ
によって四級アンモニウム基を形成する、随意には置換
されている非芳香族（他の１芳香族又は非芳香族環に融
合していてよい）モノ−、ビー又はポリ環状含窒素異項
環残基を表わす。この異項環残基は、飽和であっても又
は６−飽和（１〜２の２重結合を持つ）であってもよく
、四級窒素の外に２個までの他のへテロ原子を含有して
いてよく、前記の他のへテロ原子は、０、Ｓ（０）ｍ、
　Ｎ１ＮＲｌＯ又はＮＲＩ５Ｒ”（ただしｍは０．１又
は２であり、ＲＩＧは水素、随意には置換されているＣ
ｍ　−ｃ、アルキル又は随意には置換されているフェニ
ルであり、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して随意には
置換されているＣ、　−Ｃ６アルキル又は随意には置換
されているフェニルである。
は、０〜２０２重結合及束結、５（０）、ｎ、Ｎ１ＮＲ
１０又はＮＲ１５ＲＩＢ　（ただしｍは０．１又は２で
あり、ＲＩＯは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル（随意には一
〇Ｒ３，−ＮＲ３Ｒ’　、−ＣＯ２Ｒ３、オキソ、フェ
ニル、フロロ、クロロ、ブロモ、−８Ｏ３Ｒ３及び−Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ’から独立して選択される１〜２の置換外に
よって１ｆ換されている）又はフェニル（随意にはＣ，
−ｃ６アルキル、−０Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’、フロロ、ク
ロロ、ブロモ、−８Ｏ３Ｒ３，−ＣＯ２Ｒ２及び−ＣＯ
ＮＲ３Ｒ’から独立して選択される１〜３の置換外によ
って置換されている）であり、ＲＩ５及びＲ１６は、各
々独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（随意には−ＯＲ”、−
Ｎ　Ｒ３Ｒ’、−Ｃ０２Ｒ”　、オキソ、フェニル、フ
ロロ、クロロ、ブロモ、−８Ｏ３Ｒ及び−ＣＯＮＲ３Ｒ
’から独立して選択される１〜２の置換外によって置換
されている）又はフェニル（随意にはｃｌ−Ｃ，アルキ
ル、−０Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’、フロロ、クロロ、ブロモ
、−８Ｏ３Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ”及び−ＣＯＮＲ３Ｒ’か
ら独立して選択される１〜３の置換外によって置換され
ている）である（ただし前記のへテロ環状Ｎ　ＲｌＧ及
びＮ　Ｒ１５Ｒ１６基は、Ｒ５置換分に関して定義され
るとおりである）〕から選択されるＯ〜２の他のへテロ
原子を含有する、非芳香族４〜７員（好適には５又は６
員環）Ｎ含有異項環を表わす。前記の好適な実施の態様
において、上りは、随意には （ａ）　　Ｃｓ〜Ｃ６アルキル（随意にはフロロ、クロ
ロ、ブロモ、−０Ｒ３，−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ３
Ｒ’　、オキソ、−ＮＲ３Ｒ’、−ＮＲ３ＣＯＲ’　、
−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’、−８Ｒ
”　、−８Ｏ３Ｒ３、−Ｃ０２Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ
’から独立して選択される１〜２の置換外によって置換
されている）； （ｂ）　　Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（Ｋ意Ｋｃｔフロロ、
クロロ、ブロモ、−０Ｒ３、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮ
Ｒ３Ｒ’、オキソ、−Ｎｔζ３Ｒ’　、−ＮＲ３ＣＯＮ
Ｒ３Ｒ’、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’、−Ｓ　Ｒ３、−８Ｏ３
Ｒ３，−ＣＯ２Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ’から独立して
選択される１〜２の置換外によって置換されている）；
（Ｃ）　　Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（随意にはフロロ、ク
ロロ、ブロモ、−〇Ｒ３、−ｃ　ｏ　Ｒ３、−０ＣＯＮ
Ｒ３Ｒ’、オキソ、−Ｎ　Ｒ３Ｒ’、−Ｎａ３ｃｏＲ’
　、−Ｎａ３ｃｏＲ３Ｒ’、−ＮＲ３Ｓ０２Ｒ’、−８
Ｒ３、−８ＯｓＲ３、−ＣＯ２Ｒ３及び−ＣＯＮ　Ｒ３
Ｒ’から独立して避択される１〜２の置換外によって置
換されている）； （ｄ）　　Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（随意にはフロロ
、クロロ、ブロモ、−０Ｒ３，−０ＣＯＩζ３．−０Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ’　、オキソ、−Ｎ　Ｒ３Ｒ’、−ＮＲ３Ｃ
ＯＲ’、　−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’、−ＮＲ３ＳＯ，Ｒ
’　、−８Ｒ３、−８Ｏ３Ｒ”、−ｃｏｍＲ”及び−Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ’から独立して選択される１〜２の置換分に
よって置換されている）； （ｅ）　　シクロアルキル環中３〜６の炭素原子及びア
ルキル部分中１〜６の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル（随意にはフロロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ３
、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ３Ｒ’、オキソ、−ＮＲ
３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ’、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’、
−ＮＦＬ３ＳＯ２Ｒ４、−８Ｒ”　、−８Ｏ３Ｒ”、−
Ｃ０２Ｒ”及び−〇〇ＮＲ３Ｒ’から独立して選択され
る１〜２の置換分によって置換されている）；（ｆ）　
　へテロ原子が１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりな
る群から選択されるヘテロアリール（随意にはフロロ、
りｏｏ、プ０モ、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮ
Ｒ”Ｒ’、オキソ、−Ｎ　Ｒ”　Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ０Ｒ
４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ’５Ｏ２Ｒ’　、
−８Ｒ”、−８０３Ｒ”、−ＣＯＩＲ”及び−ＣＯＮＲ
３Ｒ’から独立して選択される１〜２の置換分によって
置換されている）；好適なヘテロアリール残基は５又は
６員芳香族異項環である； （ロ）へテロ原子が１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よ
りなる群から選択され、アルキル部分が１〜６の炭素原
子を有するへテロアールアルキル（随意にはフロロ、ク
ロロ、７”Ｃｌモ、−ＯＲ’、−０ＣＯＲ”　、−〇Ｃ
０ＮＲ３Ｒ’、オキソ、−Ｎ　Ｒ３Ｒ’、−ＮＲ３ＣＯ
Ｒ’　、　−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’　、−ＮＲ３Ｃ０２
Ｂ’、−８Ｒ３、−８Ｏ３Ｒ３、−Ｃ０２Ｒ３及び−Ｃ
ＯＮＲ３Ｒ’から独立して選択される１〜２の置換分に
よって置換されている）；好適なヘテロアールアルキル
は、ヘテロアリール残基が５又は６員芳香族異項環であ
り、アルキル部分が１〜２の炭素原子を有するものであ
る；Φ）へテロ原子が１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子
よ抄なる群から選択されるヘテロシクリル（随意にはフ
ロロ、りｏ口、プ０モ、−０Ｒ３，−０ＣＯＲ”、−０
ＣＯＮＲ’　Ｒ’、オキソ、−Ｎ　Ｒ”　Ｒ’、−ＮＲ
３ＣＯＲ’　、−ＮＲ”Ｃ０ＮＲ３Ｒ’、−ＮＲ”５Ｏ
２Ｒ’、−８Ｒ”、−８０３Ｒ’　、−ＣＯ２Ｒ３及び
−ＣＯＮ　Ｒ３８４から独立して選択される１〜２の置
換分によって置換されている：好適なヘテロシクリルは
、５又は６員飽和又は不飽和環である； （ｉ）　　へテロ原子が１〜４の酸素、窒素又は硫黄原
子よやなる群から選択され、アルキル部分が１〜６の炭
素原子な有するヘテロアールアルキル（随意にはフロロ
、クロロ、ブロモ、−０Ｒ３、−０ＣＯＲ３、−ｏｃｏ
ＮＲｓａ’、オキソ、−ＮＲ”Ｒ’　、−ＮＲ”ＣＯＲ
’、−Ｎ　Ｒ”　ＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ’　、−ＮＲ”５Ｏ
ｚＲ４、−Ｓ　Ｒ３、−５ＯｓＲ’　、　−ＣＯｚＲ”
　及Ｕ　−Ｃ０ＮＲ”Ｒ’から独立して選択される１〜
２の置換分によって置換されている）；好適なヘテロシ
クリルアルキルは、ヘテロシクリル部分が５又は６員飽
和又は不飽和環であるものである； ０）　　フロロ、クロロ又はブロモ； （ｋ）　　−ＯＲ”　； （１）　　−０ＣＯ，Ｒ３； ■　−ｏｃｏａ３； （ｎ）　　−０ＣＯＮＲ３Ｒ’　； （０）　　−０Ｓ　（ｈ　Ｒ”　： 争）ｏｘｏ； （ｑ）　　−ＮＲ３Ｒ’　： （ｒ）　　Ｒ”Ｃ０ＮＲ’　−： （ｓ）　　−ＮＲ３Ｃ０２Ｂ’　； （ｔ）　　−ＮＲ３ＣＯＮ［１Ｌ３Ｒ’：（ｕ）　　−
ＮＲ’５Ｏ１Ｒ’　； （Ｖ）　　−８Ｒ８： （ロ）−１−Ｒｇ： （ｙ）　　−Ｓ　０３１Ｒ３； （ｚ）　　−Ｃ０２Ｒ３； （ａａ）　　−ＣＯＮＲ３Ｒ’　； （１）ｂ）　　−ＣＮ；　　又は （ｃｃ）　　フェニル（１９Ｌｔには１〜３のフロロ、
クロａ、７”ロモ、Ｃ１＝Ｃ５アルキル、−０Ｒ３，−
ＮＲ”Ｒ’　、−８０３Ｒ３、−ＣＯ，Ｒ３又は−ＣＯ
ＮＲ３Ｒ’によって置換されている） から独立して選択される１〜２の置検分によって置換さ
れている。上述したＲ３、Ｒ４及びＲ９置換分Ｇま、置
検分Ｒ１に関して定義されるとおりである。
−ヒに定義される 環は、非芳香族異項環基である。然し、この環Ｇ１、他
の環好適にはＣ４〜Ｃ７炭素環、フェニル環、４〜７員
異項環（飽和又は不飽和）（０，５（０）ｒｒ、、Ｎ、
ＮＲＩｏ又はＮＲＩ５ＲＩ６から選択される１〜３のへ
テロ原子を有する）又は５又は６員へテロ芳香環（０、
Ｓ（０）ｍ、　Ｎ、　ＮＲＩ’又はＮＲ１５Ｒａ６から
選択される１〜３のへテロ原子を有する）（ただしｍ、
Ｒ”、Ｒ１５及びＲ１６は上に定義されるとおりである
）であってよい。融合炭素環、フェニル、異項環又はへ
テロ芳香環は、ｃ、−Ｃｏアルキル、−〇Ｒ３、−ＮＲ
３ＩｉＬ’、フロロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ　ｏ、　Ｆ
Ｌ３、−　Ｃ０２Ｒ”及び−ＣＯＮＲ”Ｒ’から独立し
て選択される１〜３の置検分により随意には置換されて
いてよい。
−上述した好適な実施態様のうち、好適な化合物は、Ａ
が（ただしｎは２．５又は４である）であるもの、最も
好適Ｈ３ を表わすか又＆填Ｒ８が水素であり、Ｒ’　７５Ｅ水素
、ＣＨ３ＣＨ２−のである。特に好適なのは、Ｒａが水
素であゆ、Ｒ１力；Ｈ ＣＨｓＣＨ−である化合物、特に絶対配置５Ｒ１６Ｓ、
８Ｒを有する化合物である。
本発明の特に好適な実施の態様は、 （ただしＹは、水素、ｅｘ−ｃ、アルキル、ヒドロキシ
、−ＳＣ，〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フロロ又はフェニルである）を表わす式
ｌの化合ｎは２．６又は４である）である化合物、最も
好適にはＡが−ＣＲ２ＣＲ２−であり、（ａ）Ｒ’及び
Ｒ８が合してＣ）Ｒ３ であるか又は（ｂ）　Ｃ８が水素であり、ａ’が水素、
ＣＨｓ　ＣＲ２−１ある。特に好適なのＬｌ、　Ｒ８が
水素であり、Ｒ１が？Ｈ Ｈ３ＣＨ− である化合物、特に絶対配置５Ｒ１６Ｓ、８Ｒを有する
化合物である。
を表わす式Ｉの化合物よりなる；この好適な唾類のうち
、好適な化合物は、Ａが −（ＣＨ２）。−（ただしｎは２．３又は４である）で
あるもの、更に好適にはＡが ＣＲ３ であり、（ａ）　Ｒ’及びＲ８が合してを表わすか又は
（ｂ）　Ｒ８が水素であり、Ｒ１力；水素、ＣＨ３ＣＨ
２−１である。特に好適なのは、Ｒ８が水素であり、Ｒ
１がを有する化合物である。
（ただしＹは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、
−５−Ｃ！〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルバモイ
ル、クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又はフェニルであ
る）を表わす式Ｉの化合物よ抄なる。この好適な亜類の
うち、好適な化合物は、Ａが−（ＣＨｚ　）ｎ−（ただ
しｎは２．３又は４である）であるもの、最も好適には
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、（ａ）Ｒ’及びＲ８が合
して 　Ｒ３ を表わすか又は（Ｉ））　Ｒ８が水素であり、Ｒ１が水
素、ＣＲ３ＣＲ２−１♀Ｈ ＣＨ３ＣＨ−である化合物、特に絶対配置５Ｒ１６Ｓ、
ＢＲを有する化合物である。
本発明の最も好適な実施の態様は、 を表わす式Ｉの化合物よりなる。この好適な岨類のうち
、好適な化合物は、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−’ただしｎは
２．３又は４である）であるもの、最も好適にはＡが−
ＣＨ２ＣＨ２−であり、（ａ）　ｊｔ’及びＲ８が合し
て０ＣＨ２ ＼ Ｃ＝ Ｈｓ を表わすか又は（ｂ）　Ｒ’が水素であり、Ｒ１が水素
、ＣＨ３ＣＨ２−１Ｈ ＣＨ３ＣＨ−である化合物、特に絶対配＠：ｓＲ，６Ｂ
、８Ｒを有する化合物である。
本発明の最も好適な実施の態様は、式 ン荷電又は常用の容慧に除去可能なカルボキシル保護基
である（ただしＲ２が水素又は保＠基である時には、逆
イオンも存在する）〕の化合物、並びに医薬として使用
可能なその酸付加塩よ抄なる。
式ｌの範囲内のいくつかの生成物は、光学異性体並びに
エピマー混合物として生成されることがあると認められ
る。
本発明は、その範囲内に前記の光学異性体及びエピマー
混合物のすべてを包含するものである。例えば、６−置
換分がヒドロキシエチルである時には、この置換分けＲ
か又はＳ立体配置であってよく、得られるその異性体並
びにエピマー混合物は本発明に含捷れる。
一般式１のカルバペネム誘導体は、式 ■ （式中孔”及びＲ′は上に定義され、Ｒ′は、常用の容
易に除去可能なカルボキシル保護基を表わす）の出発物
質がら製造される。弐■の化合物は、例えば、ヨーロッ
パ特許出願３８．８６９（化合物７）中開示され、その
中に記戦されている一般的方法によって製造−ｒＡこと
ができる。
出発物質■から化合物Ｉを製造する１方法は、次の反応
図式によって要約することができる： 凡　　打 ■ 几　　Ｈ ＶＴ　　　　　　　　　　　　ＲＩＩ ■ 上の方法を詳述すると、出発物１ｍを塩化メチレン、ア
セトニトリル又はジメチルホルムアミドのような不活性
有機溶媒中ジイソプロピルエテルアミン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等のような塩基の存
在Ｆにほぼ等モル量のクロロ燐１波ジフェニルと反応さ
せて中間体■を得る。
中間体■の２位にジンェニルホス永すオキシ離脱基をど
くだめのこのアシル化は、有利には約−２ｏ０→４０’
Ｃの温度、最も好適には約Ｄ′Ｃにｇいて実施される。
中間体■は、所望の場合には、単離することができるが
、便利には単離又は精製することなしに次の工程に使用
することができる。・ＩＪ中間体■は、次に常用の置換
反応によって中間体■に変換される。かくして、中間体
■は、はぼ等モル量の式％式％ （式中人はシクロペンカレン、シクロヘキシレン又は随
意には１又はそれ以上の０１〜Ｃ４アルキル基によって
置換されているＣ１〜Ｃ１１アルキレンを表わす）のメ
ルカプタン試薬と、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルような不活
性有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチ
ルアミン、炭酸水素ナトリクム、炭酸カリウム又はジメ
チルアミノピリジンのような塩基の存在下に反応させる
。この変位のだめの温度は重大ではないが、有利な温１
ｆ範囲は、約−４０°Ｃ〜２５°Ｃである。最も便利に
には、この反応は、冷却下、例えばｉｔぼ０℃に２いて
実施される。
次に中間体Ｖは、不活性有機溶媒中、塩基の存在下に塩
化メタンスルホニル又はメタンスルホン酸無水物のよう
なその機能アシル化均等物を用いてアシル化されて中間
体■のメタンスルホニロキシ離脱基を得る。このアシル
化は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニト
リル又はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒
中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン等のような適当な塩基の存
在下に実施される。この反応は広い温度範囲、例えば−
４０℃〜＋４０°Ｃに亘って実施することができるが、
最も有利には冷却ド、例えば約−６０′Ｃ〜−４０°ｃ
Ｋｇいて実施される。
中間体■は、次に置喚反１．６にかけて中間体■甲ヨー
ド離脱基を得る。この特定の基は、式’、ｌｌＩのカル
バペネム最終生成吻の＃造を大いに容易にすることが見
出されている。
メタンスルホニロキシ離脱基の置換は、アセトン、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不
活性有機溶媒中ヨウ化物イオン源と中間体■を反応させ
ることによって実施される。用いられる溶媒中イオン化
してヨウ化物イオンを与える化合物、例えばＮａＩ又は
ＫＩのようなアルカリ金属ヨク化物を使用することがで
きる。この置換のための温ＩＷは重大ではないが、室温
又はそれ以上の温度が理に適った時間に反応を完丁させ
るのに最も有利である。ヨウ化物イオン源は、中間体■
に対してほぼ当量又は過剰のヨウ化物イオンを与える量
が用いられる。
弐Ｉの所望のカルバペネム誘導体の製造は、所望の含窒
素異項環求核試薬 による中間体…のヨード離脱基の求核置換によって実施
される。中間体■は、不活性有機溶媒中−イオンの存在
Ｆに少なくとも当量、好適には過剰の所望のアミン試薬
と反応させる。
適当な不活性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン
、ジオキチン、塩化メチレン、ジグリム、ジメトキシエ
タン等を含む。この溶媒中実質的にイオン化して銀イオ
ン及び不活性イオンを与える礒化合物、例えばＡｇ０１
０．を銀イオン源として使用することができる。一般に
、はぼ当量（中間体ＩＩに・１対して）の鎌イオンを使
用して置換を容易にすることが好適である。この反応は
、広い温度範囲、例えば約−２５０〜約＋２５°Ｃに亘
って実施することができるが、最も好適には０°Ｃ付近
に３いて実施される。中間体１′は、それに随伴してい
る逆イオン（例えば、使用される銀塩から誘導される）
を有し、それはこの段階に８いて常法によシ別の逆イオ
ン、例えば医薬として使用Ｏｒ能なもので置換すること
ができる。別法として、この逆イオンは、次に脱ブロツ
ク工程の間に除去することができる。
中間体Ｉ′のカルボキシル保護基を除去する脱ブロツク
工程は、加溶媒分解、化学的還元又は水嵩添加のような
常用の操作によって行なわれる。接触水素添加によって
除去することができるｐ−ニトロベンジル、ベンジル、
ベンズヒドリル又は２−カフチルメチルのような保護基
が１吏用される場合には、ジオキサン−水−エタノール
、テトラヒドロ７ランージエテルエーテルー緩衝液、テ
トラヒドロ７ランー水註燐酸水素＝カリウム−インプロ
パツール等のような適当な溶媒中中間体■′を、１〜４
気圧の水素圧Ｆパラジウム炭、水酸化パラジクム、酸化
白金等のような水素添加触媒の存在Ｆに０〜５０゛Ｃの
ｍＬＩＪｆＫＳいて０２４〜４時間処理することができ
る。
Ｒが０−ニトロベンジルのような基である時には、光分
解も脱ブロツク化に使用することができる。２．２．２
−　）リクロロエテルのような保護基は、温和な亜鉛還
元によって除去することができる。アリル保護基は、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は塩化メブ“レ
ンのような非プロトン溶媒中パラジウム化合物とトリフ
ェニル・ホスフィンとの混合物よシなる触媒によシ除去
することができる。同様に、他の常用のカルボキシル保
護基は、当該技術熟練者に既刊の方法によって除去する
ことができる。最鎌に、上述したとｘ９、Ｒ７がアセト
キシメチル、フタリジル、インダニル、ビバロイロキシ
メテル、メトキシメチル等のような生理的に加水分解り
能なエステルである式１′の化合物は、生理的条件下に
生体内で加水分解されるので、脱ブロツク化することな
しにｆｄ主に直接投与することができる。
一般式■のいくつかの化合物の製造は、脱ブロツク化反
応の直前か又は後に更に１反応工程を含むことがある。
かくして、例えば、所望の異項項含窒素置良分がスルホ
キシド基を有する時には、最初上の方法によって硫黄含
有異項環を有する対応する化合物をつくり、次にこの化
合物を、カルボキシル脱ブロツク化の前か父は後に、酸
化にかけて対応するスルホキシド最終生成物を生成させ
ることができる。
上述した方法は、本発明の化合物を製造するのに過当で
あるが、本発明者の協力者ビニール・デキヌトレーズは
、置検分Ａがシクロベンテレン、シクロヘキシレン又ハ
（ただしＲ、几　、Ｒ及びＲは、各々独立して水素量は
Ｃ８〜Ｃ４アルキルである）である場合の式１の化合物
を製造するのに使用することができる新しい方法を発明
した。この方法は、本願と同日付で出願中の米ｍｅ許出
顧に開示され、特許請求されてＺシ、上述した類の化合
物の好適な製法である。
Ａかシクロペンテレン、シクロヘキシレン又ハ（ただし
Ｒ、几　、Ｒ及び几　は、各々独立して水素又は０１〜
Ｃ，アルキルである）である弐Ｉの化合物を製造する別
法は、式 （式中孔１及びＲ８は、式Ｉの化合物について定義され
るとおりであシ、Ｒ″は、常法の容易に除去ｉ廉なカル
ボキシル保護基である）の中間体を式 されるとゴ６りでちゃ、Ｘｅは逆イオンでおる）のチオ
ール化合物と、不活性溶媒中、塩基の存圧Ｆに反応させ
て式されるとにりである）のカルバペネム生成物を製造
し、所望の場合には、カルボキシル保護基Ｒ２を除去し
て対し６する式１の脱ブロックした化合物、或いは医薬
として使用可能なその塩を得ることよりなる。
この別法に３いては、カルバペネム中間１＝ＥＩＶを式
〔式中Ａはシクロペンテレン、シクロヘキシレン又ハ（
ただしＲ、Ｒ、几　及びＲは、各々独ヴして水素又はＣ
８〜Ｃ４アルキルである）であシ、Ｘｅは０ｌ−１Ｂｒ
−１酸に随伴する逆イオンであり、 は上に定義されるとＳシである〕の四級アミンチオール
と反Ｌ６させる。この反Ｌ６は、アセトニトリル、アセ
トニトリル−Ｈ，０、アセトニトリル−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン−Ｈ
ｌＯ又はアセトンのような不活註浴媒中塩基の存在ドに
実施される。塩基の種類は重大ではない。然し、ジイソ
プロピルエテルアミン、１．８−ｉ；／アザビシクロ［
５，４，０］ウンデク−７−エン、１．５−ジアザビシ
クロ（４，５，０）ノン−５−エンのような非求核三級
アミン又はトリエチルアミン、トリエチルアミン又はト
リプロピルアミンのようなトリ（０１〜Ｃ１）アルキル
アミンを用いる時最善の結果が得られる。中間体■のチ
オール■との反応は、広い温度範囲、例えば−１５°Ｃ
〜室温に亘って実施することができるが、好適には約−
１５°Ｃ〜＋１５′Ｃ１最も好適には０′Ｃ付近に８い
て実施することができる。
四級アミンカオール■の中間体■との反応によって製造
されるカルバペネム生成物は、それに随伴する陰イオン
（即ち（０，１（、Ｏ）、ＰＯ，”、　Ｃ１０父は四ｎ
ｆｄ−／ｌ／に随伴する陰イオン）を有し、それはこの
段階に８いて、常用の操作によって異なった逆イオン、
例えはそれよシ医薬として使用できるものに置換するこ
とができる。別法として、この逆イオンは、次の脱ブロ
ツク化工程の間に除去することができる。四級化カルバ
ペネム化合物及び逆イオンが不溶性の生成物を形成する
場合には、生成物を生成するに従って結晶化させ、濾過
によって純品で泉めることかできる。
上述した反応工程に従って所望のカルバペイ・ム生我物
を生成させてず麦、化合物■′のカルボキシル保護基は
、随意には一般合成法に関して上述したとｕ９の常用の
操ｒ「にょって除去することができる。
式■のチオール中間体は、例えば、式 ■ａ　　　　　４ｂ　　　　　　　　）（、”　　　　
　）ｔ”　　Ｖｍ。
（式中Ｒ、几　、几　及びＲは、各々独立して水素又は
０１〜Ｃ，アルキルである）の硫化物を式の異項環アミ
ン（上に定義されるとおυ）及び強酸と反応させること
によって製造することができる。この反応は、不活注有
磯溶媒の不存在又は存在下に実施することができ、溶媒
ｌｄ、ＵｆａｌＫＩｄ、塩化メチレン、ベンゼン、キシ
レン、トルエン等のような非極性有機溶媒である。アミ
ン及び酸化ｖＩＪ試薬が液体である場合又は固体アミン
が液体の硫化物試薬に可溶性である場合には、追加の溶
媒を使用せずに反応を実施することが好適である。
この反応中使用される強酸は特に重大ではなく、例えば
、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等のような強
無１幾又は有機酸であってよい。
四級アミン六オール中間体■の生成は、約−２０Ｃ〜約
１００’Ｃの範囲の温度において実施することができる
。好適な温度は、一般に約５０〜７０’Ｃの範囲である
。
硫化物試薬、芳香族アミン及び酸は、硫化物及び酸がほ
ぼ等モル量用いられ、アミンが過剰、列えば硫化物又は
酸モル当シアミン２〜６モル用いられるように使用する
のが好適である。
四級アミン六オール中間体は、それに随伴する逆イオン
を有し、それは用いられる特定の酸によって決定される
。勿論、カルバペネム中間体■との次の反［６中使用す
るために常用の操作によってこの点に８いて異なった逆
イオンと置換することが口Ｔｉ目である。
Ｒ１及び（又は）Ｒｓ　　置喚分又は置検分Ａに連結し
ている異ＪＪ４環求核試薬が官能基を有し、それが目的
とする反応の過程に干渉するかもしれない場合には、こ
の基を常用のブロック用基で保護し、次に脱ブロックし
て所望の言能基を再生することができる。過当なブロッ
ク用基及びこの基を導入及び除去する操作は、当該技術
熟練者に周知である。
シクロアルキレン又は枝分れアルキレンＡ置遺分を有す
る式Ｉのいくつかの化合物の場合には、１種又はそれ以
上の追加の不斉炭素がつくられ、それがジアステレオ異
性体を生じることがある。本発明は、前記の異性体の混
合物並びに個々の精製したジアステレオＡ１生体を包含
する。
１１０のβ−ラクタム抗生ＶＪ質の場合と同様に、一般
式Ｉの化合物は、既知の操作によって医薬として使用可
能な塩に変換することができ、それは、本発明の目的の
ためには、非塩化合物と実質的に均等である。かくして
、例えば、Ｒ′が陰イオン荷電である弐Ｉの化合物を適
当な不活性溶媒に溶解し、次に当量の医薬として使用ｏ
Ｔ能な酸を添加することができる。
所望の酸付加塩は、適用の操ど「、例えば、溶媒沈殿、
凍結乾燥等によって回収することができる。式１の化合
吻中他の塩基性又は酸性官能基が存在する場合には、既
知の方法によって医薬として使用可能な塩基１寸加塩又
は酸付加塩を同様に製）ｆＬＴることかできる。
Ｒ゛が水素又は陰イオン荷電である式１の化合物、或い
は医薬として使用０Ｆ能な七の塩は、常用の操作によっ
てＲ３が生理的に加水分解ｏＴ能々エステル基である対
応する化合物に変換することもでき、或いはＩＬ”が常
法のカルボキシル保瞳基である式Ｉの化合物は、Ｒ１が
水素、陰イオン荷電又は生理的に加水分ｐ／４＝ｒ−ヒ
なエステル基である対応する化合物、或いは医薬として
使用可能なその塩に変換することができる。
Ｒが水素、陰イオン荷？４又は生理的に加水分解Ｊ能な
エステル基である一般式Ｉの新規なカルバペネム誘導体
、或いは医薬として使用ＯＴ能なその塩は、種々のダラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対しで活性のある強力な抗
生吻貞であシ、それらは、例えば、生育促進用動物飼料
添加剤、食品保存剤、工業用、例えば、有害な細菌の生
育を阻止するため水ベースペイント中及びペーパーミル
の白液中、医用又は歯科用装置上有害な細菌の生育を破
壊又は阻止するための殺菌嗣として使用することができ
る。然し、それらは特にダラム陽性又はダラム陰性細菌
によって３こされるヒトその他のｓ物の感染症の処置の
際有用である。
本発明の医薬として活性な化合物は単独で使用するか又
は活性カルバペネム成分の外に、医薬として使用ｂｒη
目な担体又は希釈剤よシなる医薬用組成物として処方す
ることができる。
これらの化合物は種々の手段で投与することができる；
主に興味のあるものは、経に、局所又は非経に（静脈内
又は筋肉内）を包含する。医薬用組成物は、カプセル、
錠、粉末等のような固体の形態又は溶液、懸濁液間は乳
濁液のような液体の形態であってよい。注射用組成功は
、好嫌な施薬径路であシ、アングル又は多用量ｄ６中単
位役楽形態で練１４することができ、懸濁、安定及び分
散剤のような処方用Δりを含有していてよい。これら組
成（グは、すぐ使用できる杉！房であるか父は減菌水の
ような適当な溶剤を用いて施薬時に再構成するための粉
末の形態であってよい。
投与量は、開用される特定の化合物、処方される特定の
組成、投与径路、ＹＮ王の１１頑と条件及び処置される
特定の部位及び菌に大いに左右される。次に、特定の好
適な用量及び適用径路の選択は、治療家の裁量に企され
る。然し、一般にこれら化合物は、約５〜２００■／に
９７Ｈの量が削乳類宿王に非峰口市又は−口面に投与す
ることができる。
本発明のカルバペネム類の強力な広範囲スペクトル抗菌
活性（試験管内及び主体内共）及びこれら化合（勿の低
Ｓ註を例示するために、本発明の現在好適なカルバペネ
ム化合勿に関する生物学１灼データを下に示す。
試験管内活性 −１１のカルバペネム化合吻は、水溶液にし、栄養ブロ
スで希釈して後、゛Ｕ希択によシ３７゛Ｃにおいて一夜
装置することによって決定して、示された微生物に対し
てｍ　ｃ　ｇ７ｍｌ単位の次の最小用ＬＩＺ＄１ｆ（Ｍ
ＩＯ）を示すことが見出された。Ｎ−ホルミドイルブ−
エナマイシンを比較用化合（勿として含める。
生坏内活性 列１の化合物及びＮ−ホルミドイルカエナマイシンの生
序内治療効果を（砿々の菌で感染させたマクスに筋肉内
投与の後）次の表に示Ｔ。ＰＪ）、ｏ（感染マウスの５
０％を防御するのに斐するｍＷ／に９単位の用量）を示
す。
感染マウスの筋肉内投与の際の防岬効釆※資料データ 処置スフジュール：マウスを感染ｔｌｋｏ及び２＃￥ｆ
間にｉｍ処置した；各試験について用量当シ５匹のマウ
スを使用した 式Ｉの化合物の毒性を（頭がい内投与のｄｋ）決定し、
次の表に示す。
※ＬＤ　　　　　　臨床旧毒性徴候のない例１の化合物
　　　　＞１０　　　　　　　　　　＞１０※　２５／
マウス／化合物の平均 汐ＩＪｉの化合吻の尿中回収を、マウスに筋肉内投与（
２０”１９／に９）後次の友に示す。
回収用量パーセント投与後時間 列１の化合男　　　１８．８　０．６　　　０．１　　
１９５±３．２化合物は、ｐｉ（７の０．１Ｍ燐ｔｅａ
衝液中安定化した。
唾は１回試験からである；化合（勿当り４匹のマクス。
試験・ｇ内ｒＩ５注 ドに示したカルバペネム化合＠（列番号により同定）の
試料は、水溶液とし栄養ブロスで希釈した後、管希釈に
より３７℃にχいて一夜装置によって決定した、示され
た菌に対するｍｃｇ／ｌｎｔ率位の最小阻止ｆｓＩｆ（
ＭＩＯ）を示すことが見出された。Ｎ−ホルミドイルテ
エナマイシンを比較用化合物として営めた。
Ｓ、ニューモニエ　　　　　Ａ−９５８５Ｓ、ピオゲネ
ス　　　　　　Ａ−９６０４Ｓ、フェカリス　　　　　
　Ａ２０＜５８８Ｓ、オーレウス　　　　　　Ａ−９５
！１７Ｉ　−５０％血清　　　　Ａ−９５３７Ｓ、オー
レタス　　　　　　Ａ−９６０６（ペニシリン抵抗） Ｅ、コーリ　　　　　　　　　Ａ１５１１９Ｅ、コーリ
　　　　　　　　　　Ａ２０３４１−ＩＫ、ニューモニ
エ　　　　　Ａ２０４６ＢＥ、クロアセ　　　　　　　
Ａ−９６５９Ｅ、クロアセ　　　　　　　Ａ−９６５ｔ
５Ｐ、ミラピリス　　　　　　Ａ−９９００Ｐ、バルガ
リス　　　　　　Ａ２１５５９Ｍ１モルガニイ　　　　
　　　Ａ１５１５３Ｐ、レットゲリ　　　　　　Ａ２２
４２４Ｓ、・７ルセセンス　　　　　Ａ２００１９Ｐ、
エルギノサ　　　　　　Ａ−９８４３ａＰ、エルギノナ
　　　　　　Ａ２１２１３※　Ｎ−ホルミドイルテエ方
マイシン 化合物（列番号） ０、０５　　　　　　　　　０．００２０．０３　　　
　　　　　　　　　　０．００２０、５　　　　　　　
　　　　　　　　０．５０．０３　　　　　　　　　　
　　　　０．００４０．１３　　　　　　　　　　　　
　０．０１６０．０５　　　　　　　　　　　　　　０
．００Ｂ０．０３　　　　　　　　　　　　　０．０１
６０．０３　　　　　　　　　　　　　０．０３０．１
３　　　　　　　　　　　　　　０．０６０．２５　　
　　　　　　　０．１３ ０．２５　　　　　　　　　　　　　０．０６０．５　
　　　　　　　　　　　　　　０，０６０．１３　　　
　　　　　　　　　　０．０６０．０３　　　　　　　
　　　　　　　０．０３０．１３　　　　　　　　　　
　　　０，１５０．５　　　　　　　　　　　　　　　
０．１３０．０１５　　　　　　　　　　　　　　０．
０！＋６３　　　　　　　　　　１ ８　　　　　　　　　　０２５ １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｆｉヨＬＳ
、ニューモニエ　　　　　Ａ−９５８５０，００４８、
ピオゲネス　　　　　　Ａ−９６０４０，００４８、フ
ェカリス　　　　　　Ａ２０６８８　　　　　２Ｓ、オ
ーレワス　　　　　　Ａ−９５３７０，０３１−５０％
血清　　　Ａ−９５３７０，０６８、オーレウス　　　
　　　Ａ−９６０６ｏ、ｏ６（ペニシリン抵抗） Ｅ、コーリ　　　　　　　　　Ａ１５１１９　　　　　
　０．１３Ｅ、コーリ　　　　　　　　　Ａ２０３４１
−１　　　　０．１３に、ニューモニエ　　　　Ａ−９
６６４０，２５Ｋ、ニューモニエ　　　　　Ａ２０４６
８　　　　　　Ｑ、５Ｅ、クロアセ　　　　　　　Ａ−
９６５９１Ｅ、クロアセ　　　　　　　Ａ−９６５６２
Ｐ、ミラビリス　　　　　Ａ−９９０００，２ＳＰ、バ
ルガリス　　　　　　Ａ２１５５９　　　　　０．２５
Ｍ１モルガニイ　　　　　　　Ａ１５１５３　　　　　
　　ｉＰ、レットゲリ　　　　　　Ａ２２４２４　　　
　　１Ｓ、マ、ルセセンス　　　　　Ａ２００１９　　
　　　０．２５Ｐ、エルギノサ　　　　　　Ａ−９ｂ４
３ａ　　　　１６Ｐ、エルギノサ　　　　　　Ａ２１２
１３　　　　　１※　Ｎ−ホルミドイルテエナマイシン ＭＩＯ（μ９／−） ０．０．０４　　　　　　　０．００．４　　　　　　
　　０．００１０．００８　　　　　　　０．００４　
　　　　　　０．００１１０．０５　　　　　　　　０
．２５ ０．０３　　　　　　　　’　　０．０１　６　　　　
　　　０．Ｏ［］２０、（３６０，０３０，００４ ０，０６０，０３０，００４ ０，１３０，０３０，０１６ ０，１３０，０５０，０１６ ０，２５０，０６０，０３ ０，５０，１３０，０６ ０，５０，１３０，０（Ｓ Ｏ，２５０，１３０，０６ ０，２５０，１３０，０３ ０，２５０，０６０，０１６ ０，５０，１３０，０６ １０，２５０，１３ ｏ、２５　　　　　　　　０，０６０，０３６３　　　
　　　　　　３２　　　　　　　　　　　１３２　　　
　　　　　　１６　　　　　　　　　　０．１３生体内
活性 本発明のいくつかの化合物及びＮ−ホルミドイルチェナ
マイシン（ＭＫＯ７８７）の生体内治癒効果を（種々の
菌を実験的に感染させたマウスに筋肉体投与後）下に示
す。ＰＤ、・（ｒｒ！Ａ染マウスの５０％を防御するの
に要するｗ／Ｋｐ単位の用量）が示される。
例２　　　　４．７　　　　３３　　　　　［１７２例
４　　　　２．７　　　−　　　　　１６ＭＫＯ７８７
１α４　　　　　　０．０７１０°の菌（Ａ９６０６）
、或いは２　Ｘ　１０　”のＡ９８４３Ａ及びＡ２０４
８１でｉｐ感染させ九個４及び５の化合物について、マ
ウスを〜９Ｘ１０’の菌（Ａ９６０６）又は〜８Ｘ１０
’（Ａ９８４３）でｉｐ感染させた。マウスは感染後０
及び２時間に薬でｉｍ処置した。
血中濃度及び尿中回収 本発明のいくつかの化合物の血中濃度及び半減期を（マ
ウスに２０〜／に９筋肉内投与後）下に示す。マウスに
おける尿中回収も示される。
２０１ｖ／に９の筋肉内投与後のマウスにおける薬動態
学的パラメーター 血液　　　　　　　　尿 化合物は、ｐＨ７の０．１Ｍｍ酸緩衝液中安定化した。
１回試験に基ずく値；化合物当り４匹のマウス。
峯　Ｔ１／２ｄ、分単位の半減期をいう。
来季ＡＵＧは、血中濃度一時間曲線下の面積をいう。
１１０〜６時間の採取に基ずく回収。
例１ アセトニトリル２〇−中ｐ−ニトロベンジル６ａ−（１
−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−４７−シオキソー１−
アザビシクロ（ｘ２．ｏ）ヘプト−２−エン−２−カル
ボキシレート（１）１６９ｇ（４，８５ミリモル）の溶
液を窒素気流中０℃に冷却した。アセトニトリル２−中
ジイソプロピルエチルアミン７２６〜（７，１８ミリモ
ル）の溶液を添加し、次いでアセトニトリル１２ｍ１中
ジフエニルクロロホスフエ−）　１．５１ｐ　（５，６
０ミＩＪモルを３分間に亘って滴加した。得られた溶液
を−において２０分間攪拌してｐ−ニトロベンジル５−
（ジフェニルホスホリロキシ）−６α−（１−（Ｒ）　
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（＆２．０）ヘフト〜２−エンー２−カルボキシレート
を得た。この溶液にアセトニトリル２−中ジイソプロピ
ルエチルアミン７２６■（７，１８ミリモル）の溶液を
添加し、次いでアセトニトリル２−中２−メルカプトエ
タノール４３９９　（５，６５ミリモル）の溶液を添加
した。反応溶液を０℃において３時間攪拌１次に酢酸エ
チル２００−で希釈し水２００ｔｄ、２０％水性Ｈ，Ｐ
Ｏ４、並びにプラインで洗浄した。乾燥した（Ｍｇ８０
４）溶液を蒸発させて半固体を得、これを塩化メチレン
でつぶし、ｐ過して白色無定形固体として標題の化合物
２１２１（６１％）の収量を得た。
ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ
七＆ＯＨす、　２．９−５．２　（９Ｈ，ｍ）　、　５
．２２　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−８，５Ｈり及び＆２３　（
２Ｎ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）Ｈｉｒ（ＫＢｒ）γｍａｘ
：３５００，１７７０及び１７［）ＯＣＩＩ　　Ｓ分析
　Ｃｘｓ　Ｈｓｏ　Ｎｘ　Ｏｔ　８　　として計算値：
ｃ、　５２．９３　：Ｈ，４，９４：Ｎ、　６．８６　
：８　、７．８５゜実験値：Ｃ，５２，８３：Ｈ，４，
９０：Ｎ、　６．４２　：８，１１３１゜３ テトラヒドロフラン２０〇−中１４．：１（１０，３ミ
リモル）の溶液に一４０℃において塩化メタンスルホニ
ル１３．９（１１３ミリモル）を添加し次いでテトラヒ
ドロ７ラン５−中トリエチルアミン１．２６．９（１２
，４ミリモル）を滴加した。反応混合物を窒素気流中−
３０℃において２時間攪拌し、次に酢酸エチル（７００
ｔｄ）と５％水性燐＃（１０００−）との混合物中に注
いだ。有機層をプラインで洗浄しＭ　ｇ　Ｓ　０４上乾
燥１濾過し、濃縮してシロップを得もこのものをシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔塩化メチレン−酢酸エチル（
３：１ｖ／りで溶融〕によって精製して白色無定形固体
として標題の化合物１５５．９（７５％の収量）を得た
。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ　　）　　δ　：　　１２５　　（
３Ｈ，ｄ　　、Ｊ−６，０Ｈｚ）　　。
＆０５　（５Ｈ，ｓ）、　３．０６−５．４０　（５Ｈ
，ｍ）、４．０５−４．４０　（４Ｈ，ｍ）、５．２５
　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝１４．０Ｈり。
５．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４，０Ｈり、７．７０　
（２Ｈ，ｄ。
Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ　）及び８．２５　（２Ｈ，ｄ　
、Ｊ−８，５Ｈｚ）：Ｉｒ　　（ＫＢｒ）ｒｍａｘ：３
４００，１７７０及び１６００１ 鑵　　　Ｏ 分析　Ｃ１９Ｈ！鵞Ｎｌ　０９　Ｓ−として計算値：Ｃ
，４６，９０’、Ｈ。
４．５６：Ｎ、’ｐ、７６゜実験値：Ｃ，４６，５２；
Ｈ，４，３２；Ｎ、５．９１゜ アセトン２０−中中間体３３５０〜（０，７２ミリモル
）及びヨウ化ナトリウム２１６ＷＩ９（１４ミリモル）
の溶液ヲ４時間還流加熱したアセトンを蒸発させて白色
無定形固体を得、これをエーテル（１ｏｔＲ１）−水（
１０１Ｒｔ）に懸濁させた。
白色固体をｐ過し、真空乾燥して白色無定形の固体とし
て標題め化合物４　３ｏｏＷｋｇ（８α％の収量）を得
た。
ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ　６）δ：ｔ１Ｂ　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１２０−３．６０　（７Ｈ，ｍ）、
５．８０−４．２５（２Ｈ，ｍ）、５．１０　（ＩＨ，
ｄ　、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
２，０Ｈｚ）、５．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈ
ｚ）、７．７０　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈり、及び
８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；　ｉ　ｒ　
　（ＫＢｒ）ｒｍａｘ：５５００，１７６８及び１７０
０ｃｍ−’；分析ｃｔｓ　Ｈｔｅ　Ｎ！　ｏｓ　Ｉ　　
として計算値：Ｃ，４１７１：Ｈ，５，７０：Ｎ、　５
．４１　：　Ｉ　、　２４．４Ｂ。実験値二〇。
４２．１０：Ｈ，３，７５：Ｎ、５．９７：Ｉ、２５．
２００乾燥テトラヒドロフラン６０ｄ中Ｐ−ニトロベン
ジル３−（２−ヨードエチルチオ）−６α−Ｃ１−ＣＲ
）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−工ン−２−カルホキシレ
ー）（７２８１１９：ｌミリモル）の溶液に冷却下（５
℃）Ｎ−メチルピロリジン（３０１ダ；＆５ミリモル）
、次いでテトラヒドロ７ラン５−中退塩素酸銀（５６０
Ｗｖ、２．８℃リモル）を添加した。反応混合物を５℃
において６０分間攪拌した。次に溶媒を真空下蒸発させ
て黄色ゴム状物として化合物！を得た。このガム状物を
セライト２Ｉで蒸解して無定形の固体を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｒｍａｘ：３４００，１７７５，１７００及び１
１００ｃｍ　　。
更に精製することなしに、次のとおり水素添加しもニジ
エチルエーテル５０―及びテトラヒドロフラン１００ｍ
中化合物立の懸濁液に１水１２５−中型炭酸カリウム（
５２゜ダ；＆２ミリモル）及び二塩基性燐酸カリウム（
２８０ｑ：１．６ミリモル）の溶液を添加し九次に、１
０％パラジウム炭１１１を添加し、この混合物をパル振
とう機上４０ｐｓ＋において６０分間水素添加した。次
にこの混合物をｐ過し、触媒を水（２ｘ１ｏ蛇）で洗浄
した。ｐ液及び洗液を合してジエチルエーテル（２ｘ２
ｏｏ−）て抽出し、次に凍結乾燥して褐色の粉末を得た
。この粗製物をＣＩＳポンダパック逆相カラム（８，９
）　　（ウォータース・アソシエーツ）上積製しＱｐｓ
　ｉの圧力下水で溶離した。各フラクション（２（ｌｄ
）を高圧液体クロマトグラフィーによってスクリーンし
紫外吸収λｍＪＬＸ　　５００ｍｍを有するフラクショ
ンを集め、凍結乾燥して白色固体として標題の化合物６
５〜（化合物見を基にして１４％の収量）を得た。
ＮＭＲ（ＤｓＯ）　　δ　二　１２３　　（３Ｈ，ｄ　
　、Ｊ＝　６．０Ｈｚ）　　。
２．１−２．４　　（４Ｈ，ｍ）、５．１０　（３Ｈ，
ｓ）、ｌｊ〜５．４（１２Ｈ，ｍ）、３．９５−４．３
０　（２Ｈ，ｍ）：　ＩＲＵＶλｍａｘ　（ＣＨｓ　Ｃ
Ｈｌ　ＯＨ）　２９７　ｎｍ　（Ｂ＝７Ｓ８７７）。
例２ ボキシレート あらかじめ冷却（水浴）したＮ−メチルチオモルホリン
０（５，００ｇ、　４２．７ミリモル）にメタンスルホ
ン酸（１４７ｍ、２０．５ミリモル）及び硫化エチレン
（１３０ｍ、２１４ミリモル）を添加した。この混合物
を６５℃において２４時間撹拌し水（２５ｍ）で希釈し
た。この水溶液をジエチルエーテル（３Ｘ２５ｍ）で洗
浄し真空下ポンプ吸引し、シリカゲル逆相カラム上に注
いだ；標題の化合物を水で溶融した。適当な７ラクシヨ
ンを合し蒸発させて油としてチオール（４，８０，９，
収量８６％）を得た。
ｉｒ（フィルム）ν　　　　：２５５０ｃＩＲ（ｗ、Ｓ
Ｒ）：ａｘ 重Ｈｍｒ　　　（ＤＭＳＯｄｓ）　　　δ　：　３．２
５−２．９５　　　（ＳＨ，ｍ＃ＣＨ＊　Ｎ”）　、　
３．３２　（３Ｈ，８、ＣＨ，Ｎ”＞　、　５２ａ−２
，６ｓ（７Ｈ，ｍ、ＣＨ，Ｓ、８Ｈ）及び２．５２　Ｐ
　Ｉ）ｍ　（３Ｈ＃　”　ｔＣＨｓ　８０３　）。
奈Ｊ、Ｍ、　　レーン及びＪ、ワグナ−１ＴｅｔｒＢｈ
ｅｄｒｏｎ。
２６．４２２７　（１９７０） Ｂ、パラ−ニトロベンジル３−（２−（Ｎ−メチル−チ
オモルホニウムジフェニルホスフェート）エチルチオ〕
−６α−（１’　　−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２
−エン−２−カルボキシレート １■Ｃ ４）　Ｂ　ｔ　Ｎ　（−り）　！ Ｉ ＣＨｓ　ＣＮ　（８ｍ）中パラーニトロベンジル６　ａ
　＋＋　（１Ｆ　　−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）　−
５，７−シオキソー１−アザビシクロ〔３，２，０〕へ
ブタン−２−カルボキシレート（５５７１１１ｆｌ、１
．６０ミリモル）の冷（水浴）溶液をジイソプロピルエ
チルアミ７　（０，５３６ｍ、１９２ミリモル）及びジ
フェニルクロロホスフェート（０，４００ｍｌ、　１．
９２ミリモル）で１艙づつ処理し、３０分間攪拌した。
この反応混合物をＣＨｓＣＮ（４ｍ）中Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−メルカプトエチル）チオモルホリニウムメタン
スルホネー）　（８９３１ｎ？、２．２９ミリモル）及
びジイソプロピルエチルアミン（α３５６ｍ１゜１９２
ミリモル）でふたたび処理し　３０分間攪拌した。この
溶液を水（２０ｇ）で洗浄し、シリカゲル逆相カラム上
に注いだ。所望の化合物を５０％アセトニトリル−水で
溶離した。適当なフラクションを合し真空下２時間ポン
プ吸引し、凍結乾燥して標題の化合物（ｔｏｌｌｌ、収
量８５％）を得た。
ミ【　（ヌジョール）ν　　　：１７６０（ｓ、β−ラ
クタム）ａ　ｘ ｄａ）δ：８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ
−芳香族）、７．７０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、
Ｈ−芳香族）、７．３３−６．８４　（１０Ｈ，ｍ、Ｈ
−芳香族）、５．３７　（２Ｈ，ＡＢｑの中心、Ｊ＝１
４．２Ｈｚ、ＣＨ＊）ｙ５．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ　、ＯＨ）、４．３５−３．８０　（２Ｈ，ｍ
、Ｈ−１’及びＨ−５）、１７５−３．４５　（６Ｈ，
ｍ、ＣＨｘＮ　　）ｙ３．５１　　（３Ｈ，！！　、Ｃ
ＨＢＮ　　）、　３．４５−２．７５　（９Ｈ。
”　ｐ　ＣＨｚ８　ｐ　Ｈ−６及びＨ−４）及び１１５
ｐｐｍ　（ＡＨ。
ｄ　、Ｊ＝６．２Ｈｚ　、ＣＨ３）。
Ｑ、　Ｉ　Ｍ　ｐ　Ｈ７，４の燐酸緩衝液（４８，８ｄ
）、テトラヒドロフ２ン（２ｏｙ）及びジエチルエーテ
ル（２００）中と２−二トロベンジル５−（２−（Ｎ−
メチルチオモルホリニウムジフェニルホスフェート）エ
チルチオ〕−６α−（１’−（Ｒ）−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔＆２．０〕ヘプト
−２−エン−カルボキシレート（ｔ３１．９゜１フロミ
リモル）をパル振とう機中１０％Ｐｄ／ｃ　　（ｔｓ＃
）上４０ｐｓ＋において１時間水素添加した。反応混合
物をジエチルエーテル（４０ｍ／）で希釈し、相を分離
しも有機相を水（２ＸＳ−）で洗浄した。水相を合ＬＡ
　５２号硬質化ｐ紙を通してｐ過１ジエチルエーテル（
２Ｘ２０ｍ）で洗浄し、真空下ポンプ吸引した。水溶液
をシリカゲル逆相カラム上に注ぎ、所望のカルバペネム
を５％アセトニトリル−水で溶離し九適当なフラクショ
ンを合し凍結乾燥して無定形の固体として標題の化合物
（２０５”＆ｔ３１％）を得た。
ｉｒ（ヌジョール）ν　　　：１７５０（ｓ、β−ラク
タム　Ｂ　ｚ Ｃ＝Ｏ及ヒｊ　５９０ｃｒｓ−１（ｓ　、　Ｃ−０）　
　：　　”Ｈｍｒ　（Ｄ意０）δ：　４．２５−３．９
５　（２Ｈ，ｍ＃Ｈ−１’　、Ｈ−５）、５．７０−３
．４０　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＮ　　）　、　３．３５
　（１Ｈ，ｄｄ。
ノー＆ｊＨｚ　、Ｊｘ２．６Ｈｚ　、Ｈ−６）、１０Ｂ
　（３Ｈ，ｓ　。
ＣＨｓＮ　　）、＆２５−２．７５　（８Ｈ，ＣＨ！８
．Ｈ−４）。
及びｔ２４ｐｐｍ　（５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ２，ＣＨ
ｓ’）：Ｕ　Ｖ　（Ｈｓ　Ｏｔ　ＣＯ，０６２）λ　　
　：２９９　（１１Ｑ、９６２）ｌｌ ＴＩ／２　１７．７時間（０，１ＭｐＨ７ｍ酸緩衝液ｙ
　５７℃）。
例３ Ｎ−メチルモルホリン（＆２９ｍ、α０６０モル）に１
０”Ｃにおいてトリフロロメタンスルホン酸（１３２７
ｍｌ。
０．０１５モル）、次いで硫化エチレン（０，８９ｍ、
　０．０１５モル）を添加した。得られた黄褐色の溶液
をＮ２下１８時間５０〜６０℃（油浴）において加熱し
た。次に揮発性物を真空除夫臥残留物をＨ，０１０−に
とった。水溶液をジエチルエーテル（ＳＸＳ−）で洗浄
し次に残留有機溶媒を真空除去した。得られた水溶液を
ＣｔＳ逆相カラムにかけ、Ｎ２０、次に５％アセトニト
リル−Ｈ，０，最後に１０％アセトニトリル−Ｈ茸０で
溶離した。適切なフラクションを蒸発させて白色の固体
を得、これを真空乾燥（Ｐ２０Ｓ　）して生成物（１，
９２，９，４１％）を得た。
！　ｒ　（ＫＢｒ）　Ｗ　　　：　２５６０　（−８Ｈ
）　ｏｎ−’　：ａ　ｘ ”Ｈｎｍｒ　　（ｄ６−アセトン）δ：　ｔ２ｓ−３，
６（ｍ、５Ｈ）ｅ１４９　（ｓ　、５Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、
３．３５−２．７　（ｍ、５ｌ（）。
フェニルホスフェート 乾燥アセトニトリル２５−中Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ
。
６互）−６−（（旦）−１−ヒドロキシエチル）−５，
７−シオキソー１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ
ン−２−カルボキシレート（α３４８ｐ、１０ミリモル
）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（ａ、１ｔｐ　
１ｄ、　ｔ　１ミリモル）、次にジフェニルクロロホス
フェ−）　（０，２２８＋ｄ、　１１ミリモル）をＮ！
下０℃において滴加した。０℃において１時間攪拌して
後、得られたエノールホスフェートにジイソプロピルエ
チルアミン（０，２２６ｍ、　ｔ　ｓミリモル）、次い
で１−メチル−１−（２−メルカプトエチル）モルホリ
ニウムトリフ０ロメタンスルホネー）　（０，３７３１
！、１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に
おいて１５時間攪拌１次に真空濃縮した。残留物をＨ，
０にとり、０１８逆相カラムにかけた。
Ｈ，０、次に２０％アセトニトリル−Ｈ，０，最後に３
０％アセトニトリル−Ｈ，０で溶離し、次いで適切なフ
ラクションを凍結乾燥して無定形の固体として生成物（
０，３６０Ｉｉ。
４０％）を得た。
ｉｒ（フィルム）　　３３ｏｏ　　（−ＯＨ）、１７７
０　　（β−ラクタム　ＣＯ）　、　１７００　（−Ｃ
（ｈ　ＰＮＢ）　ｃｖ＋−’　　：’ＩＩ　ｎ　ｍ　ｒ
　　（ｄ＠　　−アセトン）δ：　８．２５　、７．８
０　　（ＡＢｑ　。
Ｊ＝＝８．６Ｈｚ　、４Ｈ，芳香族）　　、　７．４−
６．８　（ｍ、　１０Ｈ。
ジフェニルホスフェート）　　ｖ　５−５６　ｙ　５．
２７　　（ＡＢ　Ｑ　ｔ　ｌ　”１４．２Ｈｚ　、２Ｈ
，ベンジリック）、４．４２（ｔのｄ、正′＝２．７Ｈ
ｚ　、ＩＨ，Ｈ−５）、４．１−２．７　（ｍ、１７Ｈ
）、３．４０　（ｓ　、　３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　、　１２
２　（ｄ　、Ｊ＝６．２Ｈｚ　。
３Ｈ，−ＣＨＭｅ）。
ＣｊｌＯ）　２　ＰＯ ｔｓ酸緩衝液（［１０５ＭｐＨ７：４）１３−中ｐ−二
）ｏべｙジル（５月、６β）−５−（２−（１−メチル
モルホリノ）エチルチｔ）−６−（（旦）−１−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２
，ｏ）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートジフェ
ニルホスフェート（α５６０１１゜０．４９ミリモル）
の溶液に１０％パラジウム炭０．３６１１テトラヒドロ
７ラン２０ゴ及びジエチルエーテル２０−を添加した。
この混合物を３２ｐｓｉにおいて１時間水素添加（パル
）シもこの混合物をセライトを通してｐ過し／％　フイ
ター・パッドをＨ鵞０及びジエチルエーテルで洗浄した
。水相を分離し更にｐＨ″１４の燐酸緩衝液でｐＨを７
．０に調節した。
残留有機溶媒を真空除去して後、水溶液をＣｔＳ逆相カ
ラムにかけた。Ｈ，０で溶離し適切な７ラクシヨンを凍
結乾燥して無定形の固体０．１３０１１を得た０このも
のを逆相ｂｐｌｃＫよって再精製して純生成物（０，０
５８ｇ、３４％）を無定形の固体として得た。
１ｒ（ＫＢｒ）　　ν　　　：３４２０　（ｂｒ、ＯＨ
）。
　Ｂ　ｘ １７５０（β−ラクタム　Ｃｏ）、１５９０　（−Ｃｏ
鵞−）備１”Ｈｎｍｒ　　（Ｄ！　０）　　δ：４．５
５−２．７７　（ｍ、１７Ｈ）。
５．１８　（ｓ　、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、１２３　（ｄ　
、正＝６５Ｈ２。
５Ｈ，ＣＨＭｅ）：ＵＶ　（Ｈｚ　Ｏ）　　λ　　　：
３ｏｏ（ｇ　Ｂ　ｘ ６５４４）ｎｍ：ｔ１／２　（ｐＨ７，４，５６，８℃
）１ａ５時間。
例４ ル〕−７−オキソー１−アザビシクロ（＋、２．０）ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレートの製造 Ｈ ラジニウム臭化物 アセトン（４−）中チオール酢／！Ｉ２−ブロモエチル
”（２゜２０ｇ、α０１２モル）及び１．４−ジメチル
ピペラジン（１９５ｍ、α０１４モル）の溶液を５０℃
において６５時間攪拌した。２５℃に冷却後、液相をガ
ム状物から傾しやし、それをジメチルエーテル中２回つ
ぶした；吸湿性帯黄色粉末、４２ｇ（９０％）が得られ
た：ｉｒ（ヌジョール）ν　　　：ａｘ −１。
１６８５（チオエステルのＣ＝Ｏ）３　　　、　　鳳Ｈ
ｍｒ　　（Ｄｌｏ）１ δ：２．３７，２．３９　（２ｇ、６Ｈ，ＣｌムＣＯ。
辛Ｂ、　ハｙセフ、Ａｃｔａ　ｃｈｅｍ、８ｃ４ｎｄ　
、ｌ　１゜５３７〜４０（１９５７） ６Ｎ塩酸（４−）中１−（２−アセチルチオエチル）−
１４−ジメチルピペラジニウム臭化物（１１ｇ、３．７
ミリモル）の溶液を８０℃において窒素気流中１時間加
熱した。この溶液を減圧下濃縮して白色粉末、（１，４
１９（３８％）を得た。
分析Ｃ＠ＨＨ，２％　５ＢｒＣＩ　・Ｈ２Ｏとして計算
値：Ｃ，３１０３：Ｈ，７１６：Ｎ、９０５：Ｓ、１０
．３５゜実験値二〇。
３１６２：Ｉ（，７，４６：Ｎ、？、１９：Ｓ、１０．
１９゜窒素気流中に保ったアセトニトリル（２ｄ）中（
ＳＲ，６月）バラニトロベンジル＋５−（１−（Ｒ）　
−ヒドロキシエチル）　−３，７−シオキソー１−アザ
ビシクロ（３，ｚ、ｏ）へブタン−２−（リーカルボキ
シレート（α４６５９，１５５ミリモル）の冷（０”Ｃ
）溶液にジインプロピルエチルアミン（α２７８ｄ、１
５９ミリモル）及びジフェニルクロロホスフェート（１
３３ｍ、１５９ミリモル）を添加しム反応混合物を３０
分間撹撹拌子セトニトリル（３−）−水（１−）混合物
中ｔ　４−ジメチル−１−（２−メルカプトエチル）ピ
ペラジニウム臭化物塩酸塩（０，４１，ｔ　３７ミリモ
ル）及びジイソプロピルエチルアミン（０，２７８ｍｌ
、　１５９ミリモル）で処理した。１８時間５℃におい
て攪拌後、冷水（１５ニー）をこの混合物に添加した。
得られた溶液をグレプパクー５００／Ｃ，（ウォーター
ス・アソシェート）カラム（２，５ｘ７．５ｃｍ）上、
溶離溶媒どして水中２５〜３５％として用いてクロマト
グラフ処理−凍結乾燥後帯黄色粉末α５ｏＩＩ（５０％
）を得た。
ｉｒ　（ＫＢｒ）ｖ　　　　：１７６５　（β−ラクタ
ムのＣ＝　Ｏ）、ａｘ １６９０　（ＰＮＢｘｘｆルのＣ＝Ｏ）、１５８５　（
ｙｘ＝４．１５１２　　　（Ｎｏｗ）　　　＃８７５　
　　（ＮＯｘ）’Ｎ　　　　　　　ｊ　　　息Ｈｍｒ（
ｎＭｓｏ、ｄｓ）　δ：１１６，１１８　（２ｄ、Ｊ−
６１ＯＨ）、５．５９　（ＡＢｑの中心、Ｊ＝１５Ｈｚ
、ＰＮＢのＣ１４，）、６．６〜７．４　（ｍ、　１０
Ｈ，ホス７！−）の７　ｚ　＝ル）、１７１　　（ｄ　
、Ｊ＝８．８Ｈ！　、２Ｈ，ＰＮＢのＨｏ　）、８．２
６　　（ｄ　、　、Ｊ＝８．８Ｈｚ　、　ＰＮＢのＨｍ
）。
’　　　　　　　ＣＯＯ”− 湿ったテトラヒドロフジン（２ｓｙ）中（５Ｒ，６旦）
８ラニトロベンジル３−（２−（１，４−ジメチル−１
−ピペラジニウム）エチルチオ）−６−（１−（Ｒ）　
−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−、カルボキシレ
ートジフェニルホスフェート（０，４７１１，０，６２
３ミリモル）の溶液にジエチルエーテル（２５ｖ）、−
塩基性燐酸カルシウム−カセイソーダ緩衝液（１３ｄ、
ｐＨ２２２）及び１０％パラジウム炭（ｏ、４７Ｎ）を
添加しも得られた混合物を２３℃において４０ｐｓｉ下
１時間水素添加した。２層を分離し有機層を水（２Ｘ７
＊）で抽出した水層を合しセライトパッドを通してｐ過
しジエチルエーテル（２Ｘ　１５層ｇ）で洗浄レプレフ
ハクーｓ　ｏ　Ｏ／Ｃｔｓ　　（ウォータース・アソシ
エーツ）カラム（２，５Ｘ９．５ｃｍ）上溶離溶媒とし
て水を用いてクロマトグラフ処理し凍結乾燥後ａ、ｏｑ
７１（ａ３％）を得た。
１ｒ（ＫＢｒ）シｎ１ａｘ：３０００−３７００　（Ｏ
Ｈ）。
１７５０（β−ラクタムのＣ＝０）　　、、１５８５　
（カルボキシレート）　ＯＲ、”Ｈｍ　ｒ　　（ＤｔＯ
）　　δ：ｔ２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ　、３Ｈ，ＣＨ
ｓ　ＣＨＯＨ）、２．５３　（ｓ　、３８゜４、５　（
ｍ　ｅ　Ｈ−５ｚ　ＣＩ（ｓ　ＣＨＯＨ）　ｅ　Ｕ　Ｖ
　（Ｈｏ　Ｏ）λｍａ！：２９６　（１９４７６）、（
ａ）Ｆ３６ｔ１°（ｃ　ｏ、２６゜Ｈ２Ｏ）、ｔ　１／
２−１２．４時間（５６，８℃においてｐＨ１４のＳ＃
緩衝液中１０　　　Ｍの濃度で測定）。
例５ ＯＨ アセトニトリル−水の１：１混合物（９−）中（５旦、
６８）−３−（２−（Ｎ−メチル−チオモルホリニウム
）エチルチオ）−６−（１−（亙）−ヒドロキシエヂル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルホキシレー）　（６０８ｑ、１
５５ミリモル）の冷溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３３
４，Ｂ■、１６５ミリモル）を１時間に亘って少量づつ
添加した。次にこの混合物を水（１５−）で希釈し、ジ
エチルエーテル（３Ｘ１５１ｎｔ）で洗浄した。
水相を真空下ポンプ吸引し逆相シリカゲルカラム（Ｈ，
０）を通して化合物の混合物よりなる固体を得た。この
混合物を逆相Ｈｌ）　Ｌ　Ｃによって分離し７ラクシヨ
ンＡ３２−４■（収、１ｉ１２ダ）及び７ラクシヨンＢ
２３．６ｑ（収量６幻を標題の化合物のジアステレオ異
性体として得た。
７ラクシヨｙＡ：ｉｒ（ヌジョール）ｖ　　　　：１７
５０ａ　ｘ Ｏ２β−ラクタム　Ｃ＝０）及び１５８５ｃｌｌ＋　　
　（＠。
Ｃ＝０）：　　’Ｈｍｒ　　（Ｄ！Ｏ）　δ：５．８６
−２．９０　（１７Ｈ。
ｍ、Ｉ（−４、Ｈ−５、Ｈ−６、Ｉｌ−１’　、ＣＨ，
８，ＣＨ，Ｓ−０，ＣＨ鵞Ｎ　　）　、　５．２５　（
３１１，ｓ　、　Ｃ）Ｉｓ　Ｎ＋）及び１２４ｐｐｍ　
（５０，ｄ、正＝　６．４　Ｈｚ　、　Ｃ１ｉ＠　）　
　：ＵＶ　（Ｈｚ　Ｏ、ｃ　Ｏ，０５）λｍ、Ｘ：２．
９９（ε６５１７）；Ｔ１／２：１０．７５時間（０，
０６５Ｍ、ｐＨ７４の緩衝液、３７℃）。
例６ イソプロビルアルコール（１０ｍ）中１−（２−アセチ
ルチオエチル）−１，４−ジメチルピペラジニウム臭化
物（１４８Ｉｉ、５，０ミリモル）の懸濁液をヨウ化メ
チル（０，５７５ｄ、　６．ｒＪミリモル）で処理１．
．５５〜６０℃において３０時間処理した。溶媒を減圧
下蒸発させた：残留物をヘキサン中つぶし固体をｐ過し
７’Ｃｏ　　１８５　ｇｏ固体を熱水（８ｄ）Ｋ溶解し
、にごるまで溶液をア七トンで希釈した（７０〜８０−
）。２回順次結晶化させて標題の化合物ｔ５Ｊ’、”１
２２０〜５℃（分解）、６８％を得たｉ　ｒ　（ＫＢｒ
）ν　　　：　１６９２”　　　（Ｃ−０）　　：　　
’Ｈｍｒａｘ （Ｉｈ　Ｏ）　δ：　２．４０　（ｓ　、　３Ｈ、ＣＨ
ｓ　Ｃ００）　、　３．３７（１、Ｎ−ＣＨ３）　　、
　３．５９　（８、Ｎ−ＣＨ５）　　、　３．９９（ｓ
）　：　ＵＶ　（Ｈｚ　Ｏ）λ　　　：２２６　（！１
３１４４）。
ａ　ｘ 分析Ｃ１１Ｉｂａ　Ｎ！　０８Ｂｒ　Ｉ　　として計算
値：ｃ、３ｏ、ｏａ：Ｈ，５，５１：Ｎ、　６．３８　
：実験値：Ｃ，３０，４８：Ｈ。
５．５３：Ｎ、６．８６゜ １−（２−アセチルチオエチル）−Ｌ４．４−）リメチ
ルピペラジエウム臭化物ミウ化物（ｔ８４．ｆ、４．１
９ミリモル）及び６Ｎ塩酸（１Ｓ−）の混合物を５７℃
において窒素気流中２．５時間加熱した。この溶液を減
圧下濃縮乾固した固体を水（１０ゴ）に懸濁し懸濁液を
よく攪拌しながら溶液が得られるまでパームチツ）ｆ！
ＩＩ−Ｉ　　ＣＩ　　　で処理しもこの溶液をパームチ
ット８−　Ｉ　ＣＩ″″のカラム（ｔ　２　ｘ　６０ｃ
ｍ）上に注いだ。カラムを水（１５ｄ／分）で溶離した
。適当なフラクションを合し凍結乾燥して白色粉末、０
．９５ｇ、ｍ９１９０〜１９１℃、８５％を得た。
ｉｒ（ヌジョール）ν　　　：　２４６０　（８Ｈ）　
　：　　”Ｈｍ　ｒａ　ｘ （Ｄ！　０）δ：３．４　（Ｓ、Ｎ−ＣＨ５）、３．４
５　（１，Ｎ−ＣＨ３）　　、　４．０７　（ｓ）。
分析　ｃｔ　Ｈ意冨Ｎｘ５Ｃ１，・０．７５Ｈ！Ｏとし
て計算値二〇。
５９．３４　：Ｈ，８，６２：Ｎ、　１０．２０　：８
．１　ｔｓ７゜実験値：Ｃ，５９，４８：Ｈ，８，３９
：Ｎ、　１０．５５　：Ｓ、　１１１５゜−トリメチル
−１１−ピペラジニウム）エチルチオツー６窒素気流中
に保ったアセトニトリル（３−）中（ＳＲ，６旦）バラ
ニトロベンジル６−（１ｍ−ヒドロキシエチル〕−３，
７−シオキソー１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ
ン−２に一カルボキシレート　（０，９４ｇ、２．７ミ
リモル）の冷（５”Ｃ）溶液にジイソプロピルエチルア
ミン（０，５５７ｍ、　３．２ミリモル）及びジフェニ
ルク四ロホスフエート（ｎ６６３ｍ。
３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を５℃におい
て３０分間攪拌シジイソプロビルエチルアミン（０，５
９９ｍ。
３．４４ミリモル）及び１−　（２−メルカプトエチル
）−１，４゜４−トリメチルピペラジニウムビス塩化物
（α９０，９，１４４ミリモル）の水溶液（４＊／りで
処理した。１．２５時間後、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，１＊／、０．５７ミリモル）を添加ＬＡ　２時
間攪拌を継続した。アセトニトリルの一部を減圧下に除
き、得られた赤色の混合物をプレクパック−５００７Ｃ
Ｋ１１（ウォータース・アソシェーツ）カラム上溶離溶
媒として水中２５〜７５％アセトニトリルを使用してク
ロマトグラフ処理し、凍結乾燥後帯黄色粉末（１４Ｆ）
を得た。この粉末を水に溶解し、溶液をパームチツ）Ｓ
−ＩＣＩ　　のカラム（ｔ２ｘ５Ｂｃｍ）上に送り、溶
離溶媒として水を使用した。
適当なフラクションを凍結乾燥して粉末１１７ｇ（プレ
グパツク−５００／Ｃｔｓカラム上再精製）を得た。適
当なフラクションを凍結乾燥して帯黄色粉末α８０．９
（５５％）を得た０ ｉｒ（ＫＢｒ）ν　　　：３４００　（ｂｒ、ＯＨ）。
　Ｂ　Ｘ １７７０（β−ラクタムのＣ＝０）、１６９０　（ＰＮ
ＢエステルのＣ＝Ｏ）、１６０５　（芳香族）、１５１
５（Ｎｏり。
−１。
１３４５（ＮＯＩ）＞　　　、　　菫Ｈｍｒ　（Ｉｈ　
Ｏ）　ａ　：　ｔ２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２，５Ｈ，Ｃ
Ｈｓ　ＣＨＯＨ）、３．３９　（ｓ。
ＮＣＨｓ）、４．００　（１）、５．５７　（ｂｒ、ｓ
、ＰＮＢのＣＨ２）。
２１　（ｄ、Ｊ＝＆ｔＳＨｚ、２Ｈ，ＰＮＢのＨｏ）８
．２０　（ｄ、Ｊ＝＆７Ｈｚ、２Ｈ，ＰＮＢのＨｍ）　
：　ＵＶ　（Ｈｓ　Ｏ）λ　　　：２７６ａｘ （ε１２０９４）、　３０６　（ｇｌ　０７５２）。
Ｃ，ｓＨ３，Ｎ、　Ｏ，ＳＣ１，＠　５Ｈ，Ｏとして計
算値：Ｃ９４６，５１：Ｈ，５，６５：Ｎ、　８．６８
　：８　、４．９７　：Ｃ１。
１０．９８；実験値：Ｃ，４Ｓ、３１　：Ｈ２６，１８
：Ｎ、８．５７：８．５．５６゜ ０Ｏ− （５且、６旦）バラニトロベンジル５−（２−（１，４
，４−トリメチル−１−ピペラジニウム）エチルチオ）
−６（ＩＲ−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ（３２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレートビス塩化物（α４０，９，０．６８ミリモル
）、燐酸緩衝液（３０づ。
０．０５Ｍ、Ｉ）Ｈ７，０）、テトジヒドロフラン（ｔ
ｏ−）、エーテル（ｓｏｙ）及び１０％パラジウム炭（
０，４Ｃ１１９’）の混合物を２３℃において３５ｐｓ
　ｉ下に１時間水素添加した。
２相を分離した。有機相を水（１ｏｅ）で抽出した。水
相をセライトパッド上ｐ過臥エーテル（ＩＤｍｔ）で洗
浄し真空下濃縮して１０ｍ１とし、プレパック−５００
／Ｃ，、カラム（２，２Ｘ　１１　備）上溶離溶媒とし
て水を使用してりｒ：１−ｒトゲ、７７処理し凍結乾燥
後７０■（２５幻を得な。
１ｒ（ＫＢｒ）ν　　　：３４００（ｂｒ、ＯＨ）。
　ＩＬ　Ｘ １７５５（β−ラクタムのｃ−ｏ）、１５８５（カルホ
キシレー））”−’　　：　　’Ｈｍ　ｒ　　（Ｄ２　
０）　　δ　：１２４（？ｌＨ，ｄ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ　、　Ｃ１１ｚ　ＣＨ（Ｈ（）　、　５
．３６　（ｓ　、　ＮＣＨＩ　）　＊３．９　Ｂ　（ｓ
）　：　ＵＶ　（Ｈｚ　Ｏ）λ　　　：２９６　（＄７
９８ａｘ ３ ７）；〔α）　　　３５．９°（ｃ　、　０．５０　、
Ｈ２０）　ｓ　Ｔ１／２旦 ＝９８時間（３６，８℃において燐！！！？緩衝液ｐ　
Ｈ７，４中１０−４Ｍの濃度で測定）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化合物〔式中１４８は水素であり、Ｒ１は、水素；置
    換及び非置、換：アルキル、アルケニル及びアルキニル
    （１〜１０の炭素原子を有する〕；シクロアルキル及び
    シクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の
    炭素原子を有し、アルキル部分中１〜６の炭素原子を有
    する）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル
    及ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニル
    でアリ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘ
    テロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル
    及ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロに環
    状部分中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原
    子よりなる群から選択され、該へテロ部分に随伴してい
    るアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よシ々る
    群から選択される；式中上記の残基に関係する置換分は
    、Ｃ１％Ｃ６アルキル（随意にはアミン、ハロ、ヒドロ
    キシ又はカルボキシにより置換されている）ノ１０ ＯＲ３ 〇 一〇ＣＮＲ３Ｒ４ −ＣＮＲ”Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ −８Ｏ２ＮＲ３Ｒ’ ０ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ’ Ｒ３ＣＮＲ４− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ −０１”Ｒ” −Ｓ　Ｒ” １ −　Ｓ　Ｒ’ 　Ｓ　Ｒ９ 凸 ＣＮ Ｎ５ −ＯＳ　Ｏ，Ｒ３ −ＯＳ　Ｏ，Ｒ３ −ＮＲ”ＳＯ，Ｒ’ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される；式中上記置換分に
    関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケニ
    ル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する〕；シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル及ヒアルキルシ
    クロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原子及
    びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フェニ
    ル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールアル
    キニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪族
    部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロアリ
    ール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘテ
    ロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中へ
    テロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる
    群から選択され、該ヘテロ甲状部分に随伴するアルキル
    部分け１〜６の炭素原子を有する）から独立して選択さ
    れるか、或いはＲ３及びＲ４け、少なくとも１個が連結
    している窒素と共に、５又は６動窒素含有異項環を形成
    してよい；Ｒ″は、水素であってはならないことの外は
    、Ｒ３について定義されたとおりである；或いは式中Ｒ
    １及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又はヒ
    ドロキシによジ置換されているＣ２〜Ｃ１■アルキリデ
    ンを表わす；Ｒｓは、置換及び非置換：アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を肩する）
    ；シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル（シクロ
    アルキル項中３〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜
    ６の炭素原子を有する）；フェニル；アールアルキル、
    アールアルケニル及びアールアルキニル（ただしアール
    部分はフェニルであυ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子
    を有する）；ヘテロアリール、ヘテロアールアルキル、
    ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（ただし上
    記のへテロ環状部分中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒
    素又は硫黄坤子より々る群から選択され、該へテロ環状
    部分に随伴するアルキル部分Ｆｉ１〜６の炭素原子を有
    する）よりなる群から選択される；式中上記のＲ５残基
    は、随意には次のものから選択される１〜３の置換分に
    よって置換されている： Ｃ，−Ｃ，アルキル（ｌ！１１１意にはアミノ、フロロ
    、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイル
    によって置換されている〕； フロロ、クロロ又ハプロモ； −ＯＲ”　； 一〇〇〇冨Ｒ３； 一０ＣＯＲ３； −０ＣＯＮＲ３Ｒ’　　； 一０３０２Ｒ”　； ＯＸＯ； −ＮＲＩＲ４； Ｒ３Ｃ０ＮＲ４−； −ＮＲ”ｅＯ，Ｒ’　； −ＮＲ３ＣＯＮＲ’Ｒ’　； −ＮＲ”ＳＯ！Ｒ’　； 一５ｌｔ”； ↑ −８−Ｒ９； 一８Ｏ３Ｒ３； −ＣＯ２Ｒ３； −ＣＯＮＲ３Ｒ４； −ＣＮ　　； 或いは フェニル（［Ｋｉｉ　１〜３のフロロ、クロロ、フロモ
    、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−〇Ｒ３、−ＮＲ＄Ｒ’、−Ｓ
    　０３　Ｉ’Ｌ”、−Ｃｏ２Ｒ３又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’
    　　によって置換されている）（ただし前記のＲ１１置
    換分中Ｒ３、Ｒ４、並びにＲ９は上に定鰺されるとおり
    である）；或いはＨｌｉは、環に合して橋かけ多環状基
    を形成する２価フェニレン又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基
    を表わしてよい；Ａは、シクロベンチレン、シクロヘキ
    シレン又ｔｄ、　Ｃ２〜Ｃ６アルキレン（、随意にＦｉ
    ｌ又はそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換さ
    れている）である；Ｒ２は、水素、陰イオン荷電又は常
    用の容易に除去可能なカルボキシル保護基（ただしＲ２
    が水素又は保護基である時には、逆のイオンも存在する
    〕である； は、甲中少なくとも１の窒素を含有し、更窒素を通して
    Ａに連結し、それによって四縁アンモニウム基を形成す
    る置換又は非置換モノ−、ビー又はポ９３Ｊｌ状非芳香
    族異項環残基を表わす〕； 合物。 ５、　　Ｒ”及びＲ８が合して である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１が ？１ Ｃ）Ｉ３Ｃ）ｌ− である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　Ｒ”が ？１ ＣＲ３ＣＨ− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲 第１、２、３、４又は５項記載の化合物。 ｌ式 の化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１け、水滓；置換
    及び非％’Ｐ：アルキル、アルケニル及びアルキニル（
    １〜１０の炭素坤子を有する）；シクロアルキル及びシ
    クロアルキルアルキル（シクロアルキル甲中３〜６の炭
    素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）
    ；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル汐ヒア
    ールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり
    、脂肪族部分Ｆｉ１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒ
    ヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分
    中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は研黄原子より
    なる群から選択され、該ヘテロ現状部分に随伴するアル
    キル部分は１〜６の炭素原子を有する〕よりなる群から
    選択される；式中上記の残基に関係する置換分は、Ｃ１
    〜Ｃ６アルキル←随意にはアミノ、ハロ、ヒドロキシヌ
    はカルボキシルによって置換されている）ノ１０ ＯＲ３ １ −ＯＣＮＲ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ４ −Ｎ　Ｒ３Ｒ４ −Ｓ　ｏ２Ｎ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ４ １ Ｒ３ＣＮＲ’− −Ｃｏ２Ｒ３ ＝０ 　Ｓ　Ｒ３ １ Ｓ　Ｒ９ ＭＲ９ １ ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −Ｎ　１３Ｃ０２Ｒ’ Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される；式中、上記の置換
    分に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素心子を有する）
    ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキ
    ルシクロアルキル（シクロアルキル甲申３〜６の炭素坤
    子及びアルキル部分中１〜乙の炭素原子を有する）；フ
    ェニル；アールアルキル、アールアルケニル及びアール
    アルキニル（ただＬ２アリール部分はフェニルであり、
    脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；並びにヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただしｊ：ｉ＋、’のへテ
    ロｉｔ部分中ヘテロ原子Ｕ、１〜４の酸素、窒素又−硫
    黄原子よりなる群から選択され、該へテロ環状部分に随
    伴するアルキル部分は１〜乙の炭素原子を有する）より
    々る群から選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少な
    くとも１個令連結している窒素と共に、５又け６負窒素
    含有異項環を形成してよい；Ｒ９は、水滓であってはな
    らないことの外は、Ｒ３について定絆されたとおりであ
    る；度いは式中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜Ｃ１０ア
    ルキリデン又はヒドロキシによって世ト換されているＣ
    ２〜ＣＩＯアルキリデンを表わす；Ｒ５け、置換及び非
    置換アルキル、アルケニル及びアルキニル（１〜１０の
    炭素原子を有する）；シクロアルキル及びシクロアルキ
    ルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子及び
    アルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子上り々
    る群から選択され、該へテロ環状部分に随伴するアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する〕：式中上記のＲ５
    残基は、随意には次のものから独立して選択される１〜
    ３の置換置によって置換されている： Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、フロロ、クロロ
    、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイルによって
    ｆ換されている）； フロロ、クロロ又ハブロモ； −ＯＲ”　； −ＯＣ０２Ｒ’　； 一０ＣＯＲ３； 一０ＣＯＮＲ３Ｒ４； 一０８０２Ｒ３； −ｏｘｏ； −ＮＲ３Ｒ’　； Ｒ３Ｃ０ＮＲ’−； −ＮＲ３ＣＯ，Ｒ４； −ＮＲ３ｃｏＮａ”ｇ’　； −ＮＲ３ＳＯ冨Ｒ４； 一８Ｒ”； −８０３Ｒ”　　； −Ｃ０２Ｒ３； −ＣＯＮＲ３Ｒ’　　； −ＣＮ　；　　　或いは フェニル（Ｊｉｆｆ−意ＫＨ１〜３のフロロ、クロロ、
    フロモ、Ｃ８〜Ｃ６アルキル、−〇Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’
    、−Ｓ　０３　Ｒ３、−ＣＯ，Ｒ３又は−ＣＯＮＲ３Ｒ
    ４によって置換されている）；前記のＲ５置換分中Ｒ３
    、Ｒ４及びＲ９は上に定義されたとおりである；或いは
    Ｒ６は、環に合して橋かけ多衰基を形成する２価フェニ
    レン又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基を表わしてよい；Ａは
    、シクロベンチレン、シクロヘキシレン又１ｆｉ　Ｃ２
    〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ以上のＣ１〜Ｃ
    ４アルキル基によって置換されている）である；Ｒ２は
    、水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可能々ヒド
    ロキシル保護基（ただしＲ２が水素又は保護基である時
    には、逆のイオンも存在する）； は、０〜２の２重結合及び０．　ｓ（０）ｍ、　Ｎ、　
    ＮＲ１０又はＮＲＩ”Ｒ１６（ただしｍは０．１又は２
    であり、ＲＩＧは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（＠意には
    一〇Ｒ”、−ＮＲ３Ｒ’、−ＣＯＨＲ”　、オキソｓ　
    フェニル、フロロ、クロロ、フロモ、−Ｓ　ｏ３１８及
    び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１〜２の置
    換置によって置換されている）又はフェニル（随窮には
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−０Ｒ３、−ＮＲ”Ｒ’。 フロロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ　０３　Ｒ３、−Ｃｏ、
    　Ｒ２及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１
    〜５の置換置によっで慟”換されている）である；Ｈｌ
    ｓ及びＲ１６は各々独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（随意
    には一０Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’、−Ｃｏ２Ｒ３、オキソ、
    フェニル、フロロ、クロロ、ブロモ、−８ｏ、　Ｒ３及
    び−ＣＯＮ　Ｒ３ｔｔ’から独立して選択される１〜３
    の置換置によって置換されている）又はフェニル（随意
    にはＣ，−ｃ６アルキル、−０Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’、フ
    ロロ、クロロ、ブロモ、−５ｏ３ｒえ３、−　Ｃ０２Ｒ
    ２及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独立して選択される１〜３
    の置換置によって置換されている）である）から選択さ
    れる０〜２の追加のへテロ原子を含有する非芳香族４〜
    ７員Ｎ含有異項環を表わす；前記の異項猿置換分中Ｒ３
    及びＲ４は上に定義されたとおりであり、該異項環は、
    窒素原子を通し？Ａに連結されており、それによって四
    級アンモニウム基を形成し、該異項環は、随意には次の
    ものから独立して選択される１〜３の置換置によって置
    換されている： Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはフロロ、クロロ、ブロモ
    、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３，−０ＣＯＮＲ３Ｒ４、オキ
    六−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ
    ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ　ｏ２Ｒ’、−Ｓ　Ｒ３、−Ｓ　０
    ３　Ｒ３、−Ｃｏ、　Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独
    立して選択される１〜２の置換置によって置換されてい
    る〕； Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（＠意にはフロロ、クロロ、ブロ
    モ、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ３Ｒ４、オ
    キソ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＮＲ３Ｃ’
    （１）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ０３Ｒ４、−Ｓ　Ｒ３、
    −８ｏ３Ｒ３、−Ｃｏ、　Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４か
    ら独立して選択される１〜２の置換置によってＰ押され
    ている）； Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（随意に＋−ｔフロロ、クロロ、
    ブロモ、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ”Ｒ’
    、オキソ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＮＲ３
    ＣＯＲ４−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、−Ｓ　Ｒ３、−Ｓ　０３
    　Ｒ３、−ＣＯ，Ｒ”及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独立し
    て選択される１〜２の置換置によって置換されている）
    ； ０３〜Ｃ６シクロアルキル（随意にはフロロ、クロロ、
    ブロモ、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３、−０Ｃ’０ＮＲ３Ｒ
    ４、オキ六−ＮＲ”Ｒ’、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＮＲ３
    ＣＯＮＲ３Ｒ’、−ＮＲ３ＣＯＲ４、−Ｓ　Ｒ３、−８
    ＯｊＲ”、−ＣＯ，Ｒ”及び−ＣＯＮＲ”Ｒ４から独立
    して選択される１〜２の置換置によって置換されている
    ）； シクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の
    炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有し、
    随意にはフロロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ３、−０ＣＯ
    Ｒ３、−０ＣＯＮＲ３Ｒ４、オキソ、−ＮＲ’Ｒ’、−
    ＮＲ３ＣＯＲ４、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’、ＮＲ３５ｏ
    、　Ｒ４、−８Ｒ３、−Ｓ　０３　Ｒ３、−Ｃｏ２Ｒ”
    、並びに−ＣＯＮＲ”Ｒ４から独立して選択される１〜
    ２の置換置によって置換されている）；ヘテロアリール
    （ただしヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原
    子よシなる群から選択され、随意には、フロロ、クロロ
    、ブロモ、−ＯＲ３、−０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ３Ｒ
    ４、オキソ、−Ｎ　Ｒ３Ｒ４、−ＮＲ”Ｃ０Ｒ４、−Ｎ
    Ｒ３ＣＯＮＲ”　Ｒ’、−ＮＲ３ＳＯ，Ｒ４、−Ｓ　Ｒ
    ３、−Ｓ　ｏ、　１３、−Ｃｏ、　Ｒ３及び−ＣＯＮＲ
    ”Ｒ４から独立して選択される１〜２の置換置によって
    置換されている）；ヘテロアールアルキル（ただしヘテ
    ロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よυカる群
    から選択され、随意には、フロロ、クロロ、ブロモ、−
    ＯＲ３、−０ＣＯＲ”、−０ＣＯＮＲ３Ｒ’、オキソ、
    −ＮＲ”Ｒ４、−ＮＲ”ＣＯＲ’、−ＮＲ３Ｃ０ＮＲ３
    Ｒ’、−ＮＲ３ｓｏ２Ｒ４、−８Ｒ３、−Ｓ　０３Ｒ３
    、−Ｃｏ２Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４から独立して選択
    される１〜２の置換分によって置換されている〕；ヘテ
    ロシクリル（ただしヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素
    又は硫黄原子よりなる群から選択され、随意には、）ｏ
    ｏ、りｏｏ、ブロモ、−〇Ｒ３、−０ＣＯＲ３，０ＣＯ
    ＮＲ”Ｒ４、オ＃六−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ’、
    −ＮＲ３Ｃ０ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ，Ｒ４、−Ｓ　
    Ｒ３、−Ｓ　ｏ３Ｒ３、−Ｃｏ２Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３
    Ｒ４がら独立して選択される１〜２の置換分によって置
    換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ただしヘテ
    ロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる群
    から選択され、アルキル部分は１〜６の炭素原子を有し
    、随意には、フロロ、クロロ、プ０−Ｅ−１−〇Ｒ３、
    −０ＣＯＲ３、−０ＣＯＮＲ３Ｒ４、オキソ、　−ＮＲ
    ３Ｒ４、−ＮＲ３ＣＯＲ’、−ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ’、
    −ＮＲ３ＳＯ，Ｒ’、−Ｓ　Ｒ３、−Ｓ　ｏ、　Ｒ３、
    −Ｃ０２Ｒ３及び−ＣＯＮＲ３Ｒ４よシガる群から選択
    される１〜２の置換分によって置換されている）；フロ
    ロ、クロロ、又ケプロモ； 一０Ｒ３； 一０ＣＯ２Ｒ３； 一０ＣＯＲ３； 一０ＣＯＮＲ３Ｒ４； −ＯＳ　０２　Ｒ３； オキソニ ーＮＲ”Ｒ４； Ｒ”Ｃ０ＮＲ’−； −ＮＲ’Ｃ０２Ｒ’　； −ＮＲ３ＣＯＮＲ”Ｒ４ニ ーＮＲ”ＳＯ，Ｒ，； 一８Ｒ３ニ ー５Ｏ３Ｒ３； −ＣＯ２Ｒ３； −ＣＯＮＲ”Ｒ４； −ＣＮ　；　　　或いは フェニル（随意には１〜３のフロロ、クロロ、ブロモ、
    ＣＩ〜Ｃ６アルキル、−〇Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ｓ　
    Ｏ，Ｒ３、−Ｃｏ２Ｒ３又は−ＣＯＮＲ”Ｒ４によって
    置換されている）（ただし上記の異項環置換分中Ｒ３、
    Ｒ４及びＲ９は上に定義されたとおりである〕；或いは
    該非芳香族窒素含有異項環は、Ｃ４〜Ｃ？炭素環、フェ
    ニル環、ｏ、　Ｓ（０）ｍ、Ｎ、ＮＲＩＯ及びＮＲ１６
    ＢＩＩから選択されるヘテロ原子を含有する４〜７員異
    項環又は０．５（ｏ）ｒｎ、　Ｎ、　ＮＲＩＯ及びＮＲ
    ＩＳＲ１６から選択される１〜３のへテロ原子を含有す
    る５〜６員へテロ芳香族環に融合されていてよく（ただ
    しｍ、　ＢＩＧ、Ｈｌｓ及び１１６　　は上に定義され
    たとおりである）、該融合炭素環、フェニル、異項環又
    はヘテロ芳香族環は、随意にはＣ１〜Ｃ６アルキル、−
    ０１３、−ＮＲ”Ｒ’、　フロロ、クロロ、ブロモ、−
    Ｓ　ｏ３Ｒ３、−Ｃｏ、　Ｒａ及び−ＣＯＮＲ”Ｒ’　
    　（ただし上記の融合環中Ｒ３及びＲ４は上に定義され
    たとおシである）から独立して選択される１〜５の置換
    分によって置換されている〕：９、　　Ｒ１及びＲ８が
    合して を表わす特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０．　Ｒ１”゛　。□ Ｈ３ＣＨ− である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １１、Ｒ１が ？８ Ｈ３ＣＨ− であシ、絶対配置がＳＲ，６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第７項記岐の化合物。 １２、Ａが−ＣＨ２ＣＨ，−１−ＣＲ２ＣＲ２ＣＨｚ−
    １−ＣＨＣＨ＊−１述Ｈ３ 第７．８、？、１０又昧１１項記載の化合物っ１五式 の化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素；置換
    及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニル（１
    〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及びシク
    ロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素
    原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有するン；
    フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアー
    ルアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであυ、
    脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロアリ
    ール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘテ
    ロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分生ヘ
    テロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる
    群から透析され、該ヘテロ環状部分に随伴するアルキル
    部分け１〜６の炭素原子を有する）；式中上記の残基に
    関係する貿換分は、 Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ随意にはアミノ、ノ・口、ヒドロ
    キシ又はカルボキシルによって置換されている）／１０ 一〇Ｒ３ ？ 一０ＣＮＲ３Ｒ’ 一２ＮＲ’Ｒ’ −Ｎ　ＲＦ　Ｒ’ −Ｓ　ｏｘ　Ｎ　Ｒ８Ｒ’ −Ｎｕ！ＮＲ”Ｒ４ Ｒ３ごＮＲ４− −Ｃｏ、　Ｒ３ ＝０ 　Ｓ　Ｒ３ 十９ ＣＮ −Ｎ。 −ＯＳ　ｏ３Ｒ８ −ＯＳ　ｏｘ　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ，Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４ −Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される（ただし上記の置換
    置に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）
    ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及ヒアルキ
    ルシクロアルキル、（シクロアルキル環中３〜乙の炭素
    原子及びアルキル部分中１〜乙の炭素原子を有する）；
    フェニル、；アールアルキル、アールアルケニル及びア
    ールアルギニル（ただしアリール部分はフェニルであシ
    、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘ
    テロアリール、ヘテロブールアルキル、ヘデロシクリル
    及ヒヘテロシクリルアルキル（たたし上記のへテロ環状
    部分は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる群か
    ら選択され、該ヘテロ環状部分に一伴するアルキル部分
    は１〜６の炭素卵子を有する）から独立して選択される
    か、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連結して
    いる窒素と共に５又は６負窒素含有異項瑛を形成してよ
    い；Ｒ９は、水素であってはならないことの外はＲ３に
    ついて定義されるとおりである；或いはＲ１及びＲ８は
    、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又はヒドロキシによ
    って置換されているＣ２〜ＣＩＯアルキリデンを表わす
    ；Ａはシクロベンチレン、シクロヘキシレン又ｉｔ　Ｃ
    ２〜Ｃ６アルキレン（ｌｌｌｌｌ意には１又はそれ以上
    のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換きれている）を表
    わす；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去
    可能なカルボキシル保護基である（ただしＲ３が水素又
    は保論基である時には、逆のイオンも存在する）； （タタしＹは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、
    −５Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルバモイル
    、クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又はフェニルで６る
    ）を表わす〕；或いは医薬として使用可能々その塩。 ？１ 又はＣＨ３ＣＨ−である特許請求の範囲第１３項記岐の
    化合物。 １５、　Ｒ’及び■尤８が合して を表わす特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １６、　Ｒ’が ？１ Ｈ３ＣＨ− である特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １７、　Ｒ’が ？１ Ｈ３ＣＨ− であシ、絶対配置がＳＲ，６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第１３項記載の化合物。 １５．１４．１５．１６又は１７項記岐の化合物。 １９式 の化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素；置換
    及び非置換；アルキル、アルケニル及びアルキニル（１
    〜１Ｄの炭素原子を有する）；シクロアルキル及びシク
    ロアルキルアルキル（シクロアルキル環中６〜６の炭素
    原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；
    フェニル、アールアルキル、アールアルケニル及ヒアー
    ルアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであシ、
    脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロアリ
    ール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテ
    ロシクリルアルキル（ただし上記のへゾロ゛申状部分生
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は値黄原子よシな
    る群から選択され、該へテロ環状部分に随伴するアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する）；式中上記の残基
    に関係する置換分は、 Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ＶＢ意にはアミン、ハロ、ヒド
    ロキシ又はカルボキシルによって置、換されている）−
    〇Ｒ３ １ −ＯＣＮＲ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ’ ＋　Ｎ　Ｒ３Ｈ４ 一８Ｏ＋ＮＲ’Ｒ’ １ −ＮＨＣＮＲ”Ｒ’ Ｒ３Ｉ！：ＮＲ４− −Ｃｏ２Ｒ３ Ｎ０ １ ０ＣＲ１ −ｓ　ｉｔｓ ？ ｓｎｅ 一忍Ｒ９ 〇 ＣＮ Ｎ３ −０．８　ｏｓ　ｌζ３ −　ＯＳ　０２Ｒ３ −ＮＲ”　Ｓ　ｏ２Ｒ４ −ＮＲ３Ｃｏ、　Ｒ’ Ｎ０２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の屓換分
    ＫＩＨして、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）
    ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキ
    ルシクロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原
    子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フ
    ェニル；アールアルキル、アールアルケニル及びフール
    アルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂
    肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロ
    アリ−Ａ／　、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル
    及ヒヘテロシクリルアルキル（ただ１．７上記のへテロ
    環状部分中ヘテロ滑子は、１〜４の酸素、９素又は研黄
    原子よりなる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴
    するアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独
    立して選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくと
    も１個が連結している♀素と共に５又１６員窒素含有異
    項環を形成してよい；Ｒ９は、水素であってはならない
    ことの外はＲ３に対して定義されるとおりである；或い
    は式中Ｒ１及びＲ８は、合して０２〜ＣＩＯアルキリデ
    ン又はヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯ
    アルキリデンを表わす；Ａｄシクロペンチレン、シクロ
    ヘキシレン又ハＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には１又は
    それ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されてい
    る〕である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の除去
    可能力カルボキシル保護基である（ただしＲ２が水素又
    は保護基である時には、逆イオンも存在する）； を表わす〕；或いは医薬として使用可能なその塩。 Ｈ 又は　ＣＨ，、ＣＨ−である特許請求の範囲第１９項記
    載の化合物。 ２１　Ｒ”及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第１９項記載の化合物。 ２２、Ｒ１が ？１ Ｈ３ＣＨ− である特許請求の範囲第１９項記載の化合物。 ２五Ｒ１が ？Ｈ ＣＨ，ＣＨ− であシ、絶対配置が５Ｒ，６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第１９項記載の化合物。 ２４、Ａが−ＣＨ２ＣＲ２−１−ＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＨ
    ｚ−１−ＣＨＣＨ，−。 ＣＨ３ １９項記載の化合物。 ２５、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非Ｗ換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する〕；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    あシ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部
    分生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、審素又は硫黄原子よ
    シなる群から選択され、該ヘゲ１甲状部分に随伴するア
    ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）；式中上記の
    残基に間質・するＷ部分け Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミン、ハロ、ヒドロキ
    シ又はカルボキシルによってＶ換されている）ノー口 −〇Ｒ３ 一〇とＮＲ３Ｒ４ 一δＮＲ３Ｒ’ −ＮＲ”Ｒ’ 一８ｏ、ＮＲ”Ｒ’ −ＮＨＣＮＲ’Ｒ’ −００２Ｒ３ ＝０ １ ０ＣＲ３ ＳＲ３ １ ＳＲ９ δ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　０３Ｒ３ −ＯＳ　Ｏ，Ｒ８ −ＮＲ３Ｓ　Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ４ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ ＮＯ２ より力る群から独立して選択される；式中上記の置部分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、プルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及ヒアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル項中６〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
    へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は破黄原子よりな
    る群から選択され、該ヘテ１環状部分に随伴するアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独立して選択
    されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連
    結している窒素と共に５又は６負窒素含有異項環す形成
    してよい；Ｒ９は、水素でを）つてはならないことの外
    は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式中
    Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキレン又はヒ
    ドロキシによって置換されているＣ２〜ＣｔＯアルキリ
    デンを表わす；Ａはシクロベンチレン、シクロヘキシレ
    ン又はＣ，〜Ｃ６アルキレン（随意には１又祉それ以上
    の自〜Ｃ４アルキル基によって置換されている）である
    ；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可能
    なカルボキシル保睦基である（ただしＲｚが水素又は保
    護基である時には、逆イオンも存在する）；Ｙは水素、
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、−５−Ｃ，〜Ｃ６ア
    ルキル、カルボキシル、カルバモイル、クロロ、ブロモ
    、ヨード、フロロ、又ハフェニルである〕；或いは医薬
    として使用可節なその塩。 ？■Ｉ 又は　ＣＨ３ＣＨ−である特許請求の範囲第２５項記載
    の化合物。 ２７、　Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第２５功記載の化合物。 ２８、　Ｒ１が （ｉ）Ｈ ＣＨ３ＣＨ− である特許請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２９Ｒ１が ？１ Ｈ３ＣＨ− であり、絶対配置が５Ｒ１６ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第２５項記載の化合物。 ３０、Ａが−ＣＲ２ＣＲ２−、’−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２
    −１−ＣＨＣＨ２−第２５．２６．２７．２８又は２９
    項記載の化合物。 ３１、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素で１＋、Ｒ１は、水素
    ；飽和及び非飽和：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する〕；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及
    びアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    ６ｐ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ堺状部
    分生へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は砧黄原子よ
    りなる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴するア
    ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よりなる群か
    ら選択される；式中上記の残基に関係する置部分は、Ｃ
    ，−Ｃ，アルキル（随意にはアミン、ハロ、ヒドロキシ
    又はカルボキシルによって置換されている〕ノ１０ 一〇Ｒ３ 〇 −ぬＲ３Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ −Ｓ　ｏ、　ＮＲ３Ｒ４ １ Ｒ３ＣＮＲ’− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ ＳＲ３ １ Ｓ　Ｒ９ ＣＮ Ｎ３ −ＯＳ　ｏ３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｂ３　　。 −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ Ｎ０２ よりなる群から選択される；式中上記の置部分に関して
    、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケニル及び
    アルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシクロア
    ルキル（シクロアルキル環中６〜６の炭素原子及びアル
    キル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フェニル；ア
    ールアルキル、アールアルケニル及ヒアールアルキニル
    （ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪族部分は
    １〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロアリール、
    ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘテロシク
    リルアルキル（ただし上記のへテロ甲状部分中へテロ原
    子は、１〜４のＩＰ素、窒素又は碑黄原子よりなる群か
    ら選択され、該へテロ環状部分に随伴するアルキル部分
    け１〜６の炭素原子を有する）から独立して選択される
    か、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連結［７
    ている窒素と共に５又は６員窒素含有異ｍ環を形成して
    よい；Ｉ１９は、水素であってはなら表いととの外は、
    Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式中Ｒ１
    及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又はヒド
    ロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＧアルキリデ
    ンを表わす；Ａはシクロベンチレン、シクロヘキシレン
    又１ｒｉ、Ｃ＊〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ
    以上のＣ，−ｃ、アルキル基によって置換されている〕
    である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除
    去可能々カルボキシル保護基である（ただしＲ２が水素
    又は保ｐ基である時には、逆イオンも存在する）〕；或
    いは医薬として使用可能なそ５５、　Ｒ’及びＲ８が合
    して を表わす特許請求の範囲第３１拍記載の化合物つ３４、
    　Ｒ’が ？１ Ｃ）］、ＣＨ− である特許請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３５、Ｒ１が ？１ Ｃｔ１３Ｃ１（− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒでおる特！Ｉ！ｌ
    ：請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３６、Ａが−ＣＨ２Ｃ）１２−１−ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２
    −１−ＣＨＣＨ２−１Ｈ３ ３１，３２，３３，３４又は３５頂記載の化合物っ３Ｚ
    式 の化合物（式中Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容
    易に除去可能々カルボキシル保護基である（ただしＲ２
    が水素又は保誇基である時には、逆イオンも存在する）
    〕；或いは医薬として使用可能々その塙。 ３ａ　Ｒ”がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範囲
    第３７項記載の化合物。 ３９Ｒ２が陰イオン荷電である特許請求の範囲第３７項
    記載の化合物。 ４０式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を壱する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキルｆｆｌ中３
    〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を
    有する〕；フェニル；アールアルキル、アールアルケニ
    ル及ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニ
    ルであり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；
    ヘテロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリ
    ル及ヒヘテロシクリルアルキル（上記のへテロ環状部分
    中へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よシ
    なる群から選択され、該ヘテロ甲状部分に随伴するアル
    キル部分は１〜６の炭素原子を有する〕よりなる群から
    選択される；式中上記の残基に関係するｇ検分け Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒドロキ
    シ又はカルボキシルによって置換されている）１０ ＯＲ３ ？ 一０ＣＮＩζ３Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ 一８Ｏ２ＮＲ”Ｒ４ −Ｃｏ、　Ｒ３ ；０ ？ ０ＣＲ３ Ｓ　Ｒ３ ？ ＳＲ９ ？ ＳＲ９ ＣＮ Ｎ３ 一０８ＯｓＲ３ −ｏ　ｓ　ｏ、　Ｒ５ −ＮＲ”ＳＯ，Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ４ ３ −ＮＲ３Ｃ０，Ｒ’ Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択され克；式中上記の置換置
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１ｏの炭素原子を有する〕；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
    へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よシな
    る群から選択され、該ヘゲ１環状部分に随伴するアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する〕から独立して選択
    されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少々くとも１個が連
    結している９素と合して５又は６員窒素含有異項環を形
    成してよい；　Ｒｅは、水素であってはならないことの
    外は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式
    中Ｒ１及びＲｅは、合して０２〜Ｃ１ｏアルキリデン又
    はヒドロキシルによって置換されているＣ２〜ＣＩＯア
    ルキリデンを表わす；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常
    用の容易に除去可能なカルボキシル保膿基である（ただ
    しＲ２が水素又は保護基である時には、逆イオンも存在
    する〕；Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、
    −５−ｃ、〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルバモイ
    ル、クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又はフェニルであ
    る〕：或いは医薬として使用可能力その塩。 Ｈ 又は　ＣＨ３ＣＨ−である特許請求の範囲第４０項記載
    、の化合物っ ４２、　Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第４０項記載の化合物。 ４３、　Ｒ１が ？１ ＣＨ，Ｃ）Ｌ− である特許請求の範囲第４０項記載の化合物。 ４４、　Ｒ１が ？１ Ｈ３ＣＨ− であシ、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第４０項記載の化合物。 ４５、Ａが−ＣＨｚ　ＣＲ２−１−ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，
    −１−ＣＨＣＨ２−１Ｈ３ ４０，４１，４２，４３又は４４項記蝦の化合物。 ４６、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル；アールアルキル、アールブルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    あり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテ１環状部
    分生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は値黄原子よ
    りなる群から選択され、該へテロ褒状部分に随伴してい
    るアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よりなる
    群から選択される；式中上記の残基に関係する置部分は
    、Ｃ４〜Ｃ６アルキル（Ｆ１８意にはアミン、ハロ、ヒ
    ドロキシ又はカルボキシルによって置換されている）ノ
    １０ ＯＲ３ ？ 一０ＣＮＲ”Ｒ’ 〇 一δＮＲ”Ｒ４ −ＮＲ”Ｒ４ −Ｓ　ｏ、　Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ ０ Ｒ３δＮＲ’− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ 　Ｓ　Ｒ３ １ 一８Ｒ’ ＣＮ ＮＳ −ＯＳ　ｏｓ　Ｒ３ −ＯＳ　ｏｔ　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ４ −ＮＲ３胃ＮＲ’ ３ −ＮＲ３Ｃ０，Ｒ’ −ＮＯ。 よυなる群から独立して選択される；式中上記の置換に
    関して、基Ｒ３及びＲ’　Ｉｒ１ｓ水素、アルキル、ア
    ルケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する
    ）；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアル
    キルシクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素
    原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；
    フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及びアー
    ルアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、
    脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；並びにヘテ
    ロアリールーペテ１アールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部
    分中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は砕黄原子よ
    りなる群から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴するア
    ルキル部分け１〜６の炭素原子を有する）から独立して
    選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個
    が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有異項環を
    形成してよい；Ｒ１１は、水素であってはならないこと
    の外は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは
    式中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン
    又はヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯア
    ルキリデンを表わｔ−；Ａハシクロペンチレン、シクロ
    ヘキシレン又ハＣｚ〜Ｃ６アルキレン（随意には１又は
    それ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されてい
    る）である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易
    に除去可能なカルボキシル保静基である（ただしＲ３が
    水素又は保護基である時には、逆イオンも存在する）〕
    ；或いは医薬として便化合物ワ ４Ｂ、　Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第４６項記載の化合物。 ４９、　Ｒ鳳　が ？１ ＣＨ，Ｃ）１− である特許請求の範囲第４６項記載の化合物。 ５Ｑ、　Ｒ１が ＣＨ Ｈ３ＣＨ− であシ、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第４６項記載の化合物。 ５１、Ａが−ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ鵞ＣＨ，ＣＨ，−
    １−ＣＨＣＲ３、Ｈ３ ４６．４７．４８．４９又は５０項記制の化合物。 ５２８式 の化合物〔式中Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容
    易に除去可能にカルボキシル保護基である（ただしＲ２
    が水素又は保簑基である時には、逆イオンも存在する）
    〕；或いは医薬として使用可能なその塩。 ５３、　Ｒ１がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範
    囲第５２項記載の化合物。 ５４Ｒ２が陰イオン荷電である特許請求の範囲第５２項
    記載の化合物。 ５５、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｒ１は水素；
    置換及び非置換；アルキル、アルケニル及びアルキニル
    （１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及び
    シクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜乙の
    炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する
    ）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及び
    アールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであ
    り、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒ
    ヘテロシクリルアルキル（ただし上記のヘテ１猿状部分
    生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は価、黄原子よ
    りなる群から透析され、該ヘテロ歩状部分に随伴してい
    るアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する；式中上記
    の残基に関件する１揄部分は Ｃ１〜Ｃ６アルギル（随倉にはアミノ、／・口、ヒドロ
    キシ又はカルボキシルによって１１されている）ノ１０ ＯＲ３ 一〇δＮＲ”Ｒ’ 〇 −８Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ ＮＲ３Ｒ４ −８ｏ２Ｎ　Ｒ”　Ｒ４ −Ｎｕ晶Ｎ　Ｒ”　Ｒ４ π Ｒ３ＣＮＲ４− −Ｃｏ、　Ｒ３ ＝０ ０ＣＲ３ 一８Ｒ” 〇 一ハＩ七９ ♂ ＣＮ −Ｎ。 一０８Ｏ，Ｒ” −ＯＳ　Ｏ，Ｒ３ −ＮＲ３Ｓ　ｏ２Ｒ４ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ −Ｎ０２ より力る群から独立して選択される；式中上記の置換置
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中６〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（たたしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（さだし上記のヘテ１環状部分中
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、鷺素又は硫黄原子よりな
    る群から選択され、該へテロ環状部分に随伴するアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独立して選択
    されるが、或いはＲ３及びＲ４は、少々くとも１個が連
    結している空素と共に５又は６員窒素含有異項環を形成
    してよい；Ｒ９は、水素であってはｈらないことの外は
    、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式中Ｒ
    １及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又はヒ
    ドロキシによって置換されている０２〜ＣＩＯアルキリ
    デンを表わｔ　；　ＡＦｉシクロペンチレン、シクロヘ
    キシレン又ハＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそ
    れ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基によってｆＰｆ換されて
    いる〕である；Ｒ２は水素、陰イオン荷′１１５又は常
    用の容易に除去可能にカルボキシル保麹基である（ただ
    しＲ２が水素又は保神基である時には、逆イオンも存在
    する）；Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、
    −５−Ｃ，〜Ｃ６シアルキル、カルボキシル、カルバモ
    イル、クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又はフェニルで
    ある〕；或いは医薬として使用可能な化合物。 ５７、　Ｒ’及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第５５項起重＃１の化合物。 ５ａ　Ｒ’が ？１ Ｈ３ＣＨ− である特許請求の範囲第５５項記載の化合物０５９、１
    ’が ？１ Ｈ３ＣＨ− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第５５項記載の化合物。 ６０、Ａが−ＣＨ２ＣＲ２−１−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２−
    １−ＣＨＣＨ２−１Ｈ３ ５５，５６，５７，５８又は５９項記載の化合物。 ６１、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル７
    Ｍｆフールアルキニル（ただしアリール部分はフェニル
    であシ、脂肪族部分け１〜６の炭素原子を有する）；ヘ
    テロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル
    及ヒヘテロシクリルアルキル（上記のへテロ環状部分中
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子より々
    る群から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴しているア
    ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する〕より々る群か
    ら選択される；式沖上配の残基に関係する置換置はＣ１
    −Ｃ６アルキル（随意にけアミノ、）・口、ヒドロキシ
    又はカルボキシルによって置換されている）ノ〜ロ ＯＲ３ 一０ＣＮＲ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ’ −ＮＲ”Ｒ’ −Ｓ　ｏ、　ＮＲ３Ｒ’ 〇 −ＮＨさＮＲ３Ｒ４ −Ｃｏ、　Ｒ３ ＝〇 Ｓ　Ｒ３ 一ハＲ９ １ ＳＲ９ δ ＣＮ −Ｎ。 −ＯＳ　Ｏａ　Ｒ３ 一０８Ｏ□Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ”ＣＯ２Ｒ４ Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の置換置
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する〕；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有するン；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（アリール部分はフェニルでアシ、脂肪族部分
    は１〜６の炭１ｇ原子を有する）；並びにヘテロアリー
    ル、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘテロ
    シクリルアルキル（上記のへテロ環状部分中へテロ原子
    は１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる群から選択
    され、該へテロ褒状部分に随伴するアルキル部分は１〜
    ６の炭素原子を有する〕から独立して選択されるか、或
    いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連結している窒
    素と共に５又は６ｆｉ窒素窒素含有環を形成してよい；
    Ｒ９は、水素であってはならないことの外は、Ｒ３につ
    いて定義されるとおりである；或いは式中Ｒ１及びＲ８
    は、合してＣ２〜Ｃ１ｏアルキリデン又はヒドロキシに
    よって置換されているＣ２〜ＣＳＯアルキリデンを表わ
    す；Ａはシクロペンチレン、シクロヘキシレン又ＵＣ２
    〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ以上のＣ皿〜Ｃ
    ４アルキル基によって置換されている）である；Ｒ２は
    水素、陰イオン荀を又は常用の容易に除去可能なカルボ
    キシル保護基である（ただ１．Ｒ２が水メヌは保護基で
    ある時には、逆のイオンも存在する）〕；Ｗいは医努と
    して使用可節なその場。 ？１ 又１１：　　ＣＨ２Ｃｌ−である特許請求の帥囲卯６［
    Ｊ記参の化合物。 ６３、　Ｒ’及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第６１項記載の化合物。 ６４、　Ｒ”が １１ ＣＨ３Ｃｌ− である特許請求の範囲第６１項記製、の化合物。 ６５、　Ｒ”が Ｈ ＣＨ３Ｃｌ− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第６１項記載の化合物。 ６６、　Ａが−ＣＩＩ□Ｃ）１２−１−　ＣＲ２ＣＲ２
    ＣＲ２−１−ＣＨＣＨ２−１Ｈ３ ６１，６２，６３，６４又は６５項記載の化合物。 ６Ｚ式 〔式中Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去
    可能々カルボキシル保護基である（ただしＲ２が水素又
    は保睦基である時には、逆イオンも存在する）〕の化合
    物；或いは医薬として使用可能なその塩。 ６＆Ｒ２がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範囲第
    ６７項記載の化合物。 ６９、　Ｒ２が陰イオン荷電である特許請求の範囲第６
    ７項記載の化合物。 ７０式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は水素；
    置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニル
    （１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及び
    シクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の
    炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素慶子を有する
    ）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及び
    フールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであ
    シ、脂肪族部分け１〜６の炭素原子を有する〕；ヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒ
    ヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分
    中へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又Ｆｉ研黄原子よ
    シなる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴してい
    るアルキル部分け１〜６の原子を有する）；式中上記の
    残基に関係する置換置は、 Ｃ，％　ｃ、アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒドロ
    キシ又はカルボキシルによって置換されている）ノー口 ＯＲ３ １ −ＯＣＮＲ３Ｒ’ １ −ＣＮＲ３Ｒ’ ＮＲ３Ｒ４ 一８ｏ、ＮＲ”Ｒ’ −ＮＨｄＮＲ３Ｒ４ ０ Ｒ３荏ＮＲ４− −Ｃｏ２Ｒ” Ｎ０ ０ｇＲ３ −Ｓ　Ｒ” ＣＮ Ｎ３ 一０８Ｏ３Ｒ” −ＯＳ　ｏ２Ｒ” −ＮＲ３Ｓ　ｏ、　Ｒ４ −ＮＲ”ＣＯＯＲ１ ４Ｎ０２ よシなる群から独立して選択される；式中上記の置部分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル；゛アールアルキル、アールアルケニル及ヒアール
    アルキニル（ただしアリール部分はフェニルであシ、脂
    肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；並びにヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒ
    ヘテロシクリルアルキル（上記のへテロ環状部分中へテ
    ロ原子は、１〜４の＃Ｎ素、窒素又は硫黄原子よシなる
    群がら選択され、該へ、テロ環状部分に隨伴しているア
    ルキル部分は１〜乙の炭素原子を有する）から独立して
    選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少くとも１個が
    連結している窒素と共に５又は６員窒素含有異項堺を形
    成してよい；Ｒ９は、水素であってはならないことの外
    は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式中
    Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣｔＯアルキリデン又は
    ヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯアルキ
    リデンを表わす；Ａｉシクロペンチレン、シクロヘキシ
    レン又ハＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ以
    上のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されている）；
    Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可能な
    カルボキシル保饅基である（ただしＲ２が水素又は保誇
    基である時には、逆イオンも存在する）；Ｙは水素、Ｃ
    １〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、−５−Ｃ，〜Ｃ６アル
    キル、カルボキシル、カルバモイル、クロロ、ブロモ、
    ヨード、フロロ又はフェニルである〕；或いは医薬とし
    て使用可能なその増。 ？１ 又は　−ＣＨ３ＣＨ−である特許請求の範囲第７０項記
    載の化合物っ ７２、　Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第７０項記載の化合物。 ７３、　Ｒ１が ？１ ＣＨ，ＣＨ− である特許請求の範囲第７０項記載の化合物。 ７４、　Ｒ’が ？１ Ｈ３ＣＨ であシ、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第７０項記載の化合物。 ７５．Ａが−ＣＨｚ　ＣＮ２−１　ＣＨ２ＣＨｚ　ＣＨ
    ｚ　−１ＣＨＣＨｔ−１７０，７１，７２，７３又は７
    ４項記載の化合物。 ７６、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｒ８は、水素
    ；置換及び非漸換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を肩する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル項中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    アリ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテ・ロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状
    部分中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子
    よりなる群から選択され、該ヘテ１項状部分に随伴して
    いるアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する〕よシな
    る群から選択される；式中上記の残基に関係する置部分
    は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒド
    ロキシ又はカルボキシルによって置換されている）−〇
    Ｒ３ 一０ＣＮＲ”Ｒ’ １ −ＣＮＲ３Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ −Ｓ　ｏ、　ＮＲ”　Ｒ４ Ｒ’（！’ＮＲ４− −ＣＯ，Ｒ” Ｎ０ 一〇δＲ３ Ｓ　Ｒ３ ？ 　Ｓ　Ｒ１ １ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　ｏ、　Ｒ３ 一０８０２Ｒ３ −ＮＲ３８０２Ｒ’ −ＮＲ３ＣＯ，Ｒ４ −Ｎ０゜ よりなる群から独立して選択される７式中上記の置部分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル、アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであシ、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒー
    ＼テロシクリルアルキル（ただし上官ｅのへテロ甲状部
    分中へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よ
    りなる群から選択され、該ヘテロ甲状部分に随伴してい
    るアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独立
    して選択されるか、或いはＲ３及びＩ　Ｒ４は、少なく
    とも１個が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有
    異項瑠を形成してよい；Ｒ９は、水素であってはなら力
    いことの外は、Ｒ３について定義されるとおりである；
    或いは式中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキ
    リデン又はヒドロキシによって置換されているＣ２〜Ｃ
    ＩＯアルキリデンを表わす；Ａはシクロペンチレン、シ
    クロヘキシレン又はＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には１
    又はそれ以上のｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換され
    ている〕；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に
    除去可能なカルボキシル保護基である（ただしＲ２が水
    素又は保護基である時には、逆イオンも存在する〕〕；
    或いは医薬として使用可化合物っ ７８Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第７６功記載の化合物。 ７９Ｒ１が ？１ ＣＨ，ＣＨ− である特許請求の範囲第７６項記載の化合物。 ８０、　Ｒ１，・が ？■ ＣＨ，ＣＨ− であシ、絶対配置が５Ｒ１６ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第７６項記載の化合物。 ８１、Ａが−ＣＲ２ＣＲ２−１−ＣＲ２ＣＲ２ＣＨｚ−
    １−ＣＨＣＨ２、７６，７７，７８，７９又は８０項記
    載の化合物。 ８２、式 を有する化合物〔式中Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常
    用の容易に除去可能なカルボキシル保護基である（ただ
    しＲ２が水素又は保護基である時には、逆イオンも存在
    する〕；或いは医薬として使用可能なその塩。 ８３、　Ｒ”がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範
    囲第８２項記載の化合物。 ８４、　Ｒ”が陰イオン荷電である特許請求の範囲第８
    ２項記個の化合物。 ８５、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であυ、ＲＩは、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を廟する〕；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る〕；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    あシ、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部
    分中へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よ
    りなる群から選択され、該−・テロ３Ｆｔ部分に随伴し
    ているアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）より
    なる群から選択される；式中上記の残基に関保する置拗
    分は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミン、ハロ、ヒ
    ドロキシ又はカルボキシルによって？！＃換されている
    ）ノー口 −〇Ｒ３ １ −ＣＮＩζ３Ｒ４ −Ｎ　Ｒ３Ｒ４ １ｆ −ＮＩ（ＣＮＲ”Ｒ４ Ｒ３δＮＲ４− ＣＯ２Ｒ３ ；０ 〇 一〇δＲ３ Ｓ　Ｒ３ ♀ −Ｓ　Ｒ’ リ ＣＮ −Ｎ。 一０８Ｏ３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ、　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３（ｉ’＝ＮＲ“ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ４ ＮＯ２ よりなる群から独立して選択される：式中上記の置部分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中３〜乙の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであシ、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分生
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子より力
    る群から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴しているア
    ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）から独立して
    選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個
    が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有異項環を
    形成してよい：Ｒ９は、水素であってはなら々いことの
    外は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは式
    中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ−〜ＣｔＯアルキリデン又
    はヒドロキシによって置換されているＣ２〜Ｃ！。アル
    キリデンを表ｂｆ；Ａは、シクロベンチレン、シクロヘ
    キシレン又はＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意°には１又は
    それ以上のＣＩ〜Ｃ＠　アルキル基によって置換されて
    いる〕である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容
    易に除去可能なカルボキシル保護基である（ただしＲ２
    が水素又は保護基でおる時には、逆イオンも存在する）
    ；Ｙは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシｓ　−８
    Ｃ１〜ｃ６アルキル、カルボキシル、カルバモイル、ク
    ロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又はフェニルである〕；
    或いは医薬として使用可節の化合物ｎ ８７、　Ｒ１及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第８５項記載の化合物。 ８８、　Ｒ１が ０）Ｉ Ｈ３ＣＨ− である特許請求の範囲第８５項記載の化合物。 ８９Ｒ１が ？１ Ｈ３ＣＨ− であシ、給対配置が５Ｒ，６８，８Ｒである特許請求の
    範囲第８５項記載の化合物。 ９０、Ａが−ＣＨ，ＣＨ，−１ＣＨｚ　ＣＲ２ＣＨｚ−
    １−ＣＨＣＨ２−１８５，８６，８７，８８又は８９項
    記載の化合物。 ９１、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｒ１は水素；
    置換及び未置換：アルキル、アルケニル及びアルキニル
    （１〜１０の炭素原子を有する〕；ジクロフルキル及び
    シクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の
    炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する
    ）；フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒ
    アールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルであ
    り、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒ
    ヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ歩状部分
    生へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子より
    なる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴している
    アルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よりなる群
    から選択される；式中上記の残基に関係する置換置は、
    Ｃ，−ｗＣ，アルキル（Ｍ意にはアミノ、ハロ、ヒドロ
    キシ又祉カルボキシルによって置換されている）ノ１０ 一〇Ｒ３ 〇 一〇δＮＲ３Ｒ− −ＮＲ３Ｒ’ −８０，ＮＲ３Ｒ４ Ｒ３晶ＮＲ’− −ＣＯ２Ｒ” ＝０ ０ＣＲ３ −Ｓ　Ｒ” 一８Ｒ’ ？ 一８Ｒ” ＣＮ −Ｎ３ 一０８ＯｓＲ” 一０ＳＯ寞Ｒ３ −ＮＲ”　８０２　Ｒ’ −ＮＲ″９＝ＮＲ４ ３ −ＮＲ３Ｃ０，Ｒ’ ＮＯ２ よｌる群から独立して選択される；式中上記の置部分に
    関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケニ
    ル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルシ
    クロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子及
    びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェニ
    ル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールアル
    。キニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分け１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分生
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりな
    る群から選択され、該ヘテロ歩状部分に随伴しているア
    ルキル部分中 て選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１
    個が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有異項環
    を形成してよい〕；Ｒ９は、水素であってはならないこ
    との外は、Ｒ３について定義されるとおシである；或い
    は式中Ｒ１及びＲ１１ｄ、合してＣ２〜ＣｔＯアルキリ
    デン又はヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩ
    Ｏアルキリデンｆｉ＝表ｂ−ｆ　Ｓ　Ａｔｔシクロペン
    チレン、シクロヘキシレン又はＣ２〜Ｃ６アルキレン（
    随意には１又はそれ以上のアルキル基によって置換され
    ている）；Ｒ１は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に
    除去可能なカルボキシル保護基である（ただしＲ２が水
    素又は保護基である時には、逆イオンも存在する）〕；
    或いは医薬として使用可能な９３、Ｒ１及びＲ８が合し
    て を表わす特許請求の範囲第９１項記載の化合物。 ９４、　Ｒ１が Ｈ Ｈ３ＣＨ７ である特許請求の範囲第９１項記載の化合物。 ９５、　Ｒ’が ？１ Ｈ３ＣＨ− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第９１項記載の化合物０ ９６、Ａが−Ｃ１２ＣＨｍ　−１ＣＨｚ　ＣＨ２ＣＨｚ
    −１−ＣＨＣＨ，−１品 ９１．９２．９３．９４又は９５項記載の化合物。 ９７、式 を有する化合物〔式中Ｒ−は水素、陰イオン荷電又は常
    用の容易に除去可能なカルボキシル保護基である（ｆＣ
    だしＲ２が水素又は保護基である時には、逆イオンも存
    在する）〕；或いは医薬として使用可症なその塩。 ９８Ｒ２がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範囲第
    ９７ｍ記載の化合物。 ９９Ｒ２が陰イオン荷電である特許請求の範囲第９７項
    記載の化合物。 １００、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る〕；フェニル、アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    あり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    びヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部
    分中ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よ
    シなる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴するア
    ルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）よシなる群か
    ら選択される；式中上記の残基に関係する置部分は、Ｃ
    ，％Ｃ，アルキル（随意にはアーミノ、ハロ、ヒドロキ
    シ又はカルボキシルによって置換されている）−〇Ｒ３ 一０ＣＮＲ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ −Ｓ　Ｏ，ＮＲ３Ｒ４ −Ｃｏ、　Ｒ３ Ｎ０ 〇 一〇凸Ｒ・ ＳＲ３ ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −ＮＲ３Ｓ　ｏ２Ｒ４ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ｔ３ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ −ＮＯ。 よ！ｌｌ々る群から独立して選択される；式中上記の置
    部分に関して、基Ｒ３３びＲ４は水素；アルキル、アル
    ケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）
    ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキ
    ルシクロアルキル（シクロアルキル項中３〜６の炭素原
    子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フ
    ェニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアール
    アルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂
    肪族部分は１〜乙の炭素原子を有する）；並びにヘテロ
    アリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリルＥｚ
    ヒーテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ甲状部
    分中へテロＪｆ原子は、１〜４のＷｐ素、窒素又は硫黄
    原子よシなる群から選択さね、該ヘテロｌ［部分に随伴
    するアルキル部分（は１〜６の炭素原子を有する〕から
    独立して選択されるか、或いｉｉ　Ｒ３及びＲ４は、少
    々くとも１個が連結している窒素と共に５〜６員窒素含
    有異項項を形成してよい；Ｒ９は、水素であってはなら
    ないことの外は、Ｒ３について定義されるとおシである
    ；或いはＲ１及びＲ８は、合して’４−ＣＩＯアルキリ
    デン又はヒドロキシによって置換されている０２〜ＣＩ
    Ｏアルキリデンを表わす；Ａはシクロペンチレン、シク
    ロヘキシレン又ハＣ２〜ｃ６アルキレン（随意には１又
    はそれ以上のｃ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されて
    いる）である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容
    易に除去再伸なカルボキシル保護基である（ただしＲ２
    が水素又は保護基である時には、逆イオンも存在する）
    ；Ｙは水素、Ｃ，−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、−８−
    Ｃ，〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルノ（モイル、
    クロロ、ブロモ、ヨード、フロロ又ハフェニルである〕
    ；或いは医薬として使用可能なその堪０？１ 又はＣＨａ　ＣＨ−である特許請求の範囲第１００項記
    載の化合物。 １０２、　Ｒ１及びＲ８が合して である特許請求の範囲第１００項記社の化合物。 １〇五ｌ七１が ？１ Ｈ３ＣＨ である特許請求の範囲第１００項記載の化合物。 １０４、　Ｒ”が ？Ｈ Ｃｎ３ＣＨ であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第１００項記載の化合物。 １０５、　　Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ１ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２−１−Ｃ）ＩＣＨｔ−１１００，１０１，１０２，
    １０６又は１０４項記載の化合物。 １０６、式 を有する化合物〔式中Ｒ１１は水素であり、Ｒ１は、水
    素；置換及び非置換；アルキル、アルケニル及びアルキ
    ニル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル
    及びシクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素
    原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；
    フェニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアー
    ルアルキニル（アリール部分はフェニルであシ、脂肪族
    部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロアリール、
    ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシク
    リルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中へテロ原
    子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よシなる群から
    選択され、該へテロ環状部分に随伴するアルキル部分は
    １〜６の炭素原子を有する）よシなる群から選択される
    ；式中上記の残基に関係する置換分け Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒドロキ
    シ又はカルボキシルによって置換されている）−〇Ｒ３ −（！’ＮＲ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ４ ＮＲ３Ｒ４ −Ｓ　ｏ２ＮＲ３Ｒ４ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ４ Ｒ３さＮＲ４− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ １ ０ＣＲ３ Ｓ　Ｒ３ １ Ｓ　Ｒ９ −佇Ｒ９ ＣＮ Ｎ５ ＝０８０３１３ −　ＯＳ　０２Ｒ３ −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ 表３ −　Ｎ　ｌ１３Ｃ０２Ｒ’ Ｎｏ２ 式中上記の置部分に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；
    アルキル、アルケニル及びアルキニル（１〜１ｏの炭素
    原子を有する）；シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル及びアルキルシクロアルキル（シクロアルキル項中
    ３〜６の炭素原子及びアルキル部分中１〜乙の炭素原子
    を有スる〕；フェニル：アールアルギル、アールアルケ
    ニル及びアールアルキニル（ただしアリール部分はフェ
    ニルであり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する〕
    ；並ヒニヘテロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテ
    ロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（ただし上記の
    へテロ甲状部分中へテロ押子は、１〜４の酸素、窒素又
    は備黄原子よりなる群から選択され、該ヘテロ環状部分
    に随伴しているアルキル部分け１〜乙の炭素原子を有す
    る〕から選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なく
    とも１個が連結している窒素と共に５又は６員窒素含有
    異項環を形成してよい；Ｒ９は、水素であってはならな
    いことの外は、Ｒ３について定義されるとおりである；
    或いは式中Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキ
    リデン又はヒドロキシによって置換されているＣ２〜Ｃ
    ｔＯアルキリデンを表わす；Ａｉｌシクロペンチレン、
    シクロヘキシレン又はＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には
    １又けそれ以上のＣ８〜Ｃ４アルキル基によって置換さ
    れている）である；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用
    の容易に除去可能なカルボキシル保護基である（ただし
    Ｒ２が水素又は保護基である時には、逆イオンも存在す
    る〕〕；或いは医薬として化合物。 １０ａ　　Ｒ１及ヒＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第１０６１記載の化合物。 １０９、　Ｒ１が ？１ ＣＨ，ＣＨ− である特許請求の範囲第１０６項記載の化合物。 １１０、　Ｒ’が ０Ｈ Ｃ１（３Ｃ）ｌ− であバ絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の範
    囲第１０６項記岐、の化合物。 １１ｔ　　Ａが−ＣＩＩ２　ＣＲ２−、Ｃ１１２ＣＨ２
    ＣＨ２−１−ＣＨＣＨｚ−１Ｈ３ １０６，１０７，１０８，１０９又は１１０項記載の化
    合物。 １１２、式 を有する化合物〔式中Ｒ２ｉ−ｊ、水素、陰イオン荷電
    又は常用の容易に除去Ｒ１能なカルボキシル保護基であ
    る（ただしＲ２が水素である時には、逆イオンも存在す
    る）〕；１１Ａ　　ｒＬ”がｐ−ニトロベンジルである
    特許請求の範囲第１１２項言己載の化合物っ １１４、　　Ｒ２が陰イオン荷電である特許請求の範囲
    第１１２項記載の化合物。 １１５、式 を肩する化合物〔式中Ｒ８は水素であり、Ｒ１は、水素
    ；置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜乙
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る〕；フェニル）アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（アリール部分はフェニルであり、
    脂肪族部分け１〜６の炭素原子を有する）；ヘテロアリ
    ール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘテ
    ロシクリルアルキル（ただし上記へテロ環状部分生ヘテ
    ロ原子け、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりなる群
    から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴しているアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する〕よりなる群から選
    択される；式中上記の残基に関係する置部分は、ｃ’、
    −ｙｃ６アルキル（随意にはアミン、ハロ、ヒドロキシ
    又はカルボキシルによって置換されている）−〇Ｒ３ 〇 一〇凸ＮＲ３Ｒ’ 一晶Ｒ３Ｒ４ −ＮＲ”Ｒ４ −８ｏ２ＮＲ３Ｒ’ −Ｎ）（（！’ＮＲ３Ｒ４ １ Ｒ３ＣＮＲ４− −Ｃｏ２ＲＢ ＝０ −　ＯＣＲ３ 一８ｌζ３ ＳＲ９ ？ ＳＲ９ １ ＣＮ −Ｎ３ −　ＯＳ　ｏｓ　Ｒ３ −ＯＳ　ｏ、　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ”Ｃ＝ＮＲ４ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ ＮＯ２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の置部分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分生
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりな
    る群から選択され、該ヘテロ環状に随伴しているアルキ
    ル部分は１〜６の炭素原子を有する）から選択されるか
    、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連結してい
    る９索と共に５又は６負窒素含有異項稠を形成してよい
    ；Ｒ９は、水素であってはならないことの外は、Ｒ３に
    ついて定義されるとおυである；或いはＲ１及びＲ８は
    、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン及びヒドロキシによ
    って置換されているＣ２〜ＣＩＯアルキリデンを表わす
    ；Ａはシクロベンチレン、シクロヘキシレン又１ｄＣｚ
    〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ以上のＣ１〜Ｃ
    ４アルキル基によって置換されている）である；Ｒ２は
    水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可能なカルボ
    キシル保護基である（ただしＲ２が水素又は保験基であ
    る時には、逆イオンも存在する）；Ｙは、水素、Ｃ，−
    Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、−５−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、カルボキシル、カルバモイル、クロロ、ブロモ、ヨー
    ド、フロロ又ハフェニルである〕；或いは医薬として使
    用可能力その塩。 ？１ 又はＣＮ３Ｃ）ｌ−である特許請求の範囲第１１５項記
    載の化合物。 １１７、　　Ｒ１及びＲ’が合して を表わす特許請求の範囲第１１５項記載の化合物っ１１
    ａ　Ｒ１が ？１ ＣＨ，ＣＨ− である特許請求の範囲第１１５項記諦の化合物。 １１９、　Ｒ１が ？１ Ｈ３ＣＨ− であり、絶対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求の
    範囲第１１５項記載の化合物。 １２０Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＮ２　ＣＮ２　ＣＮ
    ２−１−ＣＨＣＨ，−１さＮ３ １１５．１１６．１１７．１１８又は１１９項記載の化
    合物。 １２１、式 を有する化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｈｌは、水素
    弓置換及び非置換：アルキル、アルケニル及びアルキニ
    ル（１〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及
    びシクロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６
    の炭素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有す
    る）；フェニル、アールアルキル、アールアルケニル及
    ヒアールアルキニル（ただしアリール部分はフェニルで
    あり、脂肪族部分は１〜６の炭素原子を有する）；ヘテ
    ロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及
    ヒヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部
    分生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よ
    りなる群から選択され、該ヘテロ環状部分に随伴してい
    るアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する）；式中上
    記１の残基に関係する置換分け、 Ｃ，−Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒドロキ
    シ又はカルボキシルによって置換されている）−ｏ　ｅ
    　Ｎ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ３Ｒ４ −ＮＲ３Ｒ’ 一８Ｏ２ＮＲ３Ｒ’ −ＮｌｌＣＮｒｔ３Ｒ４ Ｒ３ｇ　Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −ＣＯ，Ｉえ８ ＝〇 −３Ｒ” 〇 ＬＲ９ ＳＲ９ ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ、　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ，Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ Ｎ０２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の置換分
    に関して、基Ｒ３及びＲ４は、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及ヒアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及ヒアールア
    ルキニル（ただしアリール部分はフェニルであり、脂肪
    族部分は１〜６の炭素原子を有する〕；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
    へテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子よりな
    る群から選択され、該へテロ現状部分に随伴しているア
    ルキル部分け１〜６の炭素原子を有する）から選択され
    るか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個が連結し
    ている金素と共に５又は６員窒素含有異項環を形成して
    よい；或いはＲ９は、水素であってはならないことの外
    は、Ｒ３について定義されるとおシである；或いはＲ１
    及びＲ８は、合してＣ，〜ＣＩＯＣ６アルキリデンドロ
    キシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯアルキリデン
    を表わ−Ｊ−；ＡＨシクロペンチレン、シクロヘキシレ
    ン又ハＣ２〜Ｃ６アルキレン（随意には１又はそれ以上
    のＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されている）であ
    る；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可
    能なカルボキシル保護基である（ただしＲ２が水素又は
    保護基である時には、逆イオンも存在する）〕；或いは
    医薬として使用可化合物。 １２５、　　Ｒ’及びＲ８が合して を表わす特許請求の範囲第１２１項記載の化合物。 １２４、　Ｒ１が ？１ Ｃ）１３ＣＨ− である特許請求の範囲第１２１項記載の化合物。 １２５、　Ｒ”が ？１ Ｈ３ＣＨ− であシ、絶、対配置が５Ｒ１６Ｓ、８Ｒである特許請求
    の範囲第１２１項記載の化合物。 １２６、　　Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−１−Ｃ＆　ＣＨ２Ｃ
    Ｈｔ−１−ＣＨＣＨ，−１さＲ３ １２１，１２２，１２３，１２４又は１２５項記載の化
    合物。 １２７、式 を有する化合物〔式中Ｒ２は水素、隘イオン荷電又は常
    用の容易に除去可能にカルボキシル保睦基である（ただ
    しＲ２が水素又は保護基である時には逆イオンも存在す
    る）〕；或いは医薬として使用可能なその地。 １２Ｂ、　　Ｒ２がｐ−ニトロベンジルである特許請求
    の範囲第１２７頂記載の化合物。 １２９、　　Ｒ２が陰イオン荷重である特許請求の範囲
    第１２７項記載の化合物。 １３０、式 の化合物〔式中Ｒ８は水素であシ、Ｒ１は、水素；置換
    及び非置、換：アルキル、アルケニル及びアルキニル（
    １〜１０の炭素原子を有する）；シクロアルキル及びシ
    クロアルキルアルキル（シクロアルキル環中３〜６の炭
    素原子及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する）
    ；フェニル；アールアルキル、アールアルケニルｌ’フ
    ールアルキニル（ただ１−、アリール部分はフェニルで
    あり、脂肪族部分ｉｔ１〜６の炭素原子を有する）；ヘ
    テロアリール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル
    及びヘテロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状
    部分生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は硫黄原子
    よシカる群から選択され、該へテロ環状部分に随伴して
    いるアルキル部分は１〜６の炭素原子を有する〕よシな
    る群から選択される；式中−上記の残基・に関する置換
    置は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミノ、ハロ、ヒ
    ドロキシ又はカルボキシルによって置換されている）１
    ０ ＯＲ３ −必ＮＲ３Ｒ４ −ＮＲ３Ｒ４ ５０２Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −ＮＨＩ！ｌ’ＮＲ３Ｒ’ □・とい・− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ 、、−０３Ｒ３ Ｓ　Ｒ３ Ｓ　Ｒ９ −ムＲ９ 凸 ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　０２Ｒ３ Ｎ　Ｒ３Ｓ　０２　Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ Ｎｏ２ よりなる群から独立して選択される；式中上記の置換置
    に関して、基Ｒ３及びＲ４け、水素；アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル（１〜１ｏの炭素原子を有する）；
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキル
    シクロアルキル（シクロアルキル環中５ｙ６の炭素原子
    及びアルキル部分中１〜６の炭素原子を有する〕；フェ
    ニル；アールアルキル、アールアルケニル及びアールア
    ルキニル（ただしアルキル部分はフェニルであり、脂肪
    族部分け１〜乙の炭素原子を有する）；並びにヘテロア
    リール、ヘテロアールアルキル、ヘテロシクリル及ヒヘ
    テロシクリルアルキル（ただし上記のへテロ環状部分中
    ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒素又は砧黄原子よυな
    る群から選択され、該ヘラ１環状部分に随伴しているア
    ルキル部分は１〜乙の炭素原子を有する）から独立して
    選択されるか、或いはＲ３及びＲ４は、少なくとも１個
    が連結されている窒素と共に５又は６員窒素含有異項環
    を形成してよい；Ｒ９は、水素であってはならないこと
    の外は、Ｒ３について定義されるとおりである；或いは
    Ｒ１及びＲ８は、合してＣ２〜ＣＩＯアルキリデン又は
    ヒドロキシによって置換されているＣ２〜ＣＩＯアルキ
    リデンを表わす；Ｒ５は、置換及び非置換：アルキル、
    アルケニル及びアルキニル（１〜１０の炭素原子を有す
    る〕；シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル（シ
    クロアルキル環中３〜６の炭素原子及びアルキル部分中
    １〜６の炭素原子を有する）；フェニル；アールアルキ
    ル、アールアルケニル及びアールアルキニル（ただしア
    リール部分はフェニルであり、脂肪族部分け１〜６の炭
    素原子を有する）；ヘテロアリール、ヘテロアールアル
    キル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（上
    記のヘテ１猿状部分生ヘテロ原子は、１〜４の酸素、窒
    素又は硫黄原子よりなる群から選択され、該ヘテロ環状
    部分に随伴しているアルキル部分は１〜６の炭素原子を
    有する）よりなる群から選択される；式中上記のＲ５残
    基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（随意にはアミン、フロロ、
    クロロ、カルボキシル、ヒドロキシ又はカルバモイルに
    よって置換されている〕； フロロ、クロロ又ハブロモ； −０Ｒ３； 一０ＣＯ２Ｒ３； 一０ＣＯＲ３； 一０ＣＯＮＲ３Ｒ’　　； 一０８Ｏ２Ｒ３； 一０ＸＯ”。 −ＮＲ３Ｒ４； Ｒ３０ＣＮＲ４−； Ｎ　Ｒ３Ｃ０２Ｒ’　； −ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４； −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４； 一８Ｒ３； 一８Ｏ３Ｒ３； −ＣＯ，Ｒ”　ニ ーＣ０ＮＲ３Ｒ’　； −ＣＮ　　；　　　　虜いは フェニル（随意には１〜３のフロロ、クロロ、ブロモ、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、−〇Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ’、−Ｓ　
    ｏ３Ｒ３又は　−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって置換されてい
    る）（前記Ｒ５ｆｉｆｒ抑分中Ｒ分生Ｒ４及びＲ９は上
    に定義されたとおシである〕 から独立して選択される；或いはＲ５は、に合して橋か
    け多壌基を形成する２価フェニレン又はＣ１〜ｃ４アル
    キレンを表わしてよい；Ａは、シクロベンチレン、シク
    ロヘキシレン又はＣ２〜ｃ６アルキレン（随意には１又
    はそれ以上のＣ１〜Ｃ４によって置換されている〕であ
    る；Ｒ２は水素、陰イオン荷電又は常用の容易に除去可
    能なカルボキシル保酔基である（ただしＲ２が水素又は
    保騨基である時には、逆イオンも存在する〕け、環中少
    なくとも１の窒素を含有し、環窒素を通してＡに連結し
    、それによって四級アンモニウム基を形成する置抑又は
    非［９モノ−、ピー又はポリ環状非芳香族異項環残基を
    表わす〕；又は医薬とし、て使用可能なその塩の製法に
    おいて、 （１）不活性有機溶媒中式 の中間体（式中Ｒ１及びＲ８は、上に定義されたとおシ
    であり、Ｒ２１は、常用の容易に除去可能なカルボキシ
    ル保護基である）を塩基の存在下にクロロ燐酸ジフェニ
    ルと反応させて式 の中間体（式中Ｒ１、Ｒ８及びＲ”は上に定義されたと
    おりである）を得； （２）不活性有機溶媒中かつ塩基の存在下に中間体■を
    式％式％ （式中人は上に定義されたとおシである）のメルカプタ
    ン試薬と灰地、させて式 の中間体（式中Ｒ１、ＩＮ、Ａ及びＲ３１は上に定義さ
    れたとおりである゛）を得； （３）不活性有機溶媒中かつ塩基の存在下に中間体■を
    塩化メタンスルホニル又はその盲部アシル化均等物と反
    応させて式 の中間体（式中Ｒ１、Ｒ８及びＲ２１は上に定義された
    とおりである〕を得； （４）不活性有機溶媒中中間体■をヨウ化物イオン源と
    反応させてメタンスルボニルオキシ基をヨード基で置換
    し、式 の中間体（式中Ｒ１、Ｒ８、Ａ及びＲ２′は上に定義さ
    れたとおシである）を生成させ；そして （５）不活性有機溶媒中がっ銀イオンの存在下に中間体
    ■を式 のアミン（式中 は上に定義されたとおシである〕との求核置換にかけて
    中間体■１のヨード基を基 で置換し、式 （式中ＸｅＩｒＪＪイ：Ａ−ンｒＪ）　リ、Ｒ’、Ｒ”
    、Ａ％Ｒ’、及びＲ３／は上に定義されたとおシである
    ）の化合物を半生させ、ｒ９ｒＷの場合には、カルボキ
    シル保護基Ｒ１１を除去して対応する脱ブロックされた
    式Ｉの化合物、虜いは医薬として使用可能々その塩を得
    る工程を特徴とする方法。
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JPS5277085A (en) * 1975-11-21 1977-06-29 Merck & Co Inc Nnalkyl derivative of thienamycine
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