BE897153A

BE897153A - Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: BE897153A
Application number: BE0/211073A
Authority: BE
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-06-30
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1983-12-28
Also published as: CA1199638A; CH656384A5; DK296883A; AU1639883A; GB8317616D0; JPS5920282A; GR77526B; FR2529549A1; DK296883D0; FR2529549B1; NZ204758A; GB2123413B; IL69010A0; ATA238683A; IL69010A; NL8302288A; ES8501394A1; GB2123413A; SE8303721D0; US4549020A

Description


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  La Société dite : RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT à Budapest (Hongrie) 
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 - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - "Oxime-éthers d'éburnane, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent" 
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 - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - C. I. : Demande de brevet hongrois no 2133/82 déposée le
30 juin 1982. 

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   La présente invention concerne de nouveaux oxime-éthers d'éburnane, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveeaux dérivés d'oxime- éthers d'éburnane racémiques et optiquement actifs de formule 
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 générale (Ia) et/ou (Ib) 
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 où est un alcoyle en CloU 2-L z R2 est un alcoyle en Cl à C, et la configuration de l'hydrogène en position 3 et de R2 est a, a et/ou ss,   ss   ou a,   ss   et/ou   ss,   a et leurs sels d'addition d'aci- des. 



   L'invention concerne en outre un procédé de préparation desdits composés de formules (Ia) et/ou (Ib) et de leurs sels d'addition d'acides, par alcoylation de dérivés d'éburnaneoxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (IIa) et/ou (IIb) 

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 2 2 où et la configuration de l'hydrogène en 3 et de sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou de leurs sels d'addition d'acides, et, si on le désire, par dédoublement des composés de formules (Ia) et/ou (Ib) et/ou, si on le désire, par traitement des composés racémiques ou optiquement actifs de formules   (Ia)   et/ou (Ib) obtenus par un acide. 



   Les nouveaux composés de formules   (Ia)   et/ou (Ib) possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes ; ils sont ainsi des tranquillisants puissants du système nerveux central, des relaxants de la musculature lisse, des agents sédatifs et hypnotiques. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formules (Ia) et/ou (Ib) ou leur sels d'addition d'acides comme ingrédients actifs relèvent également de l'invention. 

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  1 2 Dans les formules ci-dessus et comme groupes 
RIalcoyle en   CloU C2   et en Cl à C6, respectivement, représentent des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, p. ex. des groupes méthyle ou éthyle et méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle,   n-pentyle,   isopentyle, n-hexyle, isohexyle, respectivement. 



   Les composés de départ de formules (IIa) et/ou (IIb) sont nouveaux. On peut les préparer à partir des dérivés d'éburnamonine correspondants par oximation, de préférence conduite avec un alcoyle en C4 à Ca-nitrite tertiaire, en présence d'une base forte. 



   L'alcoylation des composés racémiques ou optiquement actifs de formules   (lia)   et/ou (IIb) peut par exemple s'effectuer avec un diazoalcane approprié, de préférence le diazométhane ou le diazoéthane. Le procédé selon l'invention est de préférence conduit dans un solvant ou mélange de solvants organique inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un mélange d'un alcool aliphatique et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné, ou dans un hydrocarbure aromatique. L'alcoylation est de préférence conduite à température réduite, de préférence entre 0   et 5"C.   



   Dans le procédé selon l'invention la configuration de l'hydrogène en position 3 et de R2 ne change pas, c'est-àdire que la configuration est la même dans les produits finals de formules générales (Ia) et/ou (Ib) que dans les composés de départ de formules (IIa) et/ou (IIb). 



   Si on le désire, on peut transformer les composés de formules (Ia) et/ou (Ib) en leurs sels d'addition d'acides. 



  Les acides appropriés à cet effet comprennent des acides inorganiques comme les acides halohydriques, p. ex. l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique   :   des acides   perhaloïques   ; p. ex. l'acide perchlorique, etc ; des acides carboxyliques organiques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, 

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 l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique,   l'acide p-aminobenzoïque,   l'acide p-hydroxybenzoïque, l'acide p-aminosalicylique, etc ;

   des acides alcoylsulfoniques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc ; des acides cycloaliphatiques, p. ex. l'acide cyclohexylsulfonique ; des acides arylsulfoniques, p. ex. l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanylique, etc ; des acides aminés, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc. 



   On prépare généralement les sels dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool-aliphatique en Cl à C6 en dissolvant les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) dans ledit solvant, en ajoutant l'acide correspondant dans la solution tandis que le pH du mélange devient légèrement acide (pH 5-6) puis en séparant le sel d'addition d'acide précipité du mélange réactionnel par un procédé approprié, p. ex. par filtration. 



   On peut dédoubler les composés racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) par des techniques connues mais on peut également préparer le produit final optiquement actif de formules   (Ia)   et/ou (Ib) en partant des composés optiquement actifs correspondants de formules (IIa) et/ou   (IIb).   Les produits racémiques de formules   (Ia)   et/ou (Ib) se préparent de préférence directement à partir des composés de départ racémiques correspondants de formules (IIa) et/ou   (IIb),   tandis que les composés optiquement actifs de formules   (Ia)   et/ou (Ib) s'obtiennent de préférence en partant des composés optiquement actifs correspondants de formules (IIa) et/ou (IIb). 



   Si on le désire, on peut soumettre les composés racémiques ou optiquement actifs de formule   (Ia)   et/ou (Ib) ou leurs sels d'addition d'acides à une purification plus poussée, p. ex. par recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis selon la solubilité et la 

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 cristallisabilité du composé à recristalliser. 



   On peut transformer l'ingrédient actif de formules (Ia) et/ou (Ib) ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale ou entérale en les mélangeant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'autres additifs classiquement employés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Comme support on peut utiliser par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales, p. ex. l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc.

   Les compositions peuvent être présentées sous forme solide, p. ex. de comprimés, de pastilles, de dragées, de capsules, comme de capsules de gélatine dure, de suppositoires, etc, ou sous forme liquide, p. ex. de solutions huileuses ou aqueuses, de suspensions, d'émulsions, de sirops, de capsules de gélatine molle, de solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables. On peut faire varier la quantité de support solide dans un large intervalle mais elle se situe de préférence entre 25 mg et 1 g. 



  Les compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir également des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants des agents émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité, des agents aromatiques, etc. Le cas échéant, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans les formulations. 



   Les compositions pharmaceutiques se préparent de préférence en unités posologiques appropriées au mode d'administration désiré. On peut préparer les compositions pharmaceutiques par des techniques classiques, qui impliquent par exemple de tamiser, de mélanger, de granuler, de comprimer ou de dissoudre les composants. Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations classiquement employées dans l'industrie pharmaceutique, par exemple une stérilisation. 

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   On trouvera d'autres détails sur l'invention dans les exemples suivants qui ne visent cependant aucunement à 
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 limiter la portée de la protection recherchée. 



  Exemple 1 Z- 16a) et son chlorhydrate On dissout 4, 00 g (12, 4 mmoles) de Z- l5-hydroxy-imino-éburnane dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 20 ml de dichlorométhane. A la solution obtenue on ajoute à 0"C une solution de diazométhane, préparée à partir de 2,8 g de N-nitroso-N-méthyl-urée selon Vogel : Practical organic Chemistry,    3ème édition,   1971) dans 60 ml de dichlorométhane et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 à 36 h. On contrôle la réaction par chromatographie en couche mince (KG-F254 , dichlorométhane : méthanol = 20 : 1). 



  La valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du produit de départ. 



   On élimine le solvant sous vide et on dissout l'huile résiduelle pesant 4,5 g dans 15 ml de méthanol. On ajuste le pH de la solution à 2-3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on laisse se cristalliser. On obtient 3,23 g du chlorhydrate du composé du titre. 



  Rendement : 69,7% 
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 : 248 C (déc.) 18 [a]546 5 (c = l, chloroforme). 



  546 578 Spectre IR (KBr) : 1715   (CO),   1642 cm (C+N). 



     1H-RMN   (CDC13) : 8,48-7, 75 (4H, m, aromatique) ; 4,08 (3H, s, 3-H) ; 1, 02 (3H, t, J=7,5 Hz,   CHCH).   



  Spectre de masse (m/3 %) : 337   (M,   100), 336 (63,5), 308 (47,7), 277 (24,2), 267 (18,2). 

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  Exemple 2   E-(.)-14-oxo-15-méthoxyimino-éburnane(3&alpha;,   16a) et son chlorhydrate
On fait réagir 200 mg (0,62 mmole) de E- (-)-14-   oxo-15-hydroxyimino-éburnane   (3a,   16a),   obtenu en une plus faible quantité par oximation de vincamone, avec 4 ml d'une solution de diazométhane dans le dichlorométhane (préparation selon Vogel : Practical Organic Chemistry, 3ème édition, 1971) dans un mélange de 2 ml de méthanol et l ml de dichlorométhane à environ   O*C,   tout en agitant, pendant l   h . On contrôle   la réaction par chromatographie en couche mince (KG-G, dichlorométhane : méthanol = 20 : 1). La valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du composé de départ. 



   On élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu, pesant 240 mg, par chromatogrphie en couche préparative 
 EMI8.1 
 (KG-60-PF-- : méthanol = 100 : 6, élution avec un mélange 10 : 1 de   dichlorométhane   et de méthanol). Par évaporation de l'éluat on obtient 187 mg (89, 6%) d'un produit huileux, que l'on dissout alors dans 1, 5 ml de méthanol. On ajuste le pH de la solution à 3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on induit la cristallisation du produit en ajoutant 4 ml d'éther. 



   On obtient 150 mg du composé du titre sous la forme d'un chlorhydrate. 



  Rendement : 72,3% 
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 Pf : 190 à 1920C (méthanol) [0]546 (c =-0, 8 dans le chloroforme) - Spectre IR (KBr) : 1675 (CO), 1640 (C+N). 



  Spectre de masse (m/e, %) : 337 (M 100). 



  Spectre H-RMN (CDCl3) : 8, 46-7, 30 (4H, m, aromatique) ; 4, 45 (lH, s, OCH3) 4, 26 (lH, s, 3-H), (3H, t, J= 7, 2 Hz, C-CH2Ci

Claims

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REVENDICATIONS l. Oxime-éthers d'éburnane optiquement actifs ou racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) EMI9.2 EMI9.3 où représente un groupe alcoyle en CloU 2, R représente un groupe alcoyle en Cl à C, et la configuration de l'hydrogène en position 3 et du groupe est a, a et/ou p, a et leurs sels d'addition d'acides.
2. Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé racémique ou optiquement actif de formules (Ia) et/ou (Ib) (tel que défini dans la revendication 1) ou un <Desc/Clms Page number 10> de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accetables, mélangé à des supports et/ou additifs pharmaceutiques solides ou liquides inertes.
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 sous des formes appropriées à l'administration parentérale ou entérale.
4. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 3 et 4 sous forme posologique unitaire.
5. Procédé de préparation de dérivés d'oxime-éthers d'éburnane racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) EMI10.1 2 2 (où R, et la configuration de l'hydrogène en 3 et de sont tels que définis dans la revendication 1) et de leurs sels d'addition d'acides, procédé dans lequel on alcoyle des dérivés d'éburnane-oxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (lia) et/ou (IIb) EMI10.2 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 2 2 où et la configuration de l'hydrogène en 3 et de sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou leurs sels d'addition d'acides, et, si on le désire, on dédouble les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, et/ou, si on le désire, on traite les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib)

obtenus avec un acide pour former un sel d'addition d'acide.
6. Procédé selon la revendication 5 où l'alcoylation est conduite avec un diazoalcane.