BE897156A - Derives du dithioiane, leur preparation et leur utilisation - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
"Dérivés du dithiolane, leur préparation et leur utilisation"
EMI1.1
par la Société : NIHON NOHYAKU CO., LTD., 1-2-5, Nihonbashi, Chuo-ku, TOKYO. (Japon).
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne un dérivé du dithiolane et un ester organique de celui-ci, sa préparation et une composition pharmaceutique pour combattre les maladies hépatiques chez l'homme et l'animal, contenant une quantité efficace de ceux-ci, répondant à la formule générale (I), et leurs esters organiques :
EMI2.1
dans laquelle R est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un 2 groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle, et R est un groupe cyano, un groupe alkyle carbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle.
Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe alkyle de rule même groupe dans le groupe alkyle carbonyle de R2 et le même groupe dans le groupe
EMI2.2
2 alcoxycarbonyle de R comprennent un groupe alkyle en C-. à C., un groupe alkyle en Cl à C6 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle et n-hexyle.
Le groupe alcényle de R et le même groupe dans le groupe alcényloxycarbonyle de R2 comprennent,
EMI2.3
par exemple, des groupes allyle, n-butène-2-yle, 2méthyle-3-butène-2-yle, 3-pentène-2-yle, 2-méthyl-2propènyle, 2-butènyle, 3-méthyl-2-butènyle, 3-méthyl- 3-butènyle et l-méthyl-3-butènyle.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Le groupe alcynyle de et le même groupe dans le 2 groupe alcynyloxycarbonyle de R comprennent, par exemple, des groupes propargyle, 2-méthyl-3-butyne- 2-yle, 2-butynyle, 3-butyne-2-yle, l-pentyne-3-yle, 3-butynyle, 4-pentyne-2-yle et 4-hexyne-2-yle.
Le groupe alcoxyalkyle de R et le même
2 groupe dans le groupe alcoxyalcoxycarbonyle de R comprennent un groupe alcoxyalkyle dont les deux alkyles peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre et chacun des alkyles est en C, à C., tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-butyle, n-butyle, sec-butyle et tert-butyle.
Les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus et leurs esters d'acides organiques sont des composés nouveaux inconnus dans la littérature.
Ces composés ont pour effet d'activer les cellules du foie et diverses fonctions métaboliques du foie, et par suite, ils peuvent améliorer les fonc- tions des foies lésés et lutter contre les lésions hépatiques chez l'homme et l'animal.
L'expression"lutter contre les maladies hépatiques"ou analogues, dont il est question dans la description et les revendications signifie prévenir, soulager et soigner divers types de lésions hépatiques.
Les composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés par synthèse conformément à un procédé de synthèse classique, par exemple selon le
EMI3.2
schéma ci-dessous :
EMI3.3
MS R CHO HOCH-S C = C + = c.
MS COR"CHO-- COR Il (II)
EMI3.4
1 2 dans lequel et sont tels que définis ci-dessus et M est un atome de métal alcalin ou un groupe ammonium.
<Desc/Clms Page number 4>
Ceci signifie que, conformément à ce procédé, le composé répondant à la formule (I) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (II) avec le glyoxal en présence d'un acide approprié et dans un solvant inerte.
Les acides qui peuvent être utilisés pour la réaction ci-dessus sont par exemple des acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,. et des acides organiques tels que l'acide acétique. L'acide acétique est particulièrement avantageux.
Comme solvants inertes, on utilise généralement de préférence des solvants organiques, bien qu'on puisse utiliser l'eau.
Comme solvants organiques inertes, on peut utiliser n'importe quel solvant ne perturbant pas gravement ce type de réaction ; par exemple, on peut utiliser des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, des hydrocarbures halogénés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme et le dichlorométhane ; des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane ; des esters tels que l'acétate d'éthyle ; des cétones telles que l'acétone, et des solvants aprotiques tels que le diméthylformamide et le sulfoxyde de diméthyle.
Dans ce procédé, il est préférable que la température de réaction soit inférieure à 50 C, en par- ticulier aussi basse qu'environ 16 C.
La réaction peut être effectuée en utilisant les deux réactifs dans un rapport équimolaire, mais il est avantageux d'utiliser le glyoxal en léger excès par rapport au composé répondant à la formule (II).
Les composés répondant à la formule (II) peuvent être préparés par synthèse conformément au procédé ci-après.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
2 /R base MS,, - -/ H2C, SPI ici Ii a a (III) (II)
EMI5.2
1 dans lequel R, R et M sont tels que définis dessus.
Ceci signifie que le compose représenté par la formule (II) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (III) avec le sulfure de carbone en présence d'une base appropriée.
Les bases qui peuvent être utilisées pour la réaction ci-dessus sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, et une solution d'hydroxyde d'ammonium.
Les esters d'acides organiques des composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés par synthèse selon un procédé d'estérification habituellement utilisé dans ce domaine des réactions chimiques, par exemple suivant le schéma
EMI5.3
acide, HOCH-S HOCH-S, ''c=C ) ) C=C COR- ! phosgène ou thiophosgène \\4 R2 O-CH-S X=Cw 0-CH-S"COR ! o (I) b
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
1 2 dans lequel et sont tels que définis ci-dessus.
3 4 R et R, qui peuvent être ou différents, sont individuellement l'hydrogène, un groupe alkylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe monoou di-alkylcarbonyle, un groupe carboxyalkylcarbonyle, un groupe carboxyalcénylcarbonyle ou un sel de ceux-ci,
EMI6.2
3 4 excepté que sont tous deux l'hydrogène. X est
R3l'oxygène ou le soufre.
Ceci signifie que, conformément à ce procédé d'estérification ordinaire, le composé répondant à la formule (Ia) et (Ib) peut être obtenu en faisant réagir un composé répondant à la formule (I) avec un acide, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide. Comme acide, halogénure d'acide ou anhydride d'acide, on citera par exemple : un acide alkylcarboxylique, un diacide organique, l'acide carbonique et l'acide thiocarbonique ou un halogénure d'acide et un anhydride d'acide de ceuxci, un acide alcoxycarboxylique et un halogénure de mono- ou dialkylcarbamoyle et un halogénure d'acide de ceux-ci.
Dans l'invention, les esters d'acides organiques des composés répondant à la formule (1) désignent des monoesters d'acides organiques, des diesters d'acides organiques et des carbonates cycliques.
Des exemples typiques des composés répondant à la formule (I) sont donnés dans le tableau 1.
<Desc/Clms Page number 7>
TABLEAU 1
EMI7.1
dans 1 HOCH-S COR \1 0
EMI7.2
- -Composé ? RI de fusion ( C) ou indice de réfraction 0 Il 1 CH-CH 103, 5 C 0 0 2 C2H-C2H5OC 25 25' 0 tt 3 n-CH n-C 83, 1 C 0 il 4 n-C4HQ 0 il 5 i'C Pf. 112, 1 C à suivre
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
C) 4J - .
: D ze ze 8
EMI8.2
su h > > u t) * omo - çq cor .
O ococor-o.-)'' t4 ei 0 il) fCHfEL. où O=u 0 Cq O=u lu C, ÔM us ''i'tD .) u "h M-tJ r - N > - )) ri ) -) M-)-) -''-' 'rco < DOf-) ' uz kD r- <
<Desc/Clms Page number 9>
TABLEAU 1 (Suite)
EMI9.1
1 Il 14 CUOCH CHOCHOC 1, 5733 o 1 15 CHOC CH3 CH i 1 \ Il 16 3 2 t 32) D 1 1 C2HS 0 Il 25 il 25 17 0 il 25 18 'CHg HOC 1, 5593 0 il 25 19 i-C4119 1 0 Il 20 7 HOC (à suivre)
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU 1 (Suite)
EMI10.1
u 21 'C.
0 il 22 i-c i-C.
0 Il 23 i-CH i-C3H7OC 24 CH3 CN 25 C2II5 nD 26 n-c3II7 CN 27 i-C3H7 CN 28 -CHg 1 (à suivre)
<Desc/Clms Page number 11>
Hg i-TABLEAU1 (Suite)
EMI11.1
29 i-C. CN Pf. 110, 5 C 30 n-C CN 25 1, 5679 nD 31 i-CH CN 25 1, nO 32 s-CH CN 25 1, 5533 nD 33 n-C CN 25 1, 5462 6 ! Il 34 CH-C.
0 ! 35 Ctt,--C. 121, 7 C .) 3 0 Il 36 n-C HL-C.
(à suivre)
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
TABLEAU l (Suite) . t 1 1
EMI12.2
u 37 i-C II''3 '121, 0 o 38 n-C H''C3 0 n 39 i-C 84, 30C 0 tt 40 s-CHg-C.
0 Il PL 41 t-CH '113, 0 il 42 n-CH-C.
0 o 43 i-CSH11-C.
5 0 44 (n/-'C-CH 143, 8 C (à suivre)
<Desc/Clms Page number 13>
HTABLEAU 1 (Suite)
EMI13.1
1 Il 45 cn=CHCH--C-CH-, Pf. 1091 0 Il 46 CHC-CH--C.
0 \1 47 CH 3 3 o 48 -C'CH3 o Il il n 22 1, 5889 49 CH-C. H 0 !'22 50 C21I-C-CH-n 0 o 51 C -C-C -i 3 1 1 0 52 C2I (à suivre)
<Desc/Clms Page number 14>
TABLEAU 1 (Suite)
EMI14.1
0 Il 53 C2H5 4 o Il 54 C2H5 6 0 " 55 C2HS 2) "- 0 Il 56 C (Remarque 3)
EMI14.2
TMS Remarque 1 : RMH 6.-ppm (3H, s), 4, 0-5, (2H, br.), 5, 30 (2H, s), 3 5, 6 (2H, br. s), 7, 30 (5H, s) Remarque 2 : RMN 6 TMS ppm 1, 30 (3H, t), 4, 0 (2H, s), 4, 1 (2H, q), 3, 7-4, 5 (2H, br.), 3 5, 3-5. 7 (2H, m), 6, 9-7, m) Remarque 3 : RMN 6 TMS ppmi ), 5 (2H, br.), 5, 8 (2H, br. s) CDC1 i- 3 0 (5H, m) Remarque 4 3 ppm ; 2, (12H, d, J=7Hz), 3, large, s), 5, 10 (/.
J=7Hz), 5, 70 (2H, s)
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
3 0 ROCH-S- .
Dans Dans la formule R40CH-S/
EMI15.2
F Point de fusion Compose de No 1 0 57 i-C3H7 D 0 0 Il 58 '37 237' "3'3''-0, 0 0 0 0 ti 0 n23 3 0 60 sec-C. 4H9 3 61 n-CH-CCH 3 0 62 n-C3H7 (à suivre)
<Desc/Clms Page number 16>
25TABLEAU 1 (Suite)
EMI16.1
o " 23 63 1\ "33""33""D '4990 0 o 64 n-C C3H-n NC- o "" 65 H-CCH3 ) NC- 0 0 66 n-C-H CH--n HOC HOC 0 , o Il Il Il 23 0 0 0 11 11 23 67 'C 25 HOC-n 5243 0 t) 68 '37 237' CCHC-HOCCHC- 0 0 Il Pâte 69 i-C3H7 C02CgH7-i HOCCHC-HOCCHC- 6) o 0 Il 70 (à suivre) 70 CH 3 Co 2CH 3 NaO 2 cc 2 H 4 %--NaO 2 cc 2 n 4 % - (à suivre)
<Desc/Clms Page number 17>
TABLEAU 1 (Suite)
EMI17.1
0 \1 71 sec-C.
C02C4Hg-sec l 1 1
EMI17.2
Remarque 5 : RMN 6 TMS ppm ; 0, 1, 3-2, 3 5 (br. 2H) Remarque 6 : RMN 6 3 (d, 12H), 2, 3 4 (br. 2H) TMS Remarque 7 : RMN 6 CDCl ppm 3 2H), 9, 5 (br, 2H)
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
O-CH-S..
Dans la formule X=C/1 b 0-CH-S- COR Il 0
EMI18.2
Composé Point de fusion ( '. tion 72 0 CH-COCH 142, 7 73 0 C2H5 74 0 n-C3H7 CO-n-C3H 8 . 1 7 2 3 7 75 0 iso-CH -iso-CH-pf. 123, 5 76 0 n-C4Hg CO-n-CHQ 58, 8 77 0 iso-CHg C02-iso-C4Hg 78 0 sec-C. -sec-CHg Pf. 93, 79 0 tert-C. -Lert-C. 140 (Decomposition) 80 0 n-CH,, c02-n-CSH11 3 il 2 3 il 81 0 iso-C. -iso-CgH,, 82 0 (Y\-CO--/H"\ 6 (à (à suivre)
<Desc/Clms Page number 19>
TABLEAU 1 (Suite)
EMI19.1
.
EMI19.2
83 0 < /0) 84 0 CH2=CHCH2- 8 20 85 0 CH=C. - C=CH 86 0 ios-C4HH -iso-C3H 4 9 2 3 7 D 0 ! 87 0 CH3 2 0 1\ 88 0 C2H5 0 Il 89 0 iso-C-H-C.
0 Il 90 0 n-C3H7 0 o 91 0 n-C.
(à suivre)
<Desc/Clms Page number 20>
(0)-CTABLEAU1(Suite)
EMI20.1
u 92 0 iso-C. 2 0 93 0 sec-C4H9 0 94 0 tert-C4Hg -149, 0 Il 95 0 n-C5Hll 0 N 96 0 i-c 8) 3 AA" 0- Il 97 0 C'CH 0 Il 98 0 CH2=CHCH2- 0 Il 99 0 CHC. - (à suivre)
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
TABLEAU t. i ! t t
EMI21.2
u Il 100 0 C2"C-2H5 9) 0 tt 101 0 C2Hg-C-C 0 ! 102 0 C2H5-C-CH7-i 0 Il Pâte 103 0 C25-C-CHg-n 0 o 104 0 C2H5 0 il 105 0 C2HS 0 Il 106 0 C (Remarque 12) 2 5 2 107 s H5 22"5 108 s (à suivre)
<Desc/Clms Page number 22>
Hg C.
CH3 Pf. 103TABLEAU 1 (Suite)
EMI22.1
1
EMI22.2
<tb>
<tb> 109 <SEP> s <SEP> i-C3H7 <SEP> COCH-i <SEP> pf. <SEP> 164, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 110 <SEP> s <SEP> I-C4H9 <SEP> CO2C4H9-i <SEP> Pf. <SEP> 138,5
<tb> 111 <SEP> s <SEP> sec-C4 <SEP> H9 <SEP> CO2C4H9-sec <SEP> Pf. <SEP> 164,2
<tb> 112 <SEP> s <SEP> CH2=CHCH2- <SEP> CO2CH2CH-CH2 <SEP> Pf. <SEP> 109,6
<tb> 113 <SEP> s <SEP> CH#C#CH2- <SEP> CO2CH2C#CH <SEP> Pf. <SEP> 151,0
<tb>
EMI22.3
TM Remarque 8 : RMN 6 ;, ppm ; 0, (d, 6H), 1, 0 (m, 3H), 2, 3H), 4, 3 2H), 3 TM Remarque 9 : RMN 6 CDC1 1 (t, 3H), 1, 4 (t, 3H), 2, (q, 2H), (q, 2H), 3 6 (s, 2H) r Remarque 10 : RMN (q, 6H), 1, 4 (t, 3H), 3. 1H), 4, 4 (q, 2H), 3 (s, 2H) 95Remarque 11 : RMN # TMS ppm; 0,95 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,2-2,0 (m, 4H), 2, 85 (t, 2H), 3 4, 4 (q, 2H), 6,6 (s, 2H) TMS Remarque 12:
RMN # CLCl ppm; 1,3 (t, 3H), 4,1 (s, 2H), 4, 2 (q, 2H), 6,4 (d, 1H), # 6, 7 (d, 1H), 7, 0-7, 7 (m, 5H)
<Desc/Clms Page number 23>
Les composés répondant a la formule générale (I) ont une faible toxicité pour les mammifères.
La toxicité orale aiguë pour le rat mâle
EMI23.1
exprimée par les valeurs de DL50 est ci-dessous.
Par exemple, les DL50 des 2, n 8, nO 12 sont 1 000-3 000 mg/kg, 3 000-5 000 mg/kg, plus de 5 000 mg/kg, plus de 5 000 mg/kg et 1 000-3 000 mg/kg, respectivement.
En particulier, les composés répondant à la formule (I) sont utiles comme médicaments pour lutter contre les lésions hépatiques.
Il est bien connu que des lésions hépatiques sont induites expérimentalement en administrant des produits chimiques tels que le tétrachlorure de carbone et l'isothiocyanate da-naphthyl à des animaux sains.
Il est bien connu de même qu'une ligature du conduit biliaire et l'administration d'isothiocyanate d'o-naphthyle induisent une cholestase extra et intrahépatique, respectivement, et sont semblables aux événements cliniques chez l'homme, y compris les observations morphologiques.
En conséquence, l'étude de composés ayant une activité sur les lésions hépatiques en utilisant un modèle de lésion hépatique induit par l'isothiocyanate d'a-naphthyle est en rapport avec l'essai clinique utilisé pour l'évaluation du médicament.
Les composés répondant à la formule (1) ont une activitê de prévention de la diminution de la fonttion hépatique et ils améliorent la fonction hépatique, par administration orale ou parentérale (par exemple par injection) à des animaux portant des lésions hépatiques expérimentales.
En conséquence, les composés sont utiles comme médicaments pour l'homme et l'animal pour éviter et améliorer les lésions hépatiques.
<Desc/Clms Page number 24>
C'est-à-dire que les composés sont utiles comme médicaments pour lutter contre les affections hépatiques aiguës ou chroniques chez l'homme et l'animal, induites par divers facteurs tels que des alcools, une nutrition insuffisante, des virus, des produits chimiques toxiques, etc. Ces facteurs causent des maladies telles que l'hépatite, la nécrose hépatique, la dégénérescence graisseuse du foie, la cholestase et la cirrhose hépatique.
Les composés peuvent être utilisés seuls comme médicaments pour lutter contre les affections hépatiques.
On peut aussi les formuler selon les procédures et moyens habituellement utilisés dans ce domaine, en compositions pharmaceutiques sous la forme d'un mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou une autre substance pharmacologiquement active.
On peut également amener le médicament de l'invention sous la forme d'unités d'administration commodes pour leur administration individuelle, qui contiennent le composé de l'invention seul ou en mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou une autre substance pharmacologiquement active.
On peut également amener le médicament de l'invention sous la forme d'unités d'administration.
La forme sous laquelle le médicament de l'invention peut être fourni comprend par exemple des poudres, des granulés, des comprimés, des comprimés enrobés, des pilules, des gélules, des suppositoires, des suspensions, des liquides, des émulsions, des ampoules, des injections, des solutions isotoniques, des instillations, etc.
En particulier, les composés ont une forte solubilité dans l'eau, par exemple les composés n 23 et n 12 ont respectivement une solubilité de 2 000 ppm
<Desc/Clms Page number 25>
et de 2 200 ppm dans l'eau à 20 C, le composé n 1 se dissout à 2 % dans une solution aqueuse de gomme arabique à 2 %.
Les composés sont avantageusement utilisés sous la forme d'administration d'injection et d'instillation.
Le composé répondant à la formule générale (I) peut être administré sous forme d'un mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable.
Le diluant dont il est question ici désigne une matière autre que les composés répondant à la formule générale (I). Le diluant peut être un solide, un semi-solide, un liquide ou une gélule ingérable.
Comme exemples de diluant, on citera des excipients, des produits d'extension, des liants, des agents mouillants, des agents désintégrant, des agents tensio-actifs, des lubrifiants, des dispersants, des agents tampon, des condiments, des désodorisants, des colorants, des arômes, des conservateurs, des adjuvants de dissolution, des solvants, etc., cette liste n'étant pas limitative.
Ces diluants peuvent être utilisés isolement ou en mélange.
Des diluants pharmaceutiquement acceptables tels que ceux énumérés ci-dessus sont parfois utilisés sous forme de mélanges avec une autre substance pharmacologiquement active. Une telle utilisation appar- ti2t également au domaine de l'invention.
La composition pharmaceutique de l'invention peut être préparée par n'importe quel procédé connu.
Par exemple, on transforme un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant en granulés, puis on moule la composition granulaire formée, par exemple en comprimés.
Dans le cas où la composition pharmaceutique est destinée à l'administration parentérale, il est préférable de la rendre aseptique et, si nécessaire, isotonique au sang.
EMI25.1
AI
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
En général, la composition pharmaceutique de l'invention contient 0, 01 % à 100 % en poids, par rapport au poids de la composition, du composé actif.
Ainsi, l'invention prévoit que ce composé peut être utilisé indépendamment. Dans le cas où le composé de l'invention est formulé en unités d'administration, les constituants formant la composition formulée peuvent être de formes identiques ou différentes.
Les formes les plus fréquement adoptées comprennent par exemple les suivantes : comprimés, granulés, pilules, poudres, comprimés enrobés de sucre, gélules, ampoules, suppositoires, suspensions, liquides, émulsions, injections, instillations, etc.
Pour lutter contre les diverses lésions hépatiques et les diverses affections qui en dérivent, la composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée à l'homme et aux animaux conformément aux procédures ordinairement adoptées dans ce domaine, pour obtenir les effets tels que montrés dans les essais sur l'animal précités.
Ainsi, la composition de l'invention est administrée par voie orale ou parentérale.
L'administration orale comprend l'administration sublinguale, et l'administration parentérale comprend l'administration par injection sous-cutanée, intramusculaire, et intraveineuse, et l'instillation.
La dose du médicament de l'invention varie avec de nombreux facteurs, y compris la nacure du sujet (homme ou animal), la différence de sensibilité, l'âge, le sexe, le poids corporel, le tableau clinique, l'état physique des malades, le mode d'administration, le temps et l'intervalle d'administration, la nature et les propriétés de la composition pharmaceutique, la nature de l'ingrédient actif, etc.
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Dans certains cas, en conséquence, la dose du médicament peut être rendue plus petite que la dose minima mentionnée ci-après, tandis que dans d'autres cas, la dose peut dépasser la dose maxima indiquée ci-dessous.
Lorsque le médicament doit être administré sous fortes doses, il est préférable qu'il soit administré fractionnairement plusieurs fois par jour.
Dans le cas de l'administration orale, une dose efficace pour l'animal est dans l'intervalle de 0, 1 à 500 mg, de préférence de 0, 1 à 25 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel par jour.
Dans le cas de l'administration parentérale, des doses efficaces chez l'animal sont dans l'intervalle de 0, 01 à 250 mg, de préférence de 0, 1 à 25 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel par jour.
Dans le cas de l'administration orale, la dose efficace pour l'homme, déduite de la dose efficace pour l'animal indiquée ci-dessus, compte tenu des différences de sensibilité et de la sécurité, est avantageusement dans l'intervalle de 0, 1 à 250 mg, de préférence de 0, 5 à 50 mg par kilogramme de poids corporel par jour.
Dans le cas de l'administration parentérale, la dose efficace pour l'homme est dans l'intervalle de 0, 01 à 100 mg, de préférence de 0, 1 à 25 mg par kilogramme de poids corporel par jour.
Des exemples de synthèse du composé répondant à la formule (I) sont donnés ci-dessous..
Exemple de synthèse l Synthèse du 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2ylidènemalonate de diisopropyle (composé 23 du tableau 1).
On refroidit dans de l'eau froide un mélange de 56, 8 g (0, 3 mole) de malonate de diisopropyle et de 22, 8 g (0, 3 mole) de sulfure de carbone, et on l'agite.
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On prépare une solution d'hydroxyde de potassium à 40 % en dissolvant 33,6 g d'hydroxyde de potassium dans 50,4 g d'eau et on fait couler goutte-à- goutte 84 g de la solution dans le mélange ci-dessus à une température inférieure à 200C, pour obtenir une solution de 2,2-bis (isopropoxycarbonyle) méthylène-1, ldithiolate dipotassique.
On fait couler goutte-à-goutte la solution de dithiolate dans un mélange de 44 g de glyoxal à 40 %, 36 g d'acide acétique et 200 ml de benzène en agitant pour les faire réagir tout en réglant l'écoulement de façon que le mélange soit maintenu à une température inférieure à 150C.
Lorsque l'écoulement est complet, on agite le mélange obtenu à la température ambiante et la couleur brun-rougeâtre du mélange passe au jaune clair.
La réaction est achevée en une heure.
On sépare la couche benzënique du mélange et on la lave à l'eau. Lorsque le benzène est éliminé, on obtient des cristaux bruts.
On sèche les cristaux et on les fait recristalliser dans un solvant mixte éther éthylique/n-hexane, et l'on obtient 58 g du produit recherché ;
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Pf. 132, 6 C CDCl RMN 2, 25 (12H, d, J=7Hz), 3, 80 (2H, large TMS ô 3 ppm :s), 5,10 (2H, m, J=7Hz), 5,70 (2H, s) Rendement : 60 %.
Exemple de synthèse 2
Synthèse du 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2ylidènemalonate de diéthyle (composé 2 du tableau 1).
On refroidit un mélange de 16 g (0, 1 mole) de malonate de diéthyle et de 7,6 g de sulfure de carbone dans de l'eau glacée et on l'agite.
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On fait couler goutte-à-goutte 24, 9 g d'une solution aqueuse à 45 % d'hydroxyde de potassium dans le mélange ci-dessus à une température inférieure à 20 C pour obtenir une solution aqueuse de 2,2-bis (éthoxycarbonyle) ethylene-l, l-dithiolane.
On ajoute goutte-à-goutte cette solution aqueuse de dithiolane à un mélange de 14,5 g de glyoxal à 40 %, 12 g d'acide acétique et 60 ml de benzène en agitant pour les faire réagir tout en réglant l'écoulement de façon que le mélange soit maintenu à une température inférieure à 150C.
Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange obtenu à la température ambiante, et la couleur du mélange passe du brun rougeâtre au jaune clair. La réaction est terminée en une heure. On sépare la couche benzénique du mélange et on la lave à l'eau.
Lorsque le benzène est éliminé, on obtient des cristaux bruts.
Les cristaux sont séchés et recristallisés dans un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle, de dichlorométhane et de n-hexane, et l'on obtient 17, 8 g du composé recherché.
Pf : 87, 3 C ; rendement : 60, 5 %.
Exemple de synthèse 3
Synthèse du 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2ylidènemalonate de diallyle (composé 2 du tableau 1).
Comme dans l'exemple de synthèse 2, on prépare une solution aqueuse d'un sel de dithiolate en faisant réagir 6,14 g de malonate de diallyle et du sulfure de carbone avec une solution aqueuse à 45 % d'hydroxyde de potassium.
On ajoute goutte-à-goutte la solution de dithionate dans un mélange constitué de 4,8 g de glyoxal à 40 %, 4,0 g d'acide acétique et 30 ml de benzène. On effectue la réaction de la même manière
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que dans l'exemple de synthèse 2 et on effectue le post-traitement. Le produit obtenu est recristallisé dans le dichlorométhane/n-hexane, et l'on obtient 5,22 g de cristaux du produit recherché ; Pf. : 81, 2 C ; rendement : 49 %.
Exemple de synthèse 4
Synthèse du 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2ylidènemalonate de (3-méthoxypropane-2-yle) (composé 15 du tableau 1).
De la même manière que dans l'exemple de
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synthèse 2, le produit huileux recherché est obtenu à partir de 8, 28 g de malonate de (3-méthoxypropane- 2-yle).
Le produit est purifié à travers une colonne chromatographique sèche de gel de silice en utilisant le solvant mixte acétate d'éthyle/n-hexane (1 : 1).
On obtient ainsi 3,5 g du produit huileux
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recherché, N 1, 5490 ; rendement : 27, 4 D Exemple de synthèse 5
Synthèse du 4, 5-dihydroxy-1-3-dithiolane-2- ylidènecyanoacétate d'isopropyle (composé 27 du tableau 1).
On refroidit dans de l'eau glacée un mélange de 4,24 g (33,3 mmole) de cyanoacétate d'isopropyle et de 2,5 g de sulfure de carbone et on l'agite.
On fait couler goutte-à-goutte 10,3 g d'une solution aqueuse à 36 % d'hydroxyde de potassium dans le mélange ci-dessus en prenant garde de maintenir le mélange à une température inférieure à 200C pour obtenir une solution de 2-cyano-2-isopropoxycarbonyle-éthylène- 1, l-dithiolate dipotassique.
On ajoute goutte-à-goutte la solution aqueuse de dithiolate dans un mélange constitué de 4,8 g de glyoxal à 40 %, de 4,0 g d'acide acétique et de l ml de benzène en agitant énergiquement, tout en réglant
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l'écoulement de façon que le mélange soit maintenu à une température inférieure à 150C.
Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure pour achever la réaction.
On verse le mélange réactionnel obtenu dans de l'eau glacée, puis on extrait le produit huileux qui se sépare par le dichlorométhane.
On lave la couche organique à l'eau, on la sèche, puis on fait évaporer le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 5,9 g de cristaux du produit
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recherché ; Pf. : 130, 0 C TMS RMN pom 1, 30 (6H, d, J=6, 2Hz), 4, 5-5, 4 (2H, CDCl 3 large), 5, l (lH, m, J=6,2Hz), 5,85 (2H, larges) ; Rendement : 67, 7 %.
Par le même mode opératoire que dans l'exemple ci-dessus, on peut préparer par synthèse les composés 24 à 33 du tableau 1.
Exemple de synthèse 6
Synthèse du 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2- ylidèneacétoacétate d'isopropyle (composé 37 du tableau 1).
On agite à la température ambiante un mélange constitué de 4, 81 g (33,3 mmole) d'acétoacétonate d'isopropyle, 2,54 g de sulfure de carbone et 10 ml de sulfoxyde de diméthyle, on y ajoute par petites portions 4,60 g de carbonate de potassium anhydre pulvérisé.
Lorsque l'addition est terminée, on agite progressivement le mélange pendant trente minutes à la température ambiante ; on obtient ainsi le 2-méthyl- carbonyle-2-isopropoxycarbonyle méthylène-1, l-dithiolate de potassium pourpre.
<Desc/Clms Page number 32>
On fait couler goutte-à-goutte la solution de dithiolate dans un mélange constitué de 4,83 g de glyoxal à 40 %, 4,0 g d'acide acétique et 20 ml de benzène, qui a été préparé au préalable et refroidi dans de l'eau glacée puis agité, à une température inférieure à 15 C. Lorsque l'écoulement est terminé, on agite le mélange pendant une heure, puis on le verse dans de l'eau glacée ; il se sépare un produit huileux.
On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer le solvant sous pression réduite.
On purifie le produit à travers une colonne chromatographique sèche en utilisant du gel de silice.
On obtient ainsi 1,65 g du composé recherché.
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Pf. 121, 7 C ; TMS RMN 6 ppm : 1, 35 (6H, d, J=6, lHz), 2, 4 (3H, S), rnfl
CDC12 4, 0-4, 8 (2H, large), 5,2 (lH, m,
J=6, lHz), 5,7 (2H, S) ; Rendement : 17, 9 %.
On peut préparer par synthèse de la même façon que dans l'exemple ci-dessus les composés 34 à 56 du tableau 1.
Exemple de synthèse 7
Synthèse du 4-hydroxy-5-méthylcarbonyloxy-l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle (Composé 57 du tableau 1).
On dissout 8 g (24,8 mmole) de 4,5-dihydroxy- 1, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle dans 180 ml de chloroforme, et on y ajoute 20 ml de pyridine et 2,53 g (24,8 mmôle) d'anhydride acétique, puis on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante.
<Desc/Clms Page number 33>
On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'agite pour séparer une couche chloroformique.
On lave la couche chloroformique trois fois avec de l'acide chlorhydrique lN et une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, et on fait évaporer le chloroforme pour obtenir le produit recherché brut.
On purifie le produit recherché brut à travers une colonne chromatographique sèche en utilisant du gel de silice. On obtient ainsi 3,4 g du composé recherché huileux ;
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Indice de réfraction N 1, 5325 D Rendement : 38 %.
Exemple de synthèse 8
Synthèse du 4,5-bis (N, N-diméthylcarbamoyloxy) - l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-n-propyle (composé 64 du tableau 1).
On dissout 1, 0 g (3,1 mmole) de 4,5 dihydroxy- 1, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-n-propyle dans 5 ml de pyridine, on fait couler goutte-à-goutte dans la solution 1,33 g de chlorure de N, N-diméthylcarba- moyle, on agite pendant dix-huit heures à la température ambiante.
On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée ; on l'extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique lN et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on fait évaporer l'acétate d'éthyle sous pression réduite pour obtenir le produit recherché brut.
On fait recristalliser le produit recherché brut dans des solvants constitués d'éther/dichlorométhane/hexane pour obtenir 1, 38 g de cristaux du produit recherché.
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Pf. : 129, 8 C ; Rendement : 96 %.
Exemple de synthèse 9
Synthèse du 4,5-bis (carboxyéthylcarbonyloxy) - l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-sec-butyle (composé 71 du tableau 1).
On dissout 1, 0 g (2 ; 85 mmole) de 4,5dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de di-secbutyle dans 5 ml de pyridine et on y ajoute 0,571 g d'anhydride succinique, puis on agite la solution pendant trois jours à la température ambiante.
On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par l'acétate d'éthyle.
On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique lN et de l'eau, et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, pour obtenir l, 57 g d'une pâte du produit recherché.
Rendement : 100 %.
Exemple de synthèse 10
Synthèse du 7- (méthylcarbonyl-tert-butoxy) méthylène-3-oxo-2, 4-dioxa-6,8-dithiabicyclo [3, 3, 0] octane (composé 94 du tableau 1).
On dissout 1, 0 g (3,4 mmole) de 4, 5-dihydroxy- 1, 3-dithiolane-2-ylidène acétoacétate de tert-butyle dans 150 ml de dichlorométhane et on y ajoute 0,93 g de triéthylamine en refroidissant à l'eau glacée.
On fait ensuite couler goutte-à-goutte une solution constituée de 0,28 ml de chloroformiate de trichlorométhyle et de 50 ml de dichlorométhane sur une durée de deux heures dans le mélange ci-dessus.
Lorsque l'écoulement est terminé, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, séparant ainsi cette couche de solvant, qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant pour obtenir des cristaux bruts du produit recherché.
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Les cristaux bruts sont recristallisés dans un solvant constitué d'éther/hexane pour obtenir 1, 0 g de cristaux du produits recherché.
Pf. : 149 C ; Rendement : 92 %.
Exemple de synthèse 11
Synthèse du 7-bis (allyloxy carbonyl) méthy) lène-3-thioxo-2,4-dioxa-6, 8-dithiabicyclo [3, 3, 0] octane (composé 112 du tableau 1).
On dissout 0, 1 g (3, 1 mmole) de 4,5-dihydroxy- 1, 3-dithiolane-2-ylidène malonate de diallyle dans 150 ml de dichlorométhane et on y ajoute 0,73 g de triéthylamine en refroidissant par de l'eau glacée.
On fait ensuite couler goutte-à-goutte sur une durée de deux heures dans le mélange ci-dessus une solution constituée de 0,26 ml de thiosphosgène et de 50 ml de dichlorométhane.
Lorsque l'écoulement est terminé, conformément au mode de synthèse de l'exemple 10, on obtient 1, 15 g de cristaux du produit recherché ; Pf. : 109, 6 C ; Rendement : 100 %.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustrations de l'invention ; dans ces exemples, toutes les parties sont en poids ; la nature et le rapport des constituants peuvent être modifiés.
Exemple l
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<tb>
<tb> Composé <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> lourd <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 80 <SEP> parties.
<tb>
On mélange de manière homogène les constituants ci-dessus et on les pulvérise pour obtenir une poudre ou un granulé.
<Desc/Clms Page number 36>
Exemple 2
EMI36.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> 26 <SEP> lU <SEP> parties
<tb> Silicate <SEP> d'aluminium <SEP> synthétique <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Phosphate <SEP> acide <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 75 <SEP> parties.
<tb>
On traite les constituants ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir une poudre.
Exemple 3
EMI36.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> parties
<tb> Amidon <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 15 <SEP> parties
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 20 <SEP> parties
<tb> Alcool <SEP> polyvinylique <SEP> 5 <SEP> parties <SEP>
<tb> Eau <SEP> 30 <SEP> parties.
<tb>
On malaxe de manière homogène les constituants ci-dessus, on les granule, on les sèche et on les tamise pour obtenir un granulé.
Exemple 4
A 99 parties du granulé obtenu dans l'exemple 3, on incorpore une partie de stéarate de calcium, puis on moule par compression pour obtenir un comprimé de 10 mm de diamètre.
Exemple 5
EMI36.3
<tb>
<tb> Composé <SEP> 6 <SEP> 95 <SEP> parties
<tb> Alcool <SEP> polyvinylique <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Eau <SEP> 30 <SEP> parties.
<tb>
On traite les constituants ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir un granulé.
A 90 parties du granulé obtenu ci-dessus, on incorpore 10 parties de cellulose cristalline, puis on moule par compression pour obtenir un comprimé de 8 mm de diamètre.
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En outre, on transforme ce comprimé en un comprimé enrobé en utilisant des quantités appropriées d'une suspension comprenant de la gomme-laque éthano- lique, un gel de sirop et du carbonate de calcium précipité, et un colorant.
Exemple 6
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<tb>
<tb> Composé <SEP> 45 <SEP> 0,5 <SEP> partie
<tb> Agent <SEP> tensio-actif <SEP> non <SEP> ionique <SEP> 2,5 <SEP> parties
<tb> Solution <SEP> isotonique <SEP> de <SEP> 97 <SEP> parties.
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium
<tb>
On mélange les constituants ci-dessus en chauffant pour former une solution, que l'on refroidit ensuite pour obtenir une solution injectable.
Exemple 7
On introduit la poudre obtenue dans l'exemple l dans des gélules du commerce pour obtenir une gélule.
Exemple d'essai l
Effet protecteur sur les lésions hépatiques induites par le tétrachlorure de carbone.
L'administration de tétrachlorure de carbone induit une nécrose centrilobulaire du foie associée à une perte de diphosphopyridine nucléotide, de glycogène hépatique, de coenzyme A et d'une augmentation des graisses neutres. La libération de plusieurs enzymes des hépatocytes et l'augmentation d'activité enzymatique dans le plasma sont observées à la suite de la lésion hépatique.
Un moyen approprié d'évaluer le degré de lésion induit par le tétrachlorure de carbone ou le degré de protection apporté par les médicaments est d'étudier l'activité de la glutamique-pyruvique transaminase du plasma (p-GPT).
Méthode
On dissout ou met en suspension les composés d'essai dans l'huile d'olive ou du diéthylène glycol et on les administre par voie orale à la dose de
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250 mg/kg à la souris (souris mâle de six semaines, souche dd).
Au bout de six heures, on administre du tétrachlorure de carbone par voie orale, à raison de 0,05 ml/kg.
On sacrifie les animaux 24 heures après l'administration de tétrachlorure de carbone, et on effectue un examen macroscopique du foie.
Le plasma est obtenu par centrifugation. On détermine l'activité de la p-GPT par la méthode de Reiman et Frankel et on l'exprime en unités Karmen.
L'indice de lésion hépatique est le suivant :
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<tb>
<tb> Indice <SEP> de <SEP> lésion <SEP> hépatique <SEP> Description
<tb> 0 <SEP> Normale
<tb> 2 <SEP> Lésion <SEP> légère
<tb> 4 <SEP> Lésion <SEP> nettement
<tb> observable
<tb> 6 <SEP> Forte <SEP> lésion
<tb>
Chacun des chiffres est la moyenne de cinq souris.
Les résultats sont donnés dans le tableau 2.
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TABLEAU 2 : Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par le tétrachlorure de carbone
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<tb>
<tb> Composé <SEP> NI <SEP> Indice <SEP> de <SEP> lésion <SEP> hépatique <SEP> p-GPT
<tb> Tétrachlorure <SEP> de
<tb> carbone <SEP> seul <SEP> zo <SEP> > 2,100
<tb> Témoin <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 23
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 3 <SEP> 0,2 <SEP> 12
<tb> 4 <SEP> 0,0 <SEP> 18
<tb> 5 <SEP> 0,0 <SEP> 135
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 21
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 90
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 21
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 47
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 72
<tb> 11 <SEP> 0,0 <SEP> 33
<tb> 12 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 63
<tb> 13 <SEP> 0,0 <SEP> 30
<tb> 14 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 56
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 39
<tb> 16 <SEP> 0,
2 <SEP> 30
<tb> 17 <SEP> 0,6 <SEP> 40
<tb> 18 <SEP> 0,0 <SEP> 28
<tb> 19 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 30
<tb> 21 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> 22 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 9
<tb> Témoin <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Témoin <SEP> 0,0 <SEP> 11,7
<tb> 24 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 152
<tb> 25 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 24
<tb>
EMI39.2
(à suivre)
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
TABLEAU 2 (Suite) 1
EMI40.2
<tb>
<tb> 27 <SEP> 0,2 <SEP> 23
<tb> 28 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 80
<tb> 29 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 175
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 116
<tb> 31 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 105
<tb> 32 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 35
<tb> 33 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 93
<tb> 34 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 31
<tb> 35 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 92
<tb> 36 <SEP> 0,
<SEP> 2 <SEP> 30
<tb> 37 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 149
<tb> 38 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 31
<tb> 39 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 19
<tb> 40 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 172
<tb> 41 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 105
<tb> 42 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 31
<tb> 43 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 36
<tb> 44 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 73
<tb> 45 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 13
<tb> 46 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> 47 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25
<tb> 48 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP> 18
<tb> 49 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 23
<tb> 50 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 75
<tb> 51 <SEP> 1,6 <SEP> 172
<tb> 52 <SEP> 0,4 <SEP> 25
<tb> 53 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 94
<tb> 54 <SEP> 2,6 <SEP> 188
<tb> 55 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 105
<tb> 56* <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> > 1418
<tb> 57 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 262, <SEP> 0
<tb> 58 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 42, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 40, <SEP> 9
<tb> 60 <SEP> 0 <SEP> 203,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
EMI40.3
(2 suivre)
<Desc/Clms Page number 41>
TABLEAU 2 (Suite)
EMI41.1
<tb>
<tb> 61 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1260
<tb> 62 <SEP> 1,2 <SEP> 223,2
<tb> 63 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 402, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 64 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 1,6 <SEP> 498,7
<tb> 66 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 53, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 67 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 127, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 68 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 69 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 70 <SEP> 1,2 <SEP> 121, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 71 <SEP> 2, <SEP> 2
<tb> 72 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 32, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 73 <SEP> 0,8 <SEP> 75,1
<tb> 74 <SEP> 0 <SEP> 38, <SEP> 8
<tb> 75 <SEP> 0,2 <SEP> 19,9
<tb> 76 <SEP> 0,6 <SEP> 84,8
<tb> 77 <SEP> 0,2 <SEP> 21, <SEP> 2
<tb> 78 <SEP> 0 <SEP> 96,0
<tb> 79 <SEP> 0,8 <SEP> 66,0
<tb> 80 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 71, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 81 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 108,
<SEP> 1 <SEP>
<tb> 82 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 159, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 83 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 105) <SEP> 5 <SEP>
<tb> 84 <SEP> 0 <SEP> 13,9
<tb> 85 <SEP> 0 <SEP> 30,3
<tb> 86 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> > 436, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 87 <SEP> 0,6 <SEP> 45,7
<tb> 88 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 211, <SEP> 6
<tb> 89 <SEP> 0,4 <SEP> 26,3
<tb> 90 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 91 <SEP> 0,8 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 92 <SEP> 0,8 <SEP> 29,4
<tb> 94 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 26,5
<tb>
EMI41.2
(à suivre)
<Desc/Clms Page number 42>
TABLEAU 2 (Suite)
EMI42.1
<tb>
<tb> 95 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 2
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 97 <SEP> 0 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 98 <SEP> 0 <SEP> 16,9
<tb> 99 <SEP> 0 <SEP> 18, <SEP> 4
<tb> 101 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 20,0
<tb> 102 <SEP> 1,2 <SEP> 48,5
<tb> 103 <SEP> 0 <SEP> 14,
<SEP> 7 <SEP>
<tb> 104 <SEP> 0 <SEP> 17, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 105 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 107,4
<tb> 106 <SEP> 1,0 <SEP> 602, <SEP> 2
<tb> 112 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 2
<tb> Témoin <SEP> 0 <SEP> 29,5
<tb> 107 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 42, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 108 <SEP> 0 <SEP> 31, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 109 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 139, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 110 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 554, <SEP> 7
<tb> 111 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 113 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Le composé 56 a été administré à la dose de l00mg/kg.
Comme le montre le tableau 2, les composés de la présente invention améliorent remarquablement l'indice de lésion hépatique et l'activité de la p-GPT, par comparaison avec le tétrachlorure de carbone seul.
En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur la lésion hépatique.
Exemple d'essai 2
Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'isothiocyanate d'a-naphthyle (désigné ci-après par"ANIT").
<Desc/Clms Page number 43>
Il est bien connu qu'une cholestase expérimentale est réalisée par administration d'ANIT chez la souris et le rat, et est étudiée comme modèle de cholestase chez l'homme.
L'ANIT et CCI. induisent une nécrose hépatique. L'ANIT la provoque sous forme de petits foyers dans le parenchyme périlobulaire et CCI. provoque une nécrose par coagulation parenchymale centrilobulaire.
Par conséquent, les deux composés élèvent les activités de la p-GPT, mais le degré d'élévation est significativement différent.
A partir de cette information, on suppose que l'élévation de l'activité de la GPT plasmatique présente dans ces modèles possède des caractéristiques
EMI43.1
différentes.
Méthode l
Des composés d'essais, dissous ou mis en suspension dans de l'huile d'olive ou du diéthylène glycol, sont administrés par voie orale deux fois à des intervalles de trois heures à des souris à la dose de 250 mg/kg. Trois heures après la seconde administration des composés d'essais, de l'ANIT est administré par voie orale, à la dose de 35 mg/kg.
Les souris sont sacrifiées 24 heures après l'administration d'ANIT et des échantillons de sang sont prélevés. On centrifuge les échantillons de sang et on recueille le plasma.
On détermine l'activité de la p-GPT et l'activité de la phosphatase alcaline par la méthode de Reitman et Frankel et par la méthode de Bessey-Lowry, respectivement. L'activité est exprimée en unités Karmen et en unités Bessey-Lowry, respectivement.
Résultats
Les résultats sont donnés dans les tableaux 3-1 et 3-2.
<Desc/Clms Page number 44>
TABLEAU 3-1 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'ANIT
EMI44.1
<tb>
<tb> Activité <SEP> des <SEP> phosphatases
<tb> Composé <SEP> NI <SEP> p-GPT <SEP> (U. <SEP> K. <SEP> ) <SEP> alcalines <SEP> (U.B. <SEP> L. <SEP> )
<tb> Témoin <SEP> 7,4 <SEP> 3,3
<tb> ANIT <SEP> seul <SEP> 32,40 <SEP> 5,3
<tb> 1 <SEP> 128, <SEP> 0 <SEP> 3,9
<tb> 2 <SEP> 28,0 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 53, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 26,8 <SEP> 3,3
<tb> 6 <SEP> 142,0 <SEP> 4,9
<tb> 8 <SEP> 56, <SEP> 0 <SEP> 4) <SEP> 3
<tb> 12 <SEP> 19, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 242, <SEP> 0 <SEP> 4,8
<tb> 18 <SEP> 180,8 <SEP> 4,8
<tb> 19 <SEP> 170, <SEP> 5 <SEP> 5,1
<tb> 20 <SEP> 163, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 293,1 <SEP> 4,5
<tb> 22 <SEP> 221, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 76, <SEP> 0 <SEP> 4,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 45>
TABLEAU 3-2 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'ANIT
EMI45.1
<tb>
<tb> p-GPT <SEP> Activité <SEP> des <SEP> phosphatases
<tb> Composé <SEP> N <SEP> (U.K.) <SEP> alcalines <SEP> (U. <SEP> B. <SEP> L. <SEP> )
<tb> ANIT <SEP> seul <SEP> > 653, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> 134,8 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 422, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 27, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 363, <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 437, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 265, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 3,1
<tb> 15 <SEP> 134, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 275,2 <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> Composé <SEP> A <SEP> > 755, <SEP> 0 <SEP> 8,5
<tb>
EMI45.2
Comme le montrent les tableaux 3-1 et 3-2,
les composés d'essai suppriment l'élévation des activités de la p-GPT et des phosphatases alcalines par administration d'ANIT chez la souris.
En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur la lésion hépatique cholestatique.
Méthode 2
Des composés d'essai, dissou ou mis en suspension dans l'huile d'olive ou du diéthylène glycol, sont administrés par voie orale, à la dose de 250 mg/kg
<Desc/Clms Page number 46>
EMI46.1
à la souris (souris mâle de six ou sept semaines, souche dd).
Au bout de six heures, l'ANIT dissous dans de l'huile d'olive est administré par voie orale à la dose de 35 mg/kg.
Les souris sont sacrifiées 24 l'administration d'ANIT, et des échantillons de sang sont recueillis. Les échantillons de sang sont centrifugés et du plasma est obtenu.
On détermine les activités de la p-GPT et des phosphatases alcalines par les méthodes de Reitman et Frankel et de Bessey-Lowry, respectivement.
Les activités sont exprimées en unités Karmen et en unités Bessey-Lowry, respectivement.
Résultats Les résultats sont donnés dans les tableaux 3-3 et 3-4.
TABLEAU 3-3 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'ANIT
EMI46.2
<tb>
<tb> heures <SEP> aprèsComposé <SEP> N"P-GPT <SEP> Activité <SEP> des <SEP> phosphatases
<tb> compose <SEP> (u. <SEP> K.) <SEP> alcalines <SEP> (U. <SEP> B. <SEP> L.)
<tb> Témoin <SEP> 1. <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 9
<tb> ANIT <SEP> seul <SEP> > <SEP> 460,2 <SEP> > <SEP> 9, <SEP> 6
<tb> 34 <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 35 <SEP> > <SEP> 245, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 177,4 <SEP> 4, <SEP> 4
<tb> 38 <SEP> 29.
<SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 39 <SEP> 70, <SEP> 7 <SEP> 6,8
<tb> 40 <SEP> 272,5 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 132,7 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 42 <SEP> 30, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
EMI46.3
(à suivre)
<Desc/Clms Page number 47>
TABLEAU 3-3 (Suite)
EMI47.1
<tb>
<tb> 43 <SEP> 298, <SEP> 9 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 44 <SEP> 140, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 136, <SEP> 9 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 46 <SEP> 29,9 <SEP> 5,3
<tb> 47 <SEP> 40,1 <SEP> 4,2
<tb> 48 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> i <SEP>
<tb>
TABLEAU 3-4 Effet protecteur sur la lésion hépatique induite par l'ANIT
EMI47.2
<tb>
<tb> p-GPT <SEP> Activité <SEP> des <SEP> phosphatases
<tb> Compose <SEP> K.) <SEP> alcalines <SEP> (U. <SEP> B.
<SEP> L.)
<tb> Témoin <SEP> Il, <SEP> 3 <SEP> 3,7
<tb> ANIT <SEP> seul <SEP> 300,3 <SEP> 4,5
<tb> 50 <SEP> 18,5 <SEP> 3,0
<tb> 52 <SEP> 24,1 <SEP> 3,8
<tb>
Comme le montrent les tableaux 3-3 et 3-4, les composés d'essai suppriment l'élévation des activités de la p-GPT et des phosphatases alcalines par administration d'ANIT chez la souris.
En conséquence, les composés ont un effet protecteur sur les lésions hépatiques cholestatiques.
Exemple 3
Effet protecteur sur la dégénérescence graisseuse du foie.
Le tétrachlorure de carbone induit également une dégénérescence graisseuse du foie. On considère en général que le tétrachlorure de carbone endommage le microsome et inhibe ainsi la synthèse protéinique, induisant la dégénérescence graisseuse du foie.
<Desc/Clms Page number 48>
EMI48.1
Méthode On administre par voie sous-cutanée du tétrachlorure de carbone à des rats mâles de cinq à six semaines (souche SD) pendant quatre jours à la dose de 0, 5 ml/kg/jour.
En même temps, on administre par voie orale le composé de la présente invention à des rats pendant quatre jours, à la dose de 30 mg/kg/jour ou de 100 mg/kg/jour.
Le cinquième jour, on sacrifie les rats par exsanguination.
L'effet protecteur est évalué en déterminant la teneur en triglycérides du foie. Les triglycérides sont dosés colorimétriquement par la méthode à l'acide chromotropique.
Les résultats sont donnés dans le tableau 4.
Chacune des valeurs représente le pourcentage de la valeur moyenne dans le groupe du tétrachlorure de carbone seul.
Résultats TABLEAU 4 Effet protecteur sur la dégénérescence graisseuse du foie
EMI48.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> ? <SEP> Dose <SEP> (Mg/kg) <SEP> Triglycérides
<tb> Tétrachlorure <SEP> de <SEP> 100 <SEP>
<tb> carbone <SEP> seul
<tb> Témoin-32, <SEP> 0
<tb> l <SEP> 100 <SEP> 57,5
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> 46,6
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> 39,0
<tb> 5 <SEP> 100 <SEP> 40,0
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 35,4
<tb>
Claims (30)
- REVENDICATIONS 1. Dérivés du dithiolane répondant à la formule (I) : EMI49.1 EMI49.2 dans laquelle est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, 2 un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et R est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle ; et leurs esters d'acide organique.
- 2. Dérivés du dithiolane suivant la revendication l, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) : EMI49.3 EMI49.4 dans laquelle un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un 2 groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe alkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle.
- EMI49.5J <Desc/Clms Page number 50> 3. 4, 5-dihydroxy-l, 3 dithionale-2-ylidènemalonate de diéthyle.
- 4. 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidène- malonate de diisopropyle.
- 5.4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidène- acétoacétate de méthoxyéthyle.
- 6.4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidène- acétoacétate de benzyle. EMI50.1
- 7. 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidène isovalérylacétate d'éthyle.
- 8. 4, 5-bis (méthylcarbonyloxy)-l, 3-dithiolane- 2-ylidènemalonate de diisopropyle.
- 9.7-bis (iso-propoxycarbonyl) méthylène-2, 4dioxa-6, 8-dithia-3-oxo-bicyclo[3, 3, 0] octane.
- 10. Procédé de préparation des dérivés du dithiolane répondant à la formule (I) : EMI50.2 EMI50.3 dans laquelle est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe acényle, un groupe alcynyle, un 2 groupe benzyle, ou un groupe alcoxyalkyle, et R est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, ou un groupe alcényloxycarbonyle, ou un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant à la formule (II) : EMI50.4 <Desc/Clms Page number 51> EMI51.1 1 2 dans laquelle sont tels que définis ci-dessus, et M est un métal alcalin ou un groupe ammonium, avec du glyoxal.
- 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que cette réaction est effectuée en présence d'un acide.
- 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que cet acide est un acide organique.
- 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que cet acide organique est l'acide acétique.
- 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que cette réaction est effectuée à une température inférieure
- 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que cette température est de-10 C à loot.
- 16. Composition pharmaceutique pour lutter contre les lésions hépatiques, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un dérivé du dithiolane répondant à la formule (I) : EMI51.2 EMI51.3 dans laquelle est un groupe alkyle, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, 2 un groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle et R est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cycloalkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle ; et leurs esters d'acides organiques. <Desc/Clms Page number 52>
- 17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce dérivé est le composé répondant à la formule (I) : EMI52.1 dans laquelle Ri est un groupe alkyle, un groupe cyclo- EMI52.2 alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un 2 groupe benzyle ou un groupe alcoxyalkyle, et R est un groupe cyano, un groupe alkylcarbonyle, un groupe benzylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle, ou un groupe cycloalkyloxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcényloxycarbonyle, un groupe alcynyloxycarbonyle, ou un groupe alcoxyalcoxycarbonyle.
- 18. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une hépatite.
- 19. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une dénégérescence graisseuse du foie.
- 20. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que cette lésion hépatique est une cholestase.
- 21. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que le composé est amené sous une forme d'administration unitaire.
- 22. Composition pharmaceutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la forme d'administration unitaire est une poudre, un granulé un comprimé, une pilule, un comprimé enrobé, une gélule, une ampoule, un suppositoire, une suspension, <Desc/Clms Page number 53> un liquide, une émulsion, une injection ou une instillation.
- 23. Composition pharmaceutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce. que la forme d'ad- ministration unitaire est une injection ou une instillation.
- 24. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4, 5-dlhydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diéthyle.
- 25. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidènemalonate de diisopropyle.
- 26. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidèneacéto- acétate de méthoxyéthyle.
- 27. Composition pharmaceutique suivant la EMI53.1 revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidèneacéto- acétate de benzyle.
- 28. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 4, 5-dihydroxy-l, 3-dithiolane-2-ylidèneisovaleryl- acétate d'éthyle.
- 29. Composition pharmaceutique suivant la EMI53.2 revendication est le 4, 5-bis (méthylcarbonyloxy) 3-dithiolane-2- 15, caractérisée er. ce sue ce composéylidènemalonate de diisopropyle.
- 30. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce que ce composé est le 7-bis (isopropylcarbonyl) méthylène-2, 4-dioxa- 6, 8-dithia-3-oxobicyclo [3, 3, 0] octane.
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