BE897276A - Compositions d'interferon b stales et procede de stabilisation l'interferon b - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION formée par INTER-YEDA LTD. EMI1.1 1 pour : "Compositions d'interféron p stables et procédé de stabilisation de l'interféron" <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 "Compositions d'interféron stables et procédé de stabilisation de l'interféron La présente invention est relative à un procédé de stabilisation de l'interféron de fibroblastes humains (HFIF), que l'on connaît également sous le nom de désignation que l'on utilise ci-après, ainsi qu'à des compositions stabilisées d'interféron 13, qui sont transportables et stockables sur des périodes prolongées de temps dans des ampoules fermées, ainsi qu'après la remise en suspension dans un diluant approprié. L'interféron 13 est une substance protéique antivirus, très active, que l'on trouve dans certaines cellules humaines et que l'on obtient de ces cellules, en très petites quantités, et ce comme on l'a décrit dans la littérature spécialisée antérieure. Ces quantités sont insuffisantes pour mener les nombreux essais et études cliniques et autres, nécessaires pour estimer les propriétés thérapeutiques prometteuses de cette substance. De sérieux efforts ont par conséquent été faits par les principaux instituts de recherches et par les sociétés pharmaceutiques du monde entier pour trouver un procédé de production de quantités plus importantes d'interféron principalement par des <Desc/Clms Page number 3> méthodes de culture de tissus. Ces efforts ont eu pour résultat que l'interféron ss est maintenant disponible en quantités commerciales. L'interféron ss est purifié et mélangé avec des excipients appropriés, filtré, distribué dans des ampoules en verre, lyophilisé et scellé sous vide, puis stocké à des températures de-40 C et transporté dans de la glace carbonique. Il est connu que la préparation résultante d'interféron ss est très instable et qu'elle perd son activité biologique en une période de temps relativement courte. Les essais faits jusqu'à présent pour stabiliser l'interféron ss n'ont pas eu de succès. Il est donc tout à fait inattendu et surprenant que la demanderesse ait constaté que les préparations d'interféron ss peuvent être stabilisées de façon efficace grace à un polymère de vinyl pyrrolidone, désigné ci-après par P. V. P., c'est-à-dire un polymère que l'on connaît depuis longtemps en tant qu'agent de clarification dans les vins et en tant qu'agent de dispersion et de mise en suspension pour des compositions pharmaceutiques. Le P. V. P. a des poids moléculaires allant de 10.000 à 700.000 et il est vendu sous des marques telles que Povidone et autres (voir"The Merck Index", 9e édition, page 7483 sous le nO 7498). La présente invention se rapporte à une nouvelle composition stable d'interféron constituée d'interféron, d'excipients traditionnels, d'un tampon et d'un polymère de vinyl pyrrolidone à titre de stabilisant. <Desc/Clms Page number 4> L'invention se rapporte aussi à un procédé de stabilisation de l'interféron P, dans lequel on soumet à dialyse une solution d'interféron ss très purifiée, mélangée avec des excipients connus, par rapport à une solution tampon d'acétate, de pH 3,5, pendant environ 48 heures, la solution résultante d'interféron est soumise à une filtration stérile, le filtrat est mélangé avec de 0,5 à 10 % en poids/ volume de polyvinyl pyrrolidone, réparti dans des ampoules en verre, lyophilisé, les ampoules étant ensuite bouchées sous vide et stockées à 40C. Les excipients préférés sont le mannitol et l'albumine de sérum humain (HSA). Le tampon d'acétate utilisé contient de l'acétate de sodium et une quantité suffisante d'acide acétique pour régler le pH à 3,5. Le P. V. P. vendu sous la marque Povidone, ayant un poids moléculaire d'environ 50.000, constitue le stabilisant préféré, mais des P. V. P. ayant des poids moléculaires supérieurs ou inférieurs se sont également montrés très efficaces comme stabilisants ; on utilise ce produit en une concentration finale d'environ 0,5 à 10 % en poids/volume de la préparation. La préparation de la composition d'interféron P préférée suivant l'invention est décrite dans l'Exemple suivant. Exemple On prépare 20 1 d'une solution tampon d'acé- EMI4.1 3 tate aqueuse, d'un pH de 3,5, en dissolvant 21,6 cm d'acide acétique et 4,02 g d'acétate de sodium dans le volume nécessaire d'eau distillée. La surface interne du sac de dialyse stérile <Desc/Clms Page number 5> est humidifiée par une quantité suffisante d'albumine concentrée de sérum humain pour donner une concentration de 1 % dans une solution d'interféron ss très purifiée, ayant une activité spécifique d'environ 107 unités internationales par mg de protéine, que l'on soumet à dialyse dans ce sac. La solution résultante est dialysée par rapport au tampon d'acétate de pH 3,5 et à une températu- EMI5.1 re de 40C pendant environ 48 heures dans un rapport solution d'interféron/solution de tampon de 1/100, avec changement de la solution de tampon après 24 heures. EMI5.2 La préparation dialysée d'interféron p est mélangée avec du mannitol à une concentration finale de 0,5 % en poids/volume et avec du P. V. P. à une concentration finale approximative de 2 %, avant ou après filtration à travers un filtre stérile, préalablement imprégné d'une quantité suffisante d'albumine concentrée de sérum humain pour amener la concentration d'albumine dans le filtrat à 2 % en poids/volume. Le filtrat est récolté dans une bouteille stérile. La concentration en P. V. P. est ensuite finalement réglée à 2 % en poids/volume et la concentration de mannitol à 0,5 % en poids/volume si nécessaire. Le volume final de la solution est ajusté avec un tampon d'acétate stérile. On place 2 cm3 de la solution obtenue dans des ampoules en verre stériles en utilisant une seringue Cornwall stérile, puis on soumet à lyophilisation, et les ampoules sont obturées sous vide et stockées à 40C. Le contenu des ampoules est <Desc/Clms Page number 6> remis en suspension par l'addition de 2 cm3 d'eau stérile bidistillée. La composition du produit final par ampoule est la suivante : EMI6.1 <tb> <tb> Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> AG <SEP> 0,4 <SEP> mg <tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> AG <SEP> 1,8 <SEP> mg <tb> Fraction <SEP> d'albumine <SEP> de <SEP> sérum <SEP> : <SEP> humain <SEP> V <SEP> 40,0 <SEP> mg <tb> Mannitol <SEP> AG <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg <tb> P.V.P. <SEP> - <SEP> stabilisant <SEP> 40,0 <SEP> mg <tb> Interféron <SEP> de <SEP> fibroblastes <SEP> humains <SEP> 1,0 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> U. <SEP> I. <tb> (environ) <tb> L'efficacité du P. V. P. de différents poids moléculaires et en différentes concentrations, sur la stabilité de l'interféron dans les compositions de celui-ci sera illustrée ci-après par les Tableaux 1 à 6 suivants parmi lesquels : le Tableau (1) illustre l'effet du P. V. P. d'un poids moléculaire de 24.000 à une concentration de 0,5 à 5 % sur la stabilité de l'interféron dans les compositions de celuici suivant l'invention, immédiatement avant et immédiatement après lyophilisation, au stockage et après celui-ci pendant 1 à 4 mois dans des ampoules bouchées à 370C, les résultats des Tableaux (2) et (3) illustrent la stabilité de la composition sous des conditions identiques, en utilisant des P. V. P. de poids moléculaires de 50.000 et de 160.000 respectivement, les résultats comparatifs étant rapportés dans ces Tableaux pour des compositions d'interféron p sans P. V. P. et pour des compositions contenant du sucrose ou de l'albumine de sérum humain en diverses concentrations au lieu du P. V. P. ; les Tableaux (4), (5) et (6) illustrent la relation existant entre le <Desc/Clms Page number 7> titre des compositions d'interféron ss suivant l'invention et leur teneur en P. V. P. ayant les mêmes poids moléculaires que dans le cas des Tableaux (1), (2) et (3), (a) immédiatement après la remise en suspension de la façon décrite précédemment, et (b) après stockage des compositions remises en suspension pendant 1 mois à 4 C. Des résultats comparatifs pour des compositions d'interféron ss mélangées avec du sucrose ou de l'albumine de sérum humain sont à nouveau donnés. Les résultats et les remarques suivants sont essentiels pour la compréhension de ces Tableaux : (a) L'interféron de fibroblastes humains, utilisé dans les compositions, a été purifié au départ jusqu'à une activité spécifique d'environ 106¯107 unités EMI7.1 internationales par Mg (b) Les résultats donnés par les Tableaux en rapport avec les titres d'interféron en mélange avec des P. V. P. en différentes concentrations sont les moyennes de six résultats de titrage et les résultats sont exprimés en méga-unités par ampoule ; (c) Les différences dans les titres de départ d'interféron P sont dues à l'utilisation d'interféron provenant de différents lots qui diffèrent quelque peu en ce qui concerne leur activité spécifique. Il sera évident des résultats présentés par les Tableaux que des P. V. P. de différents poids moléculaires ont une efficacité stabilisante maximale lorsqu'on les utilise en une concentration de 2 à 4%, bien que l'utilisation de P. V. P. en une concentration <Desc/Clms Page number 8> allant jusqu'à 10 % mène également à des résultats positifs de stabilisation. On obtient également une stabilisation positive en utilisant des P. V. P. ayant des poids moléculaires de 10.000 à 700.000. D'autres variantes du procédé décrit cidessus seront évidentes pour les spécialistes en ce domaine et doivent être donc considérées comme restant dans le cadre du présent brevet. <Desc/Clms Page number 9> Polyvinyl pyrrolidone 24000 TABLEAU 1 EMI9.1 <tb> <tb> Conc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> avant <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> lyophilisa-lyophilisa-1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> à <SEP> <tb> tion <SEP> tion <SEP> 370C <SEP> 370C <SEP> 370C <SEP> 370C <SEP> <tb> 0 <SEP> % <SEP> 1,4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0,02 <SEP> < <SEP> 0,01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 1,3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0,8 <SEP> 0,6 <SEP> 0,2 <SEP> 0,20 <tb> 1 <SEP> % <SEP> 1,5 <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> <tb> 2% <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> <tb> 3 <SEP> % <SEP> 1, 3 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1,2 <SEP> 1,1 <SEP> 1,0 <tb> 4 <SEP> % <SEP> 1,6 <SEP> 1,4 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> <tb> 5 <SEP> % <SEP> 1,4 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0,8 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 1,5 <SEP> 0,7 <SEP> 0,05 <SEP> 0,01 <SEP> < 0,01 <SEP> < 0.01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 1,3 <SEP> 0,8 <SEP> 0,04 <SEP> 0,01 <SEP> < 0,01 <SEP> < 0,01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 1,4 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 0,03 <SEP> < 0,01 <SEP> < 0,01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 1,3 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0,02 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> <tb> HSA = albumine ! de sérum humain <Desc/Clms Page number 10> Polyvinyl pyrrolidone 50000 TABLEAU 2 EMI10.1 <tb> <tb> Conc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> avant <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> lyophilisa-lyophilisa-1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> à <tb> tion <SEP> tion <SEP> 37 C <SEP> 37 C <SEP> 37 C <SEP> 37 C <tb> 0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0,7 <SEP> 0,06 <SEP> 0,01 <SEP> < <SEP> 0,01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0,5 <SEP> % <SEP> 1,2 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0,6 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,07 <SEP> 0,03 <tb> 1% <SEP> 1,1 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> <tb> 2% <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1,2 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> <tb> 3% <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1,3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> <tb> 4% <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> <tb> 5% <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0,8 <SEP> 0,7 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5% <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0,07 <SEP> 0,02 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10% <SEP> 1,2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 1,3 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0,03 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0,8 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> <tb> <Desc/Clms Page number 11> Polyvinyl pyrrolidone 160.000 TABLEAU 3 EMI11.1 <tb> <tb> Conc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> avant <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <SEP> Titre <SEP> après <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> lyophilisa-lyophilisa-1 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 2 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> à <SEP> 4 <SEP> mois <SEP> à <tb> tion <SEP> tion <SEP> 370C <SEP> 370C <SEP> 37 C <SEP> 370C <tb> O <SEP> % <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0,8 <SEP> 0,05 <SEP> 0,01 <SEP> < 0,01 <SEP> < 0,01 <tb> 0,5 <SEP> % <SEP> 1,4 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> 0,06 <SEP> 0,05 <SEP> 0,03 <tb> 1% <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1,3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <SEP> 0,6 <tb> 2% <SEP> 1,4 <SEP> 1,6 <SEP> L, <SEP> 5 <SEP> 0,3 <SEP> 1,4 <SEP> 1,3 <tb> 3% <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <tb> 4% <SEP> 1,6 <SEP> 1,4 <SEP> 1,3 <SEP> 1,4 <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <tb> 5% <SEP> 1,7 <SEP> 1, 3 <SEP> 1,4 <SEP> 1,3 <SEP> 1,2 <SEP> 1,2 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5% <SEP> 1,7 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10% <SEP> 1,3 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0,05 <SEP> < 0,01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 1,4 <SEP> 0,8 <SEP> 0,08 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 1,5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,05 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> <Desc/Clms Page number 12> Polyvinyl pyrrolidone 24000 TABLEAU 4 EMI12.1 <tb> <tb> Titre <SEP> d'interféron <tb> 1 <SEP> mois <SEP> après <SEP> remiConc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> d'interféron <SEP> se <SEP> en <SEP> suspension, <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> après <SEP> remise <SEP> en <SEP> stockage <SEP> à <SEP> 4 C <tb> suspension <tb> 0% <SEP> 0,8 <SEP> < 0,01 <tb> 0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 3 <tb> 1% <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6 <tb> 2% <SEP> 1,3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> <tb> 3% <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> <tb> 4% <SEP> 1,4 <SEP> 1,2 <tb> 5% <SEP> 1,0 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> <tb> o <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5% <SEP> 0,7 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <tb> o <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10% <SEP> 0,8 <SEP> < 0,01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 0,8 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> < 0, <SEP> 01 <SEP> <tb> <Desc/Clms Page number 13> Polyvinyl pyrrolidone 50000 TABLEAU 5 EMI13.1 <tb> <tb> Titre <SEP> d'interféron <tb> 1 <SEP> mois <SEP> après <SEP> remiConc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> d'interféron <SEP> se <SEP> en <SEP> suspension, <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> après <SEP> remise <SEP> en <SEP> stockage <SEP> à <SEP> 4 C <tb> suspension <tb> 0 <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0, <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 5 <tb> 1% <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <tb> 2% <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 1,0 <tb> 3% <SEP> 1,2 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> <tb> 4% <SEP> 1,2 <SEP> 1,2 <tb> 5% <SEP> 0,9 <SEP> 1,0 <tb> o <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10% <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> < 0,01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 0,8 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> <tb> <Desc/Clms Page number 14> Polyvinyl pyrrolidone 160.000 TABLEAU 6 EMI14.1 <tb> <tb> Titre <SEP> d'interféron <tb> 1 <SEP> mois <SEP> après <SEP> remiConc. <SEP> de <SEP> Titre <SEP> d'interféron <SEP> se <SEP> en <SEP> suspension, <tb> P. <SEP> V. <SEP> P. <SEP> après <SEP> remise <SEP> en <SEP> stockage <SEP> à <SEP> 40C <tb> suspension <tb> 0% <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> < 0,01 <tb> 0, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 1,0 <SEP> 0,3 <tb> 1% <SEP> 1,3 <SEP> 0,8 <tb> 2% <SEP> 1,6 <SEP> 1,4 <tb> 3% <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1,3 <tb> 4% <SEP> 1,4 <SEP> 1,4 <tb> 5% <SEP> 1,3 <SEP> 1,3 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 5% <SEP> 0,9 <SEP> < 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> Sucrose <SEP> 10% <SEP> 0,8 <SEP> < <SEP> 0,01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 3% <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 01 <tb> 0 <SEP> + <SEP> HSA <SEP> 4% <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0,03 <tb>
Claims (8)
- REVENDICATIONS EMI15.1 1. Compositions stables d'interféron ss, caractérisées en ce qu'elles comprennent une solution tamponnée d'interféron ss très purifiée et d'excipients traditionnels, cette solution étant stabilisée par 0, 5 à 10 % en poids/volume de polyvinyl pyrrolidone.
- 2. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que les excipients sont constitués par le mannitol ou une albumine de sérum humain.
- 3. Compositions suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisées en ce quels tampon est un tampon d'acétate d'un pH de 3, 5.
- 4. Compositions suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont mises dans une ampoule en verre, lyophilisées, ces ampoules étant obturées sous vide.
- 5. Compositions stables d'interféron ss, telles que décrites ci-dessus, notamment dans l'Exemple donné.
- 6. Procédé de stabilisation de l'interféron caractérisé en ce qu'une solution très purifiée d'interféron ss, en mélange avec des excipients connus, est dialysée par rapport à une solution tampon d'acétate, la solution résultante d'interféron est mélangée avec 0, 5 à 10 % en poids/volume de polyvinyl pyrrolidone avant ou après filtration à travers un filtre stérile, elle est répartie dans des ampoules en verre, lyophilisée, et ces ampoules sont obturées sous vide et stockées à 40C.
- 7. Procédé de stabilisation de l'interféron ss, que décrit ci-dessus, notamment dans l'Exemple <Desc/Clms Page number 16> donné.
- 8. Compositions stabilisées d'interféron P, lorsqu'elles sont obtenues par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 6 et 7.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989002750A1 (fr) * | 1987-09-29 | 1989-04-06 | Cetus Corporation | Compositions pharmaceutiques d'interferon beta recombinant et procedes de formulation |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643566A (en) * | 1982-09-23 | 1997-07-01 | Cetus Corporation | Formulation processes for lipophilic proteins |
| US5702699A (en) * | 1982-09-23 | 1997-12-30 | Cetus Corporation | Process for the recovery of lipophilic proteins |
| US4992271A (en) * | 1982-09-23 | 1991-02-12 | Cetus Corporation | Formulation for lipophilic IL-2 proteins |
| US4551429A (en) * | 1983-09-15 | 1985-11-05 | American Home Products Corporation | Stimulation of antigen production by Bordetella pertussis |
| WO1985004328A1 (fr) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Cetus Corporation | Compositions pharmaceutiques d'interleucine-2 produite par voie microbienne |
| DE3603444A1 (de) * | 1986-02-05 | 1987-08-06 | Thomae Gmbh Dr K | Pharmazeutische zubereitungsformen zur stabilisierung von interferon alpha |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| EP0284249A1 (fr) * | 1987-03-13 | 1988-09-28 | Interferon Sciences, Inc. | Composition lyophilisée de lymphokine |
| US4973478A (en) * | 1987-07-20 | 1990-11-27 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Treating inflammation with hepatocyte stimulating factor interferon β2 |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
| US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
| US5104651A (en) * | 1988-12-16 | 1992-04-14 | Amgen Inc. | Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf |
| IT1272252B (it) * | 1994-05-16 | 1997-06-16 | Applied Research Systems | Formulazioni liquide di interferone beta |
| US6399296B1 (en) * | 1994-07-20 | 2002-06-04 | The General Hospital Corporation | Interaction trap systems for detecting protein interactions |
| AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| DE59805732D1 (de) | 1997-09-23 | 2002-10-31 | Rentschler Biotech Gmbh | Flüssige interferon-beta-formulierungen |
| US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
| RU2140285C1 (ru) * | 1999-01-25 | 1999-10-27 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон" |
| WO2002038170A2 (fr) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Chiron Corporation | Compositions d'interferon stabilisees |
| US6887462B2 (en) * | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
| UY27373A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-02-28 | Schering Ag | Formulaciones de interferón beta-humano |
| SI21257A (sl) * | 2002-07-17 | 2004-02-29 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin |
| CA2497772A1 (fr) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | The General Hospital Corporation | Asialo-interferons et traitement du cancer du foie |
| WO2004021993A2 (fr) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | The General Hospital Corporation | Asialo-interferons modifies et utilisations correspondantes |
| BRPI0606658B8 (pt) * | 2005-01-12 | 2021-05-25 | Biogen Idec Inc | método para armazenar e distribuir interferon-beta, e dispositivo |
| KR20110097772A (ko) * | 2008-11-17 | 2011-08-31 | 제넨테크, 인크. | 생리적 조건하에 거대분자의 응집을 감소시키는 방법 및 제제 |
| CA2913115A1 (fr) * | 2013-06-09 | 2014-12-18 | Efranat Ltd. | Composition comprenant le facteur d'activation des macrophages gc et utilisations associees |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526205A (en) * | 1974-11-07 | 1978-09-27 | Searle & Co | Treatment of interferon-like material |
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| US4283393A (en) * | 1979-03-13 | 1981-08-11 | Merck & Co., Inc. | Topical application of interferon inducers |
| US4301146A (en) * | 1980-07-29 | 1981-11-17 | G. D. Searle & Co. | Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-03-10 AU AU12343/83A patent/AU1234383A/en not_active Abandoned
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- 1983-03-14 US US06/475,177 patent/US4647454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-15 AR AR292391A patent/AR229778A1/es active
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- 1983-07-13 BE BE0/211166A patent/BE897276A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
| WO1989002750A1 (fr) * | 1987-09-29 | 1989-04-06 | Cetus Corporation | Compositions pharmaceutiques d'interferon beta recombinant et procedes de formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPS5910598A (ja) | 1984-01-20 |
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| US4647454A (en) | 1987-03-03 |
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