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MÉMOIRE DESCRIPTIF
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C) APOSE A L'APPUI D'UNE OEMANOE DE
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BREVET D'INVENTION FORMEE PAR AFFINI Composition pharmaceutique à base de carboxymethylcellulose ayant des proprlétés de protection de l'estomac et de protection contre les ulcères.
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Demande de brevet itallen n* 9302 A/83 du 5 anvi. er 1983 en sa faveur
Comme on le sait, il existe en pathologie humaine de nombreux états morbides qui se caractérisent par une production excessive d'acide au niveau gastrique (hyperacidity). Cette hyperacidity est non seulement par elle-méme une cause d'inconfort, mals est de plus impliquee comme facteur important dans l'entretlen d'u-
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tres affections de l'estomac, au nombr-desquelles Ia gastrite et l'ulcère gastrlque. La compensation phar-
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macoloqiquc de ces etats d'hyperacidité a l'aide de medicaments qui ont reu le nom generlque d'antiacides est devenue une pratique toujours plus importante dans la tnerapeutique des afiections gastriaues.
!. a présente invention concerne une préparation pharmaceutique ayant des propriétés antiactides et protectrices pour l'estomac.
Une preparation antiacide ideale à usage de la médecine humaine dait avoir théoriquement les pro- priétés suivantes:
1) etre dotée d'un pouvoir tampon adäquat dans l'int ervalle de pH aciae afin ce neutraliser efficacement l'excès d'ions hydrogène dû à une hypersécrétlon de HCl;
2) exercer un effet qui se manifeste-rapIdement c't durc longtemps ;
3) ne pas induire d'effet de "rebond" (rebound) c'est-à-dire ne pas provoquer, après la neutralisation initiale, une augmentation ultérieure de l'acj. dite ;
4) etre exempte d'effets secondaires, surtout pour l'administration a lang terme, dont des exemples sont la constipation ou l'augmentation de la motilité antestinale, différentes intevactions nuisibles avec le ccntenu du c. 3nal IntestIna), des altérations métaboliques attribuables à des modifications des valeurs nor-
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l'organisme. los de l'équilibre ionique dans l'organisme.
La majeure partie des preparations antiacides c'uuj & courant, quolqu'elle satisfasse à divers des crittrs pr & cites laisse a desirer sous a'autres rapports.
Dans l'ctat actucl des connaissances dans ce dumaine, il est en tait extrémement difficile d observer sur les préparaticns antiacides d'usaqe courant toutes les propre- tes n@cessaires mentionnées ci-dessus, En particulier, pratiquement toutes les spécialités en usage sont con-
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stituees par des sels de metaux tels que Na, Ca, Mg et
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Al dont on peut aouter oe l'lnnoculte therapeutique su tout pour les traltements de ionaue duree. En outre beaucoup de preparations ont des proprlétés alcalinisantes, leur action antiacide est de brève dures et elles induisent un phenomène d'acidité réflexe ou provoquent la constipation.
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La formulation de préparationspharmaceutiques antiacide aciaesune bonne activlté thérapeutique et exemptesd'effets secondaires toxiques constitue encore un objet de recherches ininterrompues.
Le prodult faisant l'objet de la presente invention, pour ce qui est de son application comme antiacide, peut être avantageusement comparé aux autres préparations d'usage courant. En outre, comme indiqué cl-après, l'effet tampon et l'effet de protection gastrique ne sont pas exercés par des sels mineraux, mais par une synergie d'actions des deux constituants organiques.
La Demanderesse a en effet découvert avec surprise qu'une préparatlon ccmprenant comme consti- tuants essentiels le sel de la L-histidine, ou d'un autre aminoacide approprie, avec la carboxyméthylcel- lulose présente les proprletes désirées optimales pré-
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citees pour une préparatlon antiacide à administrer par voie orale à des fins thérapeutiques aux animaux homéothermes.
L'objet de l'invention est par conséquent une composition pharmaceutique ayant des propriétés de protection de l'estomac et de protection contre les ulcères dont le principe actif est le sel d'un aminoacide avec la carboxyméthylcellulose. Plus particulibrement la composition pharmaceutique falsant l'objetdel'inventionconsisteenleseldelab-histidine de la carboxyméthylcellulose.
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Le rapport le plus favorable du point de vue therapeutique entre les deux Constituante c'st de 1 : 1.
La composition pharmaceutique ae l'invention peut être administrée aux animaux homéothermes par voie orale en doses comprises entre 10 mg/kg et 1500 mg/kg
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avec une frequence oe 2 à 4 fols par Jour.
La composition peut etre admlnlstree sous forme solide ou sous forme de solution Åa 1-5%.
La preparation decrite est'confectionnec au moven d'une quantité speclflque precise des substances constitutives prises dans le rapport mutuel et dans la forme propre à ure administration correcte à des fins therapeutiques, qui peut être l'une quelconaue des formes d'administration par vole orale comme les solations, granules, comprimés etc.
La composition pharmaceutique telle que décrite ci-aprc ? associe une activité antiacide et protectrice de l'estomac a une tolérance locale et generale optimale, s'est révélée exempte des effets secondalres indésirables fréquemtnent observés avec les préparations antiacides d'usage courant. 11 convient de noter en premier lieu, comme décrlt ci-après, qu'aucune des deux substances de depart, prise isolément, ne présente l'efticacité pharmacologique de la composition de l'invention et en second lieu que la préparation de l'invention résulte d'une étude détaillée des substances de départ et d leur rapport mutuel.
L, es dessins annexes presentent quatrc courbes de titrage et en particulier
Fig. 1 est la courDe de titrage de 50 ml de solution de L-histidine à 5% au moyen de HC1 0, 1N pour un pH initial de 7, 4 ;
Fig. 2 est la courbe de titrage de 50 ml d solution de carboxyméthylcellulose sodique à 5% p/v au moyen de HC1 O. lN pour un pH initial ae 7,86:
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Fig. 3 est la courbe de tltrage de 50 ml de solution à 5% p/v de carboxyméthylcellulose-histidine. dans un rapport stoechiométrique de 1 :
1 au moyen de HC1 O,1N pour un pH initial de 6, 24 (pH en abscisses et-ml en ordonnees) ;
Fia. 4 est la courbe de titrage d'une soliition à 5% de carboxyméthylcellulose-histidine addition-
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nee de 136 ml de HC1 O,lN,au moyen de NaOH O,lN.
Un procédé ae preparation d'une composition conforme à l'invention est le suivant.
On utilise comme substance de départ: * L-histidine base, à l'état de poudre blanche cristalline hygroscopique, soluble dans l'eau.
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20 [J -39, 74. pH = 7, 40 (solution à 5%, voir courbe de titrage de la Fig. 1).
* Carboxymerhylcellulose soalque à l'état de poudre blar. che amorphe et ae granulometrie moyenne. pH = ,86 (solution à 5%, voir courbe de titrage de la Fig. 2).
De nombreuses experiences in vitro et in vivo ont demontre que les meilleurs résultats à des fins thérapeutiques qui sont assures par l'invention sont obtenus au moyen d'une carboxyméthylcellulose sodique d'un degre de substitution compris entre 1, 2 et 1, 4 et d'une teneur centésimale en sodium comprise entre 10, 7 et 11. 7. La viscosité moyenne du produit ae départen solution aqueuse à 2% est comprise entre 800 et 3100 mPa. s.
Sur la base des milliéquivalents de HC1 consommesau cours du titrage, on peut vérifier le degre de substitution du produit.
Parmi les différents precedes de preparation au produit de l'invention, celul mis plus préclsement et exactement au point et qui semble préféable est le suivant.
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Dans un dissolveur en acier inoxyaable, on ciesout sous agitation chaud 2 kg de carboxymethylcellulose sodique 12 M dans 100 litres d'eau distillée.
Pour obtenir la solubilisation complète, il est necessaire oc poursuivre l'agitation pendant au moins 8 heures à une température ae 60-70 c.
On falt passer la solution de CMC sodlque di- luée avec encore 100 litres d'eau dans une coJonne de chromatographie contenant une résine echangeuse alitons de type su110nlque (AG 50W-8X) activée avec au HC1 IN et lavée ensuite à l'eau. Pour la transformation de 2 kg de CMC sodique en acide libre, il faut environ 2, 5 kg de resine dont on consomme environ 10% à chaque cycle. A partir de 2 kg de CMC sodique, on obtient
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1, 480 kg de CMC acide avec un rendement a'environ 88%.
Apres avoir titre la CMC acide telle qu'é1uée, on aJoute la quantite stoechlom & trlque d'histidine base : pour 1, 480 kg de carboxymethylcellulose acide, on ajoute 1335 9 de L-histiaine base. On agite en vuc de la solubilisation complète et on poursuit l'aqitation pendant 60 n'inutes. A 450 litres de la solution. on ajoute 80 litres d'alcool à 96'et on agite pendant encore 10 minutes.
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On soumet la solution hydro-alcooliquc conter. ant Ic sei a l'evaporatjon sous vide a bO"C a peu pres lUpq'j'a sjccie et on ajcute ensulte 12 litre-s d'.'ilcool t. suiu < -'t succcssivement 10 Ijtres d'ether ethylique.
On recueille le préclplté par filtration, on 1t sc'cttc't on 1e pulvris. On o0t Icnt 2600 9 de prosuit < 'jV :'c un rendem & nt d. c 93.
Lr choix d la L-hipidine qui est l'aminociCicio ft celui ac sa quanite stoechlomctriqun scnt determinés sur Dase d'expriences in V] tro et in vivo, par comparaison des resultats obtenus avec le produit oe l'invention et d'autres caractéristiques physico-
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chimiques semblables (par exemple aalification avec des rapports de L-histidine variant entre 0, 5 et 2
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ou avec d'autres aminoacides comme arginin, lisine ou cystéine), mals qui se sont tradults par une aiminution de l'activite pharmacologique. 11 n'est neanmcins pas exclu d'utiliser d'autres aminoacidps.
On trouvera cl-après un aperçu des proprietés physico-chimiques du produit obtenu suivant le procédé de prRparation décrit ci-dessus ; - poudre blanche, microcristalline, inodore, pratiquement insipide, soluble dans l'eau Jusqu'à un maximum de 8% p/v, soluble aans les alcalls dllués, la solution tend à gagner en viscosité par addition d'un acide dilue ;
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- pH = 6, 24 (solution à 5%, voir courbe de titrage de la Fig. 3) ; - pouvoir neutralisant in vitro : l'addition de 136 ml de HCl O,lN à 50 ml de solution du sel de car- boxymethylcellulose et d'histidine a 5% determine une baisse du pH de 6,24 jusqu'à 2.
La courbe de titrage révèle un Don pouvoir tampon dans l'intervalle de pH de 6 ä 2 avec deux points d'inflexion, le premier au voisinage de pH = 4. 9 et le second au voisinage de pH = 2, 5.
Pour les valeurs du pH en milieu alcalin avec NaOH 0, 1N, on observe une évolutlon analogue avec un autre point d'inflexion à pH = 7, 4 (Fig. 4).
Le prodult lyophilise est stable à l'état sec et aans les conditions normales de pH en solution aqueuse.
En présence d'oxygène, les solutions alcalines peuvent subir une degradation oxydante que subit la carboxymetnylcellulose ; le processus est accéléré par exposition au rayonnement ultraviolet.
L'analyse elementaire du prodult ainsi obtenu indique que le pourcentage d'lons sodium est de 0, 15 !
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, 0, 01' ;...
Le spectre infrarouge comprend des bandes caracteristiques à 1600 et a 1100 cm*, ces bandes differencient le spectre du prodult obtenu suivant l'invention a celui du mclanqe mecanlque sollde des aeux constituants dans les proportions storchiometriques.
L'activité contre les ulcères que manifeste le produit de l'invention a été étudiée en détail sur
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le rat à l'aide de deux modeies expérimentaux d'ulcères, à savoir l'ulcère gastrique iatrogène (indométacine) et l'ulcère gastrique de stress (immobilisation et exposition au froid).
L'effet ante-ulcer est évalue sur base du pourcentage des animaux porteurs d'ulcères, du nombre d'ulcères par animal et de la gravité de ces lesions
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Z,--jravit dc. s-1,-sions individuelles ravlté des lnsions lndlvlduelles nnmbredes lesions nX re des leslons
Le produit examiné, administré à des doses de 500, de 1000 et de 1500 mg/kg par voie orale aux animaux d'experience (15 minutes avant et 150 minutes apres l'administration ae l'indométacine) atténue le pouvoir d'irritation gastrique de l'indométacine en proportion de la dose administrée. A toutes les doses, on observe une diminution statistiquement significative du nombre des u1cères par animal, l'indice de lésion gastrique étant significativement attenué aux doses de 1000 et d 1500 mg/kg.
Par ailleurs, ces doses administrées 15 minutes dvant l'immobilisation et l'exposition au froid révelent un effet inhibiteur proportionnel à la dose sur l'apparition des ulcères indults par l'immobilisation et l'exposition au frold chez les animaux d'expére. ice.
A toutes les doses, on observe une diminution statistiquement slgnlflcatlve du nombre d'ulcères par animal, l'indice d'lrrltatlon gastrique etant significativement
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réduit aux doses de 1000 et de 1500 mg/kg.
En conclusion, sur base des donnees recueilles, le produit examine manifeste seit à l'éaard de l'ulcere latrogène soit à l'egarg de l'ulcère de stress une action préventive contre l'apparition des uicères gastriques cnez les animaux d'experience aux doses de 500, de 1000 et de 1500 mg/kg, l'évaluation de la protection gastrique étant effectuée suivant les techniques en usage à cette tin. Cet elf et de protection de l'extomac est compare ä celui exerce par d'autres préparatlons du commerce, comme il ressort des données des tableaux.
Au cours de ces expériences, on a utilisé comme substance de référence pour l'evaluation de l'activite pharmacologique in vivo un mélange des hydroxydes d'aluminium et de Magnesium administré aux animaux d'experience à la mgne dose et suivant la même vole d'administration.
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En outre, l'activité des consltuants de dé- part isoles, administres par voie orale a des doses comparables, sur ces modèles d'ulcères experimentaux s'est révélée inferieure à celle manifestee par le prodult faisant l'objet de l'invention préparé de la manière décrite, ce qui démontre l'eftet synergique.
Le tableau 1 ci-après explicite l'activité de protection de l'estomac sur le modèle experimental de l'ulcère par l'indométacine chez le rat et le tableau 2 ci-apres explicite l'effet de protection de l'estomac sur le modèle experimental de l'ulcère du à l'immobilisation et à l'exposition au froid que manifestent les compositions conformes à l'invention et les substances de référence en diverses doses.
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TAnLKAU l Ulc < ''r q. tri. qu pr]'i. ndo : nct. icmc ch7 lr r-t' Del rnroti et. t l. : nl. Chim. Frm. 118 ; (179) ; Horolla t ql. Arxnrt. Forsch.-Dru' RC's. 29 (1), n. S, (1979)
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<tb>
<tb> Activité <SEP> d'inuation <SEP> gastrique
<tb> Substanne <SEP> Dose <SEP> Voie <SEP> Noubre <SEP> Poids <SEP> Rats <SEP> pot- <SEP> Nombre <SEP> d'ulcètes <SEP> par <SEP> Indice <SEP> de <SEP> lésvons
<tb> mg/kg <SEP> de <SEP> d'ad- <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> teurs <SEP> d'ul- <SEP> rat <SEP> qastriques
<tb> poids <SEP> du <SEP> minis- <SEP> maux <SEP> l'ani- <SEP> cères, <SEP> % <SEP> X.E.t. <SEP> Inhibi- <SEP> X.E.t. <SEP> Inbihicorps <SEP> tration <SEP> mal.
<SEP> g <SEP> tion <SEP> % <SEP> tion <SEP> %
<tb> H, <SEP> P <SEP> 15 <SEP> ml,kg <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 160,3+ <SEP> 100 <SEP> 15,67+1,88 <SEP> - <SEP> 1,25+0,06
<tb> 2
<tb> 2,2
<tb> 5,5% <SEP> CM- <SEP> Na <SEP> 15 <SEP> ml/kg <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 160,6¯ <SEP> 60 <SEP> 4,27¯1,54 <SEP> 72,7 <SEP> 0,66¯0,13 <SEP> 47,2
<tb> 2,8 <SEP> ### <SEP> ###
<tb> CM- <SEP> His <SEP> 500 <SEP> OS <SEP> 1.
<SEP> 157,2¯ <SEP> 100 <SEP> 8,27¯2,24 <SEP> 48,5 <SEP> 1,28¯0,09
<tb> 2,8 <SEP> # <SEP> n.s.,
<tb> CM-His <SEP> 1000 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 162,8¯ <SEP> 40 <SEP> 1,40¯0,20 <SEP> 91,1 <SEP> 0,42¯0,14 <SEP> 66,4
<tb> 3,0 <SEP> ### <SEP> ###
<tb> CMC-His <SEP> 1500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 163,1+ <SEP> 26,7 <SEP> 0,47+0,21 <SEP> 97 <SEP> 0,27¯0 <SEP> 12 <SEP> 7R, <SEP> 4
<tb> 3,0 <SEP> ### <SEP> ###
<tb> hydroxyles <SEP> 500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 139,2¯ <SEP> 73, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 27+1, <SEP> 76 <SEP> 72.
<SEP> 7 <SEP> O, <SEP> 94 <SEP> ! <SEP> 20 <SEP> 24,8
<tb> de <SEP> Mg <SEP> et <SEP> Al <SEP> 2,9 <SEP> ### <SEP> n.s.
<tb>
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TABLEAU1 (suite)
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<tb>
<tb> Activité <SEP> d'inuation <SEP> gastrique
<tb> Substanne <SEP> Dose <SEP> Voie <SEP> Noubre <SEP> Poids <SEP> Rats <SEP> pot- <SEP> Nombre <SEP> d'ulcètes <SEP> par <SEP> Indice <SEP> de <SEP> lésvons
<tb> mg/kg <SEP> de <SEP> d'ad- <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> teurs <SEP> d'ul- <SEP> rat <SEP> qastriques
<tb> poids <SEP> du <SEP> minis- <SEP> maux <SEP> l'ani- <SEP> cères, <SEP> % <SEP> X.E.t. <SEP> Inhibi- <SEP> X.E.t. <SEP> Inbihicorps <SEP> tration <SEP> mal.
<SEP> g <SEP> tion <SEP> % <SEP> tion <SEP> %
<tb> hydroxydes <SEP> 1000 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 161,8¯ <SEP> 26,7 <SEP> 0,53¯0,29 <SEP> 96,6 <SEP> 0,53¯0,29 <SEP> 57,6
<tb> de <SEP> Mg <SEP> c't <SEP> AI <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> *** <SEP> *
<tb> hydroxydes <SEP> 1500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 160,9¯ <SEP> 33,3 <SEP> 1,07¯0,79 <SEP> 93,2 <SEP> 0,53¯0,27 <SEP> 57,6
<tb> de <SEP> Mg <SEP> et <SEP> Al <SEP> 2,4 <SEP> ### <SEP> #
<tb> L-Histldinc > <SEP> 675 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 161, <SEP> 1+ <SEP> : <SEP> 100 <SEP> 5,73¯0,94 <SEP> 63,4 <SEP> 1,10¯0,05 <SEP> 12
<tb> base <SEP> 3,8 <SEP> ### <SEP> n.s.
<tb>
Cimetidin <SEP> 200 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 159,9¯ <SEP> 33,3 <SEP> 0,53¯0,27 <SEP> 96,6 <SEP> 0,37¯0,14 <SEP> 70,4
<tb> 3,0 <SEP> ### <SEP> ###
<tb> Rats <SEP> Wistar <SEP> mis <SEP> à <SEP> jeun <SEP> pendant <SEP> 48 <SEP> heures <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'eau <SEP> à <SEP> volonte.
<tb>
Indométacine: <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Agent <SEP> anti-ulcère <SEP> : <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> avant <SEP> ou <SEP> deux <SEP> heures <SEP> pn <SEP> moyenne <SEP> apres <SEP> l'indométacine. <SEP> Sacritice <SEP> des <SEP> animaux <SEP> 5 <SEP> heures <SEP> apt*'5 <SEP> l'indométacine.
<tb>
Indice <SEP> de <SEP> lésions <SEP> gastriques <SEP> : <SEP> calculé <SEP> sur <SEP> une <SEP> echelle <SEP> arbitraire <SEP> où <SEP> 0 <SEP> = <SEP> aucun <SEP> ulcère
<tb> macroscopique: <SEP> 1 <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> ponctuel <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> : <SEP> 2 <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> : <SEP> 3 <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> de <SEP> 2 <SEP> à
<tb> 3 <SEP> mm <SEP> ; <SEP> 4 <SEP> = <SEP> u <SEP> 1 <SEP> cf <SEP> ? <SEP> re <SEP> de <SEP> 3 <SEP> à <SEP> 4 <SEP> mm <SEP> et <SEP> plus. <SEP> caractère <SEP> significatif <SEP> de <SEP> la <SEP> difference <SEP> avec
<tb> le <SEP> groupe <SEP> H2O: <SEP> # <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> : <SEP> *** <SEP> = <SEP> P <SEP> < <SEP> 0. <SEP> 001. <SEP> n. <SEP> s. <SEP> = <SEP> non <SEP> significatif.
<tb>
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TA : A : NJ 2
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Ulcro gastrl(que expsrimelllal par immobilisatieen et exXtr)sitlon au froiel Cìl* > Z l rat Djah. i. ! i P. et. al. ; Arch. 1 nt. P h rmiccyn., (19GH), 1, 1 3
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<tb>
<tb> Activité <SEP> d'inuation <SEP> gastrique
<tb> Substanne <SEP> Dose <SEP> Voie <SEP> Noubre <SEP> Poids <SEP> Rats <SEP> pot- <SEP> Nombre <SEP> d'ulcètes <SEP> par <SEP> Indice <SEP> de <SEP> lésvons
<tb> mg/kg <SEP> de <SEP> d'ad- <SEP> d'ani- <SEP> de <SEP> teurs <SEP> d'ul- <SEP> rat <SEP> qastriques
<tb> poids <SEP> du <SEP> minis- <SEP> maux <SEP> l'ani- <SEP> cères, <SEP> % <SEP> X.E.t. <SEP> Inhibi- <SEP> X.E.t. <SEP> Inbihicorps <SEP> tration <SEP> mal.
<SEP> g <SEP> tion <SEP> % <SEP> tion <SEP> %
<tb> H2O <SEP> 15 <SEP> ml/kg <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 155,8¯ <SEP> 100 <SEP> 5,67¯1,18 <SEP> - <SEP> 1,06¯0,03 <SEP> -
<tb> 3, <SEP> 4
<tb> 5,5% <SEP> CMC <SEP> Na <SEP> 15 <SEP> ml/kg <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 155,3¯ <SEP> 60 <SEP> 1,00¯0,29 <SEP> 82,4 <SEP> 0,67¯0,22 <SEP> 86,8
<tb> 2, <SEP> 6 <SEP> n. <SEP> s.
<tb>
CMC-His <SEP> 500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 158,7¯ <SEP> 73,3 <SEP> 1, <SEP> 60tO, <SEP> 43 <SEP> 71. <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 93¯O, <SEP> 17 <SEP> 12, <SEP> 3
<tb> 30 <SEP> ** <SEP> n..CMC-His <SEP> 1000 <SEP> OS15 <SEP> 153,9¯ <SEP> 60 <SEP> 1,40¯0,51 <SEP> 75,3 <SEP> 0,66¯0, <SEP> 15 <SEP> 37,8
<tb> 2, <SEP> 8 <SEP> ** <SEP> *
<tb> CML-'hs <SEP> 1500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 150, <SEP> 1+ <SEP> 40 <SEP> 0,73¯0,30 <SEP> 87,1 <SEP> 0,40¯0,13 <SEP> 62 <SEP> 3
<tb> 2,7 <SEP> ### <SEP> ###
<tb> hydroxydes <SEP> 500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 156,5¯ <SEP> 93, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 07¯1,05 <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> 0,99¯0,08 <SEP> 6,5
<tb> de <SEP> Al <SEP> pt <SEP> 2 <SEP> n.s. <SEP> n.s.
<tb> hydroxydes <SEP> 1000 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 153,58 <SEP> 80 <SEP> 2,20¯0,57 <SEP> 61,2 <SEP> 0,94¯0.
<SEP> 15 <SEP> 11, <SEP> 3
<tb> de <SEP> Mg <SEP> et <SEP> Al <SEP> 3,8 <SEP> # <SEP> n.s.
<tb>
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TABLEAU 2 (suite)
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<tb>
<tb> Activité <SEP> d'irritation <SEP> gastrique
<tb> Substance <SEP> Dose <SEP> Voie <SEP> Nombre <SEP> Poids <SEP> Rats <SEP> por- <SEP> Nombre <SEP> d'ulcères <SEP> par <SEP> Indice <SEP> de <SEP> léstion
<tb> d'ad-d'ani-de <SEP> teurs <SEP> d'uit <SEP> rat <SEP> gastriques
<tb> minis- <SEP> maux <SEP> l'ani- <SEP> cères, <SEP> % <SEP> X.E.t. <SEP> Inbihi <SEP> X.E.t. <SEP> Inbihi
<tb> tration <SEP> mal, <SEP> g <SEP> X+E.t. <SEP> Inhibi- <SEP> X+E.t. <SEP> Inhibition <SEP> % <SEP> tion <SEP> %
<tb> hydroxydes <SEP> 1500 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 151, <SEP> 7+ <SEP> 60 <SEP> 1,47¯0,45 <SEP> 74,1 <SEP> 0,79¯0,19 <SEP> 25.5
<tb> de <SEP> Mg <SEP> et <SEP> Al <SEP> 2.6 <SEP> ## <SEP> n.s.
<tb>
L-histidine <SEP> 675 <SEP> OS <SEP> 15 <SEP> 152, <SEP> 5+ <SEP> 80 <SEP> 5, <SEP> OO¯1, <SEP> 83 <SEP> 11, <SEP> B <SEP> 9,91¯0,14 <SEP> 14,2
<tb> base <SEP> 4. <SEP> 0 <SEP> n. <SEP> s. <SEP> n. <SEP> s.
<tb>
Cimétidine <SEP> 20) <SEP> OS <SEP> 14 <SEP> 160, <SEP> 3 <SEP> 57,1 <SEP> 1,35¯0,46 <SEP> 76,0 <SEP> 0,57¯0,14 <SEP> 46,2
<tb> 2,6 <SEP> ## <SEP> ##
<tb> Rats <SEP> Wistar <SEP> mis <SEP> à <SEP> jeun <SEP> pendant <SEP> 48 <SEP> heures <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'eau <SEP> à <SEP> volonté. <SEP> La <SEP> duree <SEP> d'immobilistation <SEP> et <SEP> d'exposition <SEP> au <SEP> froid <SEP> est <SEP> de <SEP> 2 <SEP> heures. <SEP> Substance <SEP> anti-u1cère <SEP> : <SEP> 15 <SEP> minutes
<tb> avant <SEP> l'immobilisation. <SEP> L'indice <SEP> de <SEP> lésicns <SEP> gastriques <SEP> est <SEP> calcule <SEP> sur <SEP> une <SEP> echelle <SEP> arbitraire <SEP> où <SEP> 0 <SEP> = <SEP> aucune <SEP> erosion <SEP> macroscopique <SEP> : <SEP> l <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> ponctuel <SEP> de <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> :
<SEP> 2 <SEP> = <SEP> ulcère
<tb> de <SEP> 1 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mm; <SEP> 3 <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> de <SEP> 2 <SEP> à <SEP> 3 <SEP> mm; <SEP> 4 <SEP> = <SEP> ulcère <SEP> de <SEP> 3 <SEP> a <SEP> 4 <SEP> mm <SEP> et <SEP> plus.
<tb>
Caractère <SEP> significatif <SEP> de <SEP> la <SEP> différence <SEP> avec <SEP> ie <SEP> groupe <SEP> H2O <SEP> (test <SEP> t <SEP> de <SEP> Student):
<tb> # <SEP> = <SEP> P <SEP> < 0,05; <SEP> ## <SEP> = <SEP> P <SEP> < 0,01; <SEP> ### <SEP> = <SEP> P <SEP> < 0,001; <SEP> n.s. <SEP> = <SEP> non <SEP> signfficatif.
<tb>
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EMI14.1
ont conduit au,. cont (, xlcl .,'''5 ? f-rreuves Ot toXicité ont conduit < u\ con- -i u iux"r ir-,-a'experience '"'.". :-' :.. r.. '.'oic-or'ti aux. : nir". ux a'expérlencp '' :.'' . .'-. jc-F (r. . c ot fr [r"rs qrvdcs) : :'..-".'- :-.' :. < . i es p.'. r.'. t.'trc's b-'hunic. rux cnviPaqcs u'. '. : i : üjtntation au poics du corps, valeur des ...--''-t''f' : rc. c. hatolociqucs, ématochimiques et urinalres, er"ra%, c- ic-car-actere fonctionnel des orqanes .' :-'.'cus des tiSsup et aes muqueuses.
Après 1 ad- ''..-''". o". de 5 Q.'kq, les anlmux n'ont manifest -.'-r Fr. r Ot sculfrance par intoxication aigue. r. nfluence--ventuelle du pro- : .' :..'-vntion sur la motilite intestinble, on a .. r.'. ?'r-''r. c fr i p p,-, !- jur un < .-dose égale a la dose t-7'. i n 1 (- 3ours succe-seifs par voie orale '. r c,-) Z--, io-A s t c-ri r'ut n cc". cijr < ." que lf produit nc modifie --'.''.. '.. n -T't-r. t Ict otili*. intcstinale dans des 0 u 7, a u t. r c, s iD r ep i r a t i o n s ',-, lirriniuin , t d- ''..''"..''-\ :'. t'r"c-. .') ! < '=. ou lf' jutrcs préparations t '-"''.'. t ''. c d'-'. lurr.] niufn ? t de aoncsium l'ttenuent ., r'-'. : ji'. f l'nvcntion nc manifeste donc ') r'c j'. fucur'. c' c'sr-'f-'cc'.