LU79774A1 - Procede de preparation de 1,1-dioxydes de l'acide penicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs de la b-lactamase - Google Patents
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Description
D. 40.799
-Z J_ GfîAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
/ —......Î7â......7 7 4 du ........6......juin.....197.8............ Œg Monsieur le Ministre ,,,. , de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivre : ........................................ 3¾¾ jService de la Propriété Industrielle
' LUXEMBOURG
' y //W
/ . Demande de Brevet d’invention / u-M _................................
* I. Requête ........La.....société... d.ite:.....PF LS ER..INC..,......235 ...East.....42M....S.treet./......à................................(1, * ........JSEM-YQßK.,.....E.ta.t...de.....New-Yo.rk.f.....E.fca.t.S"Onis......d..^ÂJïïérigue./......r.eprés.en·-.........
.........fcéé.,,par....MQ.ns.le.ur......Ja.cgues....da..„^.......................® .........ds....mandataits..........................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce .....SlX.....juin.....19.QQ.....SQ.ixanfce.~d.iXr.huifc...............................................................(3) à.............15......... .. heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........"Procédé de.....p.r.épa.ration...âG.....l.rlrd.ioxvdes de.....lVacide....pGniçil-.....(4) ..............lanique et de.....ses estera.....utiles comme.....inhibiteurs ..........................
...........^.“lactamasa"...........................................................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .........Kaÿne.....Ern!âs:L_.BSR3ÎH.,.....4Q....MD.ntiG.ello.....Driv.e..,......âJB&SUiQfflU................................(5) .........C.Qrat.é.....de....Iï.e.w....Lo.ndQn./......E.ta.t....d.e.....c;Qnn.e.çtiGut./......EM.fes-nais„..â!.Mé.r.içDae 2. la délégation de pouvoir, datée de.......NM'i“YORK............................ le .....2.4....avri.l.....l9.78_______ 3. la description en langue.........fXclïlÇcviSG................................... de l'invention en deux exemplaires ; 4.......././............... ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le __________CL. juin.....19.78.............................................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité A’ideÎ(des) demande(s) de (6).......................brevet..............................................déposée® s<r/(7)..........aux....Etats.“Un.is.....dimérique...........
le ......7.....juin.....19.7.7..........(No,......8o4,32o) et ,le 21 février 1978................................................. (8) ...............(Heu......8.79..,.381)............................................................................................
au nom de .........X..'lî«æ;ntfôMr................................................................................................................................................................................. .... (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................
..........3.5,.....bld. Royal.................................................................................................................................................................................................. ao> sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes y” susmentionnées. — avec ajournement de cette délivrance à ...............13....................... mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale , et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : ’ _6 juin 1578 ! ! - Pr. le Ministre 1 à 15 heures - / de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes,
: ( 0 'B ................................ U 'M % tT
i>> V - L'I ./V ^ hf ! I Λ KS>nfi7 \1^'·.......c:r-à ·.$/ y y D. 4o.799
REVENDICATION PE LA PRIORITE
' · de la demande de brevet / çfi/ _............
i £pi Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE
I Du 7 JUIN 1977 " .
Du 21 FEVRIER 1978 ΝΜΝΜΜΜΜΜ·ΜΜΜ··«Μ·ΜΜΜΙ··ΐη··Μ··ΜΗ·ΗΗ··Μ· * Mémoire Descriptif j ] déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg ; i | au nom de: PFIZER INC.
j j i | I pour: "Procédé de préparation de 1,1-dioxydes de l'acide i pénicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs j de la ^-lactamase".
i ! * ] i ! ^ | * i i « *** . . 1
La présente invention concerne des 1,1-dioxydes de l'acide pénicillanique et de ses esters utiles comme inhibiteurs de la ß-lactamase.
Une des catégories les plus connues et les plus 5 couramment utilisées d'agents antibactériens est constituée par les antibiotiques de type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés par la présence d'un noyau constitué d'un cycle jf 2-azétidinone (ß-lactame) condensé soit à un cycle thiazolidine . soit à un cycle dihydro-1,3-thiazine. Lorsque le noyau contient 10 un cycle thiazolidine, les composés sont des pénicillines attendu que lorsque le noyau contient un cycle dihydrothiazine, les composés sont des céphalosporines. On peut citer comme exemples caractéristiques de pénicillines couramment utilisées en pratique clinique, la benzylpénicilline (pénicilline G), 15 la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V), l'ampicilline et la carbénicilline ; des exemples caractéristiques de céphalosporines courantes sont la céphalotine, la céphalexine et la céfazoline.
Cependant, malgré l'emploi courant des antibiotiques 20 de type ß-lactame comme agents chimiothérapiques utiles, certains d'entre eux présentent l'inconvénient grave de ne pas être actifs contre certains microorganismes. Il semble que clans beaucoup de cas, cette résistance des microorganismes particuliers à un antibiotique donné de type ß-lactame soit due 25 a la production d'une ß-lactamase par le microorganisme. Les ß-lactamases sont des enzymes qui clivent le cycle ß-lactame des pénicillines et des céphalosporines pour former des produits qui sont dépourvus d'activité antibactérienne. Cependant, certaines substances sont capables d'inhiber les ß-lactamases et h 30 lorsqu'on utilise un inhibiteur de la ß-lactamase en combinaison avec une pénicilline ou une céphalosporine, on peut accroî-* tre l'activité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains microorganismes. On considère que l'accroissement de l'efficacité antibactérienne d’une r 35 combinaison d'une substance inhibant la ß-lactamase et d'un antibiotique de type ß-lactame est nettement supérieur à la somme des activités antibactériennes des composants individuels.
L'invention concerne de nouveaux composés chimiques i 2 j τ- appartenant aux pénicillines qui sont utiles comme agents antibactériens. Plus particulièrement, ces composés sont des 1,1-dioxydes de l'acide pênicillanique et de ses esters qui sont facilement hydrolysables in vivo.
5 De plus, les 1,1-dioxydes de l'acide pênicillanique et de ses esters facilement hydrolysables in vivo sont des inhibiteurs puissants des 3~lactamases microbiennes. L'emploi de 1,1-dioxyde de l'acide pênicillanique et de certains de } ses esters facilement hydrolysables permet d'accroître 10 l'efficacité des antibiotiques de type ß-lactame.
L’invention concerne également des dérivés du 1,1-dioxyde de l'acide pênicillanique comportant un groupe protecteur du radical carboxy, ces composés étant ut.iles comme intermédiaires chimiques de la synthèse du 1,1-dioxyde de 15 l'acide pênicillanique.
L'invention concerne également des 1-oxydes de l'acide pênicillanique et de certains de ses esters utiles comme intermédiaires chimiques dans la synthèse du 1,1-dioxyde de l'acide pênicillanique.
20 Les 1,1-dioxydes de la benzylpênicilline, de la phénoxymêthylpënicilline et de certains de leurs esters ont été décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 197 466 et 3 536 698 et dans un article de Guddal et coll. dans Tetrahedron Letters n° 9, 38l (1962). Harrison et coll.
25 dans Journal of the Chemical Society (Londres), Perkin I, 1772 (1976) ont décrit divers 1,1-dioxydes et 1-oxydes de pénicilline y compris le 1,1-dioxyde de phtalimidopénicillanate de méthyle, le 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de méthyle, le ία-oxyde de pénicillanate de méthyle, le lf5-oxyde de pénicil-30 lanate de méthyle, le Ια-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicil-lanique et le lß-oxyde de l'acide 6,6-dibromopënicillanique.
L'invention concerne donc de nouveaux composés répondant à la formule :
0 0 CH
^ 3 H, v/ ' rjJT3 . ~'(I) ''COOR1 i s • . 3 τ- (où R"1" représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo ou un groupe protecteur classique du radical carboxy de la pénicilline), et leurs sels formés avec une base convenant en pharmacie.
5 On entend par "reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo" des restes d'ester non toxiques qui sont rapidement clivés dans le sang ou les tissus des mammifères γ pour libérer l'acide libre correspondant (c'est-à-dire le composé de formule I, où R1 représente un atome d'hydrogène).
10 On peut citer comme exemples typiques de tels restes générateurs d'esters facilement hydrolysables que peut représenter R1 un radical alcanoyloxyméthyle comportant 3 à 8 atomes de carbone/1-(alcanoyloxy)éthyle comportant 4 à 9· atomes de carbone, 1-méthy1-1-(alcanoyloxy)éthyle comportant 5 à 10 15 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant 4 à 7 atomes de carbone, l-mëthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle | comportant 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crôtono- j î lactonyle et y-butyrolactone-4-yle.
20 Les composés de formule (I) ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable- in vivo sont utiles comme agents antibactériens et pour accroître l'activité antibactérienne des antibiotiques de type ß-lactame. Les composés de formule I, où R1 représente 25 un groupe protecteur du radical carboxy de la pénicilline sont utiles comme intermédiaires chimiques pour la synthèse des composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable In vivo. Des groupes typiques protecteurs du radical carboxy sont les * 30 groupes benzyle et benzyle substitués tels que 4~nitrobenzyle.
L'invention concerne également les nouveaux composés de formule : « î • · 4 I w ο AA“3 JAJA -wi) o '% 1
COOR
et · 1 \ \l >Œ3 !
' P CH3 ---Cm) J
0^N % 1
COOR
(ou R1 a la même définition que précédemment)et leurs sels- Ces composés de formules II et III sont des intermédiaires de la préparation des composés de formule I.
L'invention va maintenant être décrite en détail.
5 L'invention concerne de nouveaux composés de formules I, II et III que l'on appelle dans la présente description dérivés de l'acide pénicillanique qui est reprê-! senté par la formule développée : j \ s Λ .
HfJ'CK --{VI) )
o/-N ~ \ J
COOH 1
Dans la formule IV/ la liaison discontinue d'un 10 substituant à noyau bicyclique indique que le substituant est % en dessous du plan du noyau bicyclique. On dit qu'un tel substituant est en configuration a- Inversement, une liaison en trait continu d'un substituant au noyau bicyclique indique que le substituant est fixé au dessus du plan du noyau. Cette , 15 configuration est appelée configuration 0.
Egalement, on cite dans la présente description certains dérivés de l'acide cêphalosporanique qui a pour formule : \ 5 ' .....
i · - jj) 2 \
Q 7 N Y XCH2-Q-G-CH3 ---(V) J
COOH
* f Dans la formule V, l'atome d'hydrogène sur le carbone 6 est en dessous du plan du noyau bicyclique.
Les termes acide dësacétoxycéphalosporanique et acide 3-désacétoxymêthylcëphalosporanique désignent respec-5 tivement les composés de formules VI et VII :
'· ? ' H
j—Γ Ί i—X- ^ \
)-N vYY 0-N
o Y ch3 0 Y .
COOH COOH î / /
VI VII
Les radicaux 4-crotonolactonyle et γ-butyrolactone-4-yle correspondent respectivement aux formules VIII et IX.
Les traits ondulés correspondent aux deux êpimères et à leurs mélanges. % 0 Y
0 .
o
7111 ' IX
« 10 Lorsque R1 est un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo dans un composé de formule I, il consiste * en un groupe dérivant théoriquement d'un alcool de formule R^-OH et par conséquent le fragment COOR d'un tel composé de formule I représente un groupe ester. De plus, la nature de 15 R1 est telle que le groupe COOR1 est facilement clivé in vivo pour libérer un groupe carboxy libre (COOH). Donc, Rx est un a groupe tel que lorsqu'on met au contact du sang ou d'un tissu d'un mammifère un composé de formule I où R1 est un reste i ( - générateur d'ester facilement hydrolyse in vivo, on obtient facilement le composé de formule I oü R1 représente un atome d'hydrogène. Les groupes R"*- sont bien connus dans la chimie de la pénicilline. Dans la plupart des cas, ils améliorent les 5 caractéristiques d'absorption du composé pénicillinique. De plus, la nature de R1 doit être telle que le composé de formule (I) ait des propriétés convenant en pharmacie et qu'il libère par clivage in vivo des fragments convenant en pharmacie, e Comme précédemment indiqué les groupes R1 sont bien 10 connus et facilement identifiés par les spécialistes des pénicillines. On peut à cet égard consulter la demande de brevet DOS n° 2 517 316 déposée en République Fédérale d'Allemagne. On peut citer comme groupes typiques représentés par R"*· les radicaux 3-phtalidylë, 4-crotonolactonyle, y—buu-yro-15 lactone-4-yle et ceux de formules : R3 -Q R3 0 I " 5 I n c - C-O-C-R3 “C-O-C-O-R3 \ :* i· j X XI ...
3 4 où R et R représentent chacun un atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone et R^ représente un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone. Cependant, on préfère que R1 représente un radical 20 alcanoyloxyméthyle comportant 3 à 8 atomes de carbone, 1-(alcanoyloxy)éthyle comportant 4 à 9 atomes de carbone, 1-mêthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle comportant 5 à 10 atomes de carbone, alkoxycarbonyloxyméthyle comportant 3 à 6 atomes de * carbone, 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant 4 à 7 atomes 25 de carbone, 1-méthyl-l-(alkoxycarbonyloxy)éthyle comportant * 5 à 8 atomes de carbone, 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et Y~butyrolactone-4-yle.
On peut préparer les composés de formule I, où a la définition précédemment indiquée par oxydation des . 30 composés de formule II ou III, où R a la même définition que précédemment. On peut utiliser dans ce procédé une grande diversité d'oxydants connus dans l'art de l'oxydation des 7 sulfoxydes en sulfones. Cependant, des agents réducteurs j particulièrement appropriés sont les permanganates métalliques j tels que les permanganates alcalins et les permanganates alcalino-terreux ainsi que les peroxyacides organiques tels 5 que les acides organiques peroxycarboxyliques. On peut citer en particulier comme agents réducteurs, le permanganate de * sodium, le permanganate de potassium, l'acide 3-chloroperben- zoïque et l'acide peracétique.
Lorsqu'on oxyde un composé de formule II ou III, 10 où R1 a la définition précédemment indiquée(en le composé correspondant de formule I avec un permanganate métallique, on traite généralement le composé de formule II ou III avec environ 0,5 à environ 5 équivalents molaires du permanganate et de préférence environ 1 équivalent molaire du permanganate 15 dans un système solvant approprié. Un système solvant approprié est un système solvant qui ne présente pas d'interaction indésirable avec les matières de départ ou le produit et on utilise couramment l'eau. Si on le désire, on peut ajouter un co-solvant miscible à l'eau mais ne présentant pas d'interaction 20 avec le permanganate^, tel que le tétrahydrofuranne. On effectue normalement la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ -20 à environ 50°C, de préférence à environ 0°C. A environ 0°C, la réaction s'achève normalement rapidement, par exemple en une heure. Bien que l'on puisse effectuer la 25 réaction en condition neutre, basique ou acide, on préfère opérer dans les conditions pratiquement neutres pour éviter une décomposition du système cyclique (3-lactame du composé de formule I. En pratique il est souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. On 30 recueille le produit selon des techniques classiques. On décompose généralement tout excès de permanganate avec du bisulfite de sodium puis, si le produit précipite, on le recueille par filtration. On le sépare du dioxyde de manganèse par extraction dans un solvant organique puis on élimine le * 35 solvant par évaporation. Sinon, si le produit ne précipite pas dans la solution à la fin de la réaction, on l'isole selon un = traitement habituel d'extraction au solvant.
Lorsqu'on oxyde un composé de formule II ou III, où R"*- a la définition précédemment indiquée,en le composé correspondan : . 8 j i .j formule I avec un peroxyacide organique, par exemple un acide | peroxycarboxylique, on traite généralement le composé de 1 formule II ou III avec environ 1 à environ 4 équivalents molaires, de préférence'environ 1,2 équivalent molaire de :j 5 l’oxydant dans un solvant organique inerte dans la réaction, ij On peut citer comme exemples de solvants typiques les hydrocar bures chlorés tels que le dichloromethane, le chloroforme et le 1,2-dichloroéthane ; et les éthers tels que l'éther éthylique, i J le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyêthane. On effectue ij 10 normalement la réaction à une température d'environ -20 à envi- 3 * ron 50°C, de préférence d'environ 25°C. Au voisinage de 25°C, p on utilise généralement des durées de réaction d'environ 2 à Ü environ 16 heures. Normalement, pour isoler le.produit, on i ;! chasse le solvant par évaporation sous vide. On peut purifier | 15 le produit selon des procédés classiques bien connus dans j l'art.
j Lorsqu'on oxyde un composé de formule (II) ou (III) i] en un composé de formule (I) avec un peroxyacide organique, | il est parfois avantageux d'ajouter un catalyseur tel qu'un | 20 sel de manganèse, par exemple 1'acétylacétonate manganique.
On peut également obtenir le composé de formule (I)(où R·*- représente un atome d ' hydrogène) par élimination j du groupe protecteur R d*un composé de formule (I) où R
] représente un groupe protecteur du radical carboxypénicilli- J 25 nique. Dans le présent contexte, R peut être un groupe protec- 3 j] teur quelconque des radicaux carboxy couramment utilisés dans la chimie des pénicillines pour protéger un radical carboxy î en position 3. La nature du groupe protecteur du radical carboxy t n'a pas de limitation particulière. Les seules conditions que i 30 doit remplir le groupe protecteur R^ du radical carboxy sont | que : (1) il doit être stable lors de l'oxydation du composé i _ de formule (II) ou (III) et (2), on doit pouvoir l'éliminer du i composé de formule (I) dans des conditions telles que le 3~ ] lactame demeure pratiquement intact.
|! " 35 On peut citer comme exemples typiques de groupes protecteurs, le groupe têtrahydropyranyle, le groupe benzyle, les groupes benzyle substitués (par exemple 4-nitrobenzyle), le ij groupe benzhydryle, le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, le groupe ii i; • . 9 tertio-butyle et le groupe phénacyle* On peut également à cet égard consulter : les brevets des Etats-Unis d’Amérique n° 3 632 850 et n° 3 197 466 ? le brevet britannique n° 1 04l 985 ; Woodward et coll.. Journal of the American Chemical Society, 5 88, 852 (1966) ; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971) ; Sheehan et coll.. Journal of Organic Chemistry, - 29, 2006 (1964) ; et "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", édite par H. E. Flynn, Academie Press, Inc., 1972. On élimine le groupe protecteur du radical carboxy 10 pénicillinique de façon habituelle, en tenant compte de la la-bilité du système cyclique ß-lactame.
De façon semblable, on peut préparer les composés de formule (I) où R^- a la même définition que précédemment, par oxydation d’un composé de formule : ch3 .
H / ch_ T 1 3 i 0 \ 1
COOR
15 où R1 a la même définition que précédemment. On opère exactement comme précédemment décrit pour l'oxydation d'un composé de formule (II) ou (III) si ce n'est qu'on utilise généralement deux fois plus d'oxydant.
On peut préparer directement par estérification 20 d'un composé de formule (I) où X représente un atome d'hydrogène les composés de formule (I) où représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo. Le procédé particulier choisi dépend de la structure précise du reste générateur ' d'ester, mais l'homme de l'art peut facilement choisir un 25 procédé approprié. Dans le cas où R^ représente un radical 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolactone-4-yle ou 3 4 5 ceux de formules(X) et (XI) où R , R et R ont la définition précédemment indiquée, on peut alkyler le composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène avec un halogénure de . . 30 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de Y~butyrolactone-4-yle ou un composé de formules : 10 3 3 0 RJ Ο I » 5 . i " 5
Q-C-O-C-R et Q-C-O-C-O-R
U U
R R
XII XIII
3 4 5 où Q représente un radical halogéno et R , R et R ont les définitions précédemment indiquées. Les termes"halogénure" et "halogéno "s* appliquent aux dérivés de chlore,de brome et d'iode. Pour effectuer d'une façon pratique la réaction, on,dissout un sel 5 d’un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire approprié tel que le Ν,Ν-diméthylformamide, puis on ajoute environ 1 équivalent molaire de l'halogënure. Lorsque la réaction est pratiquement achevée, on isole le. produit selon des techniques classiques.
10 II suffit simplement de diluer le mélange réactionnel avec un excès d’eau puis d'extraire le produit dans un solvant organique non miscible à l'eau, puis d'évaporer le solvant pour récupérer le produit. Les sels du composé de départ qu'on utilise couramment sont des sels de métaux alcalins tels qu'un 15 sel de sodium ou de potassium ou des sels d'amines tertiaires tels que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N,N-diméthylaniline et la N-méthylmorpholine. On effectue la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ 0 à 100°C, généralement d'environ 25°C. Le temps nécessaire 20 à l'achèvement de la réaction varie selon divers facteurs tels que la concentration et la réactivité des composés réagissants. Ainsi, dans le cas des composés de type halogéno, l'iodure réagit plus vite que le bromure qui réagit lui-même plus vite * que le chlorure. En pratique, on a souvent avantage, lorsqu'on 25 utilise un composé chloro, à ajouter jusqu'à un équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Ceci accélère la réaction. En tenant compte des facteurs précédents, on utilise généralement des durées de réaction d'environ 1 à environ 24 heures.
• . 11
On peut préparer le ία-oxyde de l'acide pénicilla-nique qui est le composé de formule (II) où R^ représente un atome d'hydrogène par débromation du ία-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique. On peut effectuer la débromation selon 5 une technique classique d'hydrogénolyse. On agite une solution de ία-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique sous une atmosphère d'hydrogène ou d'un mélange d'hydrogène et d'un i. diluant inerte tel que l'azote ou l'argon en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur constitué de carbonate 10 -de calcium palladié. Des solvants appropriés à cette dëbroma-tion sont des alcanols inférieurs tels que le méthanol ; des éthers tels que le tëtrahydrofuranne et le dioxanne ; des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle ; l'eau ; et les mélanges de ces sol-15 vants. Cependant, habituellement, on choisit des conditions telles que le composé dibromo soit soluble. On effectue généralement 1'hydrogénolyse à la température ordinaire et sous une pression comprise entre le voisinage de la pression atmosphérique et environ 3,5 bars. Le catalyseur est gënérale-20 ment présent en une quantité comprise entre environ 10 % du poids du composé dibromo et le poids de ce dernier, bien que l'on puisse utiliser des quantités plus importantes. La réaction nécessite généralement environ 1 heure, après quoi on recueille le composé de formule (II)^où R1 représente un 25 atome d'hydrogène^, par simple filtration,· puis élimination sous vide du solvant.
Pour préparer le Ια-oxyde de l'acide 6,6-dibromo-pénicillanique, on oxyde l'acide 6,6-dibromopénicillanique avec 1 équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque dans le tétra-30 hydrofuranne entre 0 et 25°C pendant environ 1 heure, selon le mode opératoire décrit par Harrison et coll» dans Journal î of the Chemical Society, (Londres) Perkin I, 1772 (1976). On prépare l'acide 6,6-dibromopénicillanique selon le procédé de Clayton, Journal of the Chemical Society (Londres), (C) 2123 35 (1969).
On peut préparer le lß-oxyde de l'acide pénicilla-nique qui est le composé de formule (III) , où R"*" représente un atome d'hydrogène,par oxydation contrôlée de l'acide pénicilla- • . 12 nique. Il faut pour cela traiter l’acide pénicillanique avec 1 équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque dans un solvant inerte,à environ 0°C pendant environ 1 heure. Les solvants typiques que l’on peut utiliser sont des hydrocarbures 5 chlorés tels que le chloroforme et le dichlorométhane ; des éthers tels que l'éther éthylique et le tétrahydrofuranne ; et des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle. On recueille le produit selon les techniques classiques.
10 On prépare l'acide pénicillanique comme décrit dans le brevet britannique n° 1 072 108.
On peut préparer les composés - de formules (II) et (III), où représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo directement à partir du 15 composé de formule (II) ou (III), où R représente un atome d'hydrogène par estérification selon des techniques classiques.
' 1
Dans le cas où R représente un radical 3-phtalidyle, 4-croto-nolactonyle, y-butyrolactone-4-yle ou un radical de formules ^3 4 5 (X) et (XI) ou R , R et R ont les définitions précédemment 20 indiquées, on peut alkyler le composé approprié de formule (II) ou (III), où R"^ représente un atome d'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolacto-nyle, un halogénure de y-butyrolactone-4-yle ou un composé de formule (XII) ou (XIII).
25 On effectue la réaction exactement comme précédem ment décrit pour l'estérification du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de γ-butyrolac-tone-4-yle ou un composé de formule (XII) ou (XIII).
30 Sinon, on peut préparer les composés de formule (II)y où R"*- représente un reste générateur d'ester facilement . hydrolysable in vivo,par oxydation de l'ester approprié de l'acide 6,6-dibromopénicillanique puis dëbromation. On prépare les esters de l'acide 6,6-dibromopénicillanique à partir de 35 l'acide 6,6-dibromopênicillanique selon des procédés classiques. On peut par exemple effectuer l'oxydation avec un équivalent molaire d'acide 3~chloroperbenzoïque comme précédemment décrit pour l'oxydation de l'acide 6,6-dibromopênicillanique en la- • . 13 oxyde de l'acide 6,6-dibromopënicillanique ; et effectuer la dëbromation comme précédemment décrit pour la débromation du ία-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique.
De façon semblable, on peutypour préparer les coirposés 5 de formule (III) où R* représente un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, oxyder l'ester approprié de * ' ‘ " l'acide pénicillanique. On prépare facilement ces derniers composés par estérification de l'acide pénicillanique selon des procédés classiques. Par exemple, on oxyde avec un ëqui-10 valent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme précédemment décrit pour l'oxydation de l'acide pénicillanique en lß-oxyde de l'acide pénicillanique.
On peut obtenir de deux façons différentes les composés de formule (II) où Rx représente un groupe protecteur 15 du radical carboxy. On peut les obtenir de façon simple par fixation d'un groupe protecteur du radical carboxy au la-oxyde de l'acide pénicillanique. Sinon on peut (a) fixer un groupe protecteur du radical carboxy à l'acide 6,6-dibromopënicillanique ; (b) oxyder l'acide 6,6-dibromopénicillanique protégé 20 en un Ια-oxyde de l'acide 6,6-dibromopënicillanique protégé avec un équivalent molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque ; et (c) débromer le lcroxyde de l'acide 6,6-dibromopénicillanique protégé par hydrogênolyse.
On peut obtenir de façon simple les composés de 25 formule (III)^ où R1 représente un groupe protecteur du radical carboxy, par fixation d'un groupe protecteur au Iß-oxyde de l'acide pénicillanique. Sinon on peut (a) fixer un groupe protecteur du radical carboxy à l'acide pénicillanique ; et (b) oxyder l'acide pénicillanique protégé avec un équivalent 30 molaire d'acide 3-chloroperbenzoïque comme précédemment décrit.
Les composés de formules (ï),(ll) et- (ïll) où.R représente un atome d’hydrogéné sont acides et forment des sels avec les agents basiqueseOn peut préparer ces sels selon les techniques classiques telles que la mise en contact du composant 35 acide et du composant, basique,généralement dans un rapport molaire de 1:1,dans un milieu aqueux,non aqueux ou partiellement aqueux, comme il convient.On les recueille ensuite par filtration,par précipitation avec un non-solvant suivie d'une filtration,par évaporation du solvant.ou, dans le cas de volutions aqueuses,par 40 lyophilisation,comme il convient. Des agents basiques.
14 que l'on peut utiliser pour former un sel sont de nature organique ou minérale et on peut citer comme exeronles l'ammoniac, les amines organiques,les hydroxydes, carbonates,bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux aicanns et les hydroxydes, 5 carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalino-terreux.
On peut citer comme exemples de telles bases des amines * primaires telles que la n-propy lamine, la n—but y lamine,1'* aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la diéthylamine, la morpholine, 10 la pyrrolidine et la piperidine ; des amines tertiaires telles que la triëthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazabicyclo [4.3.0 ]non-5-êne ; des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et l'hydroxyde de baryum ; 15 des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'ëthylate de potassium ; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ; 20 et des sels de métaux alcalins d'acides gras·., à . longue chaîne tels que le 2-éthylhexanoate de sodium.
! Les sels préférés des composés de formules (I), (II) et (III) sont les sels de sodium, de potassium et de triéthyl-amine.
25 Comme précédemment indiqué, les composés de formule (I) où R·*" représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo sont des agents anti-bactériens d'activité moyenne. On peut, pour mettre en évidence l'activité in vitro du composé de formule (I) où 30 R1 représente un atome d'hydrogène, mesurer ses concentrations ' minimales inhibitrices (CMl) exprimées en yg/ml vis-à-vis de divers microorganismes. On utilise un des modes opératoires recommandés par le "International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing" (Ericcson et Sherris, Acta.
35 Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Sections A et B : 1-90 [1970.1), dans lequel on utilise une gélose à l'infusion de cervelle et à l'infusion de coeur et un dispositif d’inoculation répétée. On dilue des tubes de culture d'une nuit au lOOème et on dépose des inoculums standards (20 000- ’ 15 10 000 germes dans environ 0,002 ml à la surface d'une boîte contenant 20 ml de gélose à l'infusion de cervelle et à l'infusion de coeur). On utilise douze dilutions de 2 du composé étudié, la concentration initiale étant de 200 pg/ 5 ml. Lorsqu'on lit les.boîtes après 18 heures à 37°C, on ne tient pas compte des colonies uniques. On considère que la « sensibilité CCMI) du microorganisme étudié est la concentration minimale du composé capable de provoquer une inhibition complète du développement évaluée à l'oeil nu. Les CMI du 1,1-dioxvde 10 de l'acide pénicillanique vis-à-vis de divers microorganismes figurent dans le tableau I.
TABLEAU I
Activité antibactérienne in vitro du 1,1-dioxyde ' _d'acide pénicillanique_ microorganismes___ qmI · (ng./iai.)
Staphylococcus aureus 100 '
Streptococcus faecalis >200 i
Streptococcus pyogenes ' 100 j
Escherichia coli · 50 j
Pseudomonas aeruginosa 200 ι
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Klebsiella pneumoniae 50
Proteus mirabilis 100
Proteus morgani 100
Salmonella typhimurium 50 {
Pasteurella multocida 50 I
i
Serratia marcescens 100 ' ‘ i
Enterobacter aarogenes 25 j
Enterobacter clocae 100 |
Citrobacter freundii 50 j i
, Providencia 100 J
Staphylococcus epidermis 200 I
» Pseudomonas putida >200 j
Henophilus influenzae >50 j
Neisseria gonorrhoeae . 0,312 j
Les composés de formule (I) oû représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo sont actifs in vivo comme agents anti-bactériens. Pour déterminer cette activité, on crée des infec- • · 16 tions expérimentales aigtiës chez la souris par inoculation intrapéritonéale d'une culture standardisée du microorganisxne à étudier en suspension dans de la mucine gastrique de porc à 5 %. On standardise la gravité de l’infection de telle 5- sorte que les souris reçoivent une à dix fois la du microorganisme (la DLj-q est l'inoculum minimal du microorganisme nécessaire pour tuer de façon régulière 100 % des souris témoins infectées non traitées). On administre le composé étudié aux souris infectées en doses multiples. A la 10 fin de l'essai, pour évaluer l'activité d'un composé, on compte le nombre de survivants parmi les animaux traités et on exprime l'activité du composé par le pourcentage d'animaux survivants.
L'activité antibactérienne in vitro du composé de 15 formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène le rend utile comme antimicrobien industriel, par exemple pour le traitement des eaux, la lutte contre les boues, la conservation des peintures et des bois ainsi que pour l'application locale comme désinfectant. Dans le cas de l'application locale 20 de ce composé, il est souvent pratique de mélanger l'ingrédient actif à un support non toxique tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des diluants ou solvants liquides tels que l'eau, les alcanols, les glycols ou leurs mélanges. Dans 25 la plupart des cas, on peut utiliser des concentrations d'un ingrédient actif comprises entre environ 0,1 % et environ 10 % en poids par rapport à la totalité de la composition.
L'activité in vivo des composés de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur . 30 d'ester facilement hydrolysable in vivo les rend utiles pour la lutte contre les infections bactériennes chez les mammifères y compris l'homme, par administrations orale et parentérale.
Ces composés sont utiles pour lutter chez l'homme contre des infections provoquées par les bactéries sensibles, en particu-35 lier les infections provoquées par les souches de Neisseria gonorrhoeae.
Pour l'emploi en thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels chez un mammifère, en particulier chez l'homme, on peut administrer le composé seul ou en ! 17 mélange avec des supports ou diluants convenant en pharmacie. On peut effectuer l'administration par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. On choisit le support ou le diluant en fonction 5 du mode d'administration prévu. Par exemple pour l'administration orale, on peut utiliser un composé antibactêrien pënamique sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles, de cachets, de poudres, de sirops, d'élixirs, de solutions et de suspensions aqueuses et similaires selon la pratique pharma-1Û ceutique habituelle. Le rapport de l'ingrédient actif au support varie selon la nature chimique, la solubilité et la stabilité des ingrédients actifs ainsi que la posologie envisagée. De façon générale, les compositions, pharmaceutiques contenant un agent antibactérien de formule (I) peuvent 115 contenir entre environ 20 % et environ 95 % de l'ingrédient actif. Dans le cas des comprimés pour l'administration orale/ les supports que l'on utilise couramment sont le lactose, le citrate de sodium et les sels de l'acide phosphorique. On utilise couramment dans les comprimés divers désintégrants 20 tels que l'amidon et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Pour l'administration orale sous forme de capsules, on peut utiliser des diluants tels que le lactose et des polyéthylène-glycols de poids moléculaire élevé. Dans le cas de suspensions 25 aqueuses pour l'administration orale, on combine l'ingrédient actif à des agents d'émulsification et de mise en suspension. Si on le désire, on peut ajouter certains édulcorants et/ou arômes. Pour l'administration parentérale par voie intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, 30 on prépare généralement des solutions stériles d'un ingrédient » actif dont on ajuste et tamponne le pH de façon appropriée. Pour l'administration intraveineuse, la concentration totale des matières dissoutes doit être telle que la préparation soit isotonique. Comme précédemment indiqué, on utilise les agents • 35 antibactériens de l'invention pour lutter chez l'homme contre les microorqanismes sensibles. Le médecin prescripteur déterminera en dernier recours la posologie appropriée à un sujet humain en tenant compte de l'âge, du poids et de la réponse 18 du patient ainsi que de la nature et de la gravité des symptômes. On utilise normalement les composés de l'invention par voie orale à des doses journalières comprises dans la gamme, d'environ 10 à environ 200 mg par kilogramme de poids 5 corporel et par voie parentérale à des doses journalières comprises entre environ 10 et environ 400 mg par kilogramme de ' poids corporel. Ces valeurs ne sont qu'illustratives et^dans certains cas, il peut être nécessaire d'utiliser des posologies sortant des limites indiquées.
10 Cependant, comme précédemment indiqué, les composés de formule (I) où représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo, sont des inhibiteurs puissants des ß-lactamases microbiennes et ils accroissent l'efficacité antibactërienne des antibiotiques de 15 type ß-lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux microorganismes, en particulier ceux qui produisent une β-lactamase. Pour évaluer l'accroissement de l'efficacité d'un antibiotique de type ß-lactame provoqué par ces composés de formule (I), on effectue des expériences dans lesquelles : 20 on mesure la CMI d'un antibiotique donné seul et d'un composé de formule (I) seul. On compare ces CMI aux CMI obtenues avec une combinaison de l'antibiotique et du composé de formule (I). Lorsque l'activité antibactérienne de la combinaison est nettement supérieure à celle que laissent prévoir les activités 25 des composés individuels, on considère que l'activité est ! accrue. Pour mesurer les CMI des combinaisons, on opère selon ; le procédé décrit par Barry et Sabath dans "Manual of Clinical ; Microbiology", édité par Lenette, Spaulding et Truant, 2ème édition, 1974, American Society for Microbiology.
30 Les résultats expérimentaux montrent que le 1,1- [ dioxyde de l'acide pénicillanique accroît l'activité de l'am-
; _ picilline comme indiqué dans le tableau II. Le tableau II
i : montre que vis-â-vis de 19 souches résistant à l'ampicilline I de Staphylococcus aureus, la CMI type de l'ampicilline et i 35 du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et de 200 yg/ml.
! Cependant, les CMI de l'ampicilline et du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique en combinaison sont respectivement de 1,56 et 3,12 yg/ml. En d'autres termes, alors que l'ampicilline seule • . 19 a une CMX type de 200 yg/ml vis-à-vis des 19 souches de Staphylococcus aureus, sa CMI type est réduite à 1,56 yg/ml en présence de 3,12 μg/ml de 1,1-dioxyde de l’acide pénicillanique. On trouvera également dans le tableau II l’accroissement de 5 l'efficacité antibactérienne de l'ampicilline vis-à-vis de 26 souches d'Haemophilus influenzae résistant à l'ampicilline, 18 souches de Klebsiella pneumoniae résistant à l'ampicilline et 15 souches du germe anaérobie Bacteroides fragilis. Les tableaux III, IV et V montrent l'accroissement de l'activité 10 antibactérienne de la benzylpënicilline (pénicilline G)^ de la carbénicilline (α-carboxybenzylpénicilline) et de la céfazoline vis-à-vis des souches de S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae et Bacteroides fragilis.
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Les composes de formule (I), où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste générateur d'ester facilement hydrolysable in vivo accroissent l'efficacité antibactérienne in vivo des antibiotiques de type ß-lactame. Ils abaissent 5 la quantité d'antibiotique nécessaire pour protéger les souris contre un inoculum qui serait sinon mortel de certaines bactéries productrices de ß-lactamases.
. La capacité que présentent les composés de formule (I^où R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste généra-10 teur d'ester facilement hydrolysable in vivo ^d* accroître l'efficacité d'un antibiotique de type ß-lactame vis-à-vis des bactéries productrices de ß-lactamase les rend particulièrement utiles pour la co-administration avec des- antibiotiques de type ß-lactame dans le traitement d'infections bactériennes 15 des mammifères et en particulier de l'homme. Pour traiter une infection bactérienne/ on peut mélanger le composé de formule (I) à l'antibiotique de type ß-lactame et administrer les deux agents thérapeutiques simultanément. Sinon, on peut administrer le composé de formule (I) sous forme d'un agent séparé lors du 20 traitement par un antibiotique de type ß-lactame. Dans certains cas il peut être avantageux d'administrer préalablement au sujet le composé de formule (I) avant de débuter le traitement avec un antibiotique de type ß-lactame.
Lorsqu'on administre le 1,1-dioxyde de l'acide 25 pênicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo pour accroître l'efficacité d'un antibiotique de type 3-lactame,on l'administre de préférence dans des compositions contenant des supports ou diluants pharmaceutiques classiques.
On peut utiliser les procédés de préparation précédemment i 30 indiqués pour l'emploi d'un 1,1-dioxyde d'acide pênicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo comme * agent antibactérien unique pour effectuer la co-administration avec un autre antibiotique de type ß-lactame. Une composition pharmaceutique constituée d'un support convenant en pharmacie 35 d'un antibiotique de type ß-lactame et de 1,1-dioxyde de l'acide pênicillanique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables contient normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support convenant en pharmacie.
Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde d'acide pênicilla- 25 « nique ou d'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo en combinaison avec un autre antibiotique de type ß-lactame, on peut administrer la sulfone par voie orale ou parentérale^ c'est-à-dire intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale.
5 Bien que le médecin prescripteur décide en dernier ressort de la posologie à utiliser chez un sujet humain, le rapport des doses journalières du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters et de l'antibiotique de type ß-lactame a est normalement compris dans les gammes d'environ 1:3 à 3:1.
10 De plus, lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou l'un de ses esters facilement hydrolysables in vivo en combinaison avec un autre antibiotique de type ß-lactame, la dose journalière d'administration par voie orale de chaque composant est normalement comprise dans la gamme d'environ 10 15 à environ 200 mg par kg de poids corporel et la dose journalière d'administration parentérale de chaque composant est normalement comprise dans la gamme d'environ 10 à environ 400 mg par kg de poids corporel. Ces valeurs sont purement illustratives et/dans certains cas, il peut être nécessaire d'utiliser des 20 doses sortant des limites indiquées.
Des antibiotiques typiques de type ß-lactame, avec lesquels on peut co-administrer le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique et ses esters facilement hydrolysables in-vivo sont : 25 l'acide 6-(2-phênylacêtamido)pénicillanique, 1'acide 6-(2-phénoxyacêtamido)pénicillanique, 1'acide 6-(2-phénylpropionamido)pénicillanique, 1'acide 6-(D-2-amino-2-phênylacêtamido)pénicillanique, 1 ' acide 6- (D-2-arnino~2- [4-hydroxyphényl] acétamido) pénicillanique 30 l'acide 6- (D-2-amino-2-[ 1,4-cyclohexadiényl]acétamido) » pénicillanique, l'acide 6- (1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique, l'acide 6-(2-carboxy-2-phënylacétamido)pénicillanique, l'acide 6-(2-carboxy-2- [3-thiënylJacétamido)pénicillanique, 35 l'acide 6-(D-2-[4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamido]-2-phénylacétamido)pénicillanique, l'acide 6~(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3~carboxamido]~2-phénylacétamido)-pénicillanique, ¥ 26 l'acide 6-(D-2-sulfo-2-phënylacêtamido)pénicillanique, l'acide 6- (D-2-sulfamin.o-2-phénylacétamido) pénicillanique, l'acide 6-(D-2-[imidazolidine-2-one-l-carboxamido]-2~ phénylacétamido)pénicillanique, 5 l'acide 6-(D-[3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-l-carboxami-do]-2-phénylacëtaraido)-pénicillanique, i 1'acide 6-([hexahydro-lH-azépine-l-yl]méthylëne-amino) pénicillanique, le 6-(2-phënylacëtamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, 10 le 6-(D-2-amino-2-phénylacëtaraido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl ]acêtamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 6-(2-phênylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxy-15 méthyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acëtamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthylef le 6-(2-phënylacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy) éthyle, 20 le 6-(D“2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy) éthyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphényl]acétamido)-pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, le 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 25 le 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, le 6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphënyl]acëtamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 1'acide 6-(2-phënoxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, 11 acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, 30 l'acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-phénylacétamido) pénicillanique, l'acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido)pénicilla-nique, l'acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-[3-thiényl]acétamido) pénicilla-35 nique, l'acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonyl]-2-[3-thiényl]acétamido) pénicillanique, l'acide 6-(2,2-diméthyl-5~oxo-4~phényl-l-imidazolidinyl) pénicillanique, ΐ • . 27 l'acide 7-(2-[2-thiényl]acétamido)céphalosporanique, l'acide 7- (2-[l-tétrazolyl]acétamido-3- (2-[5-méthyl-l,3,4-thia-diazolyl]thiométhyl)-3-désacëtoxyméthylcéphalosporanique, l'acide 7- (D-2-amino-2-phënylacëtamido) dêsacêtoxycëphalospo-5 ranique, l'acide 7-a-méthoxy-7-(2-[2-thiényl]acétamido)-3-carbamoyloxy- * méthyl-3-désacëtoxyméthylcéphalosporanique, l'acide 7-(2-cyanacétamido)céphalosporanique, * l'acide 7- (D“2-hydroxy-2-phénylacétamido) -3- (5-[1-méthyltétra- 10 zolyl]thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, l'acide 7-(2-[4-pyridylthio]acétamido)céphalosporanique, 1 ' acide 7~ (D-2--amino-2“· [ 1,4-cyclohexadiényl]acétamido) céphalosporanique, l'acide 1~(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique, 15 et leurs sels convenant en pharmacie.
Comme il est évident pour l'homme de l'art, certains des composés de type ß-lactame sont efficaces lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'on les administre par voie 20 parentérale. Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'ion de ses esters facilement hydrolysables in vivo simultanément (c'est-à-dire en mélange) avec un antibiotique de type ß-lactame efficace uniquement par administration parentérale, on doit utiliser une combinaison convenant 25 à l'administration parentérale. Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters simultanément (en mélange) avec un antibiotique de type ß-lactame qui est efficace par voie orale ou parentérale, on peut préparer des combinaisons convenant à l'administration 30 orale ou à l'administration parentérale.
* De plus, on peut administrer les préparations du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou de ses esters par voie orale et administrer en même temps par voie parentérale un autre antibiotique de type B-lactame ; on peut également 35 administrer les préparations du 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique ou d'un de ses esters par voie parentérale en administrant en même temps par voie orale un autre antibiotique de type ß-lactame.
• . 28 L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminés avec des pastilles de bromure de potassium (KBr) ou en dispersion dans le Nujol et les bandes d'absorption c “1 o utiles au diagnostic sont exprimées en nombre d'ondes (cm ).
On mesure les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) à 60 MHz à partir de solutions dans le deutérochloroforme j (CDCl^)/ le perdeutérodimêthylsulfoxyde (DMSO-dg) ou l'oxyde de deutérium (D20) et les positions des pics sont exprimées en 10 (ppm) par rapport au têtraméthylsilane ou 2,2-diméthyl-2-sila-pentane-5-sul£onate de sodium. On utilise les abréviations suivantes pour caractériser les pics : s, singulet; d, doublet; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet.
EXEMPLE 1 15 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique A une solution de 6,51 g (41 mmoles) de permanganate de potassium dans 130 ml d'eau et 4,95 ml d'acide acétique cristallisable refroidi à environ 5°C,on. ajoute une solution froide (environ 5°C) de 4,58 g (21 mmoles) du sel de sodium de 20 l'acidepénicillanïque dans 50 ml d*eau.On agite-le mélange à environ 5°C pendant 20 minutes, puis on retire le bain réfrigérant. On ajoute du bisulfite de sodium solide jusqu'à ce que la couleur du permanganate de potassium ait disparu et on filtre le mélange. On ajoute au filtrat aqueux la moitié 25 de son volume d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on ajuste le pH à 1,7. On extrait la solution acide avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits puis on les évapore sous vide pour obtenir 3,47 g du produit désiré. On sature la liqueur-mère aqueuse avec du chlorure de sodium et on extrait 4 30 par l'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide pour obtenir 0,28 g complémentaire de produit. Le rendement total est donc de 3,75 g (rendement 78 %). Le spectre de RMN (DMSO-dg) du produit présente des absorptions à 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 35 3,13 (dd, 1H, J = 16 Hz, J2 = 2Hz), 3,63 (dd, 1H, = 16Hz, H J2 = 4 Hz), 4,22 (s, 1H) et 5,03 (dd, 1H, J = 4 Hz, J2 = 2Hz) ! ppm.
• . 29 EXEMPLE 2 1,1-dioxyde de pënicillanate de benzyle A une solution agitée de 6,85 g (24 mmoles) de pënicillanate de benzyle dans 75 ml de chloroforme dépourvu 5 d'éthanol, on ajoute sous azote au bain-marie glacé, en deux portions à plusieurs minutes d'intervalle, 4,78 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85 %. On continue l'agitation pendant 30 minutes au bain-marie glacé puis pendant 45 minutes sans refroidir par l'extérieur. On lave le mélange réactionnel 10 avec un alcali aqueux (pH 8,5) puis du chlorure de sodium saturé et on sèche et on évapore sous vide pour obtenir 7,05 g de résidu. L'examen de ce résidu montre qu'il est constitué d'un mélange de 5,5:1. de 1-oxyde de pënicillanate de benzyle et de 1,1-dioxyde de pënicillanate de benzyle.
15 A une solution agitée de 4,85 g du mélange de 5,5:1 de sulfoxyde - sulfone ci-dessus dans 50 ml de chloroforme dépourvu d'éthanol, on ajoute sous azote à la température ordinaire 3,2 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85 %. On agite le mélange réactionnel pendant 2,5 heures puis on le 20 dilue avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute le mélange obtenu à de l'eau à pH 8,0 puis on sépare deux couches. On lave la phase organique avec de l'eau à pH 8,0 puis du chlorure de sodium saturé et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide pour obtenir 3,59 g du composé désiré.
25 Le spectre de RMN du produit (dans le CDCl^) présente des absorptions à 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J = 12 Hz) et 7,35 (s, 5H) ppm.
EXEMPLE 3 30 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique « A une solution agitée de 8,27 g de 1,1-dioxyde de pënicillanate de benzyle dans un mélange de 40 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement 10 ml d'eau puis 12 g de carbonate de calcium palladié à 5 %. On agite le 35 mélange sous atmosphère d'hydrogène à 3,6 bars pendant 40 minutes et on filtre sur supercel (terre de diatomées). On lave le gâteau de filtrat avec du méthanol puis du méthanol aqueux et on ajoute les liquides de lavage au filtrat. On 3° évapore la solution combinée sous vide pour éliminer la majeure partie des solvants organiques puis on soumet le résidu à un partage en l'acétate d'éthyle et l'eau à un pH de 2,8. On sépare la phase de l'acétate d'éthyle et on soumet 5 la phase aqueuse à une nouvelle extraction par l'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On met le résidu en suspension dans un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle 10 et d'éther pour obtenir 2,37 g du produit désiré ayant un point de fusion de 148-51°C. On évapore le mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 2,17 g complémentaires de produit.
EXEMPLE 4 15 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxymëthyle A 0,615 g (2,4l mmoles) de 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique dans 2 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on ajoute 0,215 g (2,50 mmoles) de diisopropyléthylamine puis 0,365 ml de pivalate de chloromëthyle. On agite le mélange de 20 réaction à température ordinaire pendant 24 heures puis on le dilue par l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase d'acétate d’éthyle et on lave trois fois à l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution d'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre 25 et on évapore sous vide pour obtenir 0,700 g du produit désiré sous forme d'un solide, P.F. 103-4°C. Le spectre de R.M.N. du produit(dans le CDCl^) présente des absorptions à 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz) et 5,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz).
3 0 EXEMPLE 5 • On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, étant donné qu'on remplace le chlorure de pivaloyloxymëthyle par une quantité équimolaire de chlorure d'acétoxyméthyle, de chlorure de propionyloxyméthyle ou de chlorure d'hexanoyloxy-35 méthyle pour obtenir respectivement le 1,1-dioxyde du pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 1,1-dioxyde du pénicillanate de propionyloxyméthyle et le 1,1-dioxyde du pénicillanate d'hexanoyloxyméthyle.
• . 31 EXEMPLE 6 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle A 0,783 g (3,36 rnmoles) de 1,1-dioxyde de l’acide pënicillanique dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on ajoute 0,47 ml de triéthylamine, puis 0,715 g de 3-bromophtalide.
5 On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la ' température ordinaire puis on dilue avec de l’acétate d’éthyle ‘ et de l’eau. On porte le pH de la phase aqueuse à 7,0 et on sépare les phases . On lave successivement la phase d’acétate d’éthyle avec de l’eau et une solution saturée de 1 10 chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de sodium.
J
| On évapore la solution d’acétate d’éthyle sous vide pour obtenir le produit désiré sous forme d’une mousse blanche.
Le spectre de RMN du produit (dans le CDCl^) présente des absorptions S 1/47 (s, 6H), 3,43 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 15 (m, 1H), 7,40 et 7,47 (2 s, 1H) et 7,73 (m, 4H) ppm.
Lorsqu'on reprend le mode opératoire ci-dessus, en remplaçant le 3-bromophtalide par la 4-bromocrotonolactone et la 4-bromo-y-butyrolactone, on obtient respectivement le 1.1- dioxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle et le 20 1,1-dioxyde de pénicillanate de y~butyrolactone-4-yle.
EXEMPLE 7 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle
On agite à la température ordinaire pendant 6 jours un mélange de 0,654 g de 1,1-dioxyde d'acide pénicilla-25 nique, 0,42 ml de triéthylamine, 0,4l2 g de carbonate de 1-chloroéthyle et d’éthyle, 0,300 g de bromure de sodium et 3 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis on ajuste le pH à 8,5.
On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on lave trois fois 30 ä l'eau et une fois avec du chlorure de sodium saturé et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide pour obtenir 0,390 g du produit désiré sous forme d'une huile.
On combine le produit cl-dessus avec une quantité 35 approximativement égale d’une même matière obtenue dans une expérience semblable. On dissout le produit combiné dans du chloroforme et on ajoute 1 ml de pyridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit et on • · 32 ] chasse le chloroforme par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8. On évapore sous vide la phase d'acétate d'éthyle séparée : et séchée pour obtenir 150 mg du produit désiré (rendement 5 environ 7 %) . Le spectre IR (film) du produit présente des absorptions à 1805 et 1763 cm 1. Le spectre de R.M.N. (CDC13) présente des absorptions à : 1,43 (m, 12H) , 3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63 (m, 1H) et 6,77 (m, 1H) ppm.
10 EXEMPLE 8
On reprend le mode opératoire de l'exemple 7, si ce n'est qu'on remplace le carbonate de 1-chloroôthyle et d'éthyle par une quantité ‘ équimolaire du carbonate de 1-chloroalkyle et d'alkyle, de chlorure de 1-(alcanoyloxy) 115 éthyle ou de chlorure de 1-méthy1-1-(alcanoyloxy)éthyle appropriés, pour obtenir les composés suivants : 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate d*êthoxycarbonyloxyméthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, 20 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle, 25 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(hexanoyloxy)éthyle, 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-l·^ (acétoxy) éthyle, et 1,1-dioxyde de pénicillanate de l-méthyl-l-(isobutyryloxy) éthyle.
EXEMPLE 9 30 On reprend le mode opératoire de l'exemple 4, si « ce n'est qu'on remplace le pivalate de chlorométhyle par une quantité équimolaire de bromure de benzyle ou de bromure de 4-nitrobenzyle pour obtenir respectivement le 1,1-dioxyde de pénicillanate de benzyle et le 1,1-dioxyde de pénicillanate 35 de 4-nitrobenzyle.
1 EXEMPLE 10 ία-oxyde de l'acide pénicillanique A 1,4 g de carbonate de calcium palladié à 5 % préalablament hydrogéné dans 50 ml d'eau, on ajoute une solu- ! . ’ ! tion de 1,39 g de 1α-oxyde de 6,6-dibromo- „ pénicillanate de benzyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne.
On agite le mélange sous une atmosphère d'azote à une pression d'environ 3,1 bars à 25°C pendant 1 heure puis on filtre.
5 On évapore le filtrat sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne puis on extrait la phase aqueuse par l'éther. On évapore les extraits ëthérés sous vide pour i obtenir 0,5 g d'un produit qui apparaît être constitué essentiellement de Ια-oxyde de pénicillanate de benzyle.
10 On combine le Ια-oxyde de pénicillanate de benzyle ci-dessus avec 2,0 g additionnels de Ια-oxyde de 6,6-dibromo-pénicillanate de benzyle et on dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute la· solution ä 4,0· g de carbonate de calcium palladié à 5 % dans 50 ml d'eau et on agite le 15 mélange obtenu sous une atmosphère d'hydrogène à environ 3,1 bars et à 25eC pendant une nuit. On filtre le mélange et on extrait le filtrat par l'éther. On évapore les extraits sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec le chloroforme. On obtient 0,50 g de 20 matière.
On hydrogène cette matière à environ 3,1 bars à 25°C dans un mélange 1:1 d'eau et de méthanol avec 0,50 g de carbonate de calcium palladié à 5 % pendant 2 heures. On ajoute alors 0,50 g additionnels de carbonate de calcium 25 palladié à 5 % et on poursuit l'hydrogénation à 3,1 bars et à 25°C pendant une nuit. On filtre le mélange de réaction, on extrait par l'éther et on rejette les extraits. On ajuste le pH de la phase aqueuse résiduelle à 1,5 puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits dans l'acétate î 30 d'éthyle sur du sulfate de sodium, puis on évapore sous vide pour obtenir 0,14 g du Ια-oxyde de l'acide pénicillanique. Le • spectre de R.M.N. (CDCl^/DMSO-dg) présente des absorptions à 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,54 (m, 1H) ppm. Le spectre infrarouge du produit (disque de 35 KBr) présente des absorptions à 1795 et 1745 cm EXEMPLE 11 lg-oxyde de l'acide pénicillanique A 1,0 g de carbonate de calcium palladié à 5 %, i ' 34 i ' · préalablement hydrogéné dans 30 ml d'eau, on ajoute une solution de 1,0 g de ία-oxyde de l'acide 6,6-dibromopénicilla-nique. On agite le mélange sous atmosphère d’hydrogène à environ 3,1 bars et à 25°C pendant 1 heure. On filtre le 5 mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le méthanol.On dilue la phase aqueuse résiduelle avec un volume égal d’eau, on ajuste à pH 7 et on lave à l’éther. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec de l’acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l’acétate d’éthyle. On sèche 10 les extraits dans l’acétate d’éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir le Ια-oxyde de l’acide pénicillanique.
i' EXEMPLE 12 i -“ j lg-oxyde de l’acide pénicillanique I 15 A une solution agitée de 2,65 g (12,7 mmoles) d’acide pénicillanique dans du chloroforme à 0°C, on ajoute 2,58 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85 %. Après 1 heure, j on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat ] sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de | 20 chloroforme. On concentre lentement la solution jusqu'à ce ] qu'un précipité commence à apparaître. A ce moment, on arrête I l'évaporation et on dilue le mélange par l'éther. On sépare le { précipité par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir 0,615 g de lg-oxyde de l'acide pénicillanique de P.F.
25 140-3°C. Le spectre IR du produit (solution dans le CHC1.-.) _1 ^ présente des absorptions à 1775 et 1720 cm . Le spectre de RMN (CDCl^/DMSO-dg) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) et 5,05 (m, 1H) ppm.
Le spectre de R.M.N. montre que le produit est pur à environ 30 90 %.
L'examen de la liqueur-mère constituée de chloroforme et d'éther montre qu’elle renferme une quantité complémentaire de lg-oxyde d'acide pénicillanique et également une certaine quantité de ία-oxyde de l'acide pénicillanique.
35 EXEMPLE 13
On estérifie le Ια-oxyde de l'acide pénicillanique ou le 1 ß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le chlorure d'alcanoyloxy approprié, selon l'exemple 5, pour obtenir les composés suivants : i * • . 35 ; Ια-oxyde de pénicillanate d'acëtoxyméthyle, j ία-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, Ια-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle j lß-oxyde de pénicillanate d'acëtoxyméthyle 5 lß-oxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, et j lß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle.
j EXEMPLE 14
On fait réagir le Ια-oxyde de l'acide pénicillanique ou le lß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le 3-bromophta- 10 lide, la 4-bromo-crotonolactone ou la 4-bromo-y-butyrolactone pour obtenir les composés suivants : Ια-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, Ια-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle, Ια-oxyde de pénicillanate de Y-butyrolactone-4~yle, 25 1ß~oxyde de pénicillanate de 3-pbtalidyle, 1ß-oxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle, et lß-oxyde de pénicillanate de y-butyrolactone-4-yle.
EXEMPLE 15
On fait réagir le Ια-oxyde de l'acide pénicillanique ou le lß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le carbonate de 20 1-chloroalkyle et d'alkyle ou le chlorure de 1-(alcanoyloxy) éthyle approprié selon le mode opératoire de l'exemple 7, - pour obtenir les composés suivants : Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(êthoxycarbonyloxy)éthyle, Ια-oxyde de pénicillanate de methoxycarbonyloxyméthyle, i! î 25 Ια-oxyde de pénicillanate d'êthoxycarbonyloxyméthyle, j Ια-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, 1 Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(mëthoxycarbonyloxy)éthyle, Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)éthyle, 30 Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle, ; Ια-oxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle, i . lß-oxyde de pénicillanate de 1-(êthoxycarbonyloxy)éthyle, j lß-oxyde de pénicillanate de mëthoxycarbonyloxy méthyle, i lß-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxymêthyle, ! 35 Iß-oxyEe de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, j: lß-oxyde de pénicillanate de 1-(mëthoxycarbonyloxy) éthyle, j1 lß-oxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy) éthyle, ! lß-oxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)éthyle, i « . ‘ 36 1 * ; lß-oxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle et | lß-oxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle.
I EXEMPLE 16 " 1 1 "---
On fait réagir le ία-oxyde de l'acide pénicillanique 5 et le lß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le bromure de ! benzyle selon le mode opératoire de l'exemple 4 et on obtient i * | respectivement le Ια-oxyde de pénicillanate de benzyle et le ; , lß-oxyde de pénicillanate de benzyle.
j De façon semblable/ on fait réagir le Ια-oxyde de j 10 l'acide pénicillanique et le lß-oxyde de l'acide pénicillanique avec le bromure de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 4 pour obtenir respectivement le Ια-oxyde de pënicil-| lanate de 4-nitrobenzyle et le lß-oxyde de pénicillanate de j 4-nitrobenzyle.
I 15 EXEMPLE 17 } 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique 1 A 2,17 g (10 mmoles) de Ια-oxyde de l'acide pénicillanique dans 30 ml de chloroforme sans éthanol (environ 0°C) on ajoute 1,73 g (10 mmoles) d'acide 3-chloroperbenzoïque. 20 On agite le mélange pendant 1 heure à environ 0°C puis pendant encore 24 heures à 25°C. On évapore le mélange réactionnel I filtré sous vide pour obtenir le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.
! EXEMPLE 18 Ü 25 On reprend le mode opératoire de l'exemple 17, si ce n'est qu'on remplace le Ια-oxyde de l'acide pénicillanique I par : | le lß-oxyde de l'acide pénicillanique, I le ία-oxyde de pénicillanate d'acétoxymêthyle, | , 30 le ία-oxyde de pénicillanate de propionyloxymêthyle, l il le ία-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 5 . le lß-oxyde de pénicillanate d'acétoxymêthyle, le lß-oxyde de pénicillanate de propionyloxymêthyle, I le lß-oxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, | 35 le ία-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, | le lß-oxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, | le ία-oxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, \ le ία-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, ΐ 1 * i j ! · . ji le ία-oxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, le ία-oxyde de pënicillanate d*isobutoxycarbonyloxymêthyle, le ία-oxyde de pénicillanate de 1-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, le ία-oxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, 5 le lot-oxyde de pënicillanate de 1-(acêtoxy) éthyle, le lot-oxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy) éthyle, » le lot-oxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy) éthyle, le 1 ß-oxyde de pénicillanate de 1-(ëthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1 ß-oxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, 10 le 13-oxyde de pénicillanate d1éthoxycarbonyloxyméthyle, le 1ß-oxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxymêthyle, le 1ß-oxyde de pénicillanate de 1-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1ß-oxyde de pënicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, le 1ß-oxyde de pénicillanate de 1-(acêtoxy)éthyle, 15 le 1ß-oxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle, et le 1ß-oxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle.
! On obtient respectivement : le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle, 20 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pënicillanate de pivaloyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de propionyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pënicillanate de pivaloyloxyméthyle, 25 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, le 1,1-dioxyde de pënicillanate de 3-phtalidyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(ëthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pënicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, 30 le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxymêthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(méthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(acêtoxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle, 35 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(ëthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'éthoxycarbonyloxyméthyle, 38 le 1,1-dioxyde de pénicillanate d'isobutoxycarbonyloxyméthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(mêthoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)éthyle, le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)éthyle, ; 5 le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butyryloxy)éthyle et i le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(pivaloyloxy)éthyle.
EXEMPLE 19
On oxyde le 1oroxyde de pénicillanate de benzyle « et le 1ß-oxyde de pénicillanate de benzyle avec l'acide 3-10 chloroperbenzoïque selon le mode opératoire de l'exemple 17, et on obtient dans les deux cas le 1,1-dioxyde de pênicilla-nate de benzyle.
De façon semblable, on oxyde le Ια-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle et le lß-oxyde de pénicillanate 15 de 4-nitrobenzyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque selon le mode opératoire de l'exemple 17 et on obtient le 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle.
EXEMPLE 20 1.1- dioxyde de l'acide pénicillanique 20 L' hydrogënolyse du 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire de l'exemple 3 produit le 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique.
EXEMPLE 21
J
1.1- dioxyde de pénicillanate de sodium j 25 A une solution agitée de 32,75 g (0,14 mole) de j 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique dans 450 ml d'acétate ! d'éthyle, on ajoute une solution de 25,7 g (0,155 mole) de 2-éthyl-hexanoate de sodium dans 2 00 ml d'acétate d'éthyle.
On agite la solution résultante pendant 1 h puis on rajoute un excès 30 de 10 % de 2-êthylhexanoate de sodium dans un petit volume d'acétate d'éthyle. Le produit commence immédiatement à précipiter. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes puis on sépare le précipité par filtration. On lave successivement le précipité avec de l'acétate d'éthyle, avec un mélange 1:1 .·' 35 d'acétate d'éthyle et d'éther et de l'éther. On sèche ensuite le solide sur du pentoxyde de phosphore à environ 0,1 mm/Hg ; ’ pendant 16 heures à 25°C pour obtenir 36,8 g du sel de sodium désiré contaminé par une petite quantité d'acétate d'éthyle.
39
On réduit la teneur en acétate d'éthyle par chauffage à 100°C pendant 3 heures sous vide. Le spectre IR du produit final (disque de KBr) présente des absorptions à 1786 et 1608 cm \
Le spectre de R.M.N. (D20) présente des absorptions à 1,48 (s, 5 3H), 1,62 (s, 3H) , 3,35 (dd, s, 1H, ^ = 16Hz, J2 = 2Hz) , i 3,70 (dd, 1H, J =16Hz, J2=4Hz), 4,25 (s, 1H) et 5,03 (dd, 1H, s , J1=4Hz, J2=2Hz) ppm.
i . On peut également préparer le sel de sodium désiré j i -i en remplaçant l'acétate d'éthyle par l'acétone.
10 EXEMPLE 22 ! 1,1-dioxyde de l'acide pénicillanique i A un mélange de 7 600 ml d'eau et 289 ml d'acide | acétique cristallisable,on ajoute par portions 379»5ê de permanganate ! de potassium. On agite ce mélange pendant 15 minutes et on le 15 refroidit à 0°C. On ajoute ensuite en agitant un mélange que ; l'on a préparé à partir de 270 g d'acide pénicillanique, 260 ml j d'hydroxyde de sodium 4N et 2400 ml d'eau (pH 7,2) et que l'on | a refroidi à 8°C. La température s'élève à 15°C pendant cette ] dernière addition. On abaisse la température du mélange obtenu i 4 20 à 5°C et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On i i ajoute ensuite au mélange réactionnel 142,1 g de bisulfite de j sodium par portions en 10 minutes. On agite le mélange pendant | 10 minutes à 10°C puis on ajoute 100 g de supercel (terre de •j diatomées) . Après 5 nouvelles minutes d'agitation, on filtre le I 25 mélange. On ajoute au filtrat 4,0 litres d'acétate d'éthyle I puis on abaisse le pH de la phase aqueuse à 1,55 avec de I l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase d'acétate d'éthyle
Iet on la combine à plusieurs extraits ultérieurs d'acétate
d'éthyle. On lave la phase organique combinée avec de l'eau, on 30 sèche sur MgSO^ et on évapore presque à sec sous vide. On | * agite la suspension ainsi obtenue avec 700 ml d'éther à 10°C
j pendant 20 minutes puis on recueille le solide par filtration, j On obtient 82,6 g (rendement 26 %) du composé désiré ayant un I point de fusion de 154-155,5°C (décomposition).
j.35 EXEMPLE 23 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle A une solution de 1,25 g de pénicillanate de pivaloyl-oxymëthyle dans 40 ml de chloroforme, refroidie à environ -15°C, on ajoute 0,8 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le • . 40 mélange à environ -15°C pendant 20 minutes et on le laisse réchauffer à la température ambiante. L'analyse de la solution obtenue par R.M.N. indique qu'elle renferme à la fois le 1a- et le 18-oxyde.
5 On concentre la solution chloroformique à environ 20 ml et on rajoute 0,8 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On « agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire puis on chasse la totalité du solvant par évaporation sous ' vide. On redissout le résidu dans environ 4 ml- de dichloro- 10 méthane et on ajoute 0,4 g d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant 3 heures et on chasse le solvant par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium jusqu'à ce que la recherche des peroxydes soit 15 négative. On porte le pH de la phase aqueuse à 8,0 et on sépare les phases.. On lave la phase organique à l'eau salée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'éther et on le reprécipite par addition d'hexane. On recristallise le solide dans l'éther 20 pour obtenir 0,357 g du composé désiré.
Le spectre de R.M.N. du produit (CDCl^) présente des absorptions à : 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) et 5,78 (m, 2H) ppm.
EXEMPLE 24 25 1,1-dioxyde de pënicillanate de 3-phtalidyle A une solution de 713 mg de pënicillanate de 3-phtalidyle dans 3 ml de chloroforme, on ajoute 0,430 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à environ 10°C. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on rajoute 0,513 g d'acide 3-30 chloroperbenzoïque. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ordinaire, puis on chasse le solvant par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à un pH 6,0 et on ajoute du bisulfite de sodium pour décomposer le peracide restant. On 35 porte le pH de la phase aqueuse à 8,8. On sépare les phases et on évapore la phase organique sous vide. On obtient le composé désiré sous forme d'une mousse. Le spectre de R.M.N.
(CDCl^) présente des absorptions à : 1,62 (m,6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H) ppm.
ί 41 EXEMPLE 25 1>1-dioxyde de pénicillanate de 2,2,2-trichlorëthyle j A 100 mg de pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle i dans un faible volume de chloroforme, on ajoute 50 mg d’acide 5 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange pendant 30 minutes. L'exmen du produit réactionnel montre alors qu'il est constitué essentiellement du sulfoxyde (le spectre de RMN dans le CDCl^ , présente des absorptions à 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) et 5,37 (m, 1H) ppm. On 10 rajoute 100 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange pendant une nuit. On chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 6,0. On ajoute suffisamment de bisulfite de sodium pour décomposer l'excès de peracide 15 et on porte le pH à 8,5. On sépare la phase organique, on lave à l'eau salée et on sèche. On évapore sous vide pour obtenir 65 mg du produit désiré. Le spectre de RMN (CDC13) présente des absorptions à 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) et 4,8 (m, 2H) ppm.
20 EXEMPLE 26 1,1-dioxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle On refroidit à environ 15 °C une solution de pénicillanate d 4r-nitrobenzyle dans le chloroforme et on ajoute un équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque. On agite le mélange réactionnel 25 pendant 20 minutes. L’examen du mélange réactionnel, par spectroscopie de R.M.N^montre qu'il contient le 1-oxyde de pénicillanate de 4-nitrobenzyle. On rajoute un équivalent d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. On ajoute alors un nouvel équivalent d'acide 30 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. On chasse le solvant par évaporation et on soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore pour obtenir le produit brut. On purifie 35 le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange à 1:4 d'acétate d'éthyle et de chloroforme.
Le spectre de R.M.N. du produit (CDCl^) présente ; ' · 42 t ' des absorptions à : 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H) , 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) et 7,83 (α, 4H) ppm.
EXEMPLE 27 1.1- dioxyde de lucide pënicillanique 5 A 0,54 g de 1,1-dioxyde de pënicillanate de 4- ! nitrobenzyle dans 30 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle, * on ajoute 0,54 g de charbon palladié à 10 %. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène sous une pression d'environ 3,5 bars jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. On filtre le 10 mélange réactionnel et on élimine le solvant par évaporation.
On soumet le résidu à un partage entre l'acétate d'éthyle et l'eau à pH 8,5 et on élimine la phase aqueuse. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais et on ajuste le pH a 1,5. On élimine la phase d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche puis 15 on évapore sous vide. On obtient 0,168 g du composé désiré ; sous forme d'un solide cristallin.
' EXEMPLE 28 1.1- dioxyde de l'acide pënicillanique
On refroidit à 0°C une solution agitée de 512 mg 20 de 1,1-dioxyde de pënicillanate de 4-nitrobenzyle dans un mélange de 5 ml d'acétonitrile et 5 ml d'eau, puis on ajoute par portions en plusieurs minutes, une solution de 484 mg ' I de dithionite de sodium dans 1,4 ml d'hydroxyde de sodium 1,0N. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes 25 puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau à pH 8,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide pour obtenir 300 mg de la matière de départ. On ajoute de l'acétate d'éthyle frais à la phase aqueuse et on ajuste le pH à 1,5. On sépare l'acétate d'éthyle, on sèche et on 30 évapore sous vide pour obtenir 50 mg du composé désiré.
EXEMPLE 29 1.1- dioxyde de pënicillanate de 1-méthyl- ___1- (acétoxy) éthyle_ A 2,33 g de 1,1-dioxyde d'acide pënicillanique 35 dans 5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on ajoute 1,9 ml d'ethyl-diisopropylamine puis on ajoute goutte à goutte 1,37 g de chlorure de 1-méthyl-l-(acétoxy)éthyle à environ 20°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant-environ 1 6 heures i / · « puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à pH 9. On sëche ensuite la solution dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous 5 vide pour obtenir 1/65 g de produit brut sous forme d'une huile. L'huile se solidifie par repos au réfrigérateur et 4 on la recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther j pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 90-92°C.
I Le spectre de R.M.N. du produit brut (CDCl^) 10 présente des absorptions à : 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) et 4,57 (m, 1H) ppm.
EXEMPLE 30
On reprend le mode opératoire de l'exemple 29, si j 15 ce n'est qu'on remplace le chlorure de 1-méthyl-l-(acétoxy)- éthyle par le chlorure de 1-méthyl-l-(alcanoyloxy)éthyle approprié pour obtenir les composés suivants : 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-l-(propionyloxy)éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-l-(pivaloyloxy)éthyle, 20 et 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-l-(hexanoyloxy) éthyle.
EXEMPLE 31 1.1- dioxyde d'acide pënicillanique A une_solution agitée de 1,78 g d'acide pénicilla-25 nique dans l'eau à pH 7,5, on ajoute 1,46 ml d'acide peracétique à 40 %, puis on rajoute 2,94 ml d'acide peracétique à 40 % 30 minutes - plus tard. On agite le mélange réactionnel pendant 3 jours à température ordinaire et on dilue -avec de lracétate d'éhyle ^ 30 et de l'eau. On ajoute du bisulfite de sodium solide pour décomposer l'excès de peracide puis on ajuste le pH à 1,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu est constitué d'un mélange à 3:2 de 1,1-dioxyde de l'acide pënicillanique et de 35 l-oxyde de l'acide pënicillanique.
EXEMPLE 32 1.1- dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle On refroidit à environ -15°C une solution agitée de
I I
; 44 » 595 mg de 1-oxyde de pënicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 5 mg d*acétylacétonate manganique. On ajoute en plusieurs minutes au mélange brun foncé obtenu 0,89 ml d'acide peracêtique à 40 % par petites 5 quantités. Après 40 minutes, on retire le bain réfrigérant et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 jours.
On dilue le mélange avec de l'acétate d'êthvle et de l'eau à pH 8,5 et on sépare la phase&'acétate d'éthyle que l'on sèche et o l'on évapore sous vide. On obtient 178 mg de produit que la 10 spectroscopie en R.M.N. montre constituée d'un mélange de 1,1-dioxyde de pënicillanate de pivaloyloxyméthyle et de 1-oxyde de pënicillanate de pivaloyloxyméthyle.
On redissout le produit ci-dessus dans l'acétate d'éthyle et on oxyde à nouveau avec 0,9 ml d'acide peracêtique 15 et 5 mg d'acétylacétonate manganique comme précédemment décrit pendant 16 heures. On traite le mélange réactionnel comme précédemment décrit. On obtient 186 mg de 1,1-dioxyde de pénicil-lanate de pivaloyloxyméthyle.
PREPARATION A
20 ία-oxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique
On prépare ce composé par oxydation de l'acide 6,6-dibromopénicillanique avec un équivalent d'acide 3-chloro-perbenzoïque dans le tétrahydrofuranne entre 0 et 25°C pendant environ 1 heure selon le mode opératoire décrit par Harrison et 125 coll. dans Journal of the Chemical Society (Londres) Perkin , I, 1772 (1976) .
PREPARATION B
Acide 6,6-dibromopénicillanate de benzyle A une solution de 54 g (0,165 mole) d'acide 6,6-30 dibromopënicillanique dans 350 ml de Ν,Ν-dimêthylacétamide, on ♦ ajoute 22,9 ml (0,165 mole) de triëthylamine et on agite la solution pendant 40 minutes. On ajoute 19,6 ml (0,165 mole) de bromure de benzyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On sépare par filtration le 35 bromhydrate de triéthylamine précipité et on ajoute le filtrat à 1500 ml d'eau glacée dont on a ajusté le pH à 2. On extrait le mélange par l'éther et on lave successivement les extraits avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et de l'eau * · 45 * » .salée. On évapore sous vide la solution éthérée séchée sur sulfate de magnésium pour obtenir un solide blanchâtre qu'on I recristallise à 1'isopropanol. On obtient 70,0 g (rendement | 95 %) du composé désiré j P.F. 75-76°C. Le spectre infra- 5 rouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1795 et I 1740 cm 1. Le spectre de R.M.N. (CDC13) présente des absorptions ; * à 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), j ^ 5,72 (s, 1H) et 7,37 (s, 5H) ppm.
| PREPARATION C
I 10 ία-oxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle A une solution agitée de 13,4 g (0,03 mole) de 6.6- dibromopênicillanate dé benzyle dans 200 ml de dichloro-méthane, on ajoute une solution de 6,12 g (0,03 mole) d'acide 3-chloroperbenzoique dans 100 ml de dichloromëthane à environ
15 0°C. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heure à environ 0°C
et on filtre le mélange réactionnel. On lave successivement le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par évaporation sous vide pour obtenir 12,5 g du produit désiré 20 sous forme d'une huile. On solidifie l'huile par trituration : dans l'éther. On filtre pour obtenir 10,5 g de Ια-oxyde de 6.6- dibromopénicillanate de benzyle sous forme d'un solide.
Le spectre IR (CHCl^) présente des absorptions à 1800 et 1750 J cm . Le spectre de R.M.N. du produit (CDCl^) présente des 25 absorptions à : 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,l8 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) et 7,3 (s, 5H) ppm.
PREPARATION D
Pénicillanate de 4-nitrobenzyle On fait réagir le sel de triéthylamine de l'acide 30 pënicillanique avec le bromure de 4-nitrobenzyle selon le mode opératoire décrit dans la préparation B pour obtenir le j ^ pénicillanate de 4-nitrobenzyle.
| PREPARATION E
] Pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle 35 A 403 mg d'acide pënicillanique dans 10 ml de dichloromëthane, on ajoute 25 mg de diisopropylcarbodiimide puis 0,19 ml de 2,2,2-trichloréthanol. On agite le mélange pendant environ 1 6 h puis on chasse le solvant par' évaporation t 46 ! + sous vide. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne avec du gel de silice comme adsorbant et du chloroforme comme éluant.
! PREPARATION F
5 Pënicillanate de 3-phtalidyle A une solution de 506 mg d’acide pénicillanique dans 2 ml de Ν,Ν-dimëthylformamide, on ajoute 0,476 ml de diisopropylëthylamine puis 536 mg de bromure de 3-phtalidyle.
On agite le mélange pendant environ 1 6 heures puis on le dilue par 10 l'acétate d'éthyle et l'eau. On ajuste le pH à 3,0 et on s sépare les phases.. On lave la phase organique avec de l'eau , puis de l'eau à pH -8,0 et on sèche au sulfate de sodium anhydre. On évapore sous vide la solution d'acétate d'éthyle séchée pour obtenir 713 mg de l'ester désiré sous forme d’une 15 huile. Le spectre de R.M.N. (CDCl^) présente des adsorptions à 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) et 7,63 (m, 5H).
PREPARATION G
Pënicillanate de pivaloyloxyméthyle 20 A 3,588 g d’acide 6,6-dibromopénicillanique dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, on ajoute 1,8 ml de diisopropyl-éthylamine puis 1,40 ml de pivalate de chlorométhyle. On agite le mélange pendant environ 16heures puis on le dilue.par l'acetate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique et on lave 25 successivement à pH 3,0 et de l'eau à pH 8,0. On sèche la solution à l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir le 6,6-dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle sous forme d'une huile ambrée (3,1 g) qui cristallise lentement.
30 On dissout l'ester ci-dessus dans 100 ml de méthanol puis on ajoute 3,1 g de charbon palladié à 10 % et 1,31 g de bicarbonate de potassium dans 20 ml d'eau. On agite le mélange sous hydrogène à la pression atmosphérique jusqu'à ce qu’il n'y ait plus de fixation d'hydrogène. On filtre le mélange réac-35 tionnel et on chasse le méthanol par évaporation sous vide. On soumet le résidu à un partage entre l'eau et l'acétate d'éthyle à pH 8 puis on sépare la phase organique. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide i 47 ! pour obtenir 1,25 g du composé désiré. Le spectre de R.M.N. (CDCl^) présente des absorptions à 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 3,28 (m, 2H) , 4,45 (s,. 1H) , 5,25 (m, 1H) et .5,78 (m, 2H) ppm.
5 PREPARATION H
Pénicillanate de 4-nitrobenzyle * A une solution agitée de 2,14 g d'acide pënicil- lanique et de 2,01 ml d'éthyldiisopropylamine dans 10 ml « de Ν,Ν-dimëthylformamide, on ajoute goutte à goutte 2,36 g de 10 bromure de 4-nitrobenzyle à environ 20°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 1 6 heures,puis on_ dilue avec de l'acétate d?éthyle-et de l'eau. On sépare les phases et on lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau à pH 1 2,5, puis avec de l'eau à pH 8,5. On sèche ensuite la solution 15 d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir 3,36 g du composé désiré.
Le spectre de R.M.N. du produit (dans le CDCl^) présente des absorptions à 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m,lH), 5,25 (s, 2H) et 7,85 (q, 20 4H) ppm.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
* j
Claims (17)
1. Procédé de préparation d'un composé à activité pharmaceutique de formule : I H % P Λ j—rs^cn3 - - N —\ , * 0 COOR6 * ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un radical ester aisément hydrolysable in vivo, caractérisé en ce qu’il consiste à oxyder un composé de formule : ? 0 P13 H : kCH H ! 0 0^ "w m3 ou j N —-l 3 o' '1 1 COOR où R1 est un atome d’hydrogène, un radical formateur d’ester aisé- ® ment hydrolysable in vivo ou un groupe protecteur classique du ra dical carboxy des pénicillines puis, au besoin, éliminer le groupe protecteur du radical carboxy.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière de départ répond à la formule : \ \ /rf3 \ Î Vs Y"0”3 rVYf~CH3 ! . ou • · 'C0°* ' ‘ 0 ' ''COOR1 ‘ iJ ù
; ^ 3. Procédé suivant la revendication 1, carac- ; térisé en ce que la matière de départ répond à la formule : ] CH. \ J VS vi-CHa \ i.. Ci ; . O-'“ “ "W
4. Procédé suivant l’une quelconque des reven- ! · dications 2 et 3j caractérisé en ce que R1 est un atome d’hydrogène ou ain radical- formateur d’ester aisément hydrolysable in vivo.
5. Procédé suivant la revendication 4* caracté- ; risé en ce qu’on effectue l’oxydation en utilisant un réactif choisi parmi les permanganates métalliques et les acides organiques peroxy-carboxyliques·
6. Procédé suivant la revendication 5 y caractérisé en ce qu’on effectue l’oxydation en utilisant un permanganate métallique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température se situant dans l’intervalle d’environ -20 à environ 50°C.
7* Procédé suivant la revendication 6, caracté-“ risé en ce que le permanganate métallique est le permanganate de potassium.
8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R est un atome d’hydrogène.
9. Procédé suivant la revendication 7> caractérisé en ce que R représente le groupe pivaloyloxy-méthyle.
10. Procédé suivant la revendication 5* caracté- | risé en ce qu'on effectue l'oxydation en utilisant un acide organi- j que peroxycarboxylique dans un solvant inerte vis-à-vis de la réac ί tion à une température se situant dans l'intervalle d'environ -20 à environ 50°C.
11. Procédé suivant la revendication 10, carac- ii ' térisé en ce que l'acide peroxycarboxylique est l'acide peracétique. I
· * 12. Procédé suivant la revendication 11, carac- : ' terxse en ce qu'on effectue l'oxydation en présence d'un sel de ! . manganèse.
13. Procédé suivant la revendication 11, carac- j térisé en ce que R^ est un atome d'hydrogène.
14. Procédé suivant la revendication 11, carac- : térisé en ce que R représente le groupe pivaloyloxyméthyle.
15. Procédé de préparation d'un composé à acti-| vite pharmaceutique de formule : I «Λ, / .-¾ I Ί] ch3 J?-N -'/, ! 0 ' COOR7 i i i j i 7 ! dans laquelle R représente un groupe 3-phtalidyle, un groupe 4~ ci’otonolactonyle, un groupé X -butyrolacton-4-yle et les groupes répondant aux formules : R3 0 R3 O ! lî tr , î I! c -C-O-C-R0 et -C-O-C-O-R0 R4 où R3 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe * c é alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone et R représente un groupe ! j , alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il i consiste à faire réagir un sel du 1,1-dioxyde de l'acide pénicilla- ! nique avec le chlorure de 3-phtaüdyle, le bromure de 3-phtalidyle, ] le chlorure de 4-crotonolacton-4~yle, le bromure de 4-crotonolacton- 4-yle, le chlorure de Y -butyrolacton~4~yle, le bromure de Y -butyro lacton-4-yle ou un composé de formule : R3 0 R3 Ο 1 il tr i II r Ô-C-O-C-R0 ou ß-C-O-C-O-R5 Â4 R4 où. Ö représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant j inerte vis-à-vis de la réaction, à une température se situant dans ! l’intervalle de 0 à 100°C.
| * 16. Procédé suivant la revendication 15, carac- ; n ] i térisé en ce que R4 est un groupe alcanoyloxyméthyle contenant 3 à 4 ; 8 atomes de carbone, I A λ · f
; -17· Procédé suivant la revendication lo, carac- 7 térisé en ce que R représente le groupe pïvaloyloxyméthyle. l8. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu’il consiste à mélanger un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable et un composé de formule : Λ Λ CH 0, 0 ' 3 V"<o' -1/ Xi- CH 3 y-n —\ ° _ ' '' C00R·1 ou un de ses sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable formule dans laquelle R est un atome d’hydrogène ou un radical formateur d’ester aisément hydrolysable in vivo. t 4 i 7 J
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