CH655850A5 - Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen. - Google Patents

Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen. Download PDF

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CH655850A5
CH655850A5 CH3821/83A CH382183A CH655850A5 CH 655850 A5 CH655850 A5 CH 655850A5 CH 3821/83 A CH3821/83 A CH 3821/83A CH 382183 A CH382183 A CH 382183A CH 655850 A5 CH655850 A5 CH 655850A5
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pirprofen
cyclodextrin
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inclusion compound
pyrrolin
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CH3821/83A
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Kaneto Uekama
Mikio Hanafusa
Masashi Tatsumi
Tohru Hibi
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Ciba Geigy Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizinisches Präparat, das als pharmakologisch wirksamen Bestandteil a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure, im folgenden als «Pirprofen» bezeichnet, enthält, welches analgetische und antiinflammatorische Wirksamkeit besitzt, und das deutlich verbesserte Eigenschaften, insbesondere im Hinblick auf Geschmack und Stabilität, aufweist.
Pirprofen, wie auch seine Salze, ist ein medizinischer Wirkstoff, der hervorragende analgetische, antiinflammatorische und antipyretische Wirksamkeit besitzt. Es hat jedoch einen ungewöhnlich bitteren Geschmack und kann eine Reizung des Magen-Darm-Trakts auslösen. Ferner besitzt es die Tendenz, sich oxidativ zu zersetzen. Man kann dies daran erkennen, dass sich pharmazeutische Präparate, die Pirprofen, in freier Form oder in Salzform, enthalten, leicht verfärben, wenn sie Wärme, Licht oder Luft ungeschützt ausgesetzt werden. Weiterhin ist Pirprofen als freie Säure nur massig in Wasser löslich; dies führt dazu, dass die Herstellung wässriger pharmazeutischer Präparate, die Pirprofen enthalten, nicht nach konventionellen Methoden durchgeführt werden kann, sondern, dass dafür ungewöhnliche Vorkehrungen getroffen werden müssen, um stabile und verträgliche wässrige pharmazeutische Präparate zu erhalten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthalten, eine bedeutend höhere Stabilität aufweisen, praktisch frei sind vom starkbitteren Geschmack des Pirprofens allein und in viel geringerem Masse Reizungen verursachen. Diese Vorzüge findet man bei Präparaten, die eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthalten.
Weiterhin wurde gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die
(a) eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und
(b) eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Substanz enthalten, stabil und praktisch geschmacksfrei sind und darüberhinaus auch keinerlei Reizung mehr verursachen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Cyclodex-trine an sich bekannte zyklische Abbauprodukte der Stärke, bei denen 6 bis 8 Glukosereste ringförmig zusammengesetzt sind; dabei besitzt das a-Cyclodextrin 6, das ß-Cyclodextrin vorzugsweise 7 und das y-Cyclodextrin 8 Glukosereste als Ringglieder.
Als Beimischung zum Pirprofen wird das Cyclodextrin bei pharmazeutischen Präparaten im Rahmen der vorliegenden Erfindung wenigstens äquimolar im Verhältnis zur aktiven Komponente zugesetzt. Vorzugsweise werden von 1 bis zu 5 Mol, vorteilhaft von 1,5 bis 3,5 Mol, pro 1 Mol des Wirkstoffs verwendet. Es wurde gefunden, dass ein grösserer Überschuss an Cyclodextrin keine weitere Verbesserung der Eigenschaften von erfindungsgemässen Präparaten bewirkt.
Die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und Cyclodextrin ist neu. Sie kann hergestellt werden, indem man Pirprofen und das Cyclodextrin in Gegenwart von Wasser aufeinander einwirken lässt.
Als bevorzugte Prozessvarianten zur Herstellung der Inklusionsverbindung sind hervorzuheben (1) der Prozess in gesättigter Lösung, bei dem unter Rühren - vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 60 °C - Wasser zu einer Mischung aus Pirprofen und dem Cyclodextrin gegeben und danach gekühlt wird, wobei die Inklusionsverbindung ausfällt; (2) der aus Schütteln oder Rühren bestehende Prozess, bei dem unter heftigem Schütteln oder Rühren - etwa bei Raumtemperatur - Pirprofen und das Cyclodextrin zu Wasser gegeben und die ausgefallene Inklusionsverbindung durch Filtration gewonnen wird; (3) der Knetprozess, bei dem das Cyclodextrin zusammen mit einer relativ kleinen Menge an Wasser (beispielsweise mit einer Wassermenge von etwa dem 1 '/2-fachen seines Gewichts) heftig gerührt wird, dann das Pirprofen hinzugefügt und heftig geknetet wird, um die Inklusionsverbindung zu bilden; und (4) den Neutralisations-Umfällungs-Prozess, bei dem zunächst eine wässrige Suspension aus dem Cyclodextrin und Pirprofen gebildet wird, diese Suspension dann durch Verschiebung des pH-Wertes ins Alkalische in eine Lösung umgewandelt wird, indem zum Beispiel eine anorganische Base, wie etwa das Hydrogencarbonat, Carbonat oder Hydroxid eines Alkalimetalls, z. B. des Natriums oder des Kaliums, oder Ammoniak oder eine Lösung, insbesondere eine wässrige Lösung, einer solchen basischen Substanz zur ursprünglichen Suspension hinzugeben wird, bei dem die entstandene Lösung gerührt wird, bei dem dann der pH-Wert dieser Lösung auf etwa 4 bis 5 eingestellt wird, indem zum Beispiel eine anorganische oder organische Säure, wie etwa eine Mineralsäure, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, oder eine Niederalkan-säure, z. B. Essigsäure, hinzugefügt wird, und bei dem schliesslich die ausgefallene Inklusionsverbindung durch Filtration gewonnen wird. Falls erwünscht, ist eine entsprechende Inklusionsverbindung von höherer Reinheit erhältlich, indem man allfällige nicht umgesetzte Ausgangsverbin-dungen entfernt, zum Beispiel indem man das Produkt mit einer kleinen Menge eines Lösungsmittels wäscht, in welchem sich Pirprofen löst, wie beispielsweise Äthanol, Aceton oder eine ( 1:1 )-Mischung aus Äthanol und Wasser.
Bei der Herstellung der Inklusionsverbindung können Pirprofen und das Cyclodextrin jeweils in etwa äquimolarer
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Menge eingesetzt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, die Cy-clodextrin-Komponente im Überschuss einzusetzen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 3 Mol pro 1 Mol Pirprofen.
Wie oben ausgeführt, bewirkt der Zusatz einer wirksamen Menge von wenigstens einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz zu einem pharmazeutischen Präparat, das eine Mischung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin enthält, dass die verbliebene Tendenz solcher Präparate, Reizungen zu verursachen, entfällt.
Verwendbare anorganische basische Substanzen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallsalze von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Phosphorsäure, phosphorige Säure, Kohlensäure, Borsäure, Essigsäure und dergleichen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, Lithium-, Natrium- oder Ka-liumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natrium- oder Ka-liumacetat, Di- oder Trinatrium- oder -kaliumphosphat und dergleichen. Auch organische basische Substanzen können Verwendung finden, wie zum Beispiel Piperazin, Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, und dergleichen. Ferner ist es ebenfalls möglich, Mischungen basischer Substanzen zu verwenden, beispielsweise einer Mischung aus einem Alkalime-tallhydroxid und einem Alkalimetallphosphat.
Die effektive Menge der hinzuzufügenden basischen Substanz sollte so gross sein, dass das System des erfindungsge-mässen medizinischen Präparats bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 8 gehalten wird. Die Menge hängt ferner von der Art der verwendeten pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz ab. Die Zugabe eines Uberschusses der letzteren ist unerwünscht, weil ein solcher für das Präparat im Hinblick auf seine Verträglichkeit Probleme schaffen würde. Sowohl vom pharmazeutischen Standpunkt aus als auch unter dem Gesichtspunkt der möglichst effektiven Ausschaltung von Reizungen ist es daher beispielsweise vorzuziehen, pro 1 Mol Pirprofen etwa 1 Mol der basischen Substanz, wenn Natriumhydroxid als Base verwendet wird, oder zwischen ungefähr 0,5 und 1 Mol Natriumhydroxid und zwischen ungefähr 0,3 und 1 Mol Dinatri umphosphat hinzuzugeben, wenn als Base eine Kombination aus Natriumhydroxid und Dina-triumphosphat Verwendung findet. Weiterhin kann man zum Beispiel ungefähr von 0,3 bis 2 Mol Trinatriumphosphat, von ungefähr 1 bis 2,7 Mol Dinatriumphosphat oder von ungefähr 1 bis 1,5 Mol Natriumhydrogencarbonat pro 1 Mol Pirprofen verwenden.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung, die ungefähr zwischen 50 und 500 mg Pirprofen pro Doseneinheitsform enthalten, können allein aus einer Mischung von Pirprofen und einem Cyclodextrin und/oder der Inklusionsverbindung aus Pirprofen und einem Cyclodextrin, wobei dieser Mischung und/oder Inklusionsverbindung eine wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen basischen Substanz beigemischt sein kann, bestehen. Jedoch enthalten die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können, zum Beispiel in Form von Pulvern (beispielsweise als sogenannter Trockensirup), feinkörnigem Granulat, Granulat, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Sirups und dergleichen, vorzugsweise Hilfs- und Trägermaterialien wie zum Beispiel Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Geschmacks- und/oder Farbstoffe und dergleichen. Füllstoffe sind zum Beispiel Stärken, Lactose, Dextrin, kristalline Cellulose, Sucrose, Glykose, Hydroxypropylstärke, Calciumhy-drogenphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiummetasilikat-aluminat, Aluminiummagnesiumhydroxid, synthetisches Aluminiumsilikat und dergleichen, während als Bindemittel beispielsweise Stärken, kristalline Cellulose, Agar, Natrium-
alginat, Gelatine, arabischer Gummi, Tragant, Guajakgum-mi, Karayagummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol. Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose. Hydroxypropyl-Stärke und dergleichen verwendet werden können. Sprengmittel sind z. B. Stärken, Hydroxypropyl-Stärken, Carboxymethylcellulose-Calcium, kristalline Cellulose und dergleichen, während als Schmiermittel beispielsweise Talk, Magnesium- oder Calciumstearat, synthetisches Aluminiumsilikat und dergleichen in Frage kommen.
Als Geschmackstoffe kann man z.B. Sucrose, Lakritze (Süssholzwurzelextrakt), Sorbitol, Xylose, Mannitol, Hy-drangeablätter, Natriumglycyrrhetinat, Zitronenöl, Vanillin, «chocolaté orange» und dergleichen verwenden, während als Farbstoffe alle diese synthetischen Farbstoffe, die für Lebensmittel und Pharmazeutika zulässig sind, z. B. Lackfarbstoffe oder Eisenoxide, die gewöhnlich bei medizinischen Präparaten Anwendung finden, nützlich sind. Weitere Additive, die gegebenenfalls den gleichen Zwecken dienen können, sind z. B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthy-lenäther von höheren Alkoholen, Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester, Glycerinfettsäureester und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So kann man feste Präparate z. B. dadurch erhalten, dass man den Wirkstoff mit Hilfsstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und/oder das Gemisch bzw. Granulat zu Tabletten presst, die zu Dragees weiterverarbeitet werden können. Suppositorien sind dadurch erhältlich, dass man die Wirkstoffe mit einer geeigneten Suppositorien-Grundmasse mischt, und flüssige Präparate dadurch, dass man die Wirkstoffe in geeigneten flüssigen Trägern, wie etwa Wasser und/ oder Äthanol, löst oder suspendiert.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1:
Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 x 10~3 Mol) Pirprofen und 12,8 g (11,3 x 10~3 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, die Mischung wird auf 50-60 °C erwärmt und 0,5-2 Stunden gerührt. Innerhalb von 6-8 Stunden wird die Temperatur langsam auf 20 °C verringert, und die Mischung für 1-2 Tage bei 15-20 °C aufbewahrt. Der Niederschlag wird filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei man 8,62 g eines Produktes mit einem Zersetzungsprodukt von 226-231 "C erhält.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieses Produktes ist dem einer äquimolaren Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin vergleichbar. Das IR-Spektrum weist eine Verschiebung der Bande bei 1690 cm" \ die dem Carbonsäurerest des Pirprofen-Dimeren in der äquimolaren Mischung zuzuordnen ist, auf 1720 cm"1 auf; letztere Bande ist dem Carbonsäurerest des Trimeren zuzuordnen, bei welchem die Wasserstoffbrücke wegen des Einschlusses des Pirprofens in das ß-Cyclodextrin unterbrochen ist.
Ferner zeigt die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte kalorimetrische Analyse, dass das endotherme Signal bei 95 C, welches bei einer äquimolaren Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin auftritt, im erhaltenen Produkt verschwunden ist. Aufgrund dieser analytischen Ergebnisse wird das im vorliegenden Beispiel erhaltene Produkt als Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
Beispiel 2:
Zu 1 Liter Wasser werden 1,5 g (6 x 10~3 Mol) Pirprofen und 12,8 g (11,3 x 10~3 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur eine Woche lang
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heftig gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abflllriert und bei Raumtemperatur im Vakuum 8 Stunden getrocknet, wobei man 5,27 g eines Produktes mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 232-239 C erhält. Das IR-Spektrum und die mittels differentieller Abstimmung durchgeführte kalorimetrische Analyse zeigen, dass es sich um die Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin handelt, die identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 3:
60 ml Wasser werden zu 45,4 g (0,04 Mol) ß-Cyclodextrin gegeben, die Mischung wird 0,5-1 Stunde mit einem Kneter gerührt und dann mit 8,3 g (0,033 Mol) Pirprofen versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt, dann abgesaugt, und der Rückstand mit einer kleinen Menge einer Mischung aus Wasser und Äthanol (1:1) gewaschen. Das unlösliche Material wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei man 44 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 232-237 C erhält. Dieses Produkt wird mittels IR-Spektrometrie und kalometrischer Analyse (différentielle Abstimmung) untersucht. Die Ergebnisse sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels 1 erhalten wurden, d.h. das Produkt ist die Inklusionsverbindungaus Pirprofen und ß-Cyclodextrin.
Beispiel 4:
Zu einer Suspension aus 55 g (0,048 Mol) ß-Cyclodextrin und 6 g (0,024 Mol) Pirprofen in 2 Litern Wasser wird tropfenweise eine 28 proz. wässrige Ammoniaklösung gegeben; dabei wird gerührt, bis man eine homogene Lösung erhält, die noch 1 Stunde gerührt und dann langsam mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,3-4,6 gebracht wird. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit einer kleinen Menge einer 1:1-Mischung aus Wasser und Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 22,2 g eines Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 237-239 C erhält. Die mittels IR-Spektrometrie und kalometrischen Analyse (différentielle Abstimmung) erhaltenen Daten des Produktes sind identisch mit denen, welche beim Produkt des Beispiels 1 erhalten wurden. Das Produkt wird als Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin identifiziert.
Beispiel 5:
Eine Lösung aus 2,25 g (0,027 Mol) Natriumhydrogen-carbonat in 18-30 ml Wasser wird mit 41 g (0,036 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt. Dann werden 5 g (0,020 Mol) pulverisiertes Pirprofen hinzugegeben, und die Mischung 1-3 Stunden gerührt. Es entsteht eine Paste, die bei 40 C 4-8 Stunden im Vakuum getrocknet wird; die entstandene Masse wird pulverisiert, und man erhält 48,5 g eines weissgefarbten Pulvers, das aus einer Mischung von Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Na-triumhydrogencarbonat besteht.
Beispiel 6:
Eine Lösung von 4,5 g (0,032 Mol) Natriumhydrogen-phosphat in 25-30 ml Wasser wird mit 39 g (0,034 Mol) ß-Cyclodextrin vermischt und in einem Mörser 5-30 Minuten gerührt, worauf 5 g (0,020 Mol) pulverisiertes Pirprofen hinzugefügt werden. Es wird noch 1-3 Stunden gerührt. Die entstandene Paste wird bei 40 C 4-8 Stunden im Vakuum getrocknet und dann pulverisiert, wobei man 47 g eines Produktes erhält, das aus einer Mischung von Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Natriumhydrogenphosphat besteht.
Beispiel 7:
Es werden 80 mg Piperazinhexahydrat zu 100 ml Pirprofen und 820 mg ß-Cyclodextrin gegeben; das Gemisch wird gründlich homogenisiert. Durch Zugabe von 10 ml Wasser erhält man eine Suspension der Mischung, die aus Pirprofen, ß-Cyclodextrin und Piperazin besteht.
Beispiel 8:
Ein granuliertes Pulver, das 6,66% Pirprofen enthält, kann folgendermassen hergestellt werden:
Bestandteile (für 1500 g)
Pirprofen 100 g
ß-Cyclodextrin 775 g
Natriumhydrogencarbonat 40 g
Lactose 585 g
Nach gründlicher Durchmischung der einzelnen Komponenten erhält man eine homogene Mischung, welche nach einer Trockengranulatmethode weiterverarbeitet wird. Man erhält ein granuliertes Pulver, das 100 g Pirprofen pro 1500 g Granulat enthält.
Beispiel 9:
Kapseln, die 411 mg der Inklusionsverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin, wie in Beispiel 1 beschrieben, enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 5000 Kapseln)
Einschlussverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin (Beispiel I) 2055 g kristalline Cellulose 285 g gehärtetes Baumwollsamenöl 15 g
Die oben erwähnten Komponenten werden zu einer homogenen Mischung verrührt, von welcher jeweils 471 mg zur Herstellung einer Kapsel verwendet werden; jede Kapsel enthält ein Äquivalent von 52 mg Pirprofen.
Beispiel 10:
Tabletten, die 205 mg der Inklusionsverbindung aus Pirprofen und Cyclodextrin, wie in Beispiel l beschrieben, enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 4000 Tabletten)
Einschlussverbindung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin (Beispiel 1) 820 g
Laktose 1108g
Calci umsalz der Carboxymethylcellulose 260 g gehärtetes Baumwollsamenöl 12 g
Die Tabletten, von denen jede 550 mg wiegt, werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und enthalten ein Äquivalent von 24,9 mg Pirprofen.
Beispiel 11:
Ein Trockensirup, der 102 mg Pirprofen pro 1 g Sirup enthält, kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
Pirprofen 15,00 g
ß-Cyclodextrin 116,25g
Natriumhydrogencarbonat 6,00 g
Natriumsalz der Carboxymethylcellulose 1,80 g kristalline Cellulose 7,95 g
Zum vorgelegten ß-Cyclodextrin werden das Natriumhydrogencarbonat und eine gleiche Menge an Wasser hinzugegeben, danach das Pirprofen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur einige Stunden gerührt, wobei ein zugelassenes Pigment, eine geeignete Menge an Bindemittel und die Na-triumcarboxymethylcellulose der Mischung hinzugegeben
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werden. Der Trockensirup wird nach einem nassgranulieren-den Verfahren hergestellt; er enthält 102 mg Pirprofen in einem Gramm Trockensirup.
Testbeispiel 1: Das Inklusionsverhältnis von Pirprofen zu ß-Cyclodextrin in den Inklusionsverbindungen der Beispiele 1 bis 4 wird durch die «continuous change»-Methode bestimmt, die auf dem Unterschied der Extinktion im UV-Bereich beruht, der zwischen einer Lösung der Inklusionsverbindung und einer Pirprofenlösung besteht. Daher wird der Extinktionsunterschied im UV-Bereich bei einer Wellenlänge von X = 253 nm bestimmt, wobei die Anteile an Pirprofen und ß-Cyclodex-trin unter Verwendung einer 0,1-molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,0, 19 °C) kontinuierlich verändert werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 1 aufgetragen. Sie legen nahe, dass eine Mischung aus Pirprofen und ß-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 die grösste Veränderung der UV-Extinktion aufweist.
Figur 1:
Auftragung des Extinktionsunterschiedes im UV-Bereich in Abhängigkeit von dem Mischungsverhältnis aus ß-Cyclodextrin und Pirprofen A. Auf der Abszisse X wird das Mischungsverhältnis von A; Pirprofen (1 x 10-4M) zu B: ß-Cyclodextrin (1 x 10-4M) und auf der Ordinate Y der Extinktionsunterschied (1 x 10-2) angegeben.
Testbeispiel 2: Stabilitätstests
2.1 Etwa 3 g Pirprofenpulver, ferner etwa 3 g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 1 beschrieben und ebenfalls etwa 3 g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 2 beschrieben werden auf entsprechende Platten, die einen Durchmesser von 4 cm haben, gegeben und eine Woche lang in einem Exsikkator bei einer konstanten Temperatur von 60 °C und einer konstanten Luftfeuchtigkeit von 75% aufbewahrt. Danach wird der Grad der Verfärbung der Proben visuell ausgewertet.
2.2 2 g Pirprofenpulver, 2 g der Inklusionsverbindung wie im Beispiel 1 beschrieben und 2 g der Inklusionsverbindung wie im Beispiel 2 beschrieben werden in entsprechende Beutel aus Polyvinylchloridharz eingeschlossen und mit einer Xenonlampe 24 Stunden bestrahlt, worauf der Grad der Entfärbung der Proben visuell ausgewertet wird.
Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 zusammen-gefasst.
Tabelle 1;
Tabelle 2:
Bedingungen
Nach 1 Woche
Nach 24 Stunden bei 60 C und
Bestrahlung mit
einer Luft einer Xenon
feuchtigkeit lampe
Probe von 75%
Pirprofen-Pulver braun gelb
Pulver von Beispiel 5
leicht ganz schwach
gelblich-weiss gelb
Testbeispiel 3: Verträglichkeitstest 3.1 Zwei Proben werden hergestellt, die eine, indem 15 man etwa l g der Inklusionsverbindung wie in Beispiel 3 beschrieben (enthält 100 mg Pirprofen) in 10 ml Wasser suspendiert, und die andere, indem man eine Mischung aus 100 mg Pirprofen und 30 mg Carboxylmethylcellulose (als Suspensionsstabilisator) in 10 ml Wasser suspendiert. Ein 20 Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem man 2-3 ml jeder Probe an 7 gesunde männliche Personen ausgibt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Einschätzung, die von den Versuchspersonen gegeben wird, wird durch die 25 Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt, wobei 0 eine Reizung bedeutet, die die Aufnahme der Probe verhindert, wobei mit zunehmender Ziffer eine entsprechend verringerte Reizung ausgedrückt wird und wobei 10 überhaupt keine Reizung mehr bedeutet.
30 Tabelle 3;
Anzahl der Personen, die die jeweilige Einschiit-yEinschätzung""- zung abgeben
0123456789 10
35 Probè\
Wässrige Pir- 7 profen-Suspension 40 Inklusionsver- 4 2
bindung von Beispiel 3
45
Bedingungen
Nach 1 Woche
Nach 24 Stunden
bei 60 C und
Bestrahlung mit
einer Luft einer Xenon
feuchtigkeit lampe
Probe von 75%
Pirprofen-Pulver hellbraun braun
Inklusionsverbindung von weiss weiss
Beispiel I
Inklusionsverbindung von weiss weiss
Beispiel 2
3.2 Etwa 1 g des in Beispiel 5 beschriebenen Pulvers wird in 10 ml Wasser suspendiert; 1 g dieses Pulvers enthält etwa 100 mg Pirprofen. Ein Verträglichkeitstest im Hinblick auf Bitterkeit und Reizungsvermögen wird durchgeführt, indem 2 bis 3 ml der Suspension an 7 gesunde männliche Personen ausgegeben werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 50 zusammengefasst. In gleicher Weise wie bei Testbeispiel 3.1 wird die Einschätzung der Versuchspersonen durch die Zahlen 0 bis 10 ausgedrückt.
55
Tabelle 4:
Einschätzung
23456789 10
2.3 Die in den Testbeispielen 2.1 und 2.2 beschriebenen Stabilitätstests werden ebenfalls mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Pulver durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Pulver von Bei- 1 5 1
60 spiel 5 (Anzahl der Personen)
3.3 Ein Verträglichkeitstest sowohl mit dem Pulver als auch mit der Suspension, welche im Beispiel 7 beschrieben 65 ist, wird analog der unter 3.1 und 3.2 beschriebenen Methode durchgeführt, wobei wiederum 7 gesunde männliche Freiwillige als Versuchspersonen dienen. Sowohl das Pulver als auch die Suspension werden von allen sieben Personen auf
655 850
6
einen Wert zwischen 8 und 9 eingeschätzt, was beweist, dass die Reizung zum grössten Teil aufgehoben ist.
3.4 Mehrere Proben, bei denen das Verhältnis der einzelnen Bestandteile so wie in Tabelle 5 angegeben ist, werden hergestellt. Jede Probe wird in einem Mörser 3 Minuten homogenisiert und dann dem Verträglichkeitstest, bei dem 7 gesunde männliche Freiwillige teilnehmen, unterworfen. In Tabelle 5 ist der Mittelwert der Einschätzungen der 7 Freiwilligen aufgeführt, wobei die Zahlen 0 bis 10 die gleiche Bedeutung wie unter 3.1 besitzen.
Tabelle 5:
Proben-Nr.
Bestandteile" (in mg)
2 (Kon- 3* 4 trolle)
5 6 (Kontrolle)
Pirprofen Dinatriumhydro-genphosphat Natriumhydrogencarbonat ß-Cyclodextrin Lactose
100 100
815
815
Einschätzung beim 6-7 0-1 Verträglichkeitstest
100 100 100 100 90 45 90
45
815 775 775
775
7-8 8-9 9-10 1-2
Die Stabilitätskonstante (Kc) innerhalb des zu untersuchenden komplexen Systems-Pirprofen-ß-Cyclodextrin lässt sich an Hand der Gleichung nach Scott11 aus der Differenz der UV-Absorption des Pirprofens in Abwesenheit oder Ge-5 genwart einer variierenden Menge von ß-Cyclodextrin ermitteln. 21
Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) kann erfasst werden, indem man log Kc (Ordinate Y) gegen den pH-Wert ( Abszisse X) innerhalb eines Koordinatensystems (gemäss 'o beiliegender Figur 2) aufträgt. An Hand des pH-Profils kann gezeigt werden, dass der Inklusionskomplex bei einem pH-Wert von 7,5 am stabilsten ist.
Diese ermittelten Fakten erhärten die neuheitlichen Merkmale der Erfindung, dass ß-Cyclodextrin die störende 15 Bitterkeit des Pirprofens in Gegenwart einer schwach basisch wirkenden Substanz, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogenphosphat wirksam beseitigt. Ferner wird dargelegt, dass die störende Bitterkeit am wirksamsten durch starke Inklusionskomplexbildung des ß-Cyclo-20 dextrins bei einem pH von 7,5 beseitigt wird.
Referenzen:
1) Scott-Gleichung a*b d b-r
(*: Probe Nr. 3 wird durch Verkneten der Bestandteile mit Wasser und anschliessende Trocknung der gekneteten Mischung hergestellt)
Die oben aufgeführten Resultate zeigen klar, dass das gemäss der vorliegenden Erfindung verwendete ß-Cyclodextrin der Eigenschaft des Pirprofens, Reizungen zu verursachen, in völlig anderer Weise entgegenwirkt als konventionelle Füllstoffe.
30 a = Konzentration des Pirprofens,
b = Konzentration des ß-Cyclodextrins,
d = Differenz der UV-Absorption zwischen freiem und komplex gebundenem Pirprofen,
sc = Differenz der molaren Absorptionskoeffizienten zwi-35 sehen freiem und komplex gebundenem Pirprofen Kc = Stabilitätskonstante des Pirprofen-ß-Cyclodextrin-Inklusionskomplexes
Testbeispiel 4: Bestimmung der Stabilitätskonstante (Kc) Das pH-Profil der Stabilitätskonstante (Kc) des Pirpro-fen-ß-Cyclodextrin-Inklusions-Komplexes wird folgenderweise ermittelt:
2) Versuchsbedingungen i Die Differenz der UV-Absorption bei Ab- bzw. Anwesenheit von ß-Cyclodextrin wird in einem Bereich von 253 nm (pH 5-12) und 260 nm (pH 1.6-4.5) nm gemessen.
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50
55
60
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S
1 Blatt Zeichnungen

Claims (7)

  1. 655 850
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Ein medizinisches Präparat, das eine Mischung aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-I-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin und/oder eine Inklusionsverbindung, die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht, enthält.
  2. 2. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 1, das die Inklusionsverbindung enthält die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht.
  3. 3. Ein medizinisches Präparat gemäss den Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass es zusätzlich eine wirksame Menge von wenigstens einer pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Base enthält.
  4. 4. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte pharmazeutisch annehmbare anorganische Base eine Substanz aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxi-de, -phosphate, -phosphite, -carbonate, -hydrogencarbonate, -borate oder-acetate ist.
  5. 5. Ein medizinisches Präparat gemäss Anspruch 3, worin die genannte pharmazeutisch akzeptable organische Base eine Substanz aus der Gruppe der basischen Aminosäuren oder Piperazin ist.
  6. 6. Verwendung einer Mischung aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin und/oder von einer Inklusionsverbindung, die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht, zur Herstellung eines Mittels, welches zur Behandlung von Schmerzzuständen, rheumatischen Erkrankungen und Fieber bestimmt ist.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 6 einer Inklusionsverbindung, die aus a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure und einem Cyclodextrin besteht.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196033B (it) * 1984-02-22 1988-11-10 Chiesi Farma Spa Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche
JPH082186B2 (ja) * 1984-09-28 1996-01-10 キヤノン株式会社 振動波モータ
HU199444B (en) * 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
JPH0614849Y2 (ja) * 1987-06-03 1994-04-20 スタンレー電気株式会社 超音波振動発生部の支持構造
JPS63202189U (de) * 1987-06-12 1988-12-27
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
JPS6412493U (de) * 1987-07-10 1989-01-23
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
SI8810082A8 (en) * 1988-01-18 1995-12-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
FR2660309B1 (fr) * 1990-03-27 1992-07-17 Roussel Uclaf Nouveaux complexes de l'acide tiaprofenique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs derives.
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
BR9507768A (pt) * 1994-05-27 1997-09-02 Farmarc Nederland Bv Composição farmacêutica
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US6596263B1 (en) 1995-07-14 2003-07-22 Stc English Ideas, Inc. Cyclodextrin compositions
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
DE19758100B4 (de) * 1997-12-18 2006-05-04 Lichtwer Pharma Ag Verfahren zum Herstellen von Pflanzenextrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7141555B2 (en) 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
CA2574602A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form
US20070009531A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010466A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US8920918B2 (en) * 2005-10-31 2014-12-30 Kee Action Sports Technology Holdings, Llc Oil and polyethylene glycol fill material for use in paintball shells
EP2238973A1 (de) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilisierte Präparate von Proteasominhibitoren
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5423966B2 (de) * 1972-11-11 1979-08-17
US4024223A (en) * 1972-11-11 1977-05-17 Teijin Limited Stripe composition and method of reducing smell associated therewith
GB1497829A (en) * 1975-04-21 1978-01-12 May & Baker Ltd 11-deoxyprostaglandins
ZA762548B (en) * 1976-04-28 1977-04-27 Ono Pharmaceutical Co New prostaglandin analogues
HU179141B (de) * 1977-09-23 1982-08-28
HU176215B (en) * 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
HU176217B (en) * 1978-11-20 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-chamomille inclusion complex and compositions containing thereof
HU177081B (en) * 1978-12-12 1981-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
US4407795A (en) * 1981-07-16 1983-10-04 American Cyanamid Company Inclusion compound of p-hexadecylamino benzoic acid in cyclodextrin and method of use
JPS5813541A (ja) * 1981-07-16 1983-01-26 Kureha Chem Ind Co Ltd エイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸のシクロデキストリン包接化合物

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Publication number Publication date
NL8302569A (nl) 1984-02-16
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IT8348702A0 (it) 1983-07-18
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JPS5920230A (ja) 1984-02-01
BE897311A (fr) 1984-01-18
SE8304003D0 (sv) 1983-07-15
FR2530143B1 (fr) 1986-04-18
IT1197680B (it) 1988-12-06
ZA835202B (en) 1984-03-28
GB2124489A (en) 1984-02-22
AU1695683A (en) 1984-01-26

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