BE897311A - Composition medicale contenant du pirprofen - Google Patents

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Abstract

l'invention concerne une nouvelle composition médicinale contenant de l'acide alpha-(3-chloro-4(3-pyrrolin-1-yl)-phényl)-propionique comme ingrédient pharmacologiquement actif,ayant des propriétés analgésiques et antiinflammatoires,composition qui a des propriétés nettement améliorées,en particulier quant au gout et à la stabilité.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION pour "Composition médicinale contenant du Pirprofen" par la Société :   CIBA-GEIGY   AG, 
 EMI1.1 
 Klybeckstrasse, 141, CH-4002 BALE. (Suisse). 

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   La présente invention concerne une nouvelle composition médicinale contenant de l'acide   a-[3-   chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl)]-propionique (appelé ci-   dessous"Pirprofen")   comme ingrédient pharmacologiquement actif, ayant des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires, composition qui a des propriétés notablement améliorées, en particulier quant au goût et à la stabilité. Le Pirprofen, y compris ses sels, est un médicament ayant d'excellentes propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques ; cependant, il a également un goût exceptionnellement amer et peut provoquer une irritation dans l'appareil gastro-intestinal.

   En outre, il a tendance à se décomposer par oxydation, et les compositions pharmaceutiques contenant du Pirprofen ou ses sels se décolorent facilement lorsqu'on les expose à la chaleur, à la lumière ou à l'air. En outre, le Pirprofen comme acide libre n'est que légèrement soluble dans l'eau, si bien que la préparation de compositions pharmaceutiques aqueuses qui le contiennent ne peut s'effectuer selon les procédés classiques, et qu'il faut prendre des mesures inhabituelles pour obtenir des compositions pharmaceutiques aqueuses stables et compatibles. 



   On a maintenant trouvé de façon surprenante que les compositions pharmaceutiques qui contiennent un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion de Pirprofen et une cyclodextrine, présentent des propriétés de stabilité nettement améliorées, sont pratiquement dépourvues du goût fortement amer du Pirprofen lui-même et provoquent une incidence beaucoup plus faible de l'irritation. Les perfectionnement peuvent être observés pour les compositions contenant un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion de Pirprofen et d'une 

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 cyclodextrine. 



   En outre on a trouvé que les compositions pharmaceutiques qui contiennent (a) un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et (b) une quantité efficace d'au moins une substance basique pharmaceutiquement acceptable sont stables et pratiquement dépourvus de goût, mais en outre ne provoquent pratiquement aucune irritation quelle qu'elle soit. 



   Les cyclodextrines, telles qu'utilisées dans l'invention, représentent des produits de dégradation cycliques connus d'amidon ayant de 6 à 8 résidus glucose sous la forme d'une molécule à grand noyau, parmi lesquels l'a-cyclodextrine a 6, la ss-cyclodextrine préférée 7 et   la-t-cyclodextrine   8 résidus glucose comme chaînons. 



   Lorsqu'on l'utilise mélangée au Pirprofen, la cyclodextrine dans les compositions pharmaceutiques de l'invention est présente en quantités au moins équimolaires par rapport à l'ingrédient actif. Il est préférable d'utiliser d'environ 1 mole à environ 5 moles, et avantageux d'utiliser d'environ 1,5 à environ 3,5 Moles par mole d'ingrédient actif. On a trouvé qu'un large excès de cyclodextrine n'a pas d'effet d'amélioration supplémentaire des propriétés des compositions de l'invention. 



   Le composé d'inclusion de Pirprofen et de cyclodextrine est un composé nouveau et représente un objet additionnel de l'invention. On peut le former en mettant en contact du Pirprofen avec la cyclodextrine en présence d'eau. Comme modifications préférées du procédé de préparation du composé d'inclusion, on peut mentionner (1) le procédé en solution saturée, dans lequel on ajoute de l'eau à un mélange de Pirprofen et de cyclodextrine, m maintenant le mélange aqueux de préférence à une température allant d'environ   50    à 

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 environ   60 C   tout en agitant puis en refroidissant pour précipiter le composé d'inclusion, (2) le procédé de secouage/agitation, dans lequel on ajoute le Pirprofen et la cyclodextrine à l'eau,

   en agitant ou en secouant vigoureusement le mélange aqueux aux environs de la température ambiante et en recueillant le composé d'inclusion précipité par filtration, (3) le procédé de pétrissage, dans lequel on agite à fond la cyclodextrine avec une quantité relativement faible d'eau (par exemple avec environ 1,5 fois son poids d'eau), puis on ajoute le Pirprofen au mélange et on le pétrit à fond pour former le composé d'inclusion, et (4) le procédé de neutralisation/précipitation, dans lequel on prépare une suspension aqueuse de la cyclodextrine et du Pirprofen, on transforme la suspension en une solution en rendant son pH basique, par exemple en ajoutant une base inorganique, comme un métal alcalin, p. ex.

   le sodium ou le potassium, un carbonate acide, un carbonate ou un hydroxyde, ou de l'ammoniac, ou une solution, en particulier une solution aqueuse, de telles substances basiques, en agitant la solution, en ajustant son pH à environ 4 à 5, par exemple, en ajoutant un acide inorganique ou organique, comme un acide minéral, p. ex. l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide alcanoique inférieur, p. ex. l'acide acétique, et en recueillant le composé d'inclusion précipité par filtration. Si on le désire, on peut obtenir un composé d'inclusion résultant avec une pureté supérieure en enlevant les composants n'ayant éventuellement pas réagi, par exemple en lavant le produit avec une petite quantité d'un solvant capable de dissoudre le Pirprofen, comme l'éthanol, l'acétone ou un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'eau. 



   Lorsqu'on produit le procédé d'inclusion, 

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 on peut utiliser le Pirprofen et la cyclodextrine en proportions à peu près équimolaires. Cependant, il est avantageux d'utiliser le composant cyclodextrine en excès, de préférence en une quantité allant d'environ 1 à environ 3 moles pour 1 mole de Pirprofen. 



   Comme on l'a indiqué ci-dessus, l'addition d'une quantité efficace d'au moins une substance basique pharmaceutiquement acceptable à la composition pharmaceutique contenant le mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou le composé d'inclusion de Pirprofen et d'une cyclodextrine fait disparaître le caractère irritant résiduel de ces compositions. Les substances basiques inorganiques utiles sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins ou sels de métaux alcalins d'acides inorganiques ou organiques, comme l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux, l'acide carbonique, l'acide borique, l'acide acétique, etc, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou bicarbonate acide de lithium, de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium oú de potassium, le phosphate di-ou trisodique ou-potassique, etc.

   Les substances basiques organiques que l'on peut également utiliser sont p. ex. la pipérazine, les acides aminés comme la lysine, etc. 



  On peut également utiliser des mélanges de substances basiques, comme un mélange d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un phosphate de métal alcalin. 



   La quantité efficace de substance basique à ajouter doit être une substance qui est suffisante pour maintenir le système de composition médicinale de l'invention à un pH d'environ 7 à 8 ; la quantité dépend également du type de substance basique pharmaceutiquement acceptable utilisé. L'addition d'une quantité excessive de cette dernière est indésirable, car elle 
 EMI5.1 
 poserait d'autres problèmes à la composition quant à il 

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 sa compatibilité.

   Ainsi, du point de vue pharmaceutique, ainsi que du point de vue de l'élimination effective de li'rritation, il est préférable d'ajouter, par mole de Pirprofen, environ 1 mole de la substance basique, lorsqu'on utilise comme substance basique l'hydroxyde de sodium, ou d'environ 0,5 à environ 1 mole d'hydroxyde de sodium et d'environ 0,3 à environ 1 mole de phosphate disodique, lorsque la substance basique est représentée par une combinaison d'hydroxyde de sodium et de phosphate disodique. En outre, on peut ajouter d'environ 0, 3 à environ 2 moles de phosphate trisodique, ou d'environ 1 à environ 2,7 moles de phosphate disodique, ou on peut utiliser d'environ 1 à environ 1,5 mole de carbonate acide de sodium par mole de Pirprofen. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention, qui contiennent d'environ 50 mg à environ 500 mg de Pirprofen par forme posologique unitaire, peuvent se composer uniquement du mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou du composé d'inclusion de Pirprofen et d'une cyclodextrine, auquel mélange et/ou composé d'inclusion on peut ajouter une quantité efficace d'une substance basique pharmaceutiquement acceptable. 



  Cependant, les compositions pharmaceutiques de l'invention, qui peuvent être sous forme solide ou liquide, par exemple sous forme de poudres (p. ex. ce qu'on appelle un sirop sec), de petits granules, de granules, de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, de suspensions, de sirops, etc, contiennent de préférence des substances auxiliaires, comme des excipients, des liants, des désintégrateurs, des lubrifiants, des agents de sapidité et/ou des agents colorants, etc. 



  Les excipients sont par exemple les amidons, le lactose, la dextrine, la cellulose cristalline, le saccharose, le glycose, l'hydroxypropyl-amidon, le phosphate acide 

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 de calcium, le carbonate de calcium, le métasilicatealuminate de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium-magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, etc, tandis que les liants sont p. ex. les amidons, la cellulose cristalline, l'agar-agar, l'alginate de sodium, la gélatine, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de gaïac, la gomme de karaya, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylamidon, etc. 



  Les désintégrateurs sont p. ex. les amidons, l'hydroxypropylamidon, la carboxyméthylcellulose calcique, la cellulose cristalline, etc, et les lubrifiants p. ex. le talc, le stéarate de magnésium ou de calcium, le silicate d'aluminium synthétique, etc. Comme agents de sapidité le saccharose, la racine de réglisse, le sorbitol, le xylose, le mannitol, les feuilles d'hydrangea, le glycyrrhétinate de sodium, l'essence de citron, la vaniline, l'orange de chocolat, etc, et comme colorants les teintures de goudron, leurs teintures de laque ou oxydes de fer, classiquement employés dans les préparations médicinales sont utiles.

   Les autres additifs que l'on peut utiliser sont p. ex. les esters d'acides gras de polyoxyéthylène, les éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène, les esters d'acides gras de   polyoxyéthylène-sorbitan,   les esters d'acides gras de glycérol, etc, peuvent être utilisés dans les mêmes buts. 



   Les compositions de l'invention se préparent selon des procédés connus, les compositions solides par exemple en mélangeant l'ingrédient actif et les ingrédients auxiliaires, si nécessaire en granulant ces mélanges et/ou en comprimant les mélanges ou granules en comprimés que l'on peut transformer en dragées, en suppositoires, en mélangeant les ingrédients actifs avec 

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 les ingrédients pour suppositoires appropriés, et les compositions liquides en dissolvant ou en mettant en suspension les ingrédients actifs dans les supports liquides appropriés, comme l'eau et/ou l'éthanol. 



   L'invention est précisée plus en détail dans les exemples suivants, qui ne limitent en aucune manière la portée de l'invention. 



  Exemple 1
A 1 litre d'eau on ajoute 1,5 g (6 x    10-3   moles) de Pirprofen et 12,8 g (11,3 x    10 moles   de   ss-cyclodextrine,   et on chauffe le mélange à 50-60 C et on agite pendant h à 2 h. Après avoir lentement abaissé la température à environ 20 C pendant 6 à 8 h, on laisse reposer le mélange à 15-20 C pendant 1 à 2 jours. On recueille alors le précipité par filtration et on le sèche à la température ambiante sous une pression réduite pour donner 8,62 g d'un produit ayant un point de décomposition de 226-231 C. 



   On compare le spectre d'absorptim infrarouge de ce produit avec celui d'un mélange équimolaire 
 EMI8.1 
 de Pirprofen et de ss-cyclodextrine. Le spectre IR révèle que l'absorption à 1690 cm* pouvant être attribuée au résidu acide carboxylique du dimère de Pirprofen dans le mélange équimolaire passe à 1720    cm-1.   liaison que l'on peut attribuer au résidu acide carboxylique du trimère, où la liaison hydrogène est brisée à cause de l'inclusion de Pirprofen par la   ss-cyclodextrine.   En outre, l'analyse par calorimétrie à balayage différen- 
 EMI8.2 
 tiel révèle que le pic endothermique à 95 C trouvé dans le mélange équimolaire de Pirprofen et de ss-cyclodextrine a disparu dans le produit.

   D'après ces résultats analytiques, le produit de cet exemple est identifié comme composé d'inclusion de Pirprofen et de    & -cyclodextrine.   

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  Exemple 2
A 1 litre d'eau on ajoute 1,5 g (6 x    10-3   moles) de Pirprofen et 12,8 g (11,3 x 10 moles) de   ss-cyclodextrine,   et on agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant une durée d'une semaine. On recueille par filtration le précipité obtenu et on le sèche à la température ambiante sous une pression réduite pendant 8 h pour donner 5,27 g d'un produit ayant un point de décomposition de   232-239 C.   



  La spectrométrie d'absorption infrarouge et l'analyse par calorimétrie à balayage différentiel montrent que le produit est le composé d'inclusion de Pirprofen et de   ss-cyclodextrine,   identique au composé de l'exemple 1. 



  Exemple 3
On ajoute un total de 60 ml d'eau à 45,4 g (0,04 mole) de ss-cyclodextrine ; on agite le mélange pendant      h à 1 h au moyen d'un pétrisseur puis on traite avec 8,3 g (0,033 mole) de Pirprofen. On agite le mélange à la température ambiante pendant 10 h, puis on filtre par succion, et on lave le résidu avec une faible quantité d'un mélange 1 : 1 d'eau et d'éthanol. On sèche la matière insoluble sous une pression réduite à la température ambiante pour donner 44 g d'un produit ayant un point de décomposition de   232-237 C.   On analyse ce produit par spectrométrie d'absorption infrarouge et analyse calorimétrique à balayage différentiel.

   Les résultats sont identiques à ceux obtenus avec le produit de l'exemple 1, c'est-à-dire que le produit est le composé d'inclusion du Pirprofen et de-cyclodextrine. 

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  Exemple 4
A une suspension de 55 g (0,048 mole) de   ss-cyclodextrine   et 6 g (0,024 mole) de Pirprofen dans 2 litres d'eau on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 28% d'ammoniac tout en agitant jusqu'à obtention d'une solution homogène, que l'on agite alors pendant 1 h et qu'on neutralise lentement avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le pH ait atteint 4,3-4, 6. On sépare par filtration le précipité obtenu, on le lave avec une faible quantité d'un mélange 1 : 1 d'eau et d'éthanol, puis on sèche sous une pression réduite à la température ambiante pour donner 22,2 g d'un produit ayant un point de décomposition de   237-239 C.   



  La spectrométrie d'absorption infrarouge et l'analyse par calorimétrie à balayage différentiel sont identiques à celles du produit de l'exemple 1 ; le produit est identifié comme composé d'inclusion de Pirprofen et de   ss-cyclodextrine.   



  Exemple 5
On mélange une solution de 2,25 g (0,027 mole) de carbonate acide de sodium dans 18-30 ml d'eau avec 41 g (0,036 mole) de   ss-cyclodextrine   et on agite dans un mortier pendant 5 à 30 minutes. On ajoute alors 5 g (0,020 mole) de poudre de Pirprofen, et on agite le mélange pendant 1 à 3 h. On sèche la pâte obtenue sous une pression réduite à   40 C   pendant 4 à 8 h, et on pulvérise la masse obtenue pour donner 48,5 g d'une poudre de couleur blanche, qui représente 
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 un mélange de Pirprofen, de ss-cyclodextrine de carbonate acide de sodium. 



  ¯1 

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 Exemple 6
On mélange une solution de 4,5 g (0,032 mole) de phosphate acide de sodium dans 25-30 ml d'eau avec 39 g (0,034 mole) de   ss-cyclodextrine   et on agite dans un mortier pendant 5-30 minutes, après quoi on ajoute 5 g (0,020 mole) de poudre de Pirprofen. On continue d'agiter pendant 1 à 3 h. On sèche la pâte obtenue sous une pression réduite à   400C   pendant 4-8 h, puis on pulvérise pour donner 47 g d'une matière en poudre, qui représente un mélange de Pirprofen, de   ss-cyclodextrine   et de phosphate acide de sodium. 



  Exemple 7
On prépare un mélange en ajoutant 80 mg de pipérazine hexahydratée à 100 mg de Pirprofen et 820 mg de   ss-cyclodextrine,   que l'on   homogénéise.   à fond. On obtient une suspension du mélange en ajoutant 10 ml d'eau à la poudre, qui se compose de Pirprofen, de   ss-cyclodextrine   et de pipérazine. 



  Exemple 8
On peut préparer une poudre granulée contenant 6,66% de Pirprofen comme suit : Ingrédients (pour 1500 g) 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Pirprofen <SEP> 100 <SEP> g
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> 775 <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Carbonate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 585 <SEP> g
<tb> 
 
On mélange avec soin les composants cidessus pour donner un mélange homogène et on traite ce dernier, en utilisant un procédé de granulation sec pour donner la poudre granulée dérivée, contenant 100 g de Pirprofen pour 1500 g de granulé. 

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  Exemple 9
On prépare des capsules contenant 411 mg du composé d'inclusion de Pirprofen et de ss-cyclodextrine tel que décrit dans l'exemple 1, comme suit : Ingrédients (pour 5000 capsules) 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> d'inclusion <SEP> de <SEP> Pirprofen <SEP> et
<tb> de <SEP> ss-cyclodextrine <SEP> (exempel) <SEP> 2055 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 285 <SEP> g
<tb> Huile <SEP> de <SEP> coton <SEP> durcie <SEP> 15 <SEP> g
<tb> 
 
On mélange les composants mentionnés cidessus pour donner un mélange homogène et on verse 471 mg du mélange dans des capsules contenant chacune l'équivalent de 52 mg de Pirprofen. 



  Exemple 10
On prépare des comprimés contenant 205 mg du composé d'inclusion de Pirprofen et de   ss-cyclodextrine   comme il est dit dans l'exemple 1, comme suit : Ingrédients (pour 4000 comprimés) 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> d'inclusion <SEP> de <SEP> Pirprofen <SEP> et
<tb> de <SEP> p-cyclodextrins <SEP> (exemple <SEP> 1) <SEP> 820 <SEP> g,
<tb> Lactose <SEP> 1108 <SEP> g
<tb> Sel <SEP> de <SEP> calcium <SEP> de <SEP> carboxyméthylcellulose <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Huile <SEP> de <SEP> coton <SEP> durcie <SEP> 12 <SEP> g
<tb> 
 
On prépare les comprimés, pesant chacun 550 mg, selon des procédés classiques et ils contiennent l'équivalent de 24,9 mg de Pirprofen. 

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  Exemple 11
On peut préparer un sirop sec, contenant 102 mg de Pirprofen pour 1 g, comme suit : Ingrédients 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Pirprofen <SEP> lb, <SEP> UU <SEP> g
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> 116,25 <SEP> g
<tb> Carbonate <SEP> acide <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 6,00 <SEP> g
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> de <SEP> carboxyméthylcellulose <SEP> 1,80 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 7,95 <SEP> g
<tb> 
 
A la ss-cyclodextrine on ajoute le carbonate acide de sodium et une quantité adéquate d'eau, suivie par le Pirprofen. On agite le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures, on ajoute au mélange un pigment homologué, une quantité appropriée d'un agent liant, et la carboxyméthylcellulose sodique. On prépare le sirop sec selon un procédé de granulation humide ; il contient 102 mg de Pirprofen dans 1 g du mélange de sirop sec. 



  Exemple expérimental 1 : On mesure le rapport d'inclusion du Pirprofen à la   ss-cyclodextrine   dans les composés d'inclusion des exemples 1 à 4 par le procédé de modification continue, qui se fonde sur la différence d'absorption dans la région ultraviolette entre la solution du composé d'inclusion et la solution du Pirprofen lui-même. Ainsi, tout en changeant les quantités de Pirprofen et de   ss-cyclodextrine   de façon continue en utilisant une solution de tampon phosphaté 0,1 molaire (pH 7,0,   19"C),   on mesure la différence d'absorption dans la région de l'ultraviolet à une longueur d'onde de À = 253 nm. 



  Les résultats obtenus sont montrés dans la figure 1. 



  Ces résultats suggèrent qu'un mélange de Pirprofen et 
 EMI13.2 
 de ss-cyclodextrine à un rapport molaire de 1 : 1 présentent la plus grande modification de l'absorption UV. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  Exemple expérimental 2 : Tests de stabilité 2.1. On met environ 3 g de poudre de Pirprofen, environ 3 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 1 et environ 3 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 2 sur des plats respectifs ayant un diamètre de 4 cm et on laisse reposer pendant une semaine dans un dessicateur avec une température contrôlée de   60 C   et une humidité contrôlée de 75%, après quoi on évalue visuellement l'état de décoloration des échantillons. 



  2.2. On scelle 2 g de poudre de Pirprofen, 2 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 1 et 2 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 2 dans des sacs respectifs faits de résine de chlorure de polyvinyle et on irradie avec une lampe au xénon pendant 24 h, après quoi on évalue visuellement l'état de décoloration des. échantillons. 



   Les résultats des tests sont résumés au Tableau 1. 



  Tableau 1 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> Conditions <SEP> Après <SEP> repos <SEP> d'l <SEP> semaine <SEP> Après <SEP> irradiation
<tb> à <SEP> 60 C <SEP> à <SEP> une <SEP> humidité <SEP> de <SEP> 24 <SEP> h <SEP> avec <SEP> une
<tb> Echantillons <SEP> de <SEP> 75% <SEP> lampe <SEP> au <SEP> xénon
<tb> Poudre <SEP> de <SEP> Pirprofen <SEP> Brun <SEP> clair <SEP> Brun
<tb> Composé <SEP> d'inclusion
<tb> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> Blanc <SEP> Blanc
<tb> Composé <SEP> d'inclusion
<tb> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> Blanc <SEP> Blanc
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 2.3. On effectue des tests de stabilité en répétant les modes opératoires des exemples expérimentaux 2.1 et 2.2, sauf qu'on utilise comme échantillon expérimental la poudre décrite dans l'exemple 5. Les résultats sont présentés au Tableau 2. 



  Tableau 2 
 EMI15.1 
 
<tb> 
<tb> Conditions <SEP> Après <SEP> repos <SEP> d'l <SEP> semaine <SEP> Après <SEP> irradiation <SEP> de
<tb> à <SEP> 600C <SEP> à <SEP> une <SEP> humidité <SEP> de <SEP> 24 <SEP> h <SEP> avec <SEP> une <SEP> lampe
<tb> échantillon <SEP> 75% <SEP> au <SEP> xénon
<tb> EchantillonPoudre <SEP> de <SEP> Pirprofen <SEP> Brun <SEP> Jaune
<tb> Poudre <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 5 <SEP> Légèrement <SEP> jaunâtre-Jaune <SEP> très <SEP> léger
<tb> blanc
<tb> 
 Exemple expérimental 3 :

   Test d'acceptabilité 3.1 On prépare deux échantillons, l'un en mettant en suspension environ 1 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 3 (contenant 100 mg de Pirprofen) dans 10 ml d'eau, et l'autre en mettant en suspension un mélange composé de 100 mg de Pirprofen et de 30 mg de carboxyméthylcellulose (sous forme de stabilisateur de suspension) dans 10 ml d'eau. On conduit un test d'acceptabilité quant à l'amertume et à l'irritation en donnant 2 à 3 ml de chaque échantillon à sept personnes du sexe masculin en bonne santé. On résume les résultats au Tableau 3.

   Les résultats de l'évalution sont exprimés par des chiffres allant de 0 à 10,0 exprimant une irritation empêchant l'acceptation de l'échantillon, les nombres croissant exprimant une irritation diminuant de façon correspondante, et 10 exprimant l'absence totale d'irritation. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Nb <SEP> de <SEP> personnes <SEP> donnant <SEP> l'évaluation
<tb> Evaluation
<tb> Echantillon <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> Suspension <SEP> aqueuse <SEP> 7
<tb> de <SEP> Pirprofen
<tb> Composé <SEP> d'inclusion
<tb> de <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 1
<tb> 
 3.2. On met en suspension environ 1 g de la poudre décrite dans l'exemple 5 dans 10 ml d'eau ; 1 g de la poudre contient environ 100 mg de Pirprofen. On conduit un test d'acceptation quant à l'amertume et à l'irritation en donnant 2 à 3 ml de la suspension à 7 personnes de sexe masculin en bonne santé. Les résultats sont résumés au Tableau 4. De la même manière que dans l'exemple expérimental 3. 1., les résultats de l'évaluation sont exprimés par des chiffres, allant de 0 à 10. 



  Tableau 4 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> Evaluation <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> Poudre <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> 5
<tb> (personnes) <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 1
<tb> 
 3.3. On effectue un test d'acceptation avec la poudre comme avec la suspension décrite dans l'exemple 7, selon le procédé décrit en 3.1 et 3.2, en utilisant 7 volontaires de sexe masculin en bonne santé. La poudre comme la suspension donnent une valeur moyenne d'évaluation 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 de 8 à 9 pour la totalité des 7 personnes, ce qui montre que l'irritation a été supprimée dans une large mesure. 



  3.4. On prépare des échantillons ayant les rapports entre ingrédients montrés dans le Tableau 5 et on homogénéise chaque échantillon dans un mortier pendant 3 minutes, puis on le soumet au test d'acceptation en utilisant 7 volontaires en bonne santé de sexe masculin. 



  Les résultats de l'évaluation d'expriment par la valeur moyenne pour les 7 volontaires, les chiffres de 0 à 10 étant utilisés de la même manière qu'en 3.1 Tableau 5 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> Echantillon
<tb> N  <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3* <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> Ingré- <SEP> (Témoin) <SEP> (Témoin)
<tb> dients
<tb> (mg)
<tb> Pirprofen <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Phosphate <SEP> acide
<tb> disodique <SEP> 90 <SEP> 45 <SEP> 90
<tb> Carbonate <SEP> acide
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 45
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> 815 <SEP> 815 <SEP> 775 <SEP> 775
<tb> lactose <SEP> 815 <SEP> 775
<tb> Evaluation <SEP> du
<tb> test <SEP> d'acceptation <SEP> 6-7 <SEP> 0-1 <SEP> 7-8 <SEP> 8-9 <SEP> 9-10 <SEP> 1-2
<tb> 
 (*   :

  'On   prépare l'échantillon   n    3 en pétrissant les ingrédients avec de l'eau et on séchant le mélange pétri.) 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
Il apparaît d'après les résultats qui précèdent que la S-cyclodextrine utilisée selon l'invention diminue les effets producteurs d'irritation du Pirprofen d'une manière entièrement différente des excipients classiques. 



  Exemple expérimental 4 : Constante de stabilité (Kc)
On détermine de la façon suivante le profil de pH de la constante de stabilité (Kc) du complexe d'inclusion Pirprofen-ss-cyclodextrine :
Dans le complexe d'inclusion   Pirprofen-ss-   cyclodextrine, la constante de stabilité (Kc) peut être obtenue d'après l'équation de Scott avec la différence d'absorption UV du Pirprofen en l'absence et en présence de différentes quantités de S-cyclodextrine). 



   On peut obtenir le profil de pH de la constante de stabilité (Kc) en faisant le graphe de log de Kc en fonction des valeurs du pH (voir figure   2).   



  Ce profil de pH indique que le complexe d'inclusion est le plus stable à pH 7,5. 



   Ces faits mettent en évidence les caractéristiques innovantes de   1"invention   en ce que la 6-cyclodextrine peut améliorer efficacement l'amertume irritante du Pirprofen en présence de substances faiblement basiques (p. ex.   NaHCO, Na HPO.)   et en ce que l'amertume irritante du Pirprofen est effectivement réduite par une forte complexation d'inclusion de la 8-cyclodextrine à pH 7,5 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Référence : 1) Equation de Scott a. b/d =   1/Kc.   c +   b/c   a : Concentration de Pirprofen b : Concentration de ss-cyclodextrine c : Différence d'absorption UV entre le Pirprofen libre et en complexe. 



   E : Différence de coefficient d'absorption molaire entre
Pirprofen libre et en complexe. kc : Constante de stabilité du complexe d'inclusion de
Pirprofen-p-cyclodextrine 2) Condition expérimentale
On mesure la différence d'absorption UV entre l'absence et la présence de 6-cyclodextrine à 253 nm (pH 5-12) et 260 nm (pH 1,6-4, 5).

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS 1. Composition médicinale comprenant un mélange d'acide a-[3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) -phénylJ-propionique et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion constitué d'acidea- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) phényl]- propionique et d'une cyclodextrine.
  2. 2. Composition médicinale selon la revendication 1, comprenant le composé d'inclusion constitué pratiquement d'acide ct- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl)-phényl]- propionique et d'une cyclodextrine.
  3. 3. Composition médicinale selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre une quantité efficace d'au moins une substance basique inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable.
  4. 4. Composition médicinale selon la revendication 3, où ladite substance basique inorganique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un hydroxyde, phosphate, phosphite, carbonate, carbonate acide, borate et acétate de métal alcalin.
  5. 5. Composition médicinale selon la revendication 3, où ladite substance basique organique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un acide aminé basique et la pipérazine.
  6. 6. Application d'une composition médicinale comprenant un mélange d'acide a-[3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) -phényl]- propionique et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion constitué d'acide a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin- l-yl)-phényl]-propionique et d'une cyclodextrine pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre. <Desc/Clms Page number 21>
  7. 7. Application d'une composition médicinale comprenant le composé d'inclusion constitué pratiquement d'acide a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl)-phényl]-propionique et d'une cyclodextrine pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre.
  8. 8. Application d'une composition médicinale selon l'une des revendications 6 ou 7 contenant une quantité efficace supplémentaire d'au moins une substance basique inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre.
  9. 9. Application d'une composition médicinale selon la revendication 8, où ladite substance basique inorganique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un hydroxyde, phosphate, phosphite, carbonate, carbonate acide, borate et acétate de métal alcalin.
  10. 10. Application d'une composition médicinale selon la revendication 8, où ladite substance basique organique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un acide aminé basique et la pipérazine.
  11. 11. Composition médicinale pratiquement telle que décrite ci-dessus avec référence aux exemples donnés.
  12. 12. Composition médicinale pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre pratiquement telle que décrite ci-dessus avec référence aux exemples donnés.
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