CA1092120A - Derives de l'hydroxy-4 thiazolidine thione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de l'hydroxy-4 thiazolidine thione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
Les dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, sont prépares en faisant agir une .alpha.-halogénocétone de formule générale:
R2 - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 a la signification précitée et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
Les dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, sont prépares en faisant agir une .alpha.-halogénocétone de formule générale:
R2 - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 a la signification précitée et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
~ R (< ~ Rl (I~
OH N ~ O H
(~) (~5) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en équi-libre de ces deux formes, en fonction de parametre internes (notamment radicaux Rl et R2) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait l'objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem., 4, 349 (1967).
Généralement, la formule générale (IA) correspond à
la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels:
Rl étant défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant seulement primaires ou secondaires.
Généralement, la formule générale (IB) correspond à
la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels:
105~Zl~
Rl étant défini comme précédemment, R2 représente un radical tertiobutyle.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par action d'une a-halogénocétone (qui peut être préparee in situ), de formule générale:
R - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale:
1 t\ ~- NH CS-S ~ , HN (R3)3 (III) dans laquelle Rl est défini comme précédemment et les symboles R3 qui sont identiques ou différents, représentant chacun un radical alcoyle ccontenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile) dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou eau-acétonitrile) et à une température comprise entre -10 et ~50C.
Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent être obtenus, selon la méthode décrite par E.B~ KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale:
~ NJ 2 (IV) dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
lO!~Z~
Les ~-halogénocétones de formule générale (II) peuvent être préparées par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulcères.
Ces produits se sont montrés actifs chez le rat à
des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre eux se sont montrés actifs à des doses de 5 à 100 mg/kg p.o. dans latechnique de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945).
Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 300 et 900 mg/kg, ou supérieure à 900 mg/kg,par voie orale.
Les médicarnents constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur, ou par des compositions pharmaceu-tiques contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compati-bles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être mis sous forme appropriée à la voie orale, rectale ou parenté-rale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé ~ un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, `^` lO!~Z~20 par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme composition liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs conte-nant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces com-ppositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administra-tion parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Les compositions pour administration rectale sontdes suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les médicaments selon l'invention sont particulière-ment utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies diverses, notamment médicamenteuses, et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement, elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte.
D'une fa~on générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distiillée `` lO~tZl;~O
on ajoute, à 30C maximum, 28,4 g d'une solution aqueuse à 50 %
(en poids) de chloracétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 5 fois par 125 cm3 au total d'eau dis-tillée et séchés à l'air ~ 20C. Le produit obtenu (37,0 g, P.F. = 127C) est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chloro-forme et de 300 cm3 d'éther éthyliqueé la solution organique est lavée 3 fois par 450 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 1 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (34,0 g, P.F. = 128C) sont dissous dans 240 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement ~ 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C. On obtient 28,8 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 128C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).
Exemple 2 -A une solution de 50,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 de diméthyl-formamide on ajoute, entre 15 et 23C, 13,9 cm3 de chloracétone.
La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-23C. Après filtration et évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C, l'huile résiduelle est dis-soute dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 2 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (38,0 g; P.F. = 150-153C) sont dissous dans 520 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés lO~Zl~:~
en 2 fois par 80 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) ~ 45C. On obitent 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-
~ R (< ~ Rl (I~
OH N ~ O H
(~) (~5) dans laquelle Rl représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en équi-libre de ces deux formes, en fonction de parametre internes (notamment radicaux Rl et R2) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait l'objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem., 4, 349 (1967).
Généralement, la formule générale (IA) correspond à
la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels:
Rl étant défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ces atomes de carbone étant seulement primaires ou secondaires.
Généralement, la formule générale (IB) correspond à
la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels:
105~Zl~
Rl étant défini comme précédemment, R2 représente un radical tertiobutyle.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par action d'une a-halogénocétone (qui peut être préparee in situ), de formule générale:
R - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore, sur un dithiocarbamate de formule générale:
1 t\ ~- NH CS-S ~ , HN (R3)3 (III) dans laquelle Rl est défini comme précédemment et les symboles R3 qui sont identiques ou différents, représentant chacun un radical alcoyle ccontenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile) dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou eau-acétonitrile) et à une température comprise entre -10 et ~50C.
Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent être obtenus, selon la méthode décrite par E.B~ KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale:
~ NJ 2 (IV) dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
lO!~Z~
Les ~-halogénocétones de formule générale (II) peuvent être préparées par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques qui justifient leur utilisation comme agents anti-ulcères.
Ces produits se sont montrés actifs chez le rat à
des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc. Biol., 150, 2 124 et certains d'entre eux se sont montrés actifs à des doses de 5 à 100 mg/kg p.o. dans latechnique de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945).
Leur toxicité aiguë chez la souris est comprise entre 300 et 900 mg/kg, ou supérieure à 900 mg/kg,par voie orale.
Les médicarnents constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur, ou par des compositions pharmaceu-tiques contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compati-bles et pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre objet de la présente invention. Ces médicaments peuvent être mis sous forme appropriée à la voie orale, rectale ou parenté-rale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé ~ un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, `^` lO!~Z~20 par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme composition liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs conte-nant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces com-ppositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administra-tion parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Les compositions pour administration rectale sontdes suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les médicaments selon l'invention sont particulière-ment utiles en thérapeutique humaine dans le traitement des gastrites et gastralgies diverses, notamment médicamenteuses, et dans le traitement des maladies ulcéreuses (ulcère gastrique ou duodénal, ulcère peptique).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement, elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte.
D'une fa~on générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à
traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -A une solution de 51,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 225 cm3 d'eau distiillée `` lO~tZl;~O
on ajoute, à 30C maximum, 28,4 g d'une solution aqueuse à 50 %
(en poids) de chloracétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 5 fois par 125 cm3 au total d'eau dis-tillée et séchés à l'air ~ 20C. Le produit obtenu (37,0 g, P.F. = 127C) est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chloro-forme et de 300 cm3 d'éther éthyliqueé la solution organique est lavée 3 fois par 450 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 1 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (34,0 g, P.F. = 128C) sont dissous dans 240 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement ~ 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C. On obtient 28,8 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 128C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).
Exemple 2 -A une solution de 50,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 250 cm3 de diméthyl-formamide on ajoute, entre 15 et 23C, 13,9 cm3 de chloracétone.
La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-23C. Après filtration et évaporation du diméthylformamide sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C, l'huile résiduelle est dis-soute dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle; la solution organique est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 2 g de noir décolorant et évaporée. Les cristaux obtenus (38,0 g; P.F. = 150-153C) sont dissous dans 520 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés lO~Zl~:~
en 2 fois par 80 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) ~ 45C. On obitent 24,9 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-
2 fondant à 156C.
Exemple 3 -On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 71,0 gde (m~thyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,6 g de chloro~l butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée à 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C.
Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-~ (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 118C.
La chloro-l butanone-2 (P.E.760 = 119-122C) est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc. 4633 (1957).
Exemple 4 -A une suspension de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 15 et 25C, 12,1 g de chloro-l penta-none-2. La réaction est poursuive pendant 2 heures à 20-25C.
Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 au total dléther éthylique.
Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mer-cure) à 40C. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et de 50 cm3 de chlorure de méthyl-ène; la solution organique est lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et éva-porée. Les cristaux obtenus (25,4 g; P.F. environ 70C) sont dissous dans 500 cm3 de cyclohexane bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de refroidissement vers 10C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 120 cm3 au total de cyclohexane refroidi à 10C, et ~L05 Zl'~(~
séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) ~ 40C. On obtient 21,6 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 propyl-4 thia-zolidinethione-2 fondant à 83C.
La chloro-l pentanone-2 (P.E.30 = 65-67C) est pré-parée selon la méthode décrite par R.D. HAWORTH et coll., J.
Chem. Soc., 3617 (1954).
Exemple 5 ~
On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 18,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 7,9 g de chloro-l méthyl-3 butanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 340 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 90 cm3 d'acéto-nitrile, on obtient 10,1 g d'hydroxy 4 isopropyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 140C.
La chloro-l méthyl-3 butanone-2 (P.E.25 = 62C) est préparée selon la méthode décrite par R. JUSTONI et M. TERUZZI, Gazz. Chim. Ital., 78, 166 (1948).
Exemple 6 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 34,2 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,1 g de chloro-l hexanone-2 dans 320 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 600 cm3 de cyclohexane, on obtient 28,3 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 80C.
La chloro-l hexanone-2 (P.E.25= 80-81C) est préparée selon la méthode décrite par H. ERLENMEYER e-t J.P. JONG, Helv.
Chim. Acta, 32, 35 (1949).
Exemple 7 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et " 1~921~,~
de 13,4 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 390 cm3 d'oxyde d'isopropyle on filtre la solution bouillante et on ob-tient 16,8 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution dans le tétrachlorure de carbone on observe environ 5 à 10 % de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de méthyl-4 oxo-2 pentyle (bande carbonyle à 1710 cm 1) Cette forme n'est pas décelée lors de l'examen du produit entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-1 méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGER et coll., Ann. Chem., 672, 156 (1964).
Exemple 8 -A une suspension de 64,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 600 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoutel à 20C maximum, 40,0 g de bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 2,heures à 20C.
Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtra-tion et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C. L'huile résiduelle est traitée par 1200 cm3 d'éther éthylique. Après 1 heure à 20C, la solution éthérée est filtrée, lavée 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (60,0 g) est dissous dans 870 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de re-froidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par fil-tration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacés et séchés sous pression réduite(O,l mm de mercure) à 40C.
On obtient 44,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de ZO
diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 80C.
Exemple 9 -On opère comme à l'exemple 1 mais ~ partir de 43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloracétone dans 220 cm3 d'eau distillée à 30C
maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-30C.
Après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, on obtient 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 122C.
L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cm3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25C une solu-tion de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acéto-nitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après 1 heure de refroidissement à
2C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 240 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium fondant à 75C.
L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS et J.V. SCUSI, J. Org. Chem,23, 68 (1958).
Exemple 10 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 72,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,5 g de chloro-l butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 25C maximum. La réaction est poursulvie pendant 4 heures à 20-25C. Le produit est purifié par chromatographie sur 470 g de silice (0,063-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre, en éluant avec 5 litres de chloroforme.
Le produit chromatographie (43,0 g) est recristallisé dans Zl;~O
120 cm3 d'éthanol. On obtient 37,2 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 84C.
Exemple 11 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 100,0 gde (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 32,3 g de chloracétone dans 450 cm3 de diméthylformamide entre 10 et 15C. La réaction est poursuivie pendant 90 minutes à 15-20C. Après recristallisation dans un mélange de 250 cm3 d'éthanol et de 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 49,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119C.
Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium (P.F. = 100C) est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-49 (1956).
Exemple 12 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 75,0 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,9 cm3 de chloracétone dans 340 cm3 de diméthylformamide à 20C maximum. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à
20C. Après recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 ~méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 113C.
Le (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium (P.F. = 115C) est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891.
Exemple 13 -On prépare selon la technique habituelle des comprimés -ayant la composition suivante:
- éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg 1092~
- silice précipitée ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... 0,5 mg
Exemple 3 -On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 71,0 gde (m~thyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,6 g de chloro~l butanone-2 dans 300 cm3 d'eau distillée à 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C.
Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 45,0 g d'éthyl-4 hydroxy-~ (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 118C.
La chloro-l butanone-2 (P.E.760 = 119-122C) est préparée selon la méthode décrite par P.J. ASHWORTH et coll., J. Chem. Soc. 4633 (1957).
Exemple 4 -A une suspension de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 200 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre 15 et 25C, 12,1 g de chloro-l penta-none-2. La réaction est poursuive pendant 2 heures à 20-25C.
Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 au total dléther éthylique.
Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mer-cure) à 40C. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et de 50 cm3 de chlorure de méthyl-ène; la solution organique est lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et éva-porée. Les cristaux obtenus (25,4 g; P.F. environ 70C) sont dissous dans 500 cm3 de cyclohexane bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de refroidissement vers 10C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 120 cm3 au total de cyclohexane refroidi à 10C, et ~L05 Zl'~(~
séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) ~ 40C. On obtient 21,6 g d'hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 propyl-4 thia-zolidinethione-2 fondant à 83C.
La chloro-l pentanone-2 (P.E.30 = 65-67C) est pré-parée selon la méthode décrite par R.D. HAWORTH et coll., J.
Chem. Soc., 3617 (1954).
Exemple 5 ~
On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 18,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 7,9 g de chloro-l méthyl-3 butanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 340 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 90 cm3 d'acéto-nitrile, on obtient 10,1 g d'hydroxy 4 isopropyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 140C.
La chloro-l méthyl-3 butanone-2 (P.E.25 = 62C) est préparée selon la méthode décrite par R. JUSTONI et M. TERUZZI, Gazz. Chim. Ital., 78, 166 (1948).
Exemple 6 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 34,2 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,1 g de chloro-l hexanone-2 dans 320 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 600 cm3 de cyclohexane, on obtient 28,3 g de butyl-4 hydroxy-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 80C.
La chloro-l hexanone-2 (P.E.25= 80-81C) est préparée selon la méthode décrite par H. ERLENMEYER e-t J.P. JONG, Helv.
Chim. Acta, 32, 35 (1949).
Exemple 7 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 28,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et " 1~921~,~
de 13,4 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2 dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 390 cm3 d'oxyde d'isopropyle on filtre la solution bouillante et on ob-tient 16,8 g d'hydroxy-4 isobutyl-4 (méthyl-6 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution dans le tétrachlorure de carbone on observe environ 5 à 10 % de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de méthyl-4 oxo-2 pentyle (bande carbonyle à 1710 cm 1) Cette forme n'est pas décelée lors de l'examen du produit entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-1 méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGER et coll., Ann. Chem., 672, 156 (1964).
Exemple 8 -A une suspension de 64,0 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium dans 600 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoutel à 20C maximum, 40,0 g de bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 2,heures à 20C.
Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtra-tion et lavé par 50 cm3 d'acétonitrile. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45C. L'huile résiduelle est traitée par 1200 cm3 d'éther éthylique. Après 1 heure à 20C, la solution éthérée est filtrée, lavée 2 fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (60,0 g) est dissous dans 870 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution bouillante est filtrée. Après 1 heure de re-froidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par fil-tration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle glacés et séchés sous pression réduite(O,l mm de mercure) à 40C.
On obtient 44,1 g de (méthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de ZO
diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 80C.
Exemple 9 -On opère comme à l'exemple 1 mais ~ partir de 43,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,4 g de chloracétone dans 220 cm3 d'eau distillée à 30C
maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-30C.
Après recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol, on obtient 25,5 g d'(éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 122C.
L'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 27,0 g d'amino-2 éthyl-6 pyridine dans 60 cm3 de triéthylamine anhydre, on ajoute à 25C une solu-tion de 17,5 cm3 de sulfure de carbone dans 19,5 cm3 d'acéto-nitrile anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20C, on ajoute 250 cm3 d'éther anhydre. Après 1 heure de refroidissement à
2C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 240 cm3 au total d'éther anhydre et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 42,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium fondant à 75C.
L'amino-2 éthyl-6 pyridine est préparée selon la méthode décrite par S.J. CHILDRESS et J.V. SCUSI, J. Org. Chem,23, 68 (1958).
Exemple 10 -On opère comme à l'exemple 4 mais à partir de 72,0 g d'(éthyl-6 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,5 g de chloro-l butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 25C maximum. La réaction est poursulvie pendant 4 heures à 20-25C. Le produit est purifié par chromatographie sur 470 g de silice (0,063-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre, en éluant avec 5 litres de chloroforme.
Le produit chromatographie (43,0 g) est recristallisé dans Zl;~O
120 cm3 d'éthanol. On obtient 37,2 g d'éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 84C.
Exemple 11 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 100,0 gde (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 32,3 g de chloracétone dans 450 cm3 de diméthylformamide entre 10 et 15C. La réaction est poursuivie pendant 90 minutes à 15-20C. Après recristallisation dans un mélange de 250 cm3 d'éthanol et de 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 49,0 g d'hydroxy-4 méthyl-4 (méthyl-4 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 119C.
Le (méthyl-4 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium (P.F. = 100C) est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1644-49 (1956).
Exemple 12 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 75,0 g de (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 20,9 cm3 de chloracétone dans 340 cm3 de diméthylformamide à 20C maximum. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à
20C. Après recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 45,1 g d'hydroxy-4 méthyl-4 ~méthyl-5 pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 113C.
Le (méthyl-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthyl-ammonium (P.F. = 115C) est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 508 891.
Exemple 13 -On prépare selon la technique habituelle des comprimés -ayant la composition suivante:
- éthyl-4 (éthyl-6 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg 1092~
- silice précipitée ... 9,5 mg - stéarate de magnésium ... 0,5 mg
Claims (7)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait agir une .alpha.-halogénocétone de formule générale:
R - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 a la signification précitée et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
( III ) dans laquelle R1 a la signification précitée et les symboles R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait agir une .alpha.-halogénocétone de formule générale:
R - CO - CH2 - X (II) dans laquelle R2 a la signification précitée et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale:
( III ) dans laquelle R1 a la signification précitée et les symboles R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une .alpha.-halogénocétone de formule (II) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone primaires ou secondaires, sur un dithiocarbamate de formule (III) dans laquelle R1 a la signi-fication précitée pour obtenir un dérivé de forme prépondérante (IA) dans laquelle R1 et R2 ont les significations correspon-dantes.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une .alpha.-halogénocétone de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical tertiobutyle, sur un dithio-carbamate de formule (III) dans laquelle R1 a la signification précitée pour obtenir un dérivé de forme prépondérante (IB) dans laquelle R1 et R2 ont les significations correspondantes.
4. Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, carac-térisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant orga-nique, dans l'eau ou en milieu hydroorganique et à une tempéra-ture comprise entre -10 et +50°C.
5. Les dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) (A) (B) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone en position -4, -5 ou -6, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
6. Dérivés selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule (IA) dans laquelle R1 a la signification précitée et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone primaires ou secondaires, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Dérivés selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (IB) dans laquelle R1 a la signification précitée et R2 représente un radical tertiobutyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 3, ou ses équivalents chimiques manifestes.
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