BE897183A - Esters carboxyliques aisement clivables et leur utilisation dans la synthese de penems et autres antibiotiques de beta -lactame - Google Patents
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Description
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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION pour "Esters carboxyliques aisément clivables et leur utilisation dans la synthèse de pénems et autres antibiotiques de ss-lactame" par la Société : FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A.
Via Imbonati, 24
20159 MILAN (Italie). Priorité d'une demande de brevet déposée au RoyaumeUni le 1 juillet 1982 sous le n 82 19052. Inventeurs : Marco ALPESIANI, Angelo BEDESCHI, Bttore FERRONE,
Caraelo GANDOLFI.
<Desc/Clms Page number 2>
Esters carboxyliques aisément clivables et leur utilisation dans la synthèse de pénems et autres antibiotiques de ss-lactame.
La présente invention concerne de nouveaux esters carboxyliques d'antibiotiques de sslactame, un procédé pour leur préparation, ainsi que certains produits intermédiaires utiles de ce procé-
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dé.
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) :
EMI2.2
dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo- gène ou un groupe organique ;
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R et sont identiques ou différents, repréJ sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe organique ;
R4 représente un noyau aromatique ou hétéro-aromatique, monocyclique ou bicyclique non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe alkyle en C.-C groupe alcoxy en C.-C groupe formyl, un groupe phényle, un groupe phénoxy, un groupe alcanoyle en C2-C6, un groupe benzoyle, un groupe alcoxy (en Cl-C6) car-
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bonyle, un groupe amino non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle en C-C mylamino, acyl (en C-C) amino, benzoylamino, halogènes et nitro ;
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le symbole-E-représente-0- X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
et
EMI3.2
le symbole--Y un groupe complétant,
EMI3.3
avec le groupe-E-et le noyau azétidinone condensé, le squelette d'un antibiotique de 03-lactame. Le cadre de l'invention englobe également les sels et tous les isomères possibles des composés de formule CI), par exemple, les isomères géométriques et optiques, ainsi que leurs mélanges.
Les groupes alkyle, alcoxy, alcanoyle, alcoxycarbonyle, alkylamino et acylamino peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée. Un atome d'halogène est, par exemple, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. Lorsqu'il est substitué, un noyau aromatique ou hétéro-aromatique, monocyclique ou bicyclique comporte, de préférence, 1 à 3 substituants. Lorsque R. est un atome d'halogène, il est, de préférence, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode.
Lorsque PL est un groupe organique, il est, par exemple, un groupe acylamino, un groupe amino libre ou protégé ou un groupe d'hydrocarbure aliphatique substitué ou non substitué. En particulier, lorsque R. est un groupe acylamino, il est, de préférence, un groupe alcanoyl (en C -Co) amino substitué, en particulier, un groupe acétylamino substitué, de préférence, a) un groupe arylacétamido dans lequel la fraction aryle est un radical homocyclique ou hétérocyclique aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe alkyle en C.-C, un atome d'halogène, un groupe hydroxy et un groupe amino ;
ou b) un groupe phénoxyacétamido ; ou encore c) un groupe 2-aryl-2- méthoxyimino-acétamido dans lequel la fraction aryle représente, de préférence, un groupe phényle, un
<Desc/Clms Page number 4>
groupe 2-furyle, un groupe 2-thiényle ou un groupe 2-aminothiazol-4-yle.
Lorsque R, est un groupe amino protégé, il est, par exemple, un groupe alcoxy (en Cl-C6) carbonylamino à chaîne droite ou ramifiée, par exemple, un groupe tert-butoxycarbonylamino ; ou une imine,
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de préférence, une base de Schiff avec un aldéhyde aromatique ; ou un groupe acyl (en C2-C6) amino substitué ou non substitué ou encore un groupe formyl- amino, de préférence, un groupe formylamino, un groupe acétamido et un groupe chloracétamido.
Lorsque R. est un groupe d'hydrocarbure aliphatique substitué ou non substitué, il est, par exemple, un radical choisi parmi un groupe alkyle
EMI4.2
en Cl-C12 et un groupe cycloalkyle en C rai i 4/ dical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe cyano et un groupe mercapto, tandis que les groupes hydroxy, amino et mercapto peuvent être libres ou sous une forme protégée ; les groupes protecteurs préférés pour les groupes amino, hydroxy et mercapto sont ceux connus dans la chimie des peptides et des antibiotiques de -lactame. Lorsque R. est un groupe d'hydrocarbure aliphatique substitué ou non substitué, il est, de préférence, un groupe éthyle ou un groupe 1-hydroxy- éthyle.
Lorsque R2 et/ou R-représentent un groupe organique, ils sont, par exemple, un groupe alkyle en
EMI4.3
C.-C, un groupe alkyle en Cl-C3. R et R,, sont identiques ou différents, représentent chacun, de préférence, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R4 est un noyau monocyclique aromatique, il est, par exemple, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substi-
<Desc/Clms Page number 5>
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tuants choisis parmi un groupe alkyle en Cl-cade préférence, un groupe méthyle et un groupe tertbutyle ; un groupe amino un groupe nitro ; un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore un groupe trihalo-alkyle en Cl-cade préférence, un groupe trifluorométhyle ;
un groupe alcoxy (en Cl-C4) 4 carbonyle, de préférence, un groupe-COOCH un groupe-COOCH-j un groupe alcanoyle en C-C préférence, un groupe acétyle ; un groupe acyl (en C2-C7) amino, de préférence, un groupe acetylamino 7 de même qu'un groupe alcoxy en Cl-C6.
Lorsque R4 est un noyau monocyclique hétéro-aromatique, il est, de préférence, un noyau pyridine.
Lorsque R4 est un noyau bicyclique, il est, de préférence, un noyau quinoléine.
Le squelette de l'antibiotique de ss-lactame mentionné ci-dessus est, de préférence, le squelette d'une pénicilline, d'une céphalosporine, d'un pénem, d'un carbapénem ou d'une 1-oxa-l-déthiacéphalosporine.
De préférence, E représente en particulier,
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De préférence, le symbole--Y./est un
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groupe choisi parmi :
EMI5.4
CH. Cl OCOCH.
, - -où l CH3 CH3 CH3
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est un atome d'hydrogène ou un groupe organique, mieux
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5 encore, le groupe =C-qui complète un noyau
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avec le noyau azétidinone condensé et le groupe-Elorsque ce dernier représente-S-.
Lorsque R-est un groupe organique, il est, par exemple, un groupe alkyle en Ci-canon substitué ou substitué, de préférence, un groupe méthyle
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non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : a') un atome d'halogène, par exemple, un atome de chlore ou un atome de brome ; b') un groupe acyloxy, par exemple, un groupe alcanoyl (en C2-C9) oxy, en particulier, un groupe acétoxy ; c') un groupe carbamoyloxy non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényle ; et d') un groupe-S-Het dans lequel Het désigne un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène et un atome de soufre.
De préférence, ce noyau est choisi parmi le groupe comprenant les noyaux thiazole, thiadiazole, tétrazole, triazine et tétrazolo-pyridazine et ce noyau est à son tour non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, parmi un groupe cycano ;
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un groupe alkyle en Cl-Cl2, préférence, un groupe 1 1 alkyle en C1-C4 ; un groupe hydroxy ; un groupe amino un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlo-
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re ; un groupe alcoxy en C.-C, préférence, un groupe alcoxy en C1-C4 un groupe formyloxy un groupe acyl (en C-C) oxy ; un groupe carboxy un groupe alcoxy (en Cl-C12) carbonyle et un groupe cari i bamoyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle en C.-C..
Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels : R1 est un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe amino, un groupe phényl- acétamido, un groupe phénoxyacétamido, un groupe
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2-amino-2-phényl-acétamido, un groupe 2- (2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-acétamido, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 1-hydroxy-éthyle ;
R et R-j, qui sont identiques ou différents, repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1,2 ou 3 substituants choisis parmi un atome de chlore, un groupe nitro, un groupe méthoxy, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe amino, un groupe formamido et un groupe alcanoyl (en C2-C3) amino ; X représente un atome d'oxygène ; le symbole-E-
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représente-S-ou-0-et, lorsque le symbole-E-
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représente le symbole--Y) un
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groupe choisi parmi :
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CH. Cl OCOCH.
1 t 1 - -C- -où 1 CH. 1
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a la signification définie ci-dessus tandis que, lors-
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que le symbole le symbole--Y/ représente =C-CH-où la signification définie 3 ci-dessus ; ainsi que leurs sels.
Des composés davantage préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels : R. est un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe amino, un groupe phényl- acétamido, un groupe phénoxyacétamido, un groupe
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2-amino-2-phényl-acétamido, un groupe 2- thiazol-4-yl) un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe l-hydroxyéthyle ; R2 et R3 chacun un atome d'hydrogène J R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro-
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(2-amino-phényle, un groupe p-aminophényle, un groupe p- chlorophényle, un groupe p-tolyle, un groupe p- tert-butylphényle ou un groupe p-acétamidophényle ;
X représente un atome d'oxygène ; le symbole-E-re-
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présente lorsque le symbole-E-repré-
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sente-S-, le symbole---Y} représente un groupe
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choisi parmi :
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CH. Cl 1 - -C- -tandis lorsCH. j que le symbole-E-représente-0-., zo représente =C-CH-et, dans les deux cas, R-est un
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groupe alkyle en Ci-canon substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : -S- ou -0- et,a") un atome de chlore ou un atome de brome ; b") un groupe alcanoyl (en C2-C9)oxy ;
c") un groupe carbamoyloxy non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényle, et d") un groupe-S-Het dans lequel Het désigne un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique choisi parmi le groupe comprenant les noyaux thiazole, thiadiazole, tétrazole, triazine et tétrazolopyridazine, ce noyau étant, à son tour, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un groupe cyano, un groupe alkyle en C1-C12, un groupe amino, un atome de brome, un atome de chlore, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cl-C12' un groupe formyloxy, un groupe acyloxy en C2-C12,
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un groupe carboxy, un groupe alcoxy (en Cl-Cl2)
carbol nyle et un groupe carbamoyl non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle en Cl-C4 ainsi que leurs sels.
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Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels : R. est un groupe éthyle ou un groupe 1-hydroxyéthyle ;
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R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; J R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro- phényle, un groupe p-aminophényle, ou un groupe p-chlorophényle ; X représente un atome d'oxygène ;
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le symbole-E-représente un atome de soufre ;
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le symbole--y représente un groupe R ? =C-où un groupe acétoxyméthyle, un groupe
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carbamoyloxyméthyle, un groupe (1-methyl-1, 2, 3, tétrazol-5-yl)-thiométhyle, un groupe (l-carboxy-
5méthyl-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl)-thiométhyle, un groupe [1- (2-carboxy) éthyl-l, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl]-thiométhyle, un groupe 2- (2-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-2, 5-dihydro- 1,2,4-triazin-3-yl)-thiométhyle ou un groupe [1- (2- diméthylamino)-éthyl-l, 2, 3, 4-tétrazol-S-yl]-thiomé- thyle, ainsi que leurs sels.
Les sels des composés de formule (I) englobent les sels d'addition d'acide avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, par exemple, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique et l'acide salicylique, de même que les sels avec des bases inorganiques, par exemple, des bases de métaux alcalins, en particulier, des bases de sodium ou de potassium, ou avec des bases de métaux alcalino-terreux, en particulier, des
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bases de calcium ou de magnésium, ou encore avec des bases organiques,
par exemple, des alkylamins, de préférence, la triéthylamine.
Il est bien connu que l'élimination d'un groupe protecteur carboxy classique d'un dérivé de 03-lactame, en particulier, d'un dérivé bicyclique, peut être une réaction critique. Le choix d'un ester approprié, c'est-à-dire d'un ester pouvant subsister en toute sécurité à la suite d'un procédé à plusieurs étapes, tout en étant aisément clivé au terme de ce dernier, est souvent le facteur crucial intervenant dans le succès d'une méthode de synthèse conduisant à un composé de formule (I) et ce, quels que puissent être l'insignifiance du premier et l'attrait du second ;
d'où le besoin constant de trouver de nouveaux groupes protecteurs carboxy dans la chimie des antibiotiques de ss-lactame. Les esters de formule (I) et leurs sels fournissent une nouvelle famille de groupes protecteurs carboxy, généralement clivables dans les conditions modérées requises pour la subsistance de la fraction-lactame sensible avec un avantage supplémentaire résultant du fait que le degré désiré de réactivité peut être modulé par le choix du ou des substituants du noyau R4. Plus spécifiquement, les substituants attirant les électrons (par exemple, R4 = p-nitrophényle) assurent une plus grande stabilité vis-à-vis de l'hydrolyse acide, tandis que les substituants donneurs d'électrons (par exemple, R4 = p-méthoxyphényle) réduisent la stabilité des esters (II)
comparativement au noyau de base (R4 = phényle).
Comme on s'y attendait, l'avantage principal offert par les esters de formule (I) et leurs sels vis-à-vis des groupes protecteurs carboxy classiques connus dans la littérature et couramment
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utilisés, par exemple, les groupes benzyl, p-nitrobenzyl, tert-butyle, diphénylméthyle et analogues, réside dans la douceur des conditions nécessaires pour leur clivage.
De plus, la plupart de ces esters résistent à l'ozonolyse et au permanganate aqueux froid contrairement, par exemple, aux esters allyliques, tandis que leurs dérivés a-phosphoranylidène peuvent subir aisément une réaction interne de Wittig avec un thioester-carbonyle du type décrit par Woodward et al., "J. Am. Chem. Soc. " 100, 8214, 1978, contrairement, par exemple, aux esters trichloréthyliques.
Un exemple éloquent est offert par la synthèse de l'acide (sur, 6s) -6-éthyl-2- (1-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl-pénem-3-carboxylique que la Demanderesse n'a pas été à même d'obtenir par hydrogénation catalytique de son ester benzylique ou p-nitrobenzylique (il se produit plutôt une réduction en 2-méthylpénem) ou par titrage de son ester acétonylique avec du NaOH O, 1N (migration de la double liaison pénem dans la position exocyclique) ou encore par hydrolyse de son ester tert-butylique à l'intervention de l'acide trifluoracétique ou de l'iodure de triméthylsilyle (perte de la fraction ss-lactame).
Finalement, suivant la présente invention, ce produit a été obtenu avec un haut rendement par hydrolyse acide extrêmement modérée de son ester 1-phénoxyéthylique, c'est-à-dire par simple exposition à de l'acide acétique aqueux, voire même par agitation avec une solution aqueuse de métabisulfite de sodium.
Un autre avantage offert par les esters de formule (I) et leurs sels, suite à leur possibilité de subsister à différents procédés, tout en étant cependant aisément clivés au terme de ces derniers, réside dans leur utilisation dans des procédés
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concernant l'interconversion entre des composés de formule (I), interconversion qui, dans d'autres conditions, serait impossible ou ne serait pas commode à réaliser sur les acides libres correspondants.
Un avantage supplémentaire offert par l'utilisation de ces esters et de leurs sels, réside dans la facilité d'estérification de leurs précurseurs d'acides carboxyliques, cette estérification ne nécessitant aucune étape d'activation comme c'est le cas pour leur transformation en halogénures d'acyle selon la technique antérieure. Un autre avantage vis-à-vis de certains réactifs connus utilisés pour la protection des acides carboxyliques, réside dans leur faible prix, puisqu'aussi bien la préparation (voir ci-après) de la plupart des esters de formule (I) peut être effectuée en masse à partir de matières extrêmement bon marché telles que lacétylène, le phénol et le chlorure d'hydrogène.
Comme on le sait, les acides libres provenant du clivage des esters de formule (I) exercent une haute activité antibactérienne à la fois chez les animaux et chez l'homme contre les bactéries gram-positives et gramnégatives telles que les staphylocoques, les streptocoques, les diplocoques, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria. Ils exercent également une haute activité contre les puissants micro-organismes producteurs de ss-lactamase, par exemple, Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P 99, Proteus positif à l'indole et analogues, ainsi que contre les souches de Pseudomonas aeruginosa.
En conséquence, ces acides libres et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles en thérapie humaine et vétérinaire.
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Les composés de formule (I) peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes consistant à :
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A) réunir un synthon de formule (II) :
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dans laquelle R6 représente un radical dérivant d'un a-amino-acide, d'un a-hydroxyacide, d'un a-céto-acide ou d'un acide a-alcénorque où les groupes amino, hydroxy et céto sont libres ou protégés par un groupe protecteur couramment utilisé dans le domaine des peptides,
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tandis que R,R X ont les significations j 4 définies ci-dessus, avec un autre synthon, puis traiter le produit intermédiaire ainsi obtenu selon des procédés connus
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en soi, pour obtenir un composé de formule (I) ou B) faire réagir un acide de formule (III)
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dans laquelle les symboles-E-,--Y ont les
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significations définies ci-dessus,
ou un sel de cet ;acide, avec un halogénure de formule (IV) :
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dans laquelle
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Z représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor, tandis que R, et X ont j 4 les significations définies ci-dessus, et éventuel- lement transformer un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou éventuellement transformer un composé de formule (I) en un de ses sels ; et/ou, si on le désire, obtenir un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels ; et/ou, si on le désire, séparer un mélange d'iso- mères de formule (l) en isomères individuels.
Les composés de formule (I) peuvent être transformés en acides carboxyliques libres correspondants par un nouveau procédé qui rentre également dans le cadre de la présente invention.
Le deuxième synthon (ou bloc de constitution) utilisé dans le procédé A) indiqué ci-dessus peut être n'importe quel fragment pouvant être situé dans la structure du composé de formule (I) pour autant qu'il ne contienne pas le groupe ester
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qui est déjà fourni dans le procédé A) par le synthon de formule (II). Normalement, le produit de la réaction entre le synthon de formule (II) et le deuxième synthon, sera un composé que l'on soumettra à un traitement complémentaire.
La préparation d'un synthon de formule (II) consiste à faire réagir un acide carboxylique de formule (V) :
R6-COOH (V) dans laquelle R6 a la signification définie ci-dessus, ou un de ses sels, avec un halogénure de formule (IV) :
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dans laquelle Z, R, R., R. et X ont les significations définies ci-dessus.
Le procédé mentionné sub A) ci-dessus consiste à traiter le produit de formule (II) suivant des procédés généraux connus en soi pour obtenir un ester classique d'un acide de formule (III) (par exemple, son ester p-nitrobenzylique) à partir d'un ester classique d'un acide de formule (V). Parmi ces procédés, les procédés préférés sont ceux permettant la transformation, en plusieurs étapes, d'un ester d'acide glyoxylique, c'est-à-dire un composé de formule (V) dans laquelle R6 représente HCO-, en un pénem (voir, entre autres, Woodward et al., "J. Am. Chem. Soc. ", 101, 6296, 1979).
Un certain nombre d'autres procédés sont décrits, par exemple, par R. Bucourt dans"Recent Advances in the Chemistry of ss-Lactam Antibiotics", Royal Soc. of Chemistry, Special Publ. n 38 (1980), 1-25.
Suivant un procédé préféré de l'invention,
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on de préférence, l'acide carboxylique de on choisit que de formule (V) parmi le groupe comprenant l'acide tartrique, l'acide fumarique et l'acide glyoxylique.
La réaction entre un composé de formule (V) ou un de ses sels et un composé de formule (IV) peut être effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température se situant entre environ-70 et environ 140 C, de préférence, entre environ-20 et environ 500C.
Lorsque, comme acide libre, on utilise un composé de
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formule (V), la présence d'une base organique ou inorganique ajoutée est habituellement nécessaire.
Parmi les bases organiques appropriées, il y a, par exemple, la pyridine, la lutidine, la collidine ou une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine ou l'éthyl-diisopropylamine ; parmi les bases inorganiques appropriées, il y a, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux, par exemple, NaOH ; les carbonates ou les hydrogénocarbonates. Ces bases sont utilisées, de préférence, à peu près en une quantité molaire équivalente.
Parmi tous les procédés connus en soi à propos du procédé mentionné sub A) ci-dessus, dans un procédé préféré, on part dtun composé de formule (II) et on aboutit à un composé de formule (I) dans
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laquelle le symbole-E-est un atome de soufre, tan-
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us dis que le symbole--Y
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a la signification définie ci-dessus.
Ce procédé préféré comprend les étapes consistant à : représente =C-où R-lt) oxyder un composé de formule (II) dans laquelle R6 représente le radical dérivant de l'acide L (+) tartrique, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R6 est un groupe formyle ;
21) condenser ce composé ou un hydrate, un acétal ou encore un hémi-acétal de ce composé avec une azétidinone de formule (VI) :
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dans laquelle R., et R-ont les significations définies ci-dessus, pour obtenir un composé de formule
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(VII) :
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dans laquelle
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R., X ont les significations défii J 4 o nies ci-dessus ;
31) transformer un composé de formule (VII) en un composé de formule (VIII) :
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dans laquelle
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FL, X ont les significations définies ci-dessus et Ph représente un groupe phényle ; et 4') cycliser un composé de formule (VIII) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle
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le symbole-E-représente-S-et le symbole-y R représente =C-où la signification définie
Rci-dessus.
L'étape indiquée sub 1') ci-dessus peut être effectuée avec un agent oxydant approprié, par exemple, le tétracétate de plomb. Les étapes indiquées sub 2'), 3') et 4') peuvent être effectuées suivant des procédés bien connus, par exemple, ceux mentionnés dans la demande de brevet britannique
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publiée n 8. 005. 476 de la Demanderesse.
En particulier, par exemple, on peut effectuer l'étape 2') :
A) en chauffant dans un solvant inerte anhydre tel que le benzène ou le toluène, avec distillation azéotrope simultanée de l'eau formée, ou
B) par traitement avec des tamis moléculaires à la température ambiante ou
C) dans un solvant dipolaire aprotique tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un catalyseur basique tel que la triéthylamine, à une température se situant entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé.
On peut effectuer l'étape 3t), par exemple, en faisant réagir le composé de formule (VII) avec un agent dthalogénation pour obtenir l'halogénure correspondant (de préférence, l'halogénation est effectuée avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure), puis en faisant réagir l'halogénure obtenu avec de la triphénylphosphine, soit à la température ambiante sur un support inerte, c'est-à-dire en absence d'un solvant, soit dans un solvant organique inerte, par exemple, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température se situant entre la température ambiante et environ 70 C. On peut effectuer l'étape 4'), par exemple, par chauffage dans un solvant inerte, par exemple, le benzène, le toluène,
le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le dichlorométhane, à des températures variant entre environ 700C et environ 150oC, de préférence, en travaillant sous une atmosphère d'azote.
La réaction entre un composé de formule (III) et un composé de formule (IV) peut être effectuée dans les mêmes conditions expérimentales que celles mentionnées ci-dessus pour la réaction entre
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un composé de formule (V) et un composé de formule (IV). Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut transformer un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) dont R. et/ou Y ont des significations différentes choisies parmi celles déjà indiquées.
Lorsqu'une transformation de ce type concerne le groupe Ru'il peut s'agir, par exemple, de la transformation d'un groupe amino protégé en un groupe amino libre et/ou de la transformation d'un groupe amino libre en un groupe acylamino, ou encore d'une transformation d'un groupe alkyle comportant un groupe hydroxy protégé en un groupe alkyle comportant un substituant hydroxy libre. Lorsqu'une transformation de ce type concerne le radical Y, elle peut être, par exemple, la modification chimique d'un substituant occupant la position 3 d'une céphalosporine ou d'un 2-thiacéphem, ou encore la modification chimique d'un substituant en position 2 d'un pénem, ou d'un pénam.
En variante, les radicaux E et Y peuvent être modifiés à un degré complétant, après cette transformation, un noyau ss-lactame bicyclique différent de celui de départ et choisi parmi les classes de la pénicilline, de la céphalosporne, du pénem, du carbapénem ou de la 1-oxa-l- déthiacéphalosporine, un exemple courant de ce type de transformation étant l'élargissement du noyau d'une pénicilline en une céphalosporine.
Ces transformations sont des procédés connus en soi et elles peuvent être effectuées en analogie avec des procédés bien connus, par exemple, dans les mêmes conditions expérimentales que celles déjà mentionnées dans la littérature pour la transformation d'un ester classique (par exemple, l'ester p-nitrobenzylique) d'un acide de formule (III) en un
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même ester classique d'un acide différent de formule (III).
La salification facultative d'un composé de formule (I), de même que la transformation d'un sel en un composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en composé libre peuvent être effectuées par des procédés classiques.
Par exemple, la séparation d'isomères optiques peut être effectuée par salification avec une base ou un acide optiquement actif avec cristallisation fractionnée ultérieure des sels diastéréoisomères, cette cristallisation étant suivie d'une récupération des acides ou des bases isomères optiquement actifs.
La séparation d'un mélange d'isomères géométriques cis et trans peut être effectuée, par exemple, par cristallisation fractionnée ou par chromatographie.
La préparation d'un acide libre de formule (III) à partir d'un ester de formule (I) (qui rentre également dans le cadre de la présente invention) est effectuée par clivage de l'ester de formule (I). De préférence, le clivage est effectué par hydrolyse, de préférence, par hydrolyse acide. L'hydrolyse acide englobe normalement l'utilisation de différents acides de Lewis et de Brönsted, principalement en fonction du groupe R4 présent dans l'ester de départ.
Les conditions choisies pour l'hydrolyse avec des acides de Brönsted englobent l'acide trifluoracétique, dilué dans un solvant organique inerte ou sans solvant (cet acide est approprié, par exemple, lorsque R4 est un noyau phényle substitué par des groupes attirant les électrons tels que le groupe NO2), l'acide p-toluène-sulfonique dans le benzène (une durée de 1-2 heures à la température ambiante est généralement suffisante lorsque R4 est un noyau
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phényle non substitué) ; de même que l'acide formique.
De préférence, avec les substrats de p-lactame plus sensibles, on emploie, des acides inorganiques (par exemple, l'acide borique) ou des acides carboxyliques (par exemple, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide acétique et l'acide phtalique) plus faibles, habituellement dissous dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple, le tétrahydrofuranne. On peut même souvent utiliser une solution de NaSO-dans un mélange d'eau et d'un solvant organique ou un tampon aqueux légèrement acide lorsque R4 ne contient pas des substituants attirant les électrons, tandis que des esters de formule (I) dans laquelle R4 est un noyau phényle substitué par des groupes donneurs d'électrons (par exemple, OCH3), peuvent être clivés par simple exposition à l'eau.
Parmi les acides de Lewis choisis pouvant intervenir dans le clivage d'esters de formule (I), il y a, par exemple, AlCl3, BF3, ZnBr2,
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ZnCI, . On peut les utiliser dans 4 j un solvant organique inerte, par exemple, le dichlorométhane ou le nitrométhane, ou encore dans un mélange de solvants organiques, habituellement à une température variant entre environ-20 C et environ +30 C, de préférence, à une température d'environ OOC, les acides de Lewis plus réactifs (par exemple, AlC13) étant à nouveau nécessaires lorsque R4 contient des substituants attirant les électrons, les acides de Lewis moins réactifs (par exemple, ZnC12) étant préférés dans d'autres conditions.
Dans le cas particulier où R4 représente un groupe o- ou p-nitrophényle, pour le clivage de l'ester, on peut faire intervenir une réduction chimique (par exemple, avec NH4Cl/pou- dre de fer) ou catalytique (par exemple, avec de lthydrogène/charbon palladié), puisqu'aussi bien le
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clivage des esters intermédiaires de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe o-ou p-amino- phényle, est même plus aisé. On peut préparer des halogénures de formule (IV) par addition d'un acide de formule HZ dans laquelle Z a la signification définie ci-dessus, à un mélange d'éther vinylique/ thioéther de formule (IX) :
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dans laquelle R2, R3, R4 et X ont les significations définies ci-dessus.
Cette réaction peut être effectuée en présence ou en absence d'un solvant organique inerte sec tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne, de préférence, en absence d'eau ou d'humidité, ainsi qu'à une température se situant entre environ-50 et environ +50 C, de préférence, entre environ -150C et environ +30 C.
Les composés de formule (IX) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés à partir de composés connus suivant des méthodes générales.
Des méthodes spécifiques choisies englobent l'addition d'un phénol/thiophénol à un alcyne (voir, par exemple, W. Reppe et al.,"Annalen der Chemie"601, 8l, 1965) ; la réaction d'un halogénure de vinyle (par exemple, le chlorure de vinyle) ou d'un ester vinylique (par exemple, l'acétate de vinyle) avec un phénoljthiophénol ; la réaction d'un éther alkyl-arylique/thioéther, substitué en position 2 de la chaîne alkyle avec un groupe approprié qui s'éloigne (par exemple, un halogénure, un groupe mésyloxy) avec une base (voir, entre autres, W. M.
Lauer et M. A. Spielman,"J. Am. Chem. Soc.", 55 1572, 1933).
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Les composés répondant aux formules (III), (V) et (VI) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés par des procédés connus à partir de composés connus.
L'invention fournit également des composés répondant à la formule (II) :
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dans laquelle
R6 représente un radical dérivant d'un a-amino-acide, d'un a-hydroxyacide, d'un a-céto-acide ou d'un acide a-alcénoique où les groupes amino, hydroxy et céto sont libres ou protégés par un groupe protecteur d'un usage courant dans le domaine des
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peptides, tandis que R et X ont les siJ 4 gnifications définies ci-dessus.
Des composés préférés de formule (II) sont ceux dans lesquels R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro- phényle, un groupe p-chlorophényle, un groupe p-aminophényle, un groupe p-tolyle, un groupe p-tert-butylphényle ou un groupe p-acétamidophé- nyle ; X représente un atome d'oxygène ; R6 représente le radical dérivant de l'acide tartrique, de l'acide fumarique ou de l'acide glyoxylique.
L'invention fournit également des composés répondant à la formule (VII) :
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dans laquelle fL , X ont les significations défi-
Rnies ci-dessus.
L'invention fournit également des composés répondant à la formule (VIII) :
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dans laquelle
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R., , et Ph ont les significations définies ci-dessus.
Des composés particulièrement préférés répondant aux formules (VII) et (VIII) sont ceux dans lesquels : R. représente un groupe éthyle ou un groupe 1-hydroxy- éthyle ; R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; X représente un atome d'oxygène ;
R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro- phényle, un groupe p-chlorophényle, un groupe p-aminophényle, un groupe p-tolyle, un groupe p-tert-butylphényle ou un groupe p-acétamido-
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phényle ;
R5 représente un groupe acétoxyméthyle, un groupe carbamoyloxyméthyle, un groupe (1-méthyle-1, 2, 3, 4- tétrazol-5-yl)-thiométhyle, un groupe [1- (2-
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diméthylamino)-éthyl-l, méthyle, un groupe (1-carboxyméthyl-1, 2, 3, 4tétrazol-5-yl)-thiométhyle, un groupe [1- boxy) ou un groupe 2- dihydro-l, 2, Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, outre le fait qu'ils sont utiles dans différents procédés chimiques comme indiqué précédemment, les composés de formule (I) peuvent être aisément hydrolysés pour donner les acides carboxyliques libres de formule (III) dont il a été fait mention ci-dessus.
Comme on l'a déjà indiqué, les acides de formule (III), de même que leurs sels acceptables dans le domaine de la pharmacie ou dans le domaine vétérinaire exercent une haute activité antibactérienne à large spectre contre la plupart des bactéries grampositives et gram-négatives à la fois chez l'animal et chez l'être humain ; par conséquent, ils sont utiles dans le traitement des infections provoquées par ces micro-organismes chez l'être humain et l'animal, par exemple, des infections des voies respiratoires telles que la bronchite, la broncho-pneumonie, la pleurésie ; les infections hépatobiliaires et abdominales, par exemple, la pyélonéphrite et la cystite ; les infections obstétriques et gynécologiques, par exemple, la cervicite et l'endométrite ;
les infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple, l'otite, la sinusite et la parotidite.
Comme composés utiles en raison de leur activité antibactérienne, l'invention fournit également des
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composés répondant à la formule (Ia) ci-après :
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dans laquelle R.. -E-et le symbole---Y
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les significations définies ci-dessus ; RI et J représentent chacun un atome d'hydrogène ; X'repré- sente un atome d'oxygène et RI représente un groupe phényle, un groupe 4-méthylphényle, un groupe
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4-chlorophényle, un groupe 4-acétamidophényle ou un groupe 4-méthoxyphényle, de même que leurs sels acceptables dans le domaine de la pharmacie ou le domaine vétérinaire et également les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant un composé de formule (Ia) ou un de ses sels comme principe actif.
On a trouvé que la toxicité des composés de formule (Ia) était semblable à celle des acides carboxyliques libres correspondants de formule (III) et que, par conséquent, ils pouvaient être utilisés en toute sécurité en thérapie.
Les composés de formule (Ia) peuvent être administrés à des mammifères à des niveaux de dosage analogues à ceux adoptés pour les acides carboxyliques libres correspondants de formule (III). De préférence, les composés de formule (Ia) sont administrés par voie orale, encore qu'ils puissent être administrés également par d'autres méthodes classiques, par exemple, par voie parentérale, par exemple, par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou encore par voie rectale. Lorsque les composés de formule (Ia) sont, par exemple, des pénems, les niveaux de
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dosage pour l'administration par voie orale chez les êtres humains adultes se situent entre environ 100 mg et environ 200 mg par dose, une à quatre fois par jour, le niveau de dosage exact dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, le cadre de l'invention englobe également une composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un composé de formule (Ia) ou un de ses sels en association avec un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire (qui peut être un support ou un diluant). Les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant les composés de formule (Ia) ou un de leurs sels, sont habituellement préparées en adoptant des méthodes classiques et elles sont administrées sous une forme appropriée du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. Les formes pharmaceutiques utilisées pour l'administration par voie orale peuvent être, par exemple, des comprimés, des capsules, des comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, ainsi que des dispersions liquides.
Les formes pharmaceutiques utilisées pour l'administration par voie parentérale, par exemple, par voie intramusculaire ou intraveineuse, peuvent être, par exemple, des solutions ou des suspensions ; pour des injections intramusculaires, on peut utiliser des suspensions ou des solutions tandis que, pour des injections intraveineuses, on peut utiliser des solutions aqueuses.
Les formes pharmaceutiques utilisées pour l'administration par voie rectale peuvent être, par exemple, des suppositoires. Les formes pharmaceutiques contiennent les composés de formule (Ia), ainsi qu'un support et/ou un diluant pharmaceutiquement acceptables. Les formes solides pour l'administration
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par voie orale peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre ;
des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium et/ou des polyéthylène-glycols des agents liants, par exemple, les amidons, les gommes arabiques, la gélatine, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose et la polyvinyl-pyrrolidone ; des agents désagrégeants, par exemple, un amidon ou l'acide alginique. Les dispersions liquides pour administration par voie orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions et des suspensions. Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, l'agar-agar, l'alginate de sodium, la pectine, la méthyl-cellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou les solutions pour injections intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, l'eau isotonique stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple, le propylène-glycol, ainsi qu'éventuellement une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les suppositoires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un agent tensio-actif à base d'un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitanne ou la lécithine. Les exem-
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ples ci-après illustrent, mais ne limitent nullement l'invention.
Exemple 1 l-phénoxyl-chloréthane
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A une température de OIC, tout en agitant, on a fait passer du chlorure d'hydrogène anhydre à travers de l'éther phényl-vinylique homogène (26, 5 g, 0, 22 mole) jusqu'à ce que la quantité théorique soit adsorbée (environ 8 g). On a purgé le mélange avec de l'azote et on a utilisé le produit obtenu (34, 3 g) tel quel pour l'étape suivante.
Spectre de résonance magnétique nucléaire Ó parties par million (CDC13) : 1, 88 (3H, d, J = 5,5 Hz, CH-CH3),
6,08 (1H, q, J = 5,5 Hz,,CH, , 6, 8-7, 4 (5H, m, Ar).
Exemple 2 Tartrate de 1-phénoxy-éthyle
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Pendant 30 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution d'acide L (+) tartrique (16, 1 g, 0, 11 mole) et de triéthylamine (30,8 cm3, 0, 22 mole) dans du diméthylformamide (120 cm3) à une solution (refroidie à la glace) de 1-chloro-1-phénoxyéthane (34, 5 g, 0,22 mole) dans du diméthylformamide (80 cm3).
En quelques minutes, il s'est formé un précipité
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blanc. Après une heure, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (1 : 1, 500 g) tout en agitant, puis on a extrait trois fois avec de l'éther diéthylique (3 x 200 cm3).
On a lavé la phase organique combinée
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avec du NaHCO-aqueux à 4%, puis avec de la saumure, j après quoi on l'a séchée sur du NaSO,, filtrée z 4 et évaporée pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune clair (42 g, 98%).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges # max
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(CHC13) : 3450, 3060, 2970, 2930, 1740, 1590, 1490, 1115 cm'.
Spectre de résonance magnétique nucléaire o parties par million (CDC13) : 62 et 1, 64 (6H, chaque d, et COOCH (Ph) 4, et 4, 60 (2H, chaque s, CH-OH), 6, 53, 6, 6, 62 et 6, 64 (2H, chaque q, CH-CH), 6, 26 (10H, m, Ar).
Exemple 3 Glyoxylate de 1-phénoxyéthyle (hydrate)
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Sous une atmosphère d'azote, on a ajouté, par portions, du tétracétate de plomb (46, 1 g, 0, 104 mole) à une solution glacée et agitée de tartrate de 1-phénoxyéthyle (38, mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (250 ml).
Il s'est immédiatement formé un précipité blanc.
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Après une heure, on a séparé le précipité par filtration et on a évaporé le filtrat pour obtenir une huile brune que l'on a dissoute dans de l'éther diéthylique, que l'on a lavée successivement
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avec du BAHCO. aqueux à 4% et de la saumure, que l'on j a séchée (NaSO.), a décolorée avec du z 4 charbon et que l'on a filtrée sur de la célite.
On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir une bouillie blanche qui a donné le produit
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pur par cristallisation dans de l'éther di-isopropylique ; cristaux blancs point de fusion : 95-960c (26, 2 g, 63%).
Spectre d'absorption desrayonsinfrarougesv (CHC1) : 3540, 1745 cm-.
Spectre de résonance magnétique nucléaire J parties par million : 1, 65 (3H, d, J = 5, et 7, 5 Hz, LH 5, 52 (2H, m, échange DO, CH (OH) 2 ;6,58 (1H, q, CH-CH3), 6, 93-7, 44 (5H, m, Ar).
Exemple 4 Fumarate de 1-phénoxyéthyle
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Tout en agitant à une température de 0-10 C, on a traité une solution d'acide fumarique (8, 7 g, 75 millimoles) et de triéthylamine (21 ml, 150 moles)
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dans du diméthylformamide sec (30 ml) avec une solution de 1-phénoxy-1-chloréthane (23, 3 g, 150 millimoles) dans le même solvant (30 ml). On a conservé le mélange réactionnel pendant une nuit dans un réfrigérateur, puis on lta versé dans de l'eau glacée (200 ml) et on l'a extrait avec de l'éther éthylique.
L'évaporation du solvant a laissé le produit brut que l'on a cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et de pétrole léger pour obtenir des cristaux blancs d'un point de fusion de 87-880C (16, 1 g, 60%).
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Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDC13) : 1, 60 (6H, d, J = 6, 55 (2H, q, J = 5, 5 Hz, CH-CH3) 6, protons vinyle et aryle).
Exemple 5 Glyoxylate de 1-phénoxyéthyle
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On a fait passer un courant d'ozone dans de l'oxygène sec à travers une solution de fumarate de l-phénoxyéthyle (0, 6 g dans du dichlorométhane (20 ml) jusqu'à ce qu'une couleur bleu foncé apparais-
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se.
On a purgé la solution avec de l'azote et on a ajouté du gel de silice (2 g). On a laissé le mélange atteindre la température ambiante tout en agitant vigoureusement et, après une heure, on l'a filtré. On a lavé le filtrat avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux dilué, on l'a séché (Na2S04) et on l'a évaporé pour obtenir ainsi le
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produit sous rubrique qui est identique à l'échan- tillon décrit à l'exemple 3.
Exemple 6 6-phénoxyacétamidopénicillanate de 1-phénoxyéthyle
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On a ajouté de la triéthylamine (200 ul, 1,43 millimole) à une solution de pénicilline V (500 mg, 1, 43 millimole) dans du tétrahydrofuranne (5 ml). A cette solution, tout en agitant à une température de 0 C, on a ajouté du 1-phénoxy-1chloréthane (235 mg, 1, 5 millimole) dans de l'acétonitrile (2 ml). Après une heure à OoC, on a partagé le mélange réactionnel entre de l'éther éthylique et du NaHCO3 aqueux à 4%.
L'évaporation des solvants hors de la couche organique séchée (NaSO.) a laissé un sirop que l'on a cristallisé une fois dans de l'éther diisopropylique pour obtenir ainsi le produit sous rubrique sous forme d'un solide légèrement cireux avec un rendement presque quantitatif.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDC13) : 1, 44, 1, et 1, 57 (6H, chaque s, gem-CH3) 1, 68 (3H, d, J = 5, 5 Hz, 4, et 4, 43 (1H, chaque s, N-CH-CO) 4, 53 (2H, s, OCH-CO)
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5, 45-5, 80 (2H, m, protons p- lactame) 6, 63 (lH, m, CH-CH3) 6, 76-7, 40 (llH, m, CONH et Ar).
Exemple 7 Acide 6-phénoxyacétamidopénicillanique
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Pendant 30 minutes, on a agité, à la température ambiante, un mélange de 6-phénoxyacétamidopénicillanate de l-hydroxyéthyle (50 mg) et de ZnC12 (58 mg) dans du dichlorométhane sec exempt d'éthanol. Ensuite, on a ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'acide citrique aqueux à 5% et on a lavé plusieurs fois la couche organique avec de la saumure, on l'a séchée (Na2SO4), on l'a filtrée sur du"Hi-flow" et on l'a évaporée pour obtenir ainsi la pénicilline V escomptée sous forme d'une mousse blanche avec un rendement presque quantitatif.
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Exemple 8 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-phénoxyéthyle
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On a ajouté une solution d'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (1, 04 g, 3 millimoles) et de triéthylamine (0,42 ml, 3 millimoles) dans de l'acétonitrile (5 ml) froid (OOC) à une solution agitée de 1-chloro-1-phénoxyéthane (0, 47 g, 3 millimoles) dans le même solvant. Il s'est immédiatement formé un précipité blanc.
Après une heure à OOC,, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'a extrait avec de l'éther éthylique (2 x 50 ml). On a
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séché les extraits organiques (NaSO.) et on les a z 4 évaporés pour obtenir le produit brut sous forme d'un solide avec un rendement quantitatif. Par cristallisation dans de l'éther éthylique, on a obtenu un échantillon analytique ; point de fusion : 90 C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges 9 max (KBr) : 3430-3270, 1780, 1715, 1650, 1600, 1580 et
1525 cm".
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Spectre de résonance magnétique nucléaire # parties par million (CDC13) : 1,71 (3H, d, J = 5 Hz, CH-CH3)
2,03 (3H, s large, 3-CH3) 3, 33 (2H, ABq, J = 18 Hz, sépa- ration de lignes internes 14 Hz,
2-CH2) 4, 55 (2H, s, 0-CH2CO)
4, 98 (lH, d, J = 6 Hz, 6-H)
5,87 (1H, dd, J = 6 et 9 Hz, 7-H)
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6, 69 (1H, q, J = 5 Hz, CH-CH3)6, 8-7, 4 (llH, m, CONH et Ar).
Exemple 9 Acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique
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Procédé a)
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On a dissous du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-phénoxyéthyle (50 mg) dans 3, 5 ml d'une solution d'acide trifluoracétique à 20% dans du dichlorométhane sec. On a agité le mélange pendant une heure à -100C.
Par traitement (évaporation jusqu'à siccité, partage du résidu entre de l'acétate d'éthyle
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et une solution aqueuse diluée de NaHCO-, acidification de cette dernière et ré-extraction avec de l'acétate d'éthyle), on a obtenu le produit sous rubrique avec un rendement presque quantitatif.
Procédé b)
On a dissous l'ester 1-phénoxyéthylique (48 mg) dans du benzène sec (3 ml) et on a agité pendant 1, 5 heure à la température ambiante avec une quantité molaire équivalente d'acide p-toluène-sulfonique (10 mg) et, après cette période, la chromatographie sur couche mince a révélé une transformation complète. On a filtré le mélange pour recueillir une poudre (37 mg, rendement quantitatif) qui, à la chromatographie sur couche mince était identique à un échantillon authentique du produit sous rubrique.
Procédé c)
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On a agité du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl- 3-céphem-4-carboxylate de 1-phénoxyéthyle (50 mg) dans du dichlorométhane sec (2 ml) avec du ZnC12 (58,2 mg) pendant 15 minutes à la température ambiante et, au terme de cette période, la chromatographie sur couche mince a révélé une transformation complète. On a repris le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution diluée de HC1, on l'a séché (Na2S04) et on l'a éva- poré pour obtenir le produit sous rubrique.
Procédé d)
On a traité l'ester 1-phénoxyéthylique (50 mg) dans du diméthylformamide (1 ml) avec du
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Na2S205 ml). Après agitation pendant z z aqueux O, lM (116 heures à la température ambiante, la transformation en produit sous rubrique était d'environ 5%.
On a ensuite ajouté de l'acide acétique (1 ml) et la transformation a atteint 45-50% après 24 heures.
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Lorsqu'on a ajouté 0, 1 ml de H-PO. à 85%, à la chromatographie sur couche mince et en contrôlant pendant 2 heures, on a observé une transformation de 80-85% en produit sous rubrique.
Exemple 10
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3 (S)- )- (1-méthyl-1, [1-hydroxy-1- azétidin-2-one
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Etape a)
On a ajouté de l'acide bromacétique (13, 9 g, 0, 1 mole) et de lthydrogénocarbonate de sodium (8,4 g, 0, 1 mole) dans de l'eau (100 ml) au sel de sodium du 1-méthyl-5-mercapto-tétrazole (17, 14 g, 0, 1 mole) dans de l'éthanol à 95% (100 ml) et on a agité le mélange obtenu pendant 2 heures à la température ambiante.
On a éliminé le solvant organique sous vide, on a acidifié la solution aqueuse obtenue avec du HC1 2N, on l'a saturée avec du NaCl et on l'a extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On a séché les extraits combinés (NaSO) et on les a évaporés pour obtenir une bouillie qui a cristallisé dans l'éther diisopropylique, donnant ainsi 16, 4 g (94%) d'acide (1-methyl-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl)-thioacétique sous forme de cristaux blancs, point de fusion : 112 C.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (d 4, (3H, s, CH3) 4, 19 (2H, s, CH2) 10, 70 (1H, s, échange D20, OH).
Etape b)
Pendant 5 minutes, à une température de 0 C, on a agité une solution du produit de l'étape a) (6,97 g, 0, 04 mole) et de triéthylamine (0, 56 ml, 0,04 mole) dans du dichlorométhane sec (200 ml) et, au terme de cette période, on a ajouté, par portions, du PC15 (8, 33 g, 0, 04 mole). Après agitation pendant 30 minutes à OOC et après une heure supplémentaire à la température ambiante, on a évaporé le mélange sous vide jusqu'à siccité, on l'a repris dans du dichlorométhane (60 ml), on en a séparé les matières insolubles par filtration et on l'a ajouté goutte à goutte à une solution de pyridine (12, 9 ml ; 0, 16 mole) dans du dichlorométhane (100 ml) que l'on avait préalablement saturé avec H2S à 0 C.
On a agité le mélange obtenu pendant 70 minutes à 0 C, puis on l'a débarrassé de l'excès de H2S par évaporation sous vide. On a dissous le résidu dans du dichlorométhane
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et on l'a lavé successivement avec du H2S04 10% et de la saumure. Après élimination du solvant, on a obtenu 7, 5 g (rendement quantitatif) d'acide (1méthyle-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) Spectre d'absorption des rayons infrarouges max # max (nujol) : 2540 et 1690 cm Spectre de résonance magnétique nucléaire d parties
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par million (d-acétone) : 6 4, s, CH3) 01 (3H,4, 44 (2H, s, CH2) 7, 57 (1H, s, échange D20, SH).
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Etape c)
A une température de OOC, on a ajouté goutte à goutte une solution du produit de l'étape b) (4, 1 g, 21, 6 millimoles) dans du NaOH IN (21, 6 ml, 21, 6 miDimoles) à une solution de 3 (S)-[1(R)-tert- butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4 (R,S)-acétoxy-azétidin- 2-one (4,1 g, 14,3 millimoles) dans de l'eau (40 ml) et de l'acétone (80 ml).
On a agité le mélange pendant 2 heures à 100C et, de temps à autre, on y a ajouté quelques gouttes de NaOH IN afin de maintenir le pH entre 7, 6 et 7, 9. En éliminant le solvant, on a extrait plusieurs fois la solution aqueuse avec du dichlorométhane, on a séché les extraits organiques (Na2SO4) et on les a évaporés sous vide. La chromatographie
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du résidu huileux (SiO H comme éluants) a donné 2, 5 g (42%) de (3S)-[1(R)-tert-butyl- diméthylsilyloxyéthyl]-4 (R)-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-azétidin-2-one sous forme d'une gomme incolore.
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Spectre d'absorption des rayons infrarouges J 1 max (CHC13) : 1775 et 1690 cm"-.
Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDC13) : 0, 06 (6H, s, Me2) 0, 88 (9H, s, But) 1, 20 (3H, 6 Hz, CH-CH) 3, 2 et 4 Hz, CH-CH-CH) 4, (3H, s, N-CH3) 4, 39 (2H, s, CH2) 5, 34 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 6, 79 (1H, s large, échange DO, NH).
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Pour C-HN0 Trouvé : 32 ; H 6, 58 N 16, 67 ; S 15, 28 Calculé : 14 ; H 6, 52 ; N 16, 77 ; S 15, 36.
Etape d) Pendant 7 heures, on a chauffé à reflux une solution du produit de l'étape c) (0, 835 g, 2 millimoles) et de glyoxylate de 1-phénoxyéthyle à une molécule d'eau (0, 764 g, 3, 6 millimoles) dans du benzène avec élimination azéotrope de l'eau formée au cours de la réaction.
La chromatographie (Si02 ; EtOAc/C6H12 comme éluants) du résidu a donné le composé sous rubrique (mélange de quatre diastéréoisomères) sous forme d'une mousse blanche (501 mg, 41%).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges v 1 max (CHC13) : 3600-3100, 1765 et 1690 Spectre de résonance magnétique nucléaire o parties par million (CDC13) : 0, (6H, s, Me2) 0, 87 (9H, s, Bu 1, 13 et 1, 18 (3H, chaque d, 1, (3H, 3, 3, 4, 30 (1H, 4, 15 et 4, chaque s, CH2) 4, s large, échange D20, CH-OH) 5, 20-5, 35 (1H, m, CH-CH-S) 5, 40-5, 6, 30-6, 70 (1H, m, CH3-CH-OPh) 6, 80-7, 40 (5H, m, Ar).
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Exemple 11 (4R)- (3S)- chloro-l- din-2-one.
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On a traité successivement une solution agitée de (4R) 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) thioacétylthio- éthyl]-l- méthyl-azétidin-2-one (360 mg millimole) dans du tétrahydrofuranne sec (8 ml) à-35 C sous une atmosphère d'azote avec de la pyridine (0, ml ; 0, millimole), puis avec du chlorure de thionyle (0, ml ; 0, 59 millimole). Il s'est formé immédia-
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tement un précipité blanc. Après 5 minutes, on a chauffé le mélange réactionnel à OIC., on l'a filtré et on a lavé le solide avec du tétrahydrofuranne sec.
On a évaporé le filtrat et les produits de lavage sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique à l'état brut sous forme d'une gomme jaune clair (370 mg ; 100%).
Spectre d'absorption des infrarouges \) 1 max (CHC13) : 1785, 1700 cmExemple 12 (4R)- (3S)- triphénylphosphoranylidène-1- (1-phénoxyéthyl) carbonyl]-méthyl-azétidin-2-one.
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Tout en agitant, à une solution de (4R)- (1-méthyl-l, (3S) chloro-l- tidin-2-one (360 mg on a ajouté
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de la pyridine (0, 046 ml ; 0, 57 millimole), de la triphénylphosphine (300 mg ; 1,14 millimole) et du gel de silice ("Kieselgel 60", 2 30-400 mailles ; 2, 2 g). On a éliminé convenablement le solvant sous vide et on a laissé reposer le résidu pendant deux heures à la température ambiante, période au terme de laquelle on l'a placé au sommet d'une colonne de gel de silice. Par élution avec des mélanges d'acé-
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tate d'éthyle/cyclohexane, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'une mousse blanche (283 mg ; 58%).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges 9 1 max (CHC13) : 1755, 1690, 1620 cm Exemple 13 (5R, 6S)-6-[(1R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]- 2- (1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem- 3-carboxylate de 1-phénoxyéthyle
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Pendant 3 heures, sous une atmosphère d'azote, on a chauffé à reflux une solution de (4R)-
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(l-méthyl-1 (3S)
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2, 3,triphénylphosphoranylidène-1- (1-phénoxyéthyl)-oxy- carbonyl]-méthyl-azétidin-2-one (282 mg ; 0, 33 millimole) dans du toluène sec (12 ml).
L'élimination du solvant et la chromatographie sur du gel de silice (mélanges d'acétate d'éthyle/toluène comme éluants), a donné le composé sous rubrique (deux diastéréoisomères) sous
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forme d'une gomme ; 120 mg Spectre d'absorption des rayons ultraviolets A (hexane) : 334 nm. max Spectre d'absorption des rayons infrarouges \) 1 max ) : 1790, 1705 cm-.
Spectre de résonance magnétique nucléaire o parties par million (CDC13) : 0, 05 (6H, s, Me2) 0, 87 (9H, s, Bu) 1, 19 (3H, d, J = 6 Hz, CH3-CH-OSi) 1, 68 (3H, d, J = 5 Hz, 3, 68 (1H, dd, J = 2 et 4 Hz, CH-CH-CH)
3,88 (3H, s, N-CH3)
4,21 (1H,m,CH3-CH-Osi)
4, 58 et 4, 64 (2H, chaque ABq, J = 13 Hz, séparation de lignes internes 14 et 7 Hz)
5, 54 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 6, 58 et 6, 63 (1H, chaque q, J = 5 Hz,
CH3-CH-OPh)
6, 90-7, 40 (5H, m, Ar).
Pour C22H35N5O5SiS2
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Trouvé : C 63 ; H 6, 24 ; N 12, 08 88 Calculé : C H 6, 11 N 12, 12 ; S 11, 10.
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Exemple 14 (SE, 6S)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(1-méthyl-1,2,3,4- tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-pénem-3-carboxylate de 1-phénoxyéthyle
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Procédé A
Pendant 5 heures, à 28oC, on a agité une
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solution de (5R 6S) silyloxyéthyl]-2- 3, 4-tétrazol-5-yl)thiométhyl-pénem-3-carboxylate de 1-phénoxyéthyle (22 mg ; 0, 038 millimole) dans du tétrahydrofuranne (1 ml), de l'eau (1 ml) et de l'acide acétique (3 ml).
On a concentré le mélange sous vide.
Par chromatographie du résidu sur du gel de silice en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/toluène, on a obtenu tout d'abord la matière de départ n'ayant pas réagi, puis le composé sous rubrique sous forme d'une mousse blanche (4, 6 mg 26%).
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AI
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Spectre d'absorption des rayons ultraviolets max ' Procédé B
A une température de OOC, on a traité une solution de l'ester de pénem o-silylé (15 mg ; 0, 026 millimole) dans du tétrahydrofuranne sec (0, 5 ml)
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avec du fluorure de tétrabutyl-ammonium (20, 0, millimole). On a agité le mélange obtenu pen- dant 3 heures à la température ambiante, puis on l'a versé dans de l'eau et on l'a extrait avec de l'acéta- te d'éthyle. On a séché la phase organique combinée (Na ? SO ) et on l'a évaporée pour obtenir unehuile brune.
Par chromatographie sur du gel de silice en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle/cyclohexane, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'une gomme jaune clair (1, 8 mg ; 15%).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets
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max ' Exemple 15 (SR tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de sodium
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Procédé a)
Pendant 20 heures, à une température de 25 C, on a agité une solution de (5R, 6S)-6-[1(R)tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-(1-méthyl-1,2,3, 4tétrazol-5-yl)-thiométhyl-pénem-3-carboxylate de 1phénoxyéthyle (69 mg ; 0, 12 millimole) dans de l'acide oxalique aqueux 0, 4N (16 ml) et du tétrahydrofuranne (6 ml).
On a neutralisé le mélange avec du NaHC03'on lIa évaporé sous vide jusqu'à un faible volume, puis on l'a fait passer à travers une colonne à phase inverse en éluant avec de l'eau ; de la sorte, on a obtenu le composé sous rubrique sous forme d'un solide amorphe (8 mg ; 18%).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets max (H20) : 315 nm.
Spectre de résonance magnétique nucléaire # parties par million (D20) : 1, 28 (3H, d, J = 6, 3 Hz)
3, 87 (1H, dd, J = 1, 4 et 6,3 Hz) 4, 10 (3H, s)
4,19 (1H, m)
4, 40 (2H, ABq, J = 16 Hz, séparation de lignes internes 13 Hz) 5, 59 (lH, d, J = 1, 4 Hz) Procédé b)
On a dissous le pénem-carboxylate de 1phénoxyéthyle (22 mg ; 0, 038 millimole) dans un mélange 4 : 2 : 1 d'acide acétique/tétrahydrofuranne/eau et on a agité pendant 16 heures à la température ambiante.
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La chromatographie sur couche mince a révélé une transformation supérieure à 80%. On a neutralisé le mélange avec du NaHCO- on l'a concentré et on l'a fait passer à travers une colonne à phase inverse pour obtenir le produit sous rubrique avec un rendement de 48%.
Exemple 16 (+) (3, 4-trans)-4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-
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thioacétylthio-3-éthyl-1- éthyl)
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[1-hydroxy-l- (l-phénoxy-Etape a)
On a fait réagir le thio-acide (l-méthyl- 1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl)-thioacétique (3 g, 15, 8 millimoles), préparé comme décrit à l'exemple 10, étapes a-b, avec la (+)-trans-4-acétoxy-3-éthyl-azétidin-2- one (1,57 g, 10 millimoles) et du NaOH IN (15, 8 ml) dans un mélange d'eau et d'acétone.
Lorsque la matière de départ a virtuellement disparu, on a partagé le mélange entre du dichlorométhane et de l'eau et l'on a évaporé les extraits organiques pour obtenir un sirop que l'on a purifié par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir ainsi 1, 13 g de (+) (3,4-trans)-4-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thioacétylthio-3-éthyl-azétidin-2-one sous forme d'une poudre.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDC13) : 1, 04 (3H, t, J = 5, 0 Hz, CH3-CH2) 1,84 (2H, m, CH3-CH2-CH) 3, 21 (1H, m, CH2-CH-CH) 4, 04 (3H, s, N-CH3) 4, 40 (2H, s, CH2-S) 5, 05 (1H, d, J = 2,0 Hz, CH-CH-S) 7,13 (1H, s large, échange avec D20, NH)
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Pour CHN S Trouvé : 37, 81 H 4, 42 N 23, 89 S 22, 28 Calculé :
H 4, 56 N 24, 37 22, 32.
Etape b)
Pendant 5 heures, dans un appareil de Dean-Stark, on a chauffé à reflux une solution de (+) (3,4-trans)-4-(1-méthyl-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl)- thioacétylthio-3-éthyl-azétidin-2-one (1, 1 g) et de glyoxylate de 1-phénoxyéthyle à 1 molécule d'eau (l, g) dans du benzène (25 ml). L'élimination complète du solvant a donné le produit brut que l'on a pu isoler à l'état pur sous'forme d'un mélange de dia- stéréoisomères avec un rendement de 61% après chro- matographie sur du gel de silice.
Spectre de résonance magnétique nucléaire à parties par million (CDC13) :
1,02 (3H, t, CH3-CH2-)
1,67 et 1,73 (3H, chaque d, 0-CH (OPh) CH3)
1,80 (2H,q,CH3CH2-
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3, 00-3, 40 (1H, m, CH2-CH-CH) 3, 97, 3, 98 et 3, 99 (3H, chaque s, N-CH3) 5, 21, 5, 23 et 5, 31 (1H, chaque d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 5, 38 (1H, m, N-CH-OH) 6, 50, 6, 62, 6, 69 et 6, 79 (1H, chaque q, OCH (OPh) CH)
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6, 90-7, 50 (5H, m, Ar).
Exemple 17 (5, 6-trans)-2- méthyl-6-éthyl-pénem-3-carboxylate de ()-l-phénoxy- éthyle
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On a obtenu le composé sous rubrique à partir de () (3, 4-trans) 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) (1-phénoxyéthyl) et en suivant le même procédé expérimental que celui décrit dans les exemples 11, 12 et 13 (rendements étape I, 95% ; étape II, 63% étape III, 70%).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets âmax (CH30H) : 332 nm. max Spectre d'absorption des rayons infrarouges V 1 max (CHC13) : 1785, 1705 cm-.
Spectre de résonance magnétique nucléaire o par million (CDC13) : 1, 05 (3H, t, J = 7, 0 Hz, 1, (2H, d, J 5 Hz, 1, 81 (2H, m, 3, 84 (1H, m, CH2-CH-CH) 3, 91 (3H, s, N-CH3) 4, 47-4, 82 (2H, chaque ABq, CH2S) 5, 39 et 5, 41 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 6, 59 et 6, 63 (1H, chaque q, Hz, OCH (OPh) 6, 90 et 7, 40 (5H, m, Ar).
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Exemple 18 (5, 24-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-6-éthyl-pénem-3-carboxylate de () sodium.
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Procédé a) On a dissous le (5, 1, 2, 3, carboxylate de (+) millimole) dans du dioxanne (3 cm3) et on a traité goutte à goutte la solution obtenue avec une solution de métabisulfite aqueux 0, 2N (3 cm3). On a agité vigoureusement le mélange pendant 30 heures à 25 C.
On a concentré la solution à un faible volume et on a réglé le pH à 7.
Par chromatographie dans une colonne à phase inverse et en éluant avec de l'eau, on a obtenu le composé sous rubrique (Rf = 0, 32 ; tétrahydrofuranne/tampon de phosphate pH 7, 4, 1 : 1) sous forme d'un solide amorphe (19, 8 mg ; 57%) et avec une certaine quantité de la matière de départ n'ayant pas réagi (5 mg).
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets max 20) : 314 nm.
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Procédé b)
Pendant plusieurs heures, à la température ambiante, on a agité le pénem-carboxylate de 1-phéno- xyéthyle dans un mélange d'acide acétique, de tétrahydrofuranne et d'eau (4 : 2 : 1).
Le contrôle a été effectué par chromatographie sur couche mince. Le traitement et la purification, effectués comme décrit à l'exemple 15, ont donné le composé sous rubrique.
Exemple 19 Ether p-nitrophényl-vinylique
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Pendant 2 heures, à la température ambiante, on a agité un mélange de p-nitrophénol (4, 17 g, 30 millimoles) et d'acétate de vinyle (9 ml) dans du cyclohexane (9 ml) en présence d'acétate mercurique
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(0, g) et de H2S04 98% (2 gouttes). On a versé z le mélange réactionnel dans du NaOH à 20% glacé et on a agité pendant quelques minutes. Ensuite, on a ajouté de l'éther éthylique ; on a à nouveau agité le mélange et, par filtration, on a récupéré le pnitrophénate de sodium n'ayant pas réagi.
On a lavé plusieurs fois la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (Na2S04) et on l'a évaporée pour obtenir le produit sous rubrique (1-1, 5 g). Par chromatographie sur du gel de silice, on a obtenu un échantillon analytique sous forme d'une poudre jaune.
Spectre de résonance magnétique nucléaire d parties par million (d 6-acétone) :
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4, J=6 et 2 Hz, H H
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4, J=13 et 2 Hz, H 6, et 6 Hz, -
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7, et 8, chaque d, J=9 Hz, Ar).
Par le même procédé expérimental et à partir du phénol approprié, on a obtenu et caractérisé entre autres, les esters vinyliques suivants Ether p-acétamidophényl-vinylique Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDCl) 2, 18 (3H, s, CH)
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4, J=6 et 1, H 4, J=14 et 1, 8 Hz, H H 6, et 14 Hz, HH H
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6, et 7, 29 (4H, chaque d, J=9 Hz, Ar) Ether p-tert-butylphényl-vinylique Spectre de résonance magnétique nucléaire cç parties par million (CDCl) 1, 28 (9H, s, t-Bu)
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4, dd, J=6 Hz et 1, '-=\- 4, J=13 et 1, H H 6, = 6 et 13 Hz, HH '=
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6, 82 et 7, chaque d, J=9 Hz, Ar).
Ether p-méthoxyphényl-vinylique Spectre de résonance magnétique nucléaire Ó parties par million (CDCl) 3, 60 (3H, s,
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10 J=7 et 2 Hz, \--H
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4, 52 (1H, dd, J=14 et 2 Hz, H 6, dd, J=7 et 14 Hz, H. -
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6, s large, Ar) Ether p-chlorophényl-vinylique Spectre de résonance magnétique nucléaire o parties par million (CDCl) :
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4, 53 (1H, dd, J=4, 9 et 1, 8 Hz, H 4, J=12 et 1, 8 Hz, H H 6, 60 (1H, dd, J=12 et 4, 1 !6, 91 et 7, 26 (4H, chaque d, J=9 Hz, Ar).
Exemple 20 1-p-nitrophénoxy-1-chloréthane
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On a fait passer du chlorure d'hydrogène sec à travers une solution d'éther p-nitrophénylvinylique (0, 42 g, 2, 5 millimoles) dans du tétrahydrofuranne jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle, 3 : 1) révèle la transformation complète en une matière moins mobile (clivage partiel du produit en p-nitrophénol sur la plaque de gel de silice).
L'élimination du solvant a donné le produit avec un rendement quantitatif.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire J parties par million (CDC13) : 6,
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1, 91 (3H, d,J=5 Hz, CH-CH3)7, 17 et 8, 11 (4H, chaque d J = 9 Hz, Ar).
Exemple 21 1-p-chlorophénoxy-1-chloréthane
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En suivant le procédé expérimental décrit à l'exemple 20, on a obtenu le composé sous rubrique.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire J parties par million (CDC1) 1, J = :6, 95 et 7, 28 (4H, chaque d J = 9 Hz, Ar).
On a obtenu et utilisé immédiatement d'autres (substitution)-phénoxy-1-chloréthanes dont
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notamment le p-acétylamino-phénoxy-1-chloréthane et le p-tert-butyl-phénoxy-1-chloréthane.
Exemple 22 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-p-nitrophénoxyéthyle.
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On a ajouté une solution d'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (0,871 g, 2, 5 millimoles) et de triéthylamine (0, 35 ml, 2, 5 millimoles) dans de l'acétonitrile (8 ml) à une solution glacée de 1-p-nitrobenzyloxy- 1-chloréthane (2,5 millimoles) dans un mélange de dichlorométhane (3 ml) et d'acétonitrile (6 ml).
Après agitation pendant 15 heures, on a partagé le mélange entre de l'acétate d'éthyle et du BAHCO- aqueux à 8%. On a évaporé la phase organique séchée et on a cristallisé le résidu dans un mélange d'acétone, d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir 0, 74 g de l'éther sous rubrique sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 92-106 C (mélange de diastéréoisomères).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges ? max (KBr) : 3420, 3280, 1775, 1720, 1685, 1515, 1345,
1255, 1220, 1110, 1060, 750 et 690 cm-1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire o parties par million (CDC13) :
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1, 73 (3H, d, CH-CH3) 2, 11 (3H, s, : ) 3, 35 (2H, ABq, J = 18, 5 Hz, séparation de lignes internes 14 Hz, S-CH2) 4, 50 et 4, 53 (2H, chaque s, 0-CH2-CO) 4, CH-CH-S) 5, 81 (1H, m, NH-CH-CH) 6, 6-7, 4 (9H, m, Ar, et CONH) 8, 15 (2H, d, Ar).
Au départ de l'acide C-CH3-éthyl-3-céphem-4-carboxylique et de l'halogénure approprié, un procédé analogue a donné les esters suivants :
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le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxy- late de 1-p-chlorophénoxyéthyle ; point de fusion : 129-143 C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges ? max (KBr) : 3410, 3260,1765, 1710, 1670, 1630, 1600,
1590, 1540, 1490, 1240, 1215 cm'.
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Spectre de résonance magnétique nucléaire parties par million (CDC13) : 1, 67 (3H, 2, 08 (3H, s, :C-CH) 3, 36 (2H, ABq, J = 18 Hz, séparation de lignes internes 14 Hz) 4,55 (2H,s,OCH2CO) 4, 77 (1H, d, J = 4, 5 Hz, CH-CH-S) 5,84 (1H, dd, J = 4, 5 et 8, 0 Hz, NH-CH-CH)
EMI59.2
6, 66 (1H, q, CH-CH3)6, 80-7, 40 (10H, m, CONH et Ar) ; 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-p-acétamidophénoxyéthyle ; point de fusion : 156-175 C Spectre d'absorption des rayons infrarouges max (KBr) : 3410,3260, 1770, 1710, 1670, 1600, 1535,
1510,1490, 1240, 1210 cm.
Spectre de résonance magnétique nucléaire C parties par million (CDC13) :
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1, 72 (3H, d, 2, 12 (3H, s, :C-CH) 2, 15 (3H, s, COCH3) 3, 55 (2H, ABq, J = 14, 5 Hz, séparation de lignes internes 18, 0 Hz) 4,58 (2H, s, 0-CH2CO)
EMI59.4
4, 98 (lH, d, J = Hz, CH-CH-S), 5, 87 (1H, dd, J = 8 et 4, 5 Hz, NH-CH-CH) 6, 56 (1H, 6, 87-7, 35 (11H, m, CONH et Ar).
<Desc/Clms Page number 60>
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Exemple 23 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-p-aminophénoxyéthyle
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Pendant 15 minutes, à la température ambiante, on a agité une solution de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-p-nitrophénoxyéthyle (51 mg, 0,1 millimole) dans du dichlorométhane (3 ml) en présence de poussières de zinc (100 mg) et d'acide acétique (5 gouttes). On a séparé le métal par filtration et on a éliminé le solvant sous vide pour obtenir le produit sous rubrique avec un rendement quantitatif.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges Q max max
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(CHC13) : 3420, 1785, 1720, 1690, 1625, 16oo, 1510 - et 1490 cm. Spectre de résonance magnétique nucléaire S parties par million (CDC13) : 1, 64 (3H, d, CH-CH3)
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2, :
C-CH)
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03 (3H, s,3, 22 (2H, ABq, J = 17 Hz, séparation de lignes internes 6 Hz, S-CH2) 4, 03 (2H, s large, NH2) 4, 51 (2H, s, 0-CH2-CO) 4, 95 (lH, d, J = 4, 5 Hz, CH-CH-S) 5, 82 (1H, dd, J = zo et 8 Hz, NH-CH-CH)
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6, 55 (1H, q, CH-CH3) 6, 40 (10H, m, Ar et CONH) Exemple 24 (5R, 6S)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]- 2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl-pénem-3-carboxy- late de l-phénoxyéthyle
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Etape a)
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., on a f ait r'la Pendant une heure, on température ambiante, de l'acide glycolique (10 g), de la triéthylamine (36, 8 ml) et du chlorocarbonate de p-nitrobenzyle (19, 8 g) dans du dichlorométhane (100 ml).
Par traitement, filtration à travers une courte colonne de gel de silice (CH2C12 comme éluant) et par cristallisation dans de l'éther diisopropylique, on a obtenu 10,2 g d'acide p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-acétique d'un point de fusion de 95-980C.
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Etape b)
On a dissous le produit de l'étape a) (5, 4 g) dans du dichlorométhane (140 ml) en présence de triéthylamine (3 ml) et on a procédé à un traitement à-15 C avec du chlorocarbonate d'éthyle (2, 1 ml).
Après 20 minutes à la température ambiante, on a à nouveau refroidi le mélange, on a ajouté une autre portion de NEt3 (3 ml) et on a fait barboter du sulfure d'hydrogène dans la solution pendant 30 minutes à-15 C. Par traitement, extraction avec du
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NaHCO. et ré-extraction avec de l'acétate j d'éthyle après acidification, on a obtenu l'acide p-nitrobenzyloxycarbonyloxythioacétique impur que l'on a utilisé tel quel sans purification complémen- taire.
Etape c)
On a mélangé la matière brute de l'étape b) avec la 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]- 4 (R, S) -acétoxy-azétidin-2-one (2, 81 g) dans un mélange d'eau et d'acétone et on a porté le pH de la solution à 7, 5-8 par addition de NaOH IN. Par traitement et chromatographie après une heure, on a obtenu tout d'abord une certaine quantité d'azétidinone n'ayant pas réagi, puis 2, 6 g de (3S)-[1(R)-tert-butyldimé-
EMI62.2
thylsilyloxyéthyl]-4 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyacétylthio-azétidin-2-one sous forme dlun sirop.
Etape d)
On a chauffé à reflux la matière de téta- pe c) (700 mg) avec du glyoxylate de 1-phénoxyéthyle à une molécule d'eau (600 mg) dans du benzène avec lente élimination azéotrope de l'eau libérée (DeanStark). Après 4 heures, on a évaporé convenablement
EMI62.3
le solvant pour obtenir la 3 (S) diméthylsilyloxyéthyl]-4 (R)-P-nitrobenzyloxycarbonyloxyacétylthio-l-[l-hydroxy-l-
<Desc/Clms Page number 63>
-[1 (R) -tert-butyl-bonyl]-méthyl-azétidin-2-one sous forme d'un mélange de diastéréoisomères.
Etape e)
On a traité 1, 1 g du produit de l'étape
EMI63.1
d) avec de la pyridine (0, 124 ml) et du chlorure de thionyle (0, 102 ml) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) pendant 30 minutes à 0 C. Par filtration du sel (lit de"Hiflo") et élimination de toute matière volatile, on a obtenu la 3 (S) thylsilyloxyéthyl]-4 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyacétylthio-l- -[1 (R) -tert-butyldimé-méthyl-azétidin-2-one-brute.
Etape f)
On a traité la matière de l'étape e) avec une solution de triphénylphosphine (1 g) et de pyridine (0, 12 ml) dans du tétrahydrofuranne sec. On a ajouté du gel de silice (4, 6 g) et on a éliminé le solvant. Après avoir laissé reposer pendant 2 heures, on a versé la poudre au sommet d'une colonne de gel de silice. Par élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on a obtenu la 3 (S)- [1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4-(R)-p-
EMI63.2
nitrobenzyloxycarbonyloxyacétylthio-1-[1-triphénylphosphoranylidène-l- méthyl-azétidin-2-one sous forme d'une mousse blanche.
Etape g)
On a chauffé 320 mg de la matière de l'étape f) pendant 4 heures dans du toluène sec à 95-960C. Par élimination du solvant et chromatographie, on a obtenu le produit sous rubrique (120 mg).
EMI63.3
Spectre de résonance magnétique nucléaire J parties par million (CDC13) : 0, 06 (6H, s, SiMe2) t 0, 87 (9H, s, Bu) 1, 22 (3H, d, CH-CHOSi)
<Desc/Clms Page number 64>
EMI64.1
1, 63 et 1, chaque d, 3, 69 et 3, 71 (1H, chaque dd, J = 2 et 4,5 Hz, CH-CH-CH) 4, 22 (lH, m, CH3-CHOSi-CH) 5,09 et 5,11 (1H, chaque d, : C-CHH-OCO) 5, 26 (2H, s, 0-CH2-Ar)
EMI64.2
5, et 5, 51 (1H, chaque d, :
C-CHH-OCO) 5, 59 (1H, d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 6, et 6, 62 (1H, chaque q, CH3-CHOCO)
6, 84-7, 40 (5H, m, OC6H5) 7, 50 et 8, 20 (4H, chaque d, J = 9 Hz,
C6H4N02).
Exemple 25 (5R, 6S)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]- 2-hydroxyméthyl-pénem-3-carboxylate de 1-phénoxy- éthyle
EMI64.3
Pendant une heure, sous une atmosphère d'hydrogène, on a agité une solution du (SR, 6S) -6- [1 (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyméthyl-pénem-3-carboxylate de 1phénoxyéthyle (120 ml) dans de l'acétate d'éthyle
<Desc/Clms Page number 65>
EMI65.1
(6 ml) avec du charbon palladié à 5%. On a séparé le catalyseur par filtration et on a éliminé le solvant. Par chromatographie du résidu (Si02'acétate d'éthyle/cyclohexane), on a obtenu sous rubrique.
Spectre d'absorption des rayons ultraviolets max (CHC13) : 328 nm (C= 6236).
3, r Spectre de résonance magnétique nucléaire J parties par million (CDC13) : 0, 06 (6H, s, SiMe2) 0, 87 (OH, s, Bu) 1, 20 1, 62 et 1, 64 (3H, chaque d, 3, 13 (1H, s large, OH) 3, et 3, 66 chaque dd, CH-CH-CH) 4, 19 (11H, m, 4, 54 et 4, 55 (2H, chaque s, CH20H) 6, 52 et 6, 55 (1H, chaque q, 3 H 6, 85-7, Ar).
Exemple 26 (sur, 6S)-6- 2- 3-carboxylate de 1-phénoxyéthyle
EMI65.2
<Desc/Clms Page number 66>
EMI66.1
Pendant 30 minutes, à une température de OOC, on a agité une solution de triphénylphosphine (60 mg) et d'azodicarboxylate de diéthyle (36 ml) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml), puis on a procédé à un traitement avec une solution de (5R, 6S)-
EMI66.2
6-[1 méthyl-pénem-3-carboxylate de 1-phénoxyéthyle (30 mg) et de 1-méthyle-1, 2, de sodium (22 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml).
On a fractionné le mélange réactionnel par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir 15 mg du produit sous rubrique qui, au spectre d'absorption des rayons ultraviolets, au spectre d'absorption des rayons infrarouges et à la chromatographie sur couche mince, était identique à la matière obtenue suivant l'exemple 14.
Claims (22)
- REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) EMI67.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène un atome dthalo- gène ou un groupe organique ; R2 et R3, qui sont identiques ou différents, repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe organique ; R4 représente un noyau aromatique ou hétéro-aromatique, monocyclique ou bicyclique, non substitué ou subs- titué par un ou plusieurs substituants choisis EMI67.2 parmi un groupe alkyle en C-C, groupe alcoxy en C1-C6'un groupe formyl, un groupe phényle, un groupe phénoxy, un groupe alcanoyle en C2-C6' un groupe benzoyle, un groupe alcoxy (en Cl-C6) bonyle, un groupe amino non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle en C1-C6'formylamino, acyl (en C2-C6) halogéno et nitro ;le symbole-E-représente-0--S-ou-CH2- X représente un atome d'oxygène ou de soufre et EMI67.3 le symbole---Y} un groupe complétant, EMI67.4 avec le groupe-E-et le noyau azétidinone conden- unsé, le squelette d'un antibiotique de 03-lactame ; ainsi que ses sels.
- 2. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, formule dans laquelle : <Desc/Clms Page number 68> R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe amino, un groupe phénylacétamido, un groupe phénoxyacéta- mido, un groupe 2-amino-2-phényl-acétamido, un groupe 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe 1-hydroxyéthyle ; R et R3, qui sont identiques ou différents, repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe EMI68.1 alkyle en C1-C6 ;R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi un atome de chlore, un groupe nitro, un groupe EMI68.2 methoxy, un groupe alkyle en C.-C., groupe amino, un groupe formamido et un groupe (en C-C)-amino ; X représente un atome d'oxygène ; le symbole-Ereprésente lorsque le symbole-E- EMI68.3 représente-S-, représente un groupe EMI68.4 choisi parmi EMI68.5 CH. Cl r 3 1 1 3 is - -C- -où r CH1 CH1 CH EMI68.6 représente un groupe organique, tandis que, lorsque EMI68.7 le symbole le symbole---Y 5 ts représente =C-CH-ou la signification définie j ci-dessus ; ainsi que ses sels.
- 3. Composé de formule (l) suivant la revendication 1, formule dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un groupe amino, un groupe phénylacétamido, un groupe phénoxyacétamido, un groupe 2-amino-2-phényl-acétamido, un groupe <Desc/Clms Page number 69> EMI69.1 2- un groupe alkyle en Cl-C4 ou un groupe l-hydroxy- éthyle ; R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro- phényle, un groupe p-aminophényle, un groupe p- chlorophényle, un groupe p-tolyle, un groupe p- tert-butylphényle ou un groupe p-acétamidophényle ; EMI69.2 X représente un atome d'oxygène ;le symbole-Ereprésente lorsque le symbole-E-re- EMI69.3 présente-S-le un groupe EMI69.4 choisi parmi EMI69.5 CHL Cl t - -tandis lorsque " CH, CH3 3 le symbole-E-représente-0-., R z représente =C-CH-et dans les deux cas, R-est un h groupe alkyle en Cl-C4 non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi :EMI69.6 ail) un atome de chlore ou un atome de brome b") un groupe alcanoyl (en C2-Cg) c") un groupe carbamoyloxy non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un groupe alkyle en Cl-C4 et un groupe phényle, et d") un groupe-S-Het où Het désigne un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique choisi parmi le groupe comprenant un noyau thiazole, un noyau thiadiazole, un noyau tétrazole, un noyau triazine et un noyau tétrazolopyridazine, ce noyau étant à son tour non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi un groupe cyano, un groupe alkyle en Cl-Cl2 un groupe amino, un atome de brome, un atome de chlore, un groupe EMI69.7 hydroxy,un groupe alcoxy en Cl-Cl2 groupe formylo- 1 1 <Desc/Clms Page number 70> unxy, un groupe acyloxy en C2-C12, un groupe carboxy, un groupe alcoxy (en Cl-Cl2) carbonyle et un groupe carbamoyl non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle en Ci-c4 ainsi que ses sels.
- 4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, formule dans laquelle R1 représente un groupe éthyle ou un groupe 1-hydro- xyéthyle ; R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ; R4 représente un groupe phényle, un groupe p-nitro- phényle, un groupe p-aminophényle ou un groupe p-chlorophényle ; X représente un atome d'oxygène EMI70.1 le symbole-E-représente le soufre EMI70.2 R t le groupe =C-où EMI70.3 groupe acétoxyméthyle, un groupe carbamoyloxyméthyle, un groupe (l-méthyl-12,33, un groupe (l-carboxyméthyl-12, thiométhyle, un groupe [l- (2-carboxy) tétrazol-5-yl]-thiométhyle, un groupe 2- oxo-6-hydroxy-2, méthyle ou un groupe [l- (2-diméthylamino) 5 esttétrazol-5-yl]-thiométhyle ; ainsi que ses sels.
- 5. Composé suivant la revendication 1 répondant à la formule (Ia) : EMI70.4 <Desc/Clms Page number 71> EMI71.1 dans laquelle R.. -E-et le symbole--Y EMI71.2 significations définies dans la revendication 1 R'etR'représentent chacun un atome d'hydrogène j X'représente un atome d'oxygène et un groupe phényle, un groupe 4-méthylphényle, un groupe 4-chlorophényle, un groupe 4-acétamidophényle ou un groupe 4-méthoxyphényle, de même que ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.
- 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à A) réunir un synthon de formule (II) EMI71.3 dans laquelle R6 est un radical dérivant d'un a-amino-acide, d'un a-hydroxy-acide, d'un a-céto-acide ou d'un acide aalcénoïque où les groupes amino, hydroxy et céto sont libres ou protégés par un groupe protecteur employé couramment dans le domaine des peptides, EMI71.4 Rj, et X ayant les significations définies J 4 dans la revendication 1, avec un autre synthon, puis traiter le produit intermédiaire ainsi obtenu selon des procédés connus en soi ;ou EMI71.5 B) faire réagir un acide de formule (III) EMI71.6 EMI71.7 dans laquelle les symboles-E----Y et R. ont les EMI71.8 significations définies dans la revendication 1, <Desc/Clms Page number 72> ou un sel de cet acide, avec un halogénure de formule (IV) : EMI72.1 dans laquelle Z représente un atome de chlore, un atome de brome ou EMI72.2 un atome de fluor, tandis que R et X ont les J 4 significations définies dans la revendication 1 ; et éventuellement transformer un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou éventuellement transformer un composé de formule (I) en un de ses sels ; et/ou éventuellement obtenir un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels ;et/ou éventuellement séparer un mélange d'isomères de formule (I) en isomères individuels.
- 7. Procédé suivant la revendication 6, pour EMI72.3 la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle-E-représente un atome de soufre, tandis que le EMI72.4 , symbole---Y) représente EMI72.5 tion définie dans la revendication 2, 3 ou 4, carac- térisé en ce que le procédé A) de la revendication 6 est effectué : 11) en oxydant un composé de formule (II) dans laquelle R6 représente le radical dérivant de l'acide L (+) tartrique, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R6 est un groupe formyle 21) en condensant ce composé, un hydrate, un acétal ou un hémi-acétal de ce composé avec une azétidinone de formule (VI) :EMI72.6 <Desc/Clms Page number 73> EMI73.1 dans laquelle R-a la signification définie dans la revendication 1 et Rus la signification définie dans la revendication 2, 3 ou 4, pour obtenir un composé de formule (VII) : EMI73.2 EMI73.3 dans laquelle R. X ont les significations définies dans la revendication 1, tandis que Rus la signification définie dans la revendication 2, 3 ou 4 ; 31) transformer un composé de formule (VII) en un composé de formule (VIII) : EMI73.4 EMI73.5 dans laquelle R.X ont les significations définies dans la revendication 1, Rus la signification définie dans la revendication 2, 3 ou 4 et Ph représente un groupe phényle ; et 41) cycliser un composé de formule (VIII) pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle EMI73.6 le symbole-E-représente-S-et le symbole <Desc/Clms Page number 74> EMI74.1 représente =C-où la signification définie dans la revendication 2, 3 ou 4 et éventuellement transformer un composé obtenu de formule (I) en un autre composé de formule (I) ; et/ou éventuellement transformer un composé de formule (I) en un de ses sels et/ou éventuellement obtenir un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels ; et/ou éventuellement séparer un mélange d'isomères de formule (I) en isomères individuels.
- 8. Composé de formule (II) : EMI74.2 dans laquelle EMI74.3 R, et X ont les significations définies dans J 4 la revendication 1 et R6 est un radical dérivant d'un o R-, R.a-amino-acide, d'un a-hydroxy-acide, d'un a-céto- acide ou d'un acide a-alcénoique où les groupes amino, hydroxy et céto sont libres ou protégés. EMI74.4
- 9. Composé de formule (II) suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R et X j 4 ont les significations définies dans la revendication 3 et R6 est un radical dérivant de l'acide tartrique, de l'acide fumarique ou de l'acide glyoxylique.
- 10. Composé répondant à la formule (VII) EMI74.5 mentionnée ci-dessus dans la revendication 7, dans laquelle R, , X ont les significations définies dans la revendication 7.
- 11. Composé répondant à la formule (VIII) EMI74.6 mentionnée ci-dessus dans la revendication 7, dans laquelle R. et X ont les significa- tions définies dans la revendication 7.
- 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (III) ou d'un de ses sels : <Desc/Clms Page number 75> EMI75.1 EMI75.2 où les symboles-E- et R ont les signifi- EMI75.3 cations définies dans la revendication 1, ce procédé consistant à cliver un ester de formule (I) : EMI75.4 EMI75.5 dans laquelle les symboles-E---Y./ EMI75.6 R4 et X ont les significations définies dans la reven- R. dication 1.
- 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (III) suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le clivage de l'ester de formule (I) est effectué par hydrolyse.
- 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'hydrolyse est une hydrolyse acide.
- 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'hydrolyse acide est effectuée par un acide de Lewis ou un acide de Brönsted.
- 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi EMI75.7 parmi le groupe comprenant A1C1-, , , j j et FeC13.
- 17. suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'acide de Brönsted est choisi parmi le groupe comprenant l'acide trifluoracétique, <Desc/Clms Page number 76> BF., ZnBrl'acide formique, l'acide oxalique, l'acide acétique et l'acide citrique.
- 18. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant un diluant et/ou un support appropriés et, comme principe actif, un composé répondant à la formule (Ia) mentionnée ci-dessus dans la revendication 5 ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.
- 19. Composé suivant la revendication 1, 8, 10 ou 11 spécifiquement identifiée dans la présente spécification.
- 20. Procédé suivant la revendication 6, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 6, 8, 10 à 14, 16, 17 et 19 à 26.
- 21. Procédé suivant la revendication 12, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples 7, 9, 15 et 18.
- 22. Composé de formule (Ia) ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire suivant la revendication 5 en vue de l'utiliser comme agent antibactérien.
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