BE897327A - Composes de peptides substitues et leurs intermediaires leur preparation et leur utilisation - Google Patents

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BE897327A
BE897327A BE0/211203A BE211203A BE897327A BE 897327 A BE897327 A BE 897327A BE 0/211203 A BE0/211203 A BE 0/211203A BE 211203 A BE211203 A BE 211203A BE 897327 A BE897327 A BE 897327A
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Squibb & Sons Inc
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Abstract

Composés de peptides substitués de la formule (I),dans laquelle les différents symboles ont différentes significations,ces composés s'avèrant intéressants comme agents hypotenseurs et,en fonction de la définition de X,comme analgésiques,et procédé de préparation de ces composés.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
E. R. SQUIBB & SONS, INC. pour : "Composés de peptide substitués et leurs intermédiaires, leur préparation et leur utilisation". 



  Priorité d'une demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique déposée le 19 juillet 1982, sous le nO 399.650 au nom de Sesha I. Natarajan et Eric M. Gordon. 
 EMI1.1 
 



  -------------------------------------------------- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 "Composés de peptide substitués et leurs intermédiaires, leur préparation et leur utilisation". 



   La présente invention est relative à des composés de peptide substitués de la formule I, et aux sels de ces composés : 
 EMI2.1 
 formule dans laquelle X représente un amino-ou iminoacide de la formule : 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 représente de l'hydrogène, un radical alkyle infée rieur, un halogène, un radical céto, hydroxy, 
 EMI3.3 
 o il - inférieur, azido, amino,-N, - 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 0 Il -NH-C- 13 2-9 (R)-2-C il 14 p (R 13) r. 4 - m-,- (CH,),---.- , 0 - (CH 2) m j, - (CH2) mf :

   JJ' - < CH2) m&commat;, o s 
 EMI4.2 
 un groupe 1-ou 2-naphtyle de la formule 
 EMI4.3 
 - (CH)-,- )-cycloalkyle, m 0 is/--\ - )-\ ' 15 
 EMI4.4 
 un groupe 1-ou de la formule 
 EMI4.5 
 - ) ,-S-'alkyle inférieur, < 'p - )- ou un groupe l-ou 2-naphtyl- '- 'p' 
 EMI4.6 
 de la formule : 
 EMI4.7 
 - 2 MJ) 0 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 R8 représente un radical céto, un halogène, o   -O-C-N R15 - un radical inférieur, (R13) l3'p 
 EMI5.2 
 un groupe 1-ou 2-naphtyloxy de la formule 
 EMI5.3 
 2m... ze (R14) (R) . C) 14 p - (R13) 
 EMI5.4 
 ou un groupe 1-ou 2-naphtylthio de la formule 
 EMI5.5 
 - 2m t R9 représente un radical céto ou . 



  M (R13) 
 EMI5.6 
 représente un halogène ou-Y-R-, . 



  - LO-Lb R-,R',RetR'représentent indépendamment un atome d'hydrogène alkyle inférieur ou bien R',R et R'-. de l'hydrogène et Rll représente 
 EMI5.7 
 cor - < 4'p 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
R7 R13 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. 



  R14 représente de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy. m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre. p est égal à un, deux ou trois à la condition que p soit supérieur à un uniquement dans le cas où    R13 ou R14   représente de l'hydrogène ou un radical méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro. 



   R15 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone. 
 EMI6.1 
 



  Y représente de l'oxygène ou du soufre. 
 EMI6.2 
 



  R16 représente un radical dlkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou- (R13) (R 13) p 
 EMI6.3 
 ou bien lesgroupesR se rejoignent pour former un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué, ce cycle pouvant comporter un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di (alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone) sur un ou plusieurs des ses atomes de carbone. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 R4 représente de l'hydrogène, un radical alkyle 
 EMI7.2 
 inférieur,- 0, - (CH) m- - f,- , z '"S 0 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 R5 représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur,- \ r 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 -(CH-)-SH,-(CH)-S-alkyle inférieur, 
 EMI7.7 
 o o - (CH-NH-C ) -C-NH NH 
 EMI7.8 
 r est un nombre entier de 1 à 4. 



      (CH2)- R19   représente un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle,   R20   représente de l'hydrogène ou un radical 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. 



  R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ' - (CH2) ,- ,'24'2' - (CH)-OH,-(CH)-OH,- ) -OH,- ) -SH, - ) -SH ) -SH. 



  Ru de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkyle inférieur substitué par halo ou un groupe 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 - (CH-OH,- ) -S-- inférieur, 0 . 



  - (CH-)-NH-C - , NH 
 EMI8.4 
 à la condition ceRt représente de l'hydrogène que dans le cas où R est différent de l'hydrogène. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 R2 représente- {CH2} ; &commat; ,-'C'm- c - CCH2) fj ou. m 0 
 EMI9.2 
 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 
 EMI9.3 
 - '. 



  (R14) p s - (CH-)--t)- Oj, un radical alkyle inférieur 2 . 



  - ) -cycloalkyle,- ) Y-OH, r OH - (CH2) '- ' 2 H 1. 



  H - (CH) -NH,- (2r'''2r'''alkyle inf - )-NH-C 2 (2) NH2 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 cycloalkyle, - (CH2) où   m,     R-, P   et r sont tels que définis précédemment. 



   R6 représente de l'hydrogène, un radical alkyle 
 EMI10.1 
 inférieur, unradical benzyle, un radical benzhydryle 
 EMI10.2 
 o 0 ou un groupe il 1 il - C-O-R 1 R17 R22 - 2 2 1 2 OH OH 
 EMI10.3 
 de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. représente de l'hydrogène ou un radical J-O alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R17 et représentent 
 EMI10.4 
 
 EMI10.5 
 R-et l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 



   R21 R23 représente un radical alkyle inférieur. 



   La présente invention, dans son aspect le plus large, se rapporte aux composés de peptide substitués de la formule I ci-dessus, aux compositions contenant ces composés et à la méthode d'utilisation de ces composés comme agents pharmaceutiques, ainsi qu'aux intermédiaires utilisés dans la préparation de ces composés. 



    L'expression"alkyle inférieur"utilisée    dans la définition des différents symboles se réfère à des radicaux à chalne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieur préférés comportent jusqu'à 4 atomes de carbone, les groupe méthyle et éthyle étant les plus 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 préférés. D'une façon similaire, les expressions "alcoxy   inférieur"et"alkylthio inférieur"se   réfèrent à des groupes alkyle inférieurs de ce type fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. 



   Le   terme"cycloalkyle"se   réfère à des cycles saturés comportant de 3 à 7 atomes de carbone, les groupes cyclopentyle et cyclohexyle étant les plus préférés. 



   Le terme"halogène"se réfère aux radicaux chloro, bromo et fluoro. 



     L'expression"alkyle   inférieur substitué par halo"se réfère aux groupes alkyle inférieurs susmentionnés dans lesquels un ou plusieurs hydrogènes ont été   remplacés   par des groupes chloro, bromo ou fluoro, tels que le trifluorométhyle, qui est préféré, le pentafluoroéthyle, le 2,2, 2-trichloro- 
 EMI11.1 
 éthyle, le chlorométhyle, le bromoéthyle, etc. 
 EMI11.2 
 



  Les symboles- l - - 2m- - 0 N" '0 2 m, 0 J montrent que le pont d'alkylène est fixé à un atome de carbone disponible. 



   On peut préparer les composés de la formule I, dans laquelle R représente de l'hydrogène, 
 EMI11.3 
 en convertissant un ester de carboxyméthyl peptide 
 EMI11.4 
 de la formule : \ (II) HO-C-CH-N-CH-C-X Il 2 (L) 0 R40 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 en son chlorure d'acide et ensuite par réaction avec une oxazolone de la formule : 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 formules dans lesquel] et R6 (dans la défini- '40 6 tion de X) représentent des groupes de protection tels que, par exemple, un groupe benzyloxycarbonyle pour
R40 et un groupe benzyle pour    R6.   La séparation des groupes de protection R40 et    R, par   exemple par hydrogénation, donne les produits de la formule I, dans laquelle R6 représente de l'hydrogène. 



   On prépare l'ester de carboxyméthyl peptide de la formule II en faisant réagir l'ester de 
 EMI12.3 
 peptide de la formule : R Il (IV) H-N-CH-C-X 2 
 EMI12.4 
 avec du bromoacétate deter-butyl et ensuite en introduisant le groupe de protection par exemple par traitement avec du chloroformiate de benzyle. 



   On peut également préparer les composés de la formule I en faisant réagir une cétone de la 
 EMI12.5 
 formule : 0 0 Il (V) R-C-NH-CH-C-CH--halo 212 R 3 3 dans laquelle halo représente Cl ou Br avec l'ester de peptide de la formule : 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 en présence d'une base, telle que du bicarbonate de sodium, cette réaction étant suivie d'une séparation 
 EMI13.2 
 du groupe ester 6 
R6.On peut préparer l'acétone intermédiaire de la formule V en traitant une cétone de la formule : 
 EMI13.3 
 dans laquelle R40 représente un groupe de protection, tel que du benzyloxycarbonyle, avec du bromure d'. hydrogène-et de l'acide acétique, cette réaction étant suivie d'une réaction avec l'halogénure d'acide de la formule : 
 EMI13.4 
 en présence d'une base, telle que du bicarbonate de sodium. 



   On peut également préparer les composés 
 EMI13.5 
 de la formule I en faisant réagir une aminocétone de 
 EMI13.6 
 la formule : Il (IX) R-C-NH-CH-C-CH-NH 2 1 2 R R en particulier le chlorhydrate de celle-ci, avec l'ester 
 EMI13.7 
 d'haloacétyl amino-ou iminoacide de la formule : 
 EMI13.8 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 dans laquelle R6 dans la définition de X représente un gaupe de protection d'ester aisément séparable et halo représente Cl ou Br. 



   On peut également préparer les composés de la formule   l   en couplant un acide carboxylique d'aminocétone de la formule : 
 EMI14.1 
 avec l'ester d'amino-ou iminoacide de la formule : (XII) HX en présence d'un agent de couplage, tel que du dicyclo- 
 EMI14.2 
 hexylcarbodiimide, dans la définition de X repréb sentant un groupe de protection aisément séparable. 



  La séparation du groupe de protection R6 les o produits de la formule I, dans laquelle R6 représente de l'hydrogène. 



   On peut préparer l'aminocétone de la 
 EMI14.3 
 formule IX en convertissant la carboxyalylamine de 
 EMI14.4 
 la formule : 1 (XIII) HO-C-CH-N-R, Ii 2 40 o 0 
 EMI14.5 
 dans laquelle représente un groupe de protection, tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle, en son chlorure d'acide etensuite par réaction avec une oxazolone de la formule III pour donner un composé de la formule : 
 EMI14.6 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 La séparation du groupe de protection R40'par exemple par hydrogénation, donne le réactif de la formule IX. 



   On peut également préparer l'aminocétone de la formule IX, dans laquelle R est différent de l'hydrogène, en faisant réagir la cétone de la formule V avec une amine substituée de la formule : (XV) R-NH2
On peut préparer l'acide aminocétone carboxylique de la formule XI en faisant réagir l'aminocétone de la formule IX avec un ester d'acide haloacétique de la formule : 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 dans laquelle Prot représente un groupe de protection d'ester aisément séparable, tel que le groupe t-butyle, 
 EMI15.3 
 pour donner l'ester de la formule Il (XVII) R-C-NH-CH-C-CH-NH-CH-C-O-Prot 2 (L) R3 
 EMI15.4 
 La séparation du groupe de protection d'ester donne le réactif de la formule XI. 



   Dans les réactions susmentionnées, si l'un quelconque ou la totalité des R,   R.,      et R5'   représentent 
 EMI15.5 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 alors la fonction hydroxyle, amino, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle doit être protégée au cours de la réaction. Des groupes de protection intéressants sont les groupes benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc., et nitro dans le cas du groupe guanidinyle. On sépare le groupe de protection par hydrogénation, traitement avec un acide, ou par toute autre méthode connue après l'achèvement de la réaction. 



   On peut traiter chimiquement les pro- 
 EMI16.2 
 duits d'ester de la formule I, dans laquelle 6 représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, avec de l'hydroxyde de sodium dans du dioxane aqueux ou avec du bromure de triméthylsilyle de manière à obtenir les produits de la formule I, dans laquelle R6 représente de l'hydrogène. 



  Les esters benzyliques et benzhydryliques peuvent également être hydrogénés, par exemple, par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur carbone. 



   Les produits formés d'esters de la formule   l   dans laquelle   R6   représente : 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 peuvent être obtenus en utilisant le peptide de la formule IV ou VI ou l'ester d'haloacétyl amino-ou iminoacide de la formule X dans les réactions susmentionnées avec ce groupe ester déjà en place. On peut préparer ces réactifs formés d'esters en traitant le peptide de la formule IV ou VI ou l'ester d'halo-   acétylamino-ouiminoacide de   la formule X, dans la- 
 EMI17.2 
 quelle R représente de l'hydrogène, avec un chlorure 
 EMI17.3 
 d'acide tel que : il o ou (H 
 EMI17.4 
 de manière à protéger l'atomede N.

   On fait ensuite réagir le composé protégé en présence d'une base avec 
 EMI17.5 
 un composé de la formule 0 II (XVIII) L-CH-0-C-R-- < -L  R17 
 EMI17.6 
 dans laquelle L est un groupe partant tel que du chlore, du brome, du tolylsulfonyle, etc., cette réaction étant suivie de la séparation du groupe de protection de N, telle que par traitement avec un acide ou par hydrogénation. 



   On peut également obtenir les produits d'ester de la formule   I,   dans laquelle R représente 
 EMI17.7 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 par traitement du produit de la formule I, dans laquelle R6 représente de l'hydrogène, avec un excès molaire du composé de la formule XVIII. 



   On peut préparer les produits d'ester de la formule I, dans laauelle   R, représente   
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 ctj-L-. LU-muj-'- j. 
Lct. Lucmc. m- un j-'j. uuuj-L. uc j. ct R6 représente de l'hdyrogène, avec un excès molaire du composé de la formule : 
 EMI18.3 
 On peut préparer les produits d'ester 
 EMI18.4 
 de la formule I, dans laquelle R b 
 EMI18.5 
 
 EMI18.6 
 en couplant le produit de la formule I, dans laquelle R6 de l'hydrogène, avec un excès molaire b du composé de la formule : 
 EMI18.7 
 ou de la formule : 
 EMI18.8 
 en présence d'un agent de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, cette réaction étant suivie de la séparation des groupes de protection d'hydroxyle. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 



  On peut obtenir les esters de la formule I dans laquelle représente un groupe alkyle inféb rieur à partir des composés d'acide carboxylique, c'est-à-dire les composés dans lesquels représente 6 de l'hydrogène, par des procédés d'estérification courants, par exemple par traitement avec un halogénure d'alkyle de la formule ou un alcool de la b formule R-OH. 



  6 
R6On peut obtenir les esters de peptide des formules IV et VI en couplant le sel de chlorhydrate de l'ester   d'amino-ou iminoacidece   la formule 
 EMI19.2 
 XII, dans laquelle par exemple, un 0 groupe benzyle, avec l'aminoacide N protégé de la 
 EMI19.3 
 
 EMI19.4 
 dans laquelle prot représente un groupe de protection, 
 EMI19.5 
 tel que 0 il - réaction est réalisée 
 EMI19.6 
 de préférence en présence d'un agent de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide. La séparation du groupe de protection de N, par exemple par traitement avec de l'acide trifluoroacétique, donne les esters de peptide des formules IV et VI. 



   On peut préparer l'ester d'haloacétyl amino-ou iminoacide de la formule X en faisant réagir l'ester d'amino-cu iminoacide de la formule XII avec un halogénure d'haloacétyle de la formule : 
 EMI19.7 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
On peut obtenir les produits de la formule I dans laquelle R7 représente un groupe amino en réduisant les produits correspondants de la formule I dans laquelle R7 représente un groupe azido. 



   Les composés préférés de la présente 
 EMI20.1 
 invention pour ce qui est la partie peptidique de la structure de la formule l sont ceux dans lesquels : 
R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle. 



     R-représente   de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes' 
 EMI20.2 
 de carbone,-CF,-(CH-)-NH r représente un nombre entier de 1 à 4, 
 EMI20.3 
 - O) -CHO-OH,-CH--OH, 2 2 OH -CT'TO''T "" N H H H NH - (CH-)--S-CH.,- 2 2 J 2 J 2 NH 0 0 Il - la condition 
 EMI20.4 
 que R ne représente de l'hydrogène que dans le cas ou R est différent de l'hydrogène. 



   R4 représente de l'hydrogène ou un groupe cyclohexyle ou phényle. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



   R5 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de   carbone,-CH OH,   
 EMI21.1 
 
R6 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 
 EMI21.2 
 atomes de carbone, un sel de métal alcalin, 
 EMI21.3 
 ö Il - CH-O-C-R-,-CH-C-OR. 



  1 R17. 



  R17 - (CH-OH) ou-CH-CH---CH 2 1 1 OH OH 
0 R23 représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le groupe -C(CH3)3. 



     R17   représente de l'hydrogène, un groupe alkyle 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyclohexyle. 
 EMI22.1 
 R18 un groupe alkyle inférieur à j-0 représentechaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle. 



   R représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le   groupe-C(CH).   



   R7 représente de l'hydrogène. 



   R7 représente de l'hydroxy. 



   R7 représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyclohexyle. 



   R7 représente un groupe amino. 



   R7 représente un   groupe -0- alkyle   inférieur dans lequel l'alkyle-inférieur est une chaîne droite ou 
 EMI22.2 
 ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 
 EMI22.3 
 



  R 7 3 M 13 
 EMI22.4 
 où m est égal à zéro, un ou deux et R13 de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. 
 EMI22.5 
 



  R représente - -m-- ( 13 
 EMI22.6 
 un groupe l-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et R13 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. 



     R7   représerte un groupe-S-alkyle inférieur 

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 dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 



   R représente 
 EMI23.1 
 ou un groupe l-naphtylthio ou 2-naphtylthio, dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et R13 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. 
 EMI23.2 
 



  R8 un groupe inférieur o dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 



   RQ représente 
 EMI23.3 
 dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et R13 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. 
 EMI23.4 
 représente un groupe-S-alkyle inférieur 0 dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 
 EMI23.5 
 



  R8 représente - \ 2m R13 
 EMI23.6 
 dans lequel m est égal à zéro, un ou deux et représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy. 



     R représente   un groupe phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle. 
 EMI23.7 
 



  LesR un groupe fluoro ou chloro. LesR-repcésQ-itent un groupe-Y-R-, dans lequel 10 lu Y représente 0 ou S, et un alkyle 

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 EMI24.1 
 inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou bien les groupes R16 sont reliés pour former un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué, ce cycle pouvant comporter un substituant méthyle ou diméthyle sur un ou plusieurs des carbones disponibles. et tous de l'hydrogène ou bien Ril un groupe phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle et R'--,R et de l'hydrogène. 



  Les composés les plus intéressants de la présente invention pour ce qui est de la partie peptidique de la structure de la formule sont ceux dans lesquels : 
 EMI24.2 
 X représente-N-CH--COOR-, 1 R4 / Ry R7 s s 2 H '-N--C-COOR, -N--C-COOR H2C t (L) 6' (L) 6 H H t 
 EMI24.3 
 

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 EMI25.1 
 R représente de l'hydrogène ou du méthyle. R-représente de l'hydrogène, du méthyle ou -(CH)NH, en particulier le méthyle, à la condition que ne représente de l'hydrogène que si R est différent de l'hydrogène. 



   R6 représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un sel de métal alcalin. 



   R4 représente un groupe cyclohexyle ou phényle. 



   R7 représente de l'hydrogène, un groupe cyclohexyle, un groupe alcoxy inférieur de 1 à 4 
 EMI25.2 
 atomes de carbone, - (CH.)--/\ 2 R13 - - -- R13 
 EMI25.3 
 où m est égal à zéro, un ou deux, et représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, Cl, Br, F ou hydroxy, les composés de l'invention étant particulièrement intéressants lorsque R7 représente de l'hydrogène. t est égal à deux ou trois, en particulier deux. 



   Des composés intéressants de la présente invention pour ce qui est de la portion céto de la 
 EMI25.4 
 structure de la formule I, sont ceux dans lesquels 
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 R2 représente - 2'm-O R R14 

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 où m est égal à zéro, un ou deux et R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, Cl, Br, F ou hydroxy, en particulier un groupe phényle. 
 EMI26.1 
 



  R3 représente un groupe alkyle inférieur 
 EMI26.2 
 à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, - (CH,),-NH-m---mR14 ---. 1--, s 1-R14----,-  -N 
 EMI26.3 
 L'-t ., i/) -c--Lc-se-ijLuc. c l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio,   Cl,   Br, F ou hydroxy, et r est un nombre entier   de L   à 4, en particulier un groupe benzyle. 



   Les composés de la formule I, dans laquelle 
 EMI26.4 
 R6 de l'hydrogène, forment des sels avec b une série de bases inorganiques ou organiques. Les sels pharmaceutiquement acceptables, non toxiques, sont préférés, bien que d'autres sels soient également intéressants pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables sont des sels métalliques, tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, des sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels de calcium ou de magnésium, ou des sels provenant d'aminoacides, tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels par réaction de la forme acide du composé avec un équivalent de la base amenant l'ion désiré dans un milieu dans lequel le sel précipite ou dans un milieu aqueux et ensuite par lyophilisation. 



   D'une façon similaire, les composés de la formule I, en particulier dans laquelle R6 représente un groupe ester, forment des sels avec une série 

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 d'acides inorganiques et organiques. A nouveau, les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques sont préférés, bien que d'autrs sels s'avèrent également intéressants pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux que l'on obtient avec de l'acide chlorhydrique, de. l'acide méthanesulfonique, de l'acide sulfurique, de l'acide maléique, etc. On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. 



   Comme indiqué ci-dessus, la portion pepti- 
 EMI27.1 
 dique de la molécule des produits de la formule l R Ri 0 représentée par : 1 1 Il - (L) se trouve dans la configuration L. Un centre asymétrique est également présent dans la portion céto de la molécule lorsque R3 est différent de l'hydrogène. 



  C'est ainsi que les composés de la formule I peuvent exister sous la forme de diastéréoisomères ou de mélanges de diastéréoisomères. On peut utiliser dans les procédés décrits ci-dessus des racémates, des énantiomères ou des diastéréoisomères comme matières de départ. Lorsque l'on prépare des produits diastéréoisomères, on peut les séparer par des méthodes chromatographiques ou de cristallisation fractionnée ordinaires. 



   Les produits de la formule I, dans laquelle le cycle d'iminoacide est monosubstitué, donne lieu à un isomérisme cis-trans. La configuration du produit final 
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 dépendra de la configureation du substituant R, et 7 o 

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    R redans   la matière de départ de la formule XII. 



   Les composés de la formule I, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents hypotenseurs. Ils inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I en angiotensine II et, par conséquent, ils sont intéressants pour réduire ou faire disparaître l'hypertension liée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, une pseudoglobuline dans le sang, produit de l'angiotensine   1.   



  L'angiotensine I est convertie par l'enzyme de conversion d'angiotensine (ACE) en angiotensine II. Cette dernière est un hypertenseur actif qui a été considéré comme étant l'agent causal dans plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, par exemple chez l'être humain. Les composés de la présente invention interviennent dans la séquence   angiotensinogène-Y (résine)-anciotensine I- ;-    angiotensine II en inhibant l'enzyme de conversion d'angiotensine et en réduisant ou en éliminant la formation de l'hypertenseur angiotensine II. C'est ainsi qu'en administrant une composition contenant un (ou une combinaison) des composés de la présente invention, on fait disparaître l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez un mammifère (par exemple chez un être humain) souffrant de ce type d'hypertension. 



   Une seule dose, ou de préférence deux à quatre doses journalières divisées, données sur une base d'environ 0, 1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kg de poids de corps par jour, s'avèrent appropriées pour réduire la pression sanguine. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 



  La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales, telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapréritonéale. 



   Les composés de la présente invention peuvent également être formulés en combinaison avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. 



  Un produit de combinaison comprenant un composé de la présente invention et un diurétique peut être administré en une quantité efficace qui comprend un dosage journalier total d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg d'un composé de la présente invention, et d'environ 15 à 300 mg, de   piférence   d'environ 15 à 200 mg du diurétique, chez un mammifère qui en nécessite le besoin.

   Des exemples de diurétiques pouvant être utilisés conjointement à un composé de la présente invention, sont les diurétiques du type thiazide, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le méthyclothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide, ou le benzthiazide ainsi que l'acide éthacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et spironolactone, ainsi que les sels de ces composés. 



   On peut formuler les composés de la formule I pour réduire la pression sanguine sous la forme de compositions, telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs pour une administration orale, ou sous la forme de-solutions ou de suspensions stériles 

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 pour une administration parentérale. On combine environ 10 à 500 mg d'un composé de la formule l avec un véhicule, support, excipient, liant, agent de conservation, stabilisant, aromatisant,   etc.,   physiologiquement acceptable sous une forme posologique unitaire répondant aux normes en matière de produits pharmaceutiques. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient un dosage approprié dans la gamme indiquée. 
 EMI30.1 
 



  Les composés de la formule I, dans laquelle X 
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 représente-NH-CH-COOR-, présentent également une 1 5 
 EMI30.3 
 activité d'inhibition de l'enképhalinase et s'avèrent intéressants comme agents analgésiques. C'est ainsi que par l'administration d'une composition contenant un composé de la formule I ou une combinaison de composés de la formule   l   ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, on peut faire disparaître la douleur chez un mammifère. Une seule dose, ou de préférence deux à quatre doses journalières divisées, données sur une base d'environ 0, 1 à environ   100   mg par kg de poids de corps par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kg par jour, produisent l'activité analgésique désirée.

   La composition est de préférence administrée par la voie orale mais on peut également utiliser des voies parentérales, telles que la voie sous-cutanée. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention. 



  Les températures sont données en degrés Celcius. Le LH-20 est un gel de chromatographie Sephadex délivré dans le commerce par Pharmacia Fine Chemicals. 

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   Exemple 1 Monochlorhydrate de   1-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-     4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline.   a) Sel d'acide p-toluènesulfonique   d'ester phényl-   méthylique de L-alanyl-L-proline. 



   De la   N- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-   alanine (310,7 g), du chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline (396,2 g), du dicyclohexylcarbodiimide (338,6 g), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (251,5 g), de la diisopropyléthylamine (285,7 ml) et du tétrahydrofuranne (5 litres) sont combinés à OOC (le dicyclohexylcarbodiimide est ajouté en dernier lieu) et agités pendant la nuit à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on le concentre. On dissout le résidu dans 4 litres d'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonate de sodium à 5% (2 x 2 litres), du bisulfate de potassium à 5% (2 x 2 litres) et de l'eau. On sèche la couche à l'acétate d'éthyle   (MgSO.)   et on la concentre. 



  On dissout le résidu dans 3 litres d'éther diéthylique et on le laisse pendant la nuit à OOC. On filtre le mélange et on concentre la filtrat, ce qui donne 620 g d'ester phénylméthylique de   N- [ (l, l-diméthyléthoxy)'-     carbonyl]-L-alanyl-L-proline   brut. 



   On refroidit de l'ester phénylméthylique de   N- [ (l, l-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-alanyl-L-proline   (275 g) dans un bain de glace et on le traite avec 500 ml d'acide trifluoroacétique froid (fraîchement distillé) sous argon et on agite à la température ambiante pendant une heure. On concentre le mélange sous vide et on l'amène deux fois à l'état d'azéotrope 

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 avec du toluène. On dissout le sel d'acide trifluoroacétique brut, qui a l'aspect d'une huile, dans 500 ml d'éther et on le traite lentement avec agitation avec une solution d'hydrate d'acide p-toluènesulfonique (1 équivalent) dissous dans 6 litres d'éther. On recueille par filtration le précipité résultant. On dissout le solide dans 1 litre de méthanol et on le traite avec 4 litres d'éther et on refroidit.

   On recueille le précipité résultant, on le sèche et on obtient 300 gr de sel d'acide p-toluènesulfonique d'ester phénylméthylique de   L-alanyl-L-proline ;   point de fusion de   1560-l580C.   b) Ester   phénylméthylique   de   1- [N- [2 (l, l-diméthyl-     éthoxv) -2-oxoéthyl]-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-L- alanyl]-L-proline.   



   On agite à la température ambiante pendant 72 heures un mélange de sel d'acide p-toluènesulfonique d'ester phénylméthylique de L-alanyl-L-proline (32,16 gr   ;   72 mmoles), de bromoacétate de tert-butyle (14,2 gr ; 72 mmoles), de triéthylamine (20,1 ml, 144 mmoles) et de tétrahydrofuranne (290 ml). On ajoute du chloroformiate de benzyle (12,4 ml ; 87,8 mmoles) et de la triéthylamine (12,5 ml ; 87,8 mmoles) et on agite le mélange pendant la nuit. 



  On évapore le produit de réaction, et on le partage entre ce l'eau et de l'acétate d'éthyle. on lave les matières solubles dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau. 



  On évapore ensuite la solution à l'acétate d'éthyle et on la chromatographie sur du gel de silice (0,062 mm- 0,037 mm) en utilisant le système solvant formé 

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 d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1) (pression de 0, MPa), ce qui permet d'obtenir 19, 5 gr d'ester phénylméthylique de 1-[N-[2- 2-oxoéthyl]-N- proline. c) Ester phénylméthylique de   l- [N- (carboxyméthyl)-N-     [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl-L-'proline.    



   On dissout de l'ester phénylméthylique de 
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 l- méthoxy) carbonyl-L-alanyl]-L-proline (18 gr ; 34, 3 mmoles) dans de l'acide trifluoroacétique (50 ml) et on laisse au repos à la température ambiante pendant 1,5 heures. 



  On évapore le mélange et on le filtre dans une petite colonne de gel de silice (200 gr) en utilisant le mélange solvant chloroforme/méthanol/acide acétique (9,6/0, 2/0,2) pour donner 11, 4 gr d'ester phénylméthylique de   l- [N- (carboxyméthyl)-N- [ (phénylméthoxy)-carbonyl]-   L-alanyl-L-proline. d) Ester phénylméthylique de   l- [N- [3- (benzovlamino)-2-   oxo-4-phénylbutyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]L-proline. 



   On dissout de l'ester phénylméthylique de 1- [N-(carboxyméthyl)-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-   alanyll-L-proline   (7,0 gr ; 15,0 mmloes) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml), on le refroidit dans un bain de glace, et on ajoute du chlorure d'oxalyle (1, 57 ml ; 18 mmole) suivi de 4 gouttes de diméthylformamide. 



  Après 15 minutes, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant une période additionnelle de 1 heure. On évapore le mélange, on le redissout dans du tétrahydrofuranne (30 ml) et on refroidit la solution 

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 dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte la solution sur une période de 5 minutes à une solution de   2-phényl-4- (phénylméthyD-5 (4H) -oxazolone   (3,96 gr ; 15,75 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (24 ml) refroidie dans de la glace. On ajoute de la triéthylamine (2,5 ml ; 17,1 mmoles) et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine, on évapore la solution de tétrahydrofuranne filtrée et on la redissout dans de la pyridine (16 ml). 



  On ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (50 mg) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique glacial (16 ml) et on chauffe le mélange de réaction à   100 C   pendant 45 minutes. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on l'évapore   sousvi-de,   on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'acide chlorhydrique dilué.

   L'extrait à l'acétate d'éthyle après évaporation est chromatographié sur du gel de silice (0,062 mm-0, 037 mm) en utilisant le   système   solvant d'acétate   d'éthyle/benzène   (4/6) de manière à obtenir 4,9 gr d'ester phénylméthyli- 
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 que de 1-[N-[3- [ Analyse : calculé pour    C40H41N307.   0,42 H20 :
C   ; 70,   31 ; N : 6,15 ; H : 6,17 Trouvé C : 70,31 ; N : 6,13 ; H : 6,08 e) Monochlorhydrate de   1-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-     4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline.   



   On dissout de l'ester phénylméthylique de 

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   1-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phényl-    méthoxy)   carbonyl]-L-alanyl]-L-proline   (1, 0 gr) dans de l'éthanol absolu (30 ml) et dans de l'acide chlorhydrique IN (2,25 ml). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 200 mg) et on agite la solution sous une atmosphère d'hydrogène pendant la nuit. On sépare par filtration le catalyseur et on évapore la solution. On combine le produit brut (700 mg) avec 300 mg de produit brut provenant d'une réaction à petite échelle précédente et on le fait passer dans une colonne de LH-20 (2,54 cm x 38, 1 cm) dans du méthanol. Les fractions contenant le produit désiré sont réunies, évaporées, dissoutes dans de l'eau et filtrées.

   On lyophilise la solution aqueuse claire et l'on obtient 800 mg de monochlorhydrate de 1- [N-   [3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-    
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 2 5 proline ; [a] ; 6 (c = 1, 4 ; méthanol) ; point de D fusion de 98 -130 C (décomposition). 



  Chromatographie sur couche mince (gel de silice ; n-buta-   nol/acide   acétique/eau ; 4/1/1)   Rf =   0,44. 



  Analyse : calculé pour    C25H30N305Cl.   0,75 H20 :
C : 59,88 ; H : 6,33 ; N : 8, 38 ; Cl : 7,07 Trouvé C : 59,82 ; H : 6,30 ; N : 8,42 ; Cl : 6,85. 



   Exemple 2 Dichlorhydrate de l-[N-[7-amino-3-(benzoylamino)-2-   oxoheptvl]-L-alanvl]-L-proline.   a) N2-benzoyl-N6-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-lysine. 



   On ajoute du chlorure de benzoyle (5 ml ; 43,2 mmoles) et de l'hydroxyde de sodium aqueux   (4N ; 10,8 ml) simultanément en 5 sur une période de 30 minutes à une solution de N6¯[phényl-    

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 méthoxy)   carbonyl]L-lysine (10, 09   gr ; 36mmoles) dans de. l'hydroxyde de sodium aqueux (lN ; 26 ml) refroidie dans de la glace. On enlève le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant une période additionnelle de 1,5 heure à la température ambiante. On extrait ensuite le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyle (que l'on écarte), on acidifie la liqueur-mère aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. 



  On concentre l'extrait à l'acétate d'éthyle et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane de manière à obtenir 12, 9gr de    N-benzoyl-   
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 c ; point de fusion de 110 -112 C   (1090C).   b)   2-Phényl-4- [4- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino]-   butyl]-5 (4H)-oxazolone. 



   On dissout de la N2-benzoyl-N6- [(phénylméthoxy) carbonyl]-L-lysine (11,53 gr ; 30 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (55 ml) et on agite dans un bain de glace. A ce mélange de réaction on ajoute goutte à goutte sur une période de 15 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (6,8 gr ; 33 mmoles) dans du tétrahydrofuranne. On enlève le bain de glace après 1 heure et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une période additionnelle de 18 heures. 



  On sépare par filtration la dicyclohexylurée et on concentre sous vide le tétrahydrofuranne. on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et 
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 d'hexane et l'on obtient 9, 4 gr de 2-phényl-4- nylméthoxy) carbonyl] point de fusion de 72 -73 C (68 C). 

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 de l- 7- phénvlméthoxy) [ On dissout de l'ester phénylméthylique de l-    [ [ (phé-alanyl]-L-proline   (2,82 gr ; 6 mmoles) de l'exemple 1 (c) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et on agite la solution dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle (0,63 ml ; 7,2 mmoles) suivi de 4 gouttes de diméthylformamide. Après avoir agité ce mélange de réaction dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite ensuite à la température ambiante pendant une heure supplémentaire.

   On sépare sous vide les solvants, on redissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et on le refrddit dans un bain de glace. A cette solution d'agitation à froid, on 
 EMI37.2 
 ajoute une solution froide de 2-phényl-4- nylméthoxy) carbonyl] (2,2 gr ; 6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (14 ml), cette addition étant suivie d'une addition de triéthylamine (0,85 ml ; 6 mmoles). On enlève le bain de glace et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on concentre sous vide la liqueur-mère. On la redissout ensuite dans de la pyridine (6 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (30 mg), et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures.

   On ajoute de   l'acide   acétique (6 ml) et on chauffe le mélange de réaction à   105 C   pendant 45 minutes.   On l'évapore   ensuite, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave 

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 avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et du bicarbonate de sodium aqueux. Après évaporation du solvant, le produit brut (3,8 gr) est chromatographié (gel de silice ; 230 gr) en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (4/3) suivi d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (2/1) pour l'élu- 
 EMI38.1 
 tion, ce qui permet d'obtenir 1 gr d'ester phénylméthylique de 1-[N-[3- méthoxy)-carbonyï] amino]-2-oxoheptyl]-N- thoxy)-carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. d) Dichlorhydrate de 1-[N-[7-amino-3- ; 8oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline. 



   On dissout de l'ester phénylméthylique de 
 EMI38.2 
 l-N amino]-2-oxoheptyl]-N-[ alanyl]-L-proline (1, 3 gr ; 1, 6mmole) dans de l'éthanol (75 ml) et de l'acide chlorhydrique aqueux (lN ; 5 ml). 



  On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 450 mg) et le mélange est hydrogéné à la pression atmosphérique pendant la nuit. On sépare par filtration le catalyseur et on évapore sous vide la solution. On redissout le résidu dans de l'eau et on le lyophilise. 



  On triture le produit de lyophilisation avec de l'éther de manière à obtenir 0, 6 gr de chlorhydrate de 1-N   [7-     amino-3- (benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline   ; 
 EMI38.3 
 point de fusion de 80 -155 C ; [a] = D -500 (c = l, l,méthanol). Rf   de 0, 09   (gel de silice ; n-butanol/acide   acétique/eau   ; 4/1/1). 

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 EMI39.1 
 Analyse:calculépourCHN0. 5 
C   49,   63 ; H : 7,00 ; N : 10,52 ; C1 : 13,55 Trouvé : C : 49,63 ; H : 6,82 ; N : 10,48 ; Cl : 13,36. 



   Exemple 3. 



  Monochlorhvdrate de   1-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-   heptyl]-L-alanyl]-L-proline.   a)     N benzoyl-D,   L-norleucine
On reprend de la D, L-norleucine (39,3 gr ; 300 mmoles) dans de l'hydroxide de sodium (2N ; 150 ml) et, tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute sur une période de 30 minutes de l'hydroxyde de sodium (2N, 150 ml) et du chlorure de benzoyle (330 mmoles ; 38,3 ml). On enlève le bain et après 1,5 heure on extrait le mélange de réaction avec de l'éther. On acidifie la portion aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et on filtre les cristaux pour donner 68,9 gr de N-benzoyl-D, L-norleucine ; point de fusion de 131 -L33 C   (1250C).   b)   4-butyl-2-phényl-5     (4H)-oxazolone.   



   On   reprènd   de la N-benzoyl-D, L-norleucine (40 gr ; 170 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) avec agitation dans un bain de glace. A ce mélange de réaction, on ajoute goutte à goutte sur une période de 15 minutes une solution de dicyclohexylcarbodiimide (38,52 gr ; 187 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (195 ml). On enlève le bain de glace et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une période additionnelle de 18 heures. On sépare par filtration la dicyclohexylurée et on concentre sous vide le tétrahydrofuranne.

   On purifie le résidu (31,7 gr) sur de la silice dans un mélange d'hexane et d'éther 

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 (2/1) pour donner 32, 1 gr de 4-butyl-2-phényl-5 (4H)oxazolone. c) Ester phénylméthylique de   1-[N-[3- (benzoylamino) -     2-oxoheptvl]-N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanvl]-L-    proline. 



   On refroidit dans un bain de glace une 
 EMI40.1 
 solution de phénylméthylique de l- méthyl)-N- line (1, 41gr ; 3 mmoles) provenant de l'exemple l (c) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). Tout en agitant, on ajoute du chlorure d'oxalyle (0,32 ml ; 3,7 mmoles) suivi de 4 gouttes de diméthylformamide. On agite le mélange de réaction dans le bain de glace pendant 20 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore sous vide, on le redissout dans du tétrahydrofuranne (5 ml) et on le refroidit dans un bain   de ace. On   ajoute goutte à goutte une soltion froide de 4-butyl-2-phényl-5 (4H)-oxazolone (0,65 gr ; 3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), cette addition étant suivie d'une addition de triéthylamine (0,43 ml ; 3,1 mmoles).

   On agite le mélange de réaction à la température ambiante   pendant Ta   nuit. 



  Après avoir séparé par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, on concentre sous vide la solution au tétrahydrofuranne. On redissout le résidu dans de la pyridine (3 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (15 mg), et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique (3 ml) et on chauffe le mélange de réaction   àlOO C   pendant 40 minutes. On l'évapore ensuite, on le redissout dans de l'acétate d'éthyle et 

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 on le lave avec de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau.

   Après évaporation, on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant le système solvant formé d'acétate d'éthyle et de benzène (4/6) pour 
 EMI41.1 
 donner 0, 8 gr d'ester phénylméthylique de 1-[N-[3- (benzoylamino)-2-oxoheptyl]-N- carbo-   [ (phénylméthoxy)nyl]-L-alanyl]-L-proline.   d) Monochlorhydrate de   1-[N-[3enzoylamino) -2-     oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline.   



   On dissout de l'ester phénylméthylique 
 EMI41.2 
 de l-N[-[3- méthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline (0, 96 gr ; 1,5 mmole) dans de l'éthanol (75 ml). On ajoute de l'acide chlorhydrique (IN ; 2 ml) et ensuite du catalyseur de palladium sur carbone   (10%'   ; 200 mg). On agite la solution sous une atmosphère d'hydrogène pendant la nuit. On sépare par filtration le catalyseur, on évapore la solution éthanolique, on dissout le résidu dans de l'eau et on le lyophilise pour donner 
 EMI41.3 
 0, 62 g de monochlorhydrate de 1-[N-[3- oxoheptyl]-L-alanyl]-L-proline point de fusion de 860- 123 C ; [a] -62, (c = 1, 05 méthanol). Rf 0, 57 D f (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour C22H31N3O5. HCl . 2H2O :
C : 53,85 ; H : 7,40 ; N : 8, 57 ; Cl : 7,23 Trouvé C : 53,   85 ;   H : 7,   20 ;   N : 8, 73 ; Cl : 7,   29  
Exemple 4. 
 EMI41.4 
 



  Dichlorhydrate de l- pyridinvl) butyl]-L-alanvl]-L-proline. a) Acide 2- ropénoique. 

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   [N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4- (3-On dissout dans de l'acide acétique (24 ml) et dans de l'acide chlorhydrique aqueux (0, 5N ; 150ml) de la   2-phényl-4- (3-pyridinylméthylène)-5 (4H)-oxazo-   lone (3 gr ; 12 mmoles) [voir Griffith et coll., J. 



  Org. Chem. Vol. 29, p.   2659].   On agite le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. 



  On l'évapore et on le   réévapore     dans de   l'éthanol absolu. On le triture avec du tétrahydrofuranne, on le filtre et on retriture le solide filtré avec de 
 EMI42.1 
 l'éthanol absolu pour donner 2, 8 gr d'acide amino) de fusion de 215 -216 C (2030C). b) Acide 2- De l'acide 2- propénoique (14 gr ; 46mmoles) est dissous dans de l'eau (500 ml) et hydrogéné en utilisant un catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 1,8 gr) pendant la nuit. 



  On sépare par filtration le catalyseur, on évapore le mélange de réaction en un petit volume (100 ml) et on le lyophilise pour donner 13,1 gr de produit. On triture le produit de lyophilisation avec un mélange d'éthanol absolu et d'éther et on le filtre pour donner 12gr d'acide 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propanoïque ; point de fusion de 990-1150C. c) Ester   phénylméthylique   de   1-[N-[3- (benzoylamino) -2-   oxo-4- (3-pyridinyl)butyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-   L-alanyl]-L-proline.   



   On dissout de l'ester phénylméthylique de 1- [N-(carboxyméthyl0-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-   alanyl]-L-proline   (6,2 gr ; 13, lmmoles) de l'exemple 1 (c) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et on agite la 

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 solution dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle et ensuite 4 gouttes de diméthylformamide. Après avoir agité ce mélange de réaction dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite ensuite à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On sépare sous vide les solvants et on redissout ce résidu dans du tétrahydrofuranne (20 ml). 



  On met en suspension de l'acide 2- (benzoylamino)-3-   (3-pyridinyl) -2-propanoique   (4 gr ; 13 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (45 ml) et tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute de la triéthylamine (1,96 ml ; 14 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (2,96 gr ; 14 mmoles). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. On le filtre ensuite, et on évapore à sec le filtrat. On dissout ce résidu dans du tétrahydrofuranne (30 ml) et on l'agite dans un bain de glace. On ajoute à cette solution la 
 EMI43.1 
 solution précédente d'ester phénylméthylique de l- carbonyl]-L-alanyl]-L-proline dans du tétrahydrofuranne (20 ml). On ajoute de la triéthylamine (1, 9 ml ; 13, 6 mmoles) et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit.

   On le filtre pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore sous vide le filtrat, on le redissout dans de la pyridine (15 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (65 mg) et on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'acide acétique (16 ml) et on chauffe le mélange de réaction à   1000C   pendant 45 minutes. On l'évapore ensuite, on le redissout dans de l'acétate d'éthyle et on le 

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 lave avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau. 



  Après évaporation, on chromatographie l'extrait à l'acétate d'éthyle sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, ce qui permet d'obtenir 3,3 gr d'ester phénylméthylique de 
 EMI44.1 
 1-[N-[3- [ d) Dichlorhydrate de 1-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4- (3-pyridinyl)   butyll-L-alanyll-L-proline.   



   On dissout le produit d'ester phénylméthylique provenant du paragraphe (c) (2, 6 gr ; 3, 84, mmoles) dans de l'éthanol (75 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux   (lN   ;   8 ml)   suivi d'un catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 0,6 gr). Après hydrogénation pendant 16 heures, on ajoute une quantité additionnelle de 0,5 gr du catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant 6 heures supplémentaires. On filtre le mélange, on l'évapore et on le combine avec un produit de réaction similaire obtenu par hydrogénation de 0,8 gr du produit d'ester du paragraphe (c). 



  On chromatographie ensuite la matière hydrogénée sur du LH-20 dans de l'eau de manière à obtenir le produit homogène. On traite une solution aqueuse de cette matière avec de l'acide chlorhydrique aqueux   (lN   ; 3 ml) et on lyophilise la solution pour donner 1, 0 gr de dichlorhydrate de   1-[N-[3- (benzoylamino) -   2-oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-L-alanyl]-L-proline ; point 
 EMI44.2 
 de fusion de 120 -135 C ; [a] 2 55, (c = 1, 1 ; méthaD 
50nol).   Rf de 0, 11   (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 

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 EMI45.1 
 



  Analyse calculé pour C : 51, 35 ; H 5, 75 ; N : 9, 98 ; Cl : 12, 63 Trouvé : : 51, 35 ; H 5, 84 : N : 9, 96 ; Cl : 12, 84. 



  Exemple 5. 



  Monochlorhydrate de 1-[N-[3- (4-hydroxy-phényl)-2-oxobutyl a) 2-P, 5 (4H)-oxazolone. 



   On reprend de la 0-benzyl-L-tyrosine (11,0 gr ; 40,5 mmoles) dans de l'hydroxyde de sodium 0, 5N, (81 ml) et de l'eau (81 ml) tout en agitant intensivement dans un bain de glace. A ceci on ajoute en 5 portions égales en tout 52 ml de chlorure de benzoyle, 45 ml d'hydroxyde de sodium IN et une quantité additionnelle de 400 ml d'eau sur une période de 25 minutes. On enlève le bain et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à la température ambiante. On extrait deux fois le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On filtre la portion aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et on filtre les cristaux de manière à obtenir 12,9 gr de   N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine   ; 
 EMI45.2 
 point de fusion de 166 -168 C (162 C). 



  On reprend cette N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine (12,76 gr ; 35 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) tout en agitant dans un bain de glace. A ceci on ajoute goutte à goutte du dicyclohexylcarbo- diimide (7,7 gr ; 37,4 mmoles) dans du   tétra-lydrofu-   ranne (18 ml). Après 20 minutes, on enlève le bain   . de   glace et on laisse la réaction se poursuivre pendant la nuit à la température ambiante. On sépare par 

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 filtration la dicyclohexylurée et on concentre à sec le filtrat. On cristallise le produit brut dans un mélange d'éther et d'hexane pour donner 10,26 gr de 
 EMI46.1 
 2-phényl-4- oxazolone ; point de fusion de 85 -87 C (830C). b) Ester phénylméthylique de 1-[N-[3- oxo-4- méthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. 



  On dissout de l'ester phénylméthylique de l- carboxyméthyl)-N- L-alanyl]-L-proline (2, 82 gr ; 6 mmoles) provenant de l'exemple 1 (c) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) et on agite la solution dans un bain de glace. On ajoute du chlorure d'oxalyle (0,63 ml ; 7,2 mmoles) et ensuite 4 gouttes de diméthylformamide. Après avoir agité ce mélange de réaction dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite ensuite à la température ambiante pendant une heure supplémentaire. On sépare les solvants sous vide, on redissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et on le refroidit dans un bain de glace. A cette solution d'agitation froide, on 
 EMI46.2 
 ajoute une solution froide de 2-phényl-4- méthoxy) phényl]méthyl]-5 (2, 14 gr ; 6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml).

   On ajoute ce la triéthylamine (0,84 ml ; 6 mmoles) et on maintient une atmosphère basique tout au long de la réaction en ajoutant des quantités nécessaires additionnelles de triéthylamine. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant la nuit. 



  On le filtre ensuite, on évapore le filtrat et on le redissout dans de la pyridine (7 ml). On ajoute de la 

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 4-diméthylaminopyridine (30 mg) et on agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide acétique (7 ml) et on chauffe le mélange de réaction à   100 C   pendant 45 minutes. On l'évapore ensuite, on redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'acide chlorhydrique dilué.

   On évapore l'extrait à l'acétate d'éthyle neutre et on le chromatographie sur du gel de silice (300 gr) en utilisant le système solvant formé d'acétate d'éthyle et de benzène (6,5/3, 5) de manière à obtenir 2,7 gr d'ester phénylméthylique de 1- [N- 
 EMI47.1 
 [3- butyl]-N- c) Monochlorhydrate de 1-[N-[3- hvdroxyphényl) 
On dissout le produit d'ester provenant du para- graphe (b) (1,8 gr ; 2,26 mmoles) dans de l'éthanol (150 ml) contenant de l'acide chlorhydrique aqueux   (lN   ; 3,5 ml). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 500 mg) et on agite la solution sous une atmosphère d'hydrogène pendant la nuit.

   On   l'évaporé,   on la dissout dans de l'eau et on la lyophilise pour 
 EMI47.2 
 donner du monochlorhydrate de 1-[N-[3- 4-4-hydroxyphényl-2-oxobutyl]-L-alanyl]-L-proline ; point de fusion de 118 -152 C ; [o = 63, 10 (c = 1, 07, D méthanol). Rf de 0, 47 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour    C25H29N306. HCl. H20 :  
C : 57,42 ; H : 6,16 ; N : 8,04 ; Cl : 6,78 Trouvé : C : 57,42 ; H : 6,03 ; N : 8,04 ; Cl : 7,11. 

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   Exemples 6 à 62. 



   En suivant le procédé des exemples. 1 à 3 et 5, on traite l'ester de peptide représenté dans la colonne I pour donner l'ester de carboxyméthyl peptide représenté dans la colonne II. La conversion en son chlorure d'acide et la réaction ultérieure avec l'oxazolone de la colonne III donnent le produit d'ester N-protégé de la colonne IV. La séparation du groupe de protection de N et'du groupe ester donne le produit final de la colonne V, dans lequel R6 représente de l'hydrogène. 



   Col. I 
 EMI48.1 
 Col. II 
 EMI48.2 
 Col. III 
 EMI48.3 
 

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 EMI49.1 
 Col. IV 
 EMI49.2 
 
 EMI49.3 
 Col. 
 EMI49.4 
 

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 EMI50.1 
 



  EXemP1e R.-R Exemple /-\ "'&commat;-'r/ . O) Cl' H OC ) 7 H (L) 7 H3C-'&commat;-CH 2-H--N-, COOCHH 

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 EMI51.1 
 Exemple R3 (oY-c.,- -- COOCH &commat;-CH2- - -n" H /-\/-\ 9 ClC- (0)-CH-C-) / --k "3 N3 1 H N3 10 (0)-2- )-2- H,),-t' 10 H 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 Exemple 1 Ll &commat;CH2- H 12 c- ,- -r (L) ' -/ H 2 H F 1rj 2 s 1 (L) H H 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 Exemple R1 - 0 0' OCH2- 0 -'H2H U K3) N N (L) H 2 0 0 15 ' ))--X 15 H 16 16 ; J. 



  H 

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 EMI54.1 
 X Exemple S co- ' < 0)- < ='',- < F H 0 il NH-C-CH &commat;-HL "L "S H--L-COOCH- (L) H 19 ( ())- "2- 0 1 COOCH H 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 Exemple 3 0 0 0 20 H COH C-. N 0-CH 2- 20 0/o)-OH2C-'o)'-2-r 21 H ) H . 



  21 CH2 CH 0-c 0-00 Co 22 S 

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 EMI56.1 
 R 3 Exemple 1 R2 - b OCN (CH) H 23 H, C,--M-oeCH, (L) VJL" 2's 3 -COOCH- H " H 0-Cil H 25 3-N COOCH 2 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 Exemple R R2 26 ? )- Y''H (L) 3 3 0 3 i/\7 "-N-- J o 0 27 H02-Y2COOCHO) H H H H (o)-&commat;-"=",' < -r 29 H 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 Exemple ¯ 30 31 H H - H 32 HC-ft'L 2''---) -\ H 32 H C s Ca 2-'q7COOCH 5 g-\/2-N---L-coeCHH (L) 2 0H"' 33 3 H 

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 EMI59.1 
 Exemple - -\ &commat; H 34 Hic-. (0)'"2'OrC H H C- &commat;-CH2- C9l-H- ct ? \ 3S H "- - . 



  C-HN- H 36 , - < H, - 2-r 2 il 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 Exemple dz 2 3 o s 37 Il Il 37 M---COOCH- H 0 &commat;-H, -H, )-CH,- 38 H -P-.. , (L) H 39 H co-2 2Cs 00- (CH22H H2CO H H 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 Exemple Rl R2 "frr"'L 'C)H 0 40 N 40 1 41 Jr Lr 2 0 42 C-S- -N--p-coecH-Q) ' H 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 R3 Exemple UN 43 2 3"Ù)/-/2 --'cooeHD) O. ) 3 45 H, -) - 3) coC-C",- ).-. 



  3 2 s 45 H3c-17 H2c- -N COOCH H H H 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 Exemple Rl - - - - 46 HC- '"2'-NH-CH-COOCH) 47 FC-rQ '"2 -0) 3 CH3 '"2' "'-NH-CH-COOCH 1 (L) 2 1H2 1 2 CH ) 49 H )-NH-CH-COOCH-/0) 1 (L) 2 cl CH ocii OCH 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 Exemple R - - - - 50 HC-0)'-) 'C"'-NH-CH-COOCH-/0) 3 1 CH 2 OCH,-) 51 H C- (0)-2--MH-CH-COOCH 3 Cil 1 0 H 52 . 



  . 



  '"nrij 1 r < 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 Exemple R. R2 R3 2 3 53 3 1 (L) 2 (CH2) -NHCOCH- 2 o 54 -NH-CH-COOCH-5) 3 S -S-CH-) 55 H --"-" H (CH) 3NHC . 



  NHNO 56 H, 0)- )-2--2-&commat; (112) 2 0 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 Exemple R2 \ &commat;CH2- 57 J S 58 3 " Il --N---C-0-CH-O-C-C in L) 1 :, ) SQ qJo 59 H, 23------2"5 N N H CH) 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 R) Exemple 1 0 0 60 FJ-- - Il '- S (L) H 61 (0)-' H2- ) 0 3 H 0 62 H- - 2-r f) 3 C-O Il (L) H 

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Les groupes de protection    R   dans les exemples 20,36 à 39 et 41, les groupes de protection
R3 dans les exemples 43 et 44, et les groupes de protection R5 dans les exemples 49,50 et 52 à 55 sont séparés en tant que dernière étape dans la synthèse. 



  Les groupes d'ester   R6   représentés dans les exemples 57 à 62 ne sont pas séparés. 



   Exemple 63. 
 EMI68.1 
 



  Monochlorhydrate de 1-[N-[ oxo-4-phénvlbutyl]-L-alanyl]-L-proline. a) Bromure d'hydrogène de   (S) - 3- amino-l-chloro-4   phényl-2-butanone. 



   On dissout de l'ester phénylméthylique d'acide (S)-[3-chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl]carbamique (51,4 gr) dans un mélange d'acide acétique (252 ml) et de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique (3,45N ; 348 ml) et on maintient le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange de réaction sous vide et on le précipite avec de l'éther de manière à obtenir 36,6 gr de bromure d'hydrogène de (S)-   3-amino-l-chloro-4phényl-2-butanone   ; point de fusion de 1770-1790C   (1750C).   b) (S)-N-[3-chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl]benzamide. 



   On met en suspension du bromure d'hydrogène de   (S) -3-amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone   (36,3 gr ; 130, 3 mmoles) dans 520 ml de tétrahydrofuranne sec et 18, 2ml de triéthylamine (130,3 mmoles) avec agitation pendant 10 minutes. On place le mélange dans un bain de glace et on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyle 

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 suivis de 10,95 gr de bicarbonate de sodium. Après 5 minutes, on enlève le bain de glace et on maintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite sous vide le mélange de réaction et on reprend le résidu dans 1 litre de méthanol aqueux (10% d'eau).

   On recueille le précipité, on le filtre et on le lave avec du mé- 
 EMI69.1 
 thanol de manière à obtenir 25, 3 gr de (S)-N- 2-oxo-l- point de fusion de 170 -172 C (décomposition) (1600C) ; [a] ; (c = 1, 7 ; D c) Ester l, l-diméthyléthylique de 1-[N-[ amino) [3-chloro-On combine de l'ester   l,     l-diméthyléthylique   de L-alanyl-L-proline (2,42 gr ; 10 mmoles), du bicar- bonate de sodium (840 mg) et du   (S)-N-   [3-chloro-2-oxo-   l- (phénylméthyl) propyl] benzamide   (3, 01 gr) dans
50 ml de diméthylformamide sous une atmosphère d'argon à la température ambiante avec agitation pendant la nuit.

   On concentre ensuite sous vide le mélange de réaction à la moitié de son volume de départ, on re- prend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé de manière à obtenir 2,25 gr de produit brut. On reprend cette matière dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95/5) et on l'applique à une colonne de gel de silice (135 gr), que l'on élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol   (95J5)   de manière à obtenir 860 mg d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de
1- [N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L- alanyl]-L-proline. 

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 EMI70.1 
 d} Monochlorhydrate de l-lN=j oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline. 



  On dissout de l'ester l, 1-dimethyl- éthylique de l- oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline (740 mg ; 1, 46 mmole) dans une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'acide acétique (1, 5N ; 10 ml) et on maintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant 30 minutes. On le concentre ensuite, on le reprend dans de l'eau, on le filtre et on le lyophilise pour 
 EMI70.2 
 obtenir 600 mg de monochlorhydrate de 1- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline ; point de fusion de 83 -163 C ; D (c = 1, 04 ;   méthanol)'R   de 0,6 (gel de silice ; butanol/ acide acétique/eau ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour C25H29N3O5.HCl.1,65 H2O:
C : 59,99 ; H : 6,48 ; N : 8,12 ; Cl : 6,85 Trouvé C : 57,99 ; H : 6,39 ; N : 8,09 ; Cl : 6,95. 



   Exemple 64 
 EMI70.3 
 Dichlorhydrate de 4-phénylbutyl]-L-lysyl]-L-proline. a) Ester l, l-diméthyléthylique de 1- - (S) -1-[N2¯[3- (benzoylamino) -2-oxo-éthoxy) carbonyl]-N2-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-lysyl]-
L-proline. 



   On reprend de la   N- [ (l, l-diméthyléthoxy)   carbonyl) -N2-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-lysine (9,51 gr) et de l'hydroxybenzotriazole (3,825 gr) dans 25 ml de diméthylformamide avec agitation dans un bain de glace sous une atmosphère d'argon. 



  A ceci on ajoute de l'ester 1,   l-diméthyléthylique   de L-proline (4,49 gr) suivi de N, N'-diisopropyléthylamine (2,2 ml) et de dicyclohexylcarbodiimide (5,15 gr). Après 15 minutes, on enlève le bain et on laisse la réaction se poursuivre pendant 6,5 heures à la température ambiante. 

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  On sépare sous vide le diméthylformamide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on sépare par filtration la dicyclohexylurée. On lave le filtrat jusqu'à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. On purifie le produit brut (13,26 gr) sur une colonne de gel de silice enl'éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (2/1) de manière à obtenir 13,0 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de   l- [N - [ (l, l-diméthyléthoxy)-   
 EMI71.1 
 0 carbonyl]-N- proline. b) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de (S)-1-[N2-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N6- [(1,1-diméthyléthoxy)-   carbonyl]-L-lysyl]-L-proline.   



   On réduit le produit d'ester provenant du paragraphe (a) dans de l'éthanol avec du catalyseur de palladium sur carbone (10%) de manière à obtenir 3,99gr d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de   1-[N6¯[1,   1diméthyléthoxy)   carbonyl]-L-lysyl]-L-proline.   On reprend cette matière dans 40 ml de diméthylformamide et on la traite avec du   (S)-N- [3-chloro-2-oxo-l- (phényl-   méthyl) propyl]benzamide (3, 01 gr) provenant de l'exemple 63 (b) et avec du bicarbonate de sodium (840   mg).   



  Après agitation pendant 18 heures à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé. On purifie le produit brut (7,0 gr) sur une colonne de gel de 
 EMI71.2 
 silice en l'éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle e et de méthanol (1%) pour donner 1, 7 gr d'ester 1, 1diméthyléthylique de (S)-1-[N- oxo-4-phénylbutyU-N- 

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 EMI72.1 
 L-lysyl]-L-proline. o c) Dichlorhydrate de   [3- (benzoylamino)-2-oxc-4-phénylbutyl]-L-lysyl]-L-proline.   



   On traite le produit d'ester du paragraphe (b) (1,6 gr) pendant 30 minutes à la température ambiante avec 20 ml d'acide chlorhydrique 1, 5N et d'acide acétique, on concentre à sec, et on le triture avec de l'éther pour l'obtention d'un solide pour donner 1,37 gr de produit brut. On reprend cette matière dans de l'eau, on la filtre sur un filtre millipore, et on la lyophilise pour donner 1,28 gr de produit. Une purification ultérieure est réalisée sur une colonne LH-20 dans de l'eau pour donner 740 mg de 
 EMI72.2 
 dichlorhydrate de - 4-phénylbutyl]-L-lysyl]-L-proline ; point de fusion de 120 -180 C ; [a] ; (c = 1, 05 ; méthanol). 



  D 0, 61 (traces à 0, 9) (gel de silice ; chloroforme/ méthanol/acide acétique ; 60, 38, 2%). 



  Analyse : pour CHN0.2HC1.3H C : 52, 98 ; H : 6, 98 ; N : 8, 83 : 11, 17 Trouvé : C : 52,98 ; H : 6,93 ; N : 8,66 ; Cl ; 11, 31. 



   Exemple 65. 
 EMI72.3 
 



  Monochlorhydrate de N- oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-Cyclohexylqlycine. a) Ester l, l-diméthyléthylique de N-cyclohexylqlycine. 



   [N- [ [ (S)-3- (benzoylamino)-2-On met en suspension de la cyclohexylamine (70,35 ml) et du bicarbonate de sodium (12,9 gr) avec agitation dans 200 ml d'éthanol absolu tout en agitant dans un bain de glace. A ceci, on ajoute goutte à goutte de l'ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide bromoacétique (20,78 ml). On enlève le bain de glace, après 

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 24 heures à la température ambiante, on concentre à sec le mélange de réaction, on le reprend dans du chloroforme et on le lave avec de l'eau.

   On chromatographie le produit brut (42 gr) sur du gel de silice en l'éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (2/1) pour donner 27,4 gr d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de   N-cyclohexylglycine.   b) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de N-cyclohexyl-N-[N-   [ (Dhénylméthoxv) carbonvl]-L-alanyl] glycine.    



   On agite de la   N- [ (phénylméthoxy) carbonyll-   
 EMI73.1 
 L-alanime (4, 46 gr), de de N-cyclohexylglycine (4, 26 gr), de l'hydroxybenzo- triazole (3,06 gr), du dicyclohexylcarbodiimide (4,12 gr) et de la triéthylamine (2,8 ml) dans 40 ml de diméthylformamide à la température ambiante pendant 20 heures. 



  On concentre ensuite sous vide le mélange de réaction, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, on sépare par filtration la dicyclohexylurée, et on lave le filtrat jusqu'à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé de manière à obtenir 5,9 gr de produit brut. Une cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne 3,97 gr d'ester 1,   1-diméthyléthylique   de N-cyclohexyl-   N- [N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alany. l]   glycine ; point de fusion de   104 -105 C.   c)   Ester l, l-diméthyléthylique   de N- (L-alanvl)-N-cyclohexylqlycine. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (b) (3,9 gr) dans du méthanol avec du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 700 mg) et on agite sous une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. On filtre le 

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 mélange de réaction et on le concentre à sec de manière à obtenir 2,65 gr d'ester   l,     l-diméthyléthyli-   que de   N- (L-alanyl)-N-cyclohexylglycine   brut. d) Ester   l,     l-diméthyléthylique   de   N-[N-[[ (S) -3- (benzoyl-     amino) -2-oxo-4-phnéylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexyl- qlycine.   



   On agite pendant 20 heures dans 25 ml de diméthylformamide le produit d'ester brut du paragraphe (c) (2,6 gr), du bicarbonate de sodium (764 mg) 
 EMI74.1 
 et du (S)-N- benzamide (2, 75 gr) provenant de l'exemple 63 (b). 



  On concentre à sec le mélange de réaction, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du carbonate de sodium saturé de manière à obtenir 4,7 gr de produit brut. Une purification sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol   (99/1)   donne 1,5 gr d'ester   l,   l-diméthyléthylique de   N- [N- [ [ (S)-3- (benzoyl-   
 EMI74.2 
 amino) glycine. e) Monochlorhydráe oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexYlqlycine. 



   -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexyl-On traite le produit d'ester du paragraphe (d) (500 mg) pendant 30 minutes avec 5ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 1, 5N et d'acide acétique et on le concentre ensuite à sec à la température ambiante. 



  On reprend le produit brut dans du méthanol et on le purifie sur une colonne de LH-20 pour donner 412 mg de produit. Ce produit est rendu semi-cristallin dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour donner du monochlorhydrate de N-[N-[[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo- 

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 EMI75.1 
 4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-cyclohexylglycine ; point de fusion de 154 -157 C (1320C) ; [a]D''""D (c = 1, 35 ; méthanol). Rf 0, 60 (petites impuretés à 0,92) (gel de silice ; chloroforme/méthanol/ammoniaque concentré ; 30/10/2). 
 EMI75.2 
 Analyse : pour 0 J 3 J 3 
C : 61,35 ; H : 6,99 ; N : 7,67 ; Cl : 6,47 Trouvé : C : 61, 08 ; H : 6,79 ; N : 7,65 ; Cl : 6,46. 



   Exemple 66 Monochlorhydrate de   N-[N-[[ (S) -3- (benzoylamino) -2-   oxo-4-phénylbutyl] -L-alanyl]-N-phénylglycine. a) Ester   l, l-diméthvléthylique   de   N-phénylqlycine.   



   On   refroidit'jusqu'à 00   dans un bain de glace une solution de triéthylamine (11,25 gr ; 0, 11 mole) et d'aniline (9,3 gr ; 0, 10 mole) dans de l'éther (100 ml) sous une atmosphère d'argon. A ceci, on ajoute de l'ester   l,     l-diméthyléthylique   d'acide bromoacétique (18 gr ; 0,093 mole) sur une période de 30 minutes ; On agite le mélange résultant à   00   pendant une heure, on le chauffe ensuite jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit. 



  On filtre la solution, on la rince avec de l'éther et on concentre le filtrat pour donner 6,9 gr d'une huile jaune. Rf de 0,6, 0,7 (gel de silice ; acétate d'éthyle). Une chromatographie sur LPS-1 en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (7/3) comme éluant donne 2,3 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de   N-phénylglycine   sous la forme d'un liquide jaune pale. Rf de 0,7 (gel de silice ; acétate d'éthyle). b) Ester   l,     l-diméthyléthylique   de   N-phényl-N-[N-[ (phé-     nylméthoxy) carbonyl]-L-alanvl]-glycine.    

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   On refroidit dans un bain de carboglace et d'éthanol une solution de   N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-   L-alanine (2,8 gr ; 12,7 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) sous argon. A ceci, on ajoute de la N-méthylmorpholine (1,28 gr ; 12,7 mmoles) et du chloroformiate d'isobutyle (1,73 gr ; 12,7 mmoles). 
 EMI76.1 
 



  Après 20 minutes, on ajoute de l'ester l, 1-dimethyl- éthylique de N-phénylglycine (3, 7 gr ; 12, 7mmoles). 



  On agite le mélange résultant   à-20 C   pendant une heure, et ensuite à la température ambiante pendant la nuit. On partage le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique   IN.   On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et du bicarbonate de sodium à 10%, 
 EMI76.2 
 on sèche (MgSO,) et on concentre. Une chromatographie sur LPS-1 en éluant avec un gradiant d'acétate d'éthyle et d'hexane f3/1 donne 4, 0 gr d'ester l, l-diméthyléthylique de N-phényl-N- méthoxy) carbonyl]-L-alanyl] sous la forme d'une huile claire. Rf 0, 4 (gel de silice ; acétate d'éthyle). c) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de   N- (L-alanyl)-N-phényl-   glycine. 



   On agite sous une circulation d'hydrogène pendant 18 heures une solution du produit d'ester du paragraphe (b) (4,0 gr ; 9,7 mmoles) dans du méthanol (125 ml) et du catalyseur de palladium (10%) sur carbone. On filtre la solution, on la concentre, on la dissout dans de l'acétate d'éthyle et on extrait avec de l'acide chlorhydrique   IN.   On traite la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle devienne basique et on extrait avec de 

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 l'acétate d'éthyle. Les extraits à   l'acétate   d'éthyle combinés sont séchés (MgS04) et concentrés pour donner 1,3 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de N- (L-   alanyl)-N-phénylglycine   sous la forme d'un solide blanc. 



   Rf de 0,52 ; petites taches à   0,   64 (gel de silice ; acétate d'éthyle/méthanol ; 1/1). d) Ester   l,     1-diméthyléthylique   de   N-[N-[[ (S) -3- (benzoyl-   amino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylglycine. 



   On ajoute du bicarbonate de sodium (0,38 gr ; 4,7 mmoles) et de l'iodure de sodium (0, 7 gr ; 4,7 mmoles) 
 EMI77.1 
 à une solution de (S)-N- méthyl) propyl] (1, 4 gr ; 4, 7 mmoles) provenant de l'exemple 63 (b) et d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de   N- (L-alanyl)-N-phénylglycine   (1,3 gr ; 4,7 mmoles) dans du diméthylformamide sec sous agitation. Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, on concentre le mélange, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on le filtre. On lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium à 10%, on le sèche   (MgSO.)   et on le concentre en une huile jaune.

   Une chromatographie 
 EMI77.2 
 sur LPS-1 en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle/hexane (1/1) jusqu'à acétate d'éthyle donne 1, 8 gr d'ester l, l-diméthyléthylique de N- 3- [N- [ [ (S)-phénylglycine. Rf de 0,34 (gel de silice ; acétate d'éthyle). e) Monochlorhvdrate de   N- [N- [ [ (S)-3- (benzoylamino)-2-     oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylqlycine.   



   On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution du produit d'ester du paragraphe (d) (1, 6 gr ; 2,9 mmoles) dans un mélange 

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 d'acide chlorhydrique et d'acide acétique (1,77N ; 17,0 ml). On concentre la solution et on triture le résidu avec de l'éther de manière à obtenir un solide jaune pâle- Une recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne 0,84 gr de mono- 
 EMI78.1 
 chlorhydrate de N-[N-[[ phénylbutyl]-L-alanyl]-N-phénylglycine sous la forme d'un solide cristallin blanc ; point de fusion de 147 -159 C (décomposition). Rf de 0,8 (gel de silice ; butanol/acide acétique/eau ;   1/1/1).      [a] =-12, 7    (c = 1,5 ; méthanol). 
 EMI78.2 
 



  Analyse calculé pour 0, 65 H20 0 Z* ? J 3 Z 
C : 62,77 ; H : 5,89 ; N : 7,84 ; Cl : 6,62 Trouvé : C : 62,77 ; H : 5,70 ; N : 7,84 ; Cl   : 6,   12. 



   Exemple 67. 
 EMI78.3 
 



  Monochlorhydrate de (S)-l- 4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline. a) N- [N- [ [3- (benzoylamino)-2-oxo-On dissout de la L-alanine (89,1 gr ; 1 mole) dans de l'hydroxyde de sodium 2N (500 ml) et on refroidit jusqu'à   00.   A ceci, on ajoute simultanément goutte à goutte sur une période de une heure du chloroformiate de benzyle (204,5 gr ; 1,2 mole) et de l'hydroxyde de sodium 4N (250 ml). On agite pendant la nuit le mélange de réaction (00 jusqu'à la température ambiante), et on le lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml). On acidifie la portion aqueuse à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 600 ml).

   Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés   (NaSO), concentrés   sur un évaporateur rotatif et on triture le résidu solide 

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 avec de l'éther de pétrole de manière à obtenir 194,0 gr de   N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine   sous la forme d'un solide blanc. b)   N-méthyl-N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine.   



   On ajoute une dispersion d'hydrure de sodium (14,25 gr ; 0,3 mole) précautionneusement 
 EMI79.1 
 avec une légère agitation à une solution froide (00) de N- (22, 3 gr ; [ (phénylméthoxy) carbonyl)-L-alanine0, 1 mole) et d'iodure de méthyle (50 ml ; 0,8 mole) dans du tétrahydrofuranne (250 ml). On agite pendant la nuit la suspension sous une atmosphère d'azote (00 jusqu'à la température ambiante), on la verse lentement dans du bicarbonate de sodium saturé (200 ml), on la dilue avec de l'acétate d'éthyle (300 ml) et on sépare les couches. On extrait la couche organique encore une fois avec du bicarbonate de sodium saturé. On acidifie les couches aqueuses combinées à pH 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10% et on les extrait avec de l'acétate d'éthyle.

   Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés    (Na 2so4)   et concentrés sous vide en un résidu huileux foncé (23,0 gr). On traite cet acide brut avec de la dicyclohexylamine (20 ml) dans de l'éther (150 ml). Le sel de dicyclohexylamine brut résultant est recueilli (37,0 gr), recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éther (35,0 gr) et converti à nouveau en l'acide par un partage entre de l'acide chlorhydrique IN et de l'acétate d'éthyle, ce qui donne une huile jaune pâle, que l'on cristallise par abandon (17,4 gr). 



   Une recristallisation (11,2 gr) dans un mélange d'acétate d'éthyle et   d'éther   de pétrole donne 4,0 gr de 

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 N-méthyl-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine sous la forme d'un produit cristallin blanc ; point de 
 EMI80.1 
 fusion de 650-66, 5 C ; ]5= -31, 10 (c =2, acide D acétique). c) Ester l, l-diméthyléthvlique de l- méthoxv) carbonvl]-L-abnyl]-L-proline. 



   [N-méthyl-N- [ (phényl-On ajoute de l'ester 1,   l-diméthyléthylique   de L-proline (3,42 gr ; 20 mmdes), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (3,06 gr ; 20 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (4,12 gr ; 20 mmoles) à une solution de N-méthyl-n-[(phénylméthoxy)carbonyl]-Lalanine (4,74 gr ; 20 mmoles) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml). On agite le mélange de réaction, pendant la nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée, et on concentre le filtrat.

   On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 x), du bisulfate de potassium à 10% (2 x) et de l'eau (2 x), on le sèche (Na2SO4) et on le concentre pour 
 EMI80.2 
 donner 6, 4 gr d'ester l, l-diméthyléthylique de l-[N-méthyl-N- sous la forme d'unésidu huileux. d) Ester 1, l-diméthyléthylique de   l- (N-méthyl-L-alanyl)-   L-proline. 



   Un mélange du produit d'ester du paragraphe (c) (6,4 gr ; 16,4 mmoles) et de 0,8 gr de catalyseur de palladium (10%) sur carbone dans de l'éthanol (95% ; 150 ml) est hydrogéné à la pression atmosphérique pendant la nuit. On sépare les catalyseurs par filtration et on évapore le filtrat. Le résidu huileux résultant se solidife par séchage dans un vide élevé en un résidu 

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 solide huileux (3,8 gr).

   Une trituration avec de l'éther donne 1,5 gr de monochlorhydrate d'ester 1,1diméthyléthylique de   l- (N-méthyl-L-alanyl)   L-proline 
 EMI81.1 
 sous la forme d'un solide blanc ; Rf 0, 44 (gel de silice ; méthanol à (20%) chloroforme). [a] =-102, (c = 2 ; 
Le filtrat à l'éther donne 2,3 gr d'ester l,   l-diméthyléthylique   de   l- (N-méthyl-L-alanyl)-L-     proline sous la forme d'une huile ; Rf de 0, (gel   
 EMI81.2 
 de silice ; méthanol (20%) chloroforme). 5= =-101, D (c = 2 ; acide acétique). e) Ester l, l-. de (S)-1- (benzovlamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanvl]-   [a]L-proline.   



   On agite à la température ambiante pendant la nuit sous une. atmosphère d'azote un mélange de réaction   d'ester l, l-diméthyléthylique   de   l- (N-méthyl-L-alanyl)-L-   
 EMI81.3 
 proline (2, 1 gr ; 8, 19 mmoles), de (S)-N- l- (2, 46 gr ; 8, 19 mmoles) de l'exemple 63 (b), d'excès de carbonate de sodium et d'iodure de sodium (1,22 gr ; 8,8 mmoles) dans du diméthylformamide (15 ml). On concentre le mélange de réaction, on partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate   d'éthyle,   on sépare les couches, et on extrait la couche aqueuse encore une fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé, et de l'eau et séchés (Na2SO4) et concentrés en un résidu huileux (3,5 gr).

   Une chromatographie rapide (200 gr de gel de silice ; 20% de méthanol/acétate d'éthyle) donne 2,8 gr d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de (S)-l- [N-[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L- 

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 EMI82.1 
 alanyl]-L-proline sous la forme d'une huile jaune. f) Monochlorhydrate de (S) oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyl-L-alanyl]-L-proline. 



   On traite le produit d'ester du paragraphe (e) (1,4 gr ; 2,7 mmoles) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther (4 fois) pour donner 1, 05gr de monochlorhydrate 
 EMI82.2 
 de (S) méthyl-L-alanyl]-L-proline sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 1250- 1350 ; Rf de 0, 24 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). [a] -870 (c = 1 ; méthanol). 



  D Analyse calculé pour 0, 7 
C : 60,68 ; H : 6,41 ; N : 8,16 ; Cl   : 6,   88 Trouvé : C : 60,68 ; H : 6,36 ; N : 7,95 ; Cl   : 6,   48. 



   Exemple 68 
 EMI82.3 
 Chlorhydrate de (S) phénylbutyl]-4-phénylqlycYl]-L-proline (20/3). a) Ester   l,     l-diméthyléthylique   de   l-   (bromoacétyl)-Lproline. 



   On ajoute goutte à goutte de la diisopropyl- éthylamine (38,3 ml ; 0,22 mole) et du chlorure de bromoacétyle (16,5 ml ; 0,2 mole) sur une période de 20 minutes tout en maintenant la température entre   - 10  et-5 C   à une solution refroidie   (-10 C)   d'ester l,   l-diméthyléthylique   de L-proline (34,2 gr ; 0,2 mole) dans du chlorure de méthylène (250 ml). On agite pendant la nuit le mélange de réaction de couleur foncée 

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 (de-10 C jusqu'à la température ambiante) et on le concentre sous pression réduite. On redissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche (Na2SO4) et on le concentre en un résidu huileux foncé (28,0 gr).

   Une chromatographie 
 EMI83.1 
 rapide gel de silice (LPS-l ; 10% d'acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène) donne 11, 0 gr d'ester 1,1diméthyléthylique de   l- (bromoacétyl)-L-proline   sous la forme d'une huile jaune pâle. b) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de   l- (N-phénylqlvcyl)-L-,   proline. 



   On ajoute de l'aniline (1,5 gr ; 15 mmoles) à une solution   d'ester 1, 1-diméthyléthylique   de   l- (bromo-     acétyl)-L-proline   (2,1 gr ; 7,5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne distillé (40 ml) et on agite pendant la nuit le mélange de réaction sous azote. On dilue le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois 50 ml) et de l'eau (2 fois), on le sèche    (Na 2So4)   et on le concentre sous vide en un résidu huileux de couleur foncée (4,0 gr).

   Une chromatographie rapide (gel de silice LPS-1 ; 10% d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène) donne 2,2 gr d'ester 1,   l-méthyléthylique   de   l- (N-phénylglycyl)-L-proline   sous la forme d'une huile foncée qui se solidifie par séchage dans un vide élevé. c) Ester   l,     ldiméthyléthylique   de    (S)-l-[N-[3- enYl)-   amino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-phénylglycyl]-L-proline. 



   On agite à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant la nuit un mélange de réac- 

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 tion d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de   l- (N-phényl-   glycyl)-L-proline (1,6 gr ; 3, 5 mmoles), de (S)-N-   [3-chloro-2-oxo-l- (phénylméthyl) propyl]benzamide    (1,06 gr ; 3,5 mmoles) de l'exemple 63 (b), d'un excès de bicarbonate de sodium et d'iodure de sodium (0, 52 gr ; 3,5 mmoles) dans du diméthylformamide (10 ml). On verse le mélange de réaction dans de l'eau (50 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 50 ml).

   On lave les extraits à l'acétate d'éthyle combinés avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (3 fois), on les sèche   (Na-SO.)   et on les concentre sous pression réduite de manière à obtenir un résidu huileux foncé (2,0 gr). Une chromatographie rapide (gel de silice LPS-1 ; 5% d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène jusque 15% d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène) donne 0,3 gr d'ester   l,     l-diméthyléthyli-   
 EMI84.1 
 que de (S) N-phénylglycyl]-L-proline sous la forme d'une mousse jaune pâle. d) Chorhydrate de (S)-l-. [N- -2,-oxo-4phénylbutyl]-N-phénylqlycvl]-L-proline. (20/3) -1-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-On traite le produit d'ester du paragraphe (c) (0,28 gr ; 0,49 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique.

   Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre sous pression réduite le mélange de réaction et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther (4 fois) pour donner 0,14 gr de chlorhydrate de 
 EMI84.2 
 (S)-l- phénylglycyl]-L-pr61ine (20/3) sous la forme d'un 

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 EMI85.1 
 solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 110 -140 C ; de 0, 76 (petites taches 53) a (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 3/1/1. 



  Analyse    calculé pour C30H31N30 . HC1.   0,5 H20 :
C : 68,22 ; H : 6,13 ; N : 7,95 ; Cl : 1, 00 Trouvé : C : 68,22 ; H : 6,00 ; N : 8,25 ; Cl : 0, 99. 



   Exemples 69 à 90. 



   En suivant le procédé des exemples 63 à 68, mais en utilisant la cétone représentée dans la colonne I, le chlorure d'acide représenté dans la colonne II et l'ester de peptide représenté dans la colonne III, on obtient le produit d'ester représenté dans la colonne 
 EMI85.2 
 IV. La séparation du groupe ester ou de n'importe b quel autre groupe de protection donne le produit final correspondant sous la forme d'acide. 

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 EMI86.1 
 Col. 
 EMI86.2 
 

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 EMI87.1 
 



  Exemple R3 R2 Rl X R s X S H (iO > p-2H Hc- 71 )-2 - < )-"--N--OOC c- (L) Il zo (CH H C--N 72 J 22-"3'COOC us II H 72 

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 EMI88.1 
 Exemple'R'R - 7 -N---f-COOC 3 H 74 H-N CH 2 s H s 2 HI CH-&commat;) H'" H 75 HC- C) - *-N-CH-COOC ) H- 3 2 3 3 &commat; 2 33 

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 EMI89.1 
 Exemple R 0 o 76 HCOCHN ) - (CH' '-M----COOC H H S S (o)- -H. 



  --C-HN- -COOC / O. 



  2 s 78 "f"3 C-UN- 78 ON-HN 

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 EMI90.1 
 Exemple L r-"- - c-rY - -- < r3 1. 



  H 8' < -2" - - s H -H -COOC H H 81 - Qr I H C CH 2 2 82 H poch P"2 

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 EMI91.1 
 R3 R2 Exemple 83 IF ÎJ-H CH- 1 CH. 



  . 



  OCH2 84 n- )-"3--NH-CH-COOC ) H- 2"r", CH 0 . CH3 S5/YcH-/HC--NH-CH-COOC 3 (Cil)-'NHCOCH BS 0 

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 EMI92.1 
 Exemple R R2 R X R - - - 3 1 2 4-3 i (L) (CH)-C-NH 22 2 0 i S 87 2 nô q (101, H 0 0 < 0)-CH,- -"'"---C-0-CH-O-C-C ' 88 ss H CH (CH3) 2 

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 EMI93.1 
 Exemple R 2 1 1 1 0 0 H c- 89 3 89) (CH) \/---L-C-O-CH-O-C-C ) HN H 0 &commat;- O-H -O-fH-O--C2H5 90 3 HH CH3 

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Les groupes de protection   R-dans les   exemples 74,76 et 77, les groupes de protection R3 dans les exemples 78 et 80 et les groupes de protection   R5 dans   les exemples 81 et 83 à 85 sont séparés en tant que dernière étape dans la synthèse. Les 
 EMI94.1 
 groupes ester R6 dans les exemples 87 à b 90 ne sont pas séparés. 



  Exemple 91. 



  Monochlorhydrate de (-)-l- 4-phénylbutyl]-N-méthy a) Ester phénylméthylique d'acide [3- oxo-4-phénylbutyl]méthylcarbamique. 



  On dissout de la N-méthyl-N- carbonyllglycine (2, 23 gr ; 10 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit dans un bain de glace. 



  On ajoute du chlorure d'oxalyle (1 ml ; 11,5 mmoles) suivi de 2 gouttes de diméthylformamide. Après agitation pendant 30 minutes dans le bain de glace, on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. A ceci, on ajoute 0,25 ml de chlorure d'oxalyle. On évapore le mélange, on le redissout dans 15   ml   de tétrahydrofuranne, et on l'agite dans un bain de glace. On ajoute à la solution ci-dessus tout en agitant dans le bain de glace une solution de 2-   phényl-4- (phénylméthyl)-5 (4H)-oxazolone   (3,1 gr ; 12,4 mmoles) en dissolution dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute de la triéthylamine (1,4 ml ; 10 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant la nuit. On sépare par filtration le sel de chlorhydrate de triéthylamine précipité. 



  On sépare le tétrahydrofuranne du résidu, on le 

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 redissout ensuite dans de la pyridine (5 ml) et on ajoute ce la p-diméthylaminopyridine (20 mg). Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute de l'acide acétique (5 ml) et on maintient le mélange de réaction à 105 C pendant 30 minutes. 



  On évapore ensuite le mélange de réaction, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec un mélange de bicarbonate de sodium aqueux et d'eau. Après trituration avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 2,2 gr d'ester phénylméthylique d'acide   [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-     phénylbutyl] méthylcarbamique   homogène ; point de fusion de   140 -141 C.   
 EMI95.1 
 b) Chlorhydrate de ()-N- [3-méthylamino)-2-oxo-1- (phénylméthyl) propyl] On dissout de l'ester phénylméthylique d'acide [3- carbamique (0,5 gr) dans de l'éthanol (50 ml) contenant de l'acide chlorhydrique IN (2 ml). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 100 mg) et on poursuit l'hydrogénation pendant la nuit.

   On filtre ensuite le mélange de réaction, on l'évapore on le dissout dans de l'eau et on le lyophilise de manière à obtenir 300 mg de chlorhydrate de   ()-N-   [3- (méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl]benzamide sous la forme d'une poudre blanche homogène. 
 EMI95.2 
 c) Ester 1, 1- de (Z) amino) diméthyléthyliqueOn agite à la température ambiante sous azote pendant la nuit un mélange de réaction de chlorhydrate de (¯)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-1- 

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 (phénylméthyl)   propyl] benzamide   (1,65 gr ; 5 mmoles) d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de   l-   (bromoacétyl)-Lproline (2,9 gr ; 10 mmoles) de l'exemple 68 (a), et de diisopropyléthylamine (1,74 ml ; 10 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml).

   On partage le mélange de réaction entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on extrait encore une fois la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont séchés    (Na2S04)   et concentrés en un résidu huileux jaune (4,0 gr). Une chromatographie rapide (150 gr de gel de silice Merck 60) donne 0,7 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de   (1)   [N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-Lproline sous la forme d'une mousse jaune. d) Monochlorhydrate de (+)-1- [N- [3- (benzoylamino)- 
 EMI96.1 
 2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthvlqlycyl]-L-proline. 



  On d'ester du paragraphe (c) (0,4 gr ; 0,79 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (5 ml). Après agitation pendant 45 minutes à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther (3 fois) pour donner 0,28 gr de monochlorhydrate de ()-1-   [N- [3- (benzoyiamino)-2-oxo-   
 EMI96.2 
 4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc ; point de fusion de 125 -130 C. Rf de 0,73 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/ eau ; 3/1/1). 
 EMI96.3 
 Y Analyse : calculé pour 25H29N305 
C : 61,01 ; H : 6,24 ; N : 8,54 Trouvé : C : 61, 01 ; H : 6,10 ; N : 8,36. 

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 EMI97.1 
 



  Exemple 92. 



  Sel de trifluoroacétate d'acide (S) amino) 4dithia-7-azaspiro 4]-nonane-8-carboxylique. 



   -7-[[[3- (benzoyl-(1/1) a) Acide (S)-7-(bromoacétyl)-1, 4-dithia-7-azaspiro- [4.   4]nonane-8-carboxylique.   



   On dissout du chlorhydrate d'acide (S)-1, 4dithia-7-azaspiro   [4. 4]   nonane-8-carboxylique (2, lgr ; 8,7 mmoles) dans de l'hydroxyde de sodium IN (25 ml), on refroidit jusqu'à   OOC   et on ajoute goutte à goutte sur une période de 10 minutes du bromure de bromoacétyle (2,1 gr ; 0,91 ml ; 10,4 mmoles). On agite le mélange de réaction pendant 2 heures   (OOC   jusqu'à température ambiante), on le lave avec de l'acétate d'éthyle (2 fois), on acidifie la couche aqueuse à pH 2 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). 



  *Les extraits organiques combinés sont séchés   (Na2S04)   et concentrés pour donner 2,25 gr d'acide (S)-7- (bromo- 
 EMI97.2 
 acétyl) b) Ester diphénylméthylique d'acide (S)-7- l, 4-dithia-7-azaspiro [4. 



  On dissout de l'acide (S)-7- l, 4-dithia-7-azaspiro [4. 



  (2, 25 gr ; 6, 9 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml). On ajoute du diphényldiazométhane (1,3 gr ; 6,9 mmoles) et on agite le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. On lave le mélange de réaction décoloré avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau, on le sèche   (Na SO)   et 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 on le concentre de manière à obtenir 2,5 gr d'ester diphénylméthylique d'acide (S)-7-(bromoacétyl)-1, 4dithia-7-azaspiro [4. 4] nonane-8-carboxylique sous la forme d'un résidu solide blanc. c) Ester diphénylméthylique d'acide   (S)-7- [ [ [3-   (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]   acétyla   1, 4-dithia-7-azaspiro   [4. 4]   nonane-8-carboxylique. 



   On agite à la température ambiante pendant la nuit un mélange du produit d'ester du paragraphe 
 EMI98.1 
 (b) (2, 4 gr ; 4, 87 mmoles), de () - (0, 81 gr ; 2,43 mmoles), préparé tel que décrit dans l'exemple 91 (b), et de diisopropyléthylamine (0,85 ml ; 4,87 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml). On verse le mélange de réaction dans de l'eau(50 ml) et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 100   ml).   



  On lave les extraits organiques. combinés avec du bicarbonate de sodium saturé, du bisulfate de potassium à 10% et de l'eau, on les sèche   (Na2S04)   et on les concentre en un résidu huileux foncé (2,8 gr). Une chromatographie rapide (200 gr de gel de silice Merck ; 10% d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène ; 20% de méthanol/acétate d'éthyle) donne 1,1 gr d'ester 
 EMI98.2 
 diphénylméthylique d'acide (S)-7- 2-oxo-4-phénylbutyl] méthylamino] 4-dithia- [ [ [3- (benzoylamino)-7-azaspiro [4. 4]-nonane-8-carboxylique sous la forme d'une huile jaune. 
 EMI98.3 
 d) Sel de trifluoroacétate d'acide (S)-7- amino) 4-dithia- 7-azaspirol 4]-nonane-8-carboxylique 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 [ [ [3- (benzoyl-On ajoute le produit d'ester du paragraphe (c) (10, 5 gr ;

   0,72 mmole) à de l'acide trifluoroacétique (2 ml) refroidi (OOC) contenant de l'anisole (0, 1 ml). 



  Après agitation pendant 1 heure, on sépare les matières volatiles sous vide et on traite le résidu avec du toluène (2 fois). On triture le résidu huileux avec de l'éther (4 fois), ce qui donne 0,36 gr de sel de trifluoroacétate d'acide   (S) -7-[[[3- (benzoylarnino) -     2-oxo-4-phénylbutyl)   méthylamino]   acétyla,-1,   4-dithia-7azaspiro [4. 4] nonane-8-carboxylique (1/1) ; point de fusion de 120 -125 C. Rf de 0,45 (étalement) (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour C27H31N3O5S2 . C2HF3O2 :
C : 53, 11 ; H : 4,92 ; N : 6,40 ; S : 9,78 Trouvé : C :   52p8   ; H : 5,03 ; N : 6, 53 ; S : 9,97
Exemple 93. 



  Monochlorhydrate d'acide (S)-2-[[[3-(benzoylamino)-2-   oxo-4-phénylbutyl)   méthylamino]acétyl]-1,2, 3,   4-tétrahydro-   
 EMI99.1 
 3-isoquinoéLne-carboxylique. a) Ester l, l-diméthyléthylique d'acide 2- (bromoacétyl)l, 2, 3, 4-tétrahydro-3-isoquinoEinecarboxylique. 



  A une solution refroidie d'ester l, 1-dimethyl- éthylique d'acide 1, 2, 3, 4-tétrahydro-3-isoquinonecarbo- xylique (7,7 gr ; 33 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml), on ajoute de la diisopropyléthylamine (6,23 ml ; 36,3 mmoles) et finalement sur une période de 15 minutes du bromure de   romoacétyle   (6,6 gr ; 2,87 ml ; 33 mmoles) tout en maintenant la température à   5 C.   
 EMI99.2 
 



  On agite pendant la nuit le mélange de réaction (-5 C jusqu'à la température ambiante), on le concentre à environ 33 1/3% de son volume, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle (loo ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau   2   fois), on le sèche 

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 (Na2S04) et on le concentre en un résidu semi-solide jaune foncé (11,0 gr).

   Une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne 4,2 gr d'ester 1,   l-diméthyléthylique   d'acide   2- (bromoacétyl)-   
 EMI100.1 
 1, 2, 3, 4-tétrahydro-3-isoquinonecarboxylique sous la forme d'un solide de couleur crème ; point de fusion de 20-950C (850C). b) Ester l, l-diméthyléthylique d'acide (S) (benzovlamino)-2-oxo-4-phénylbutyl] l, 2, 3, 4-tétrahVdro-3-isoguino-'Éinecarboxylique. 



   -2-[[[3-On ajoute du (¯)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-1- (phénylméthyl) propyl) benzamide (2,0 gr ; 6 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine (0,77 gr ; 1,04 ml ; 6 mmoles) 
 EMI100.2 
 à une solution d'ester l, l-diméthyléthylique d'acide 2- 2, 3, 4-tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique/2, 12 gr ; 6 mmoles) dans du diméthylfor- mamide (20   ml).   on agite le mélange de réaction pendant la nuit, on le verse dans de l'eau (50 ml) et on 
 EMI100.3 
 l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 50 ml). 



  Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), séchés (Na2S04) et concentrés en un résidu huileux jaune   (2,   9 gr). Une chromatographie rapide (200 gr de silice Merck ; 2% de. méthanol/chloroforme) donne 0,68 gr d'ester 1,   l-diméthyléthylique   
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 d'acide (S) méthylamino] 2, 3, 4-tétrahydro-3-isoquinoléine- carboxylique sous la forme d'une mousse desséchée jaune. 

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 c) Monochlorhydrate d'acide (S)-2- 2-oxo-4-phénYlbutyl]méthylamino]acétyl]-l, tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique. 



   On traite le produit d'ester du paragraphe (b) (1,67 gr ; 1,17 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (5 ml). Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther (4 fois) pour donner 0,55 gr de monochlorhydrate d'acide   (S)-2- [ [ [3- (benzoylamino)-2-oxo-     4-phénylbutyl] méthylamino] acétyl]-1,   2,3, 4-tétrahydro- 3-isoquinoléinecarboxylique sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 1230-   126 C.   Rf de 0,47 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1). 



  Analyse : calculé pour    C30H31N305.   HCl. 0,32    HO :  
C : 64,82 ; H : 5,92 ; N : 7,56 ; Cl   : 6,   38 Trouvé : C : 64,82 ; H : 6,22 ; N : 7,55 ; Cl   : 6,   13. 



   Exemple 94. 



  Monochlorhydrate de   [l ( ), 4S]-l- [N- [3- (benzoylamino)-   2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthyglycyl]-4- (phénylthio)-Lproline. a) (4S)-1-(bromoacétyl)-4-(phénylthio)-L- proline. 



   On ajoute du bis (triméthylsilyl) acétamide (7,35   ml   ; 30 mmoles) à une suspension de   (4S)-4- (phényl-   thio)-L-proline (2,2 gr ; 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène   (suc   ml ; fraîchement distillé). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il devienne presque clair. 



  On refroidit ensuite le mélange de réaction jusqu'à 

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   - 5 C   et on ajoute goutte à goutte du chlorure de bromoacétyle (1,9 gr ; 1, 0   ml   ; 12 mmoles) tout en maintenant la température à-5 C. Après agitation pendant la nuit (de-5 C jusqu'à la température ambiante), on concentre le mélange de réaction à environ 50% de son volume, on le partage entre du bicarbonate de sodium saturé et de l'acétate d'éthyle et on sépare les couches. On extrait une fois encore la couche organique avec du bicarbonate de sodium saturé. Les couches aqueuses combinés sont acidifiées à pH 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10% et extraites avec de l'acétate d'éthyle (3 fois).

   Les fractions 
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 à l'acétate d'éthyle sont combinées, séchées et concentrées pour donner 3, 5 gr de (4S)-1- (bromoacétyl)-4- sous la forme d'une huile visqueuse. b) Ester diphénylméthylique de (4S)-1-(bromoacétyl)-   4- (phénylthio) -L-proline.    



   On ajoute goutte à goutte une solution de diphényldiazométhane (2,0 gr ; 10,2 mmoles) dans de 
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 l'acétate d'éthyle (50 ml) à une solution de (. S) (bromoacétate)-4- (3, 5 gr ; -1-10, 2 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On agite la solution pourpre à la température ambiante pendant la nuit. On lave le mélange de réaction décoloré avec du carbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (2   fois),   on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour donner 4,78 gr d'ester diphénylméthylique de (4S)-1-(bromacétyl)-4-(phnéylthio)-L-proline sous la forme d'une huile visqueuse jaune. 

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 c) Ester   diphénylmétylicrue   de [l   (-),   4S]-1-[N-[3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycycl]-4-   (phénylthio)-L-proline.   



   On ajoute du   ()-N-   [3-   (méthylamino)-2-oxo-   1-(phénylméthyl)propyl]benzamide (2,42 gr ; 7,2 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 91 (b) et de la diisopropyléthylamine (0,93 gr ; 1,25 ml ; 7,2 mmoles) à une solution d'ester diphénylméthylique de (4S)-1- (bromoacétyl)-4- (phénylthio)-L-proline (4,78 gr ; 9,4 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml). 



  Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau (50 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), séchés    (Na2S04)   et concentrés en une huile jaune (6,2 gr).

   Une chromatographie rapide (gel de silice Merck ; 2% de méthanol/chlorure de méthylène) donne 3,2 gr d'ester diphénylméthylique de [l (¯),   4S]-l- [N- [3- (benzoylamino)-     2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-   (phénylthio)-Lproline sous la forme d'une mousse jaune pâle. d) Monochlorhydrate de   M     (),     4S]-1-[N-[3- (benzoyl-   amino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycycl]-4-   (phénylthio) -L-proline.    



   On traite le produit d'ester du paragraphe (c) (1,6 gr ; 2,2 mmoles) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de 

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 l'éther pendant la nuit pour donner 1,2 gr de monochlorhydrate de [1   (),     4S]-1-[N-[3- (benzoylamino) -2-   oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4- (phénylthio)-Lproline sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 131 -133 C ; Rf de 0,38 
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 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 



  1HN0S.HCl.0,9HO C : 60, 82 ; H : 5, 90 ; N : 6, 87 ; S : 5, 24 ; Cl : 5, 79 Trouvé : : 60, 82 H : 5, 74 ; N : 6, 94 ; S : 5, 25 ; Cl : 5, 75. 



  Exemple 95. 



  Monochlorhydrate de (4S)-l- oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-   Analyse:calculépourGL-proline.   a) Ester   l,     l-diméthyléthylique   de   (4S) -1- (bromoacétyl) -   4-   (fluorophénoxy)-L-proline.   



   On ajoute de l'acide bromoacétique (1,4 gr ; 7,5 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (1,14 gr ; 7,5 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1, 54 gr ; 7, 5 mmoles) à une solution d'ester 1,1diméthyléthylique de   (S)-4- (fluorophénoxy)-L-proline   (2,1 gr ; 7,5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml). On agite le   mélange de   réaction pendant la nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat.

   On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour donner 3, 1 gr d'ester   l,   1-diméthyléthylique de (4S)-1-(bromoacétyl0-4-(fluorophénoxy)-Lproline sous la forme d'un résidu huileux. 

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 d) Ester de (4S)-1- (benzoylamino) 4- (4-fluorophénoxy) On ajoute du () l- (2, 83 gr ; 8, 5 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 91 (b) et de la diisopropyléthylamine (1,43 gr ; 1,92 ml ; 11,0 mmoles) à une solution d'ester 1,   l-diméthyléthylique   de (4S)-
1-(bromoacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline (3,4 gr ;
8,5 mmoles) dans du diméthylformamide (20 ml).

   Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau (100 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). 



   Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau (2 fois), séchés   (Na2S04)   et concentrés en un résidu de couleur foncée (5,5 gr). Une chromatographie rapide (gel de silice LPS-1 ; 50% d'acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène) donne 1,2 gr d'ester 1,1- diméthyléthylique de   (4S)-l- [N- [3- (benzoylamino)-2-   oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-   (4-fluorophénoxy) -  
L-proline sous la forme d'une mousse jaune pâle. c) Monochlorhydrate de (4S)-1- [3- (benzoylamino)-2-oxo-
4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4- (4-fluorophénoxy)-L- proline. 



   On traite le produit d'ester du paragraphe (d) (1,2 gr ; 1,95 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre le mélange de réaction sous pression ré- duite et on triture le résidu huileux avec de l'éther 

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 pendant la nuit pour donner 0, 92 gr de monochlorhydrate de (4S) N-méthylglycyl]-4- sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de   131 -140 C.   Rf de 0,54 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 3/1/1). 
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  Analyse : pour C j-L Jz J b 
C : 61,24 ; H : 5,65 ; N : 6,91 ; Cl : 5,83 Trouvé : C : 61,24 ; H : 5,66 ; N : 7,09 ; Cl : 5,70. 



   D'une manière similaire, on peut utiliser le procédé des exemples 91 à 95 pour préparer les composés des exemples 1 à 90. 



   Exemple 96. 



  Monochlorhydrate de N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4- 
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 phénylbutyl]-N-méthvlqlycvl]-N-cyclohexylqlycine. 



  Ester l, l-diméthyléthylique de ()-N- -N-[3- amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylqlycine. 



  On ajoute de l'ester l, l-diméthyléthylique d'acide bromoacétique (13, 8 gr ; 0, 15 mi ; 19, 5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (2, 5 gr ; 3, 4 ml ; 19, 5 mmoles) à une solution de ()-N- [3- 2-oxo-l- (5, 0 gr ; 15 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 91 (b) dans du diméthylformamide (20 ml). Après agitation pendant la nuit à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans de l'eau (100 ml) et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois).

   Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec du bicar- bonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 10% (2 fois) et de l'eau (2 fois), séchés   (Na SO)   et concentrés en une huile jaune, qui devient 

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 une mousse desséchée par séchage dans un vide élevé pour donner 5,4 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de (¯)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycine. b) Monochlorhydrate de (-)-N-   [3-= (benzoyiamino)-2-oxo-     4-phénylbutyl]-N-méthylqlycine.   



   On traite le produit d'ester du paragraphe (a) (4,51 gr ; 11 mmoles) avec un mélange d'acide chlorhydrique   2N et   d'acide acétique (20 ml). Après agitation pendant 2,5 heures à la température ambiante, on concertre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther 
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 pour donner 3, 3 gr de monochlorhydrate de (-)-N- (benzoylamino) sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale. c) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de   N-[N-[3- (benzoyl-   amino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclo-   hexylqlycine.   



   On ajoute de l'ester 1,   l-diméthyléthylique   de   N-cyclohexylglycine   (0,55 gr ; 2,6 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 65 (a), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0,39gr ; 2,6 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (0, 55 gr ; 2,6 mmoles) à une 
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 solution de chlorhydrate de ()-N- -N-[3- oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycine (1, 0 gr ; 2, 6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml). On agite le mélange de réaction pendant la nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat.

   On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois), du bisulfate de potassium à 

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 10% (2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche    (Na2S04)   et on le concentre en un résidu huileux (1,5 gr). Une chromatographie rapide (100 gr ; gel de silice Merck 60) donne 0,49 gr d'ester 1,1diméthyléthylique de   N-[N-[3- (benzoylamino) -2, oxo-4-   
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 phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine sous la forme d'une mousse. d) Monochlorhydrate de   N- [N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-     phénylbutyl]-N-méthylqlycyl]-N-cyclohexylqlycine.   



   On traite le produit d'ester du paragraphe (c) (0,48 gr ; 0,87 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique (10 ml). Après agtiation pendant 2 heures à la température amliante, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pendant la nuit pour donner 0,32 gr de mono- 
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 chlorhydrate de N- butyl]-N-méthylglycyl]-N-cyclohexylglycine sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de   1310-14 SoC. Rf de   0,36 (gel de silice ; n-butanol/acide acétique/eau ; 4/1/1). 
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  Analyse:calculépourC-HN0.HC1.0,7HO 
C : 61,95 ; H : 6,95 ; N : 7,74 ; Cl : 6,53 Trouvé : C : 61,95 ; H : 6,74 ; N : 7,71 ; Cl : 6,23. 



   Exemple 97. 



  Ester méthylique d'acide (S)-7-[[[(¯)-3-(benzoylamino)- 
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 2-oxo-4-phénylbutyl] méthylamino] azaspiro 4]-nonane-8-carboxyli acétyl]-l-dithia-7-On ajoute du monochlorhydrate d'ester méthylique d'acide   (S)-l, 4-dithia-7-azaspiro [4. 4]-   nonane-8-carboxylique (0,66 gr ; 2,5 mmoles), du dicyclohexylcarbodiimide (0,54 gr ; 2,5 mmoles), de 

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 l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0, 39 gr ; 2,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine   (0,   9 ml ; 5 mmoles) à une solution de monochlorhydrate de   (I) -N-[3- (benzoly-     amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycine   (1, 0 gr ; 2,5 mmoles) préparé comme dans l'exemple 96 (b), dans du tétrahydrofuranne distillé (50 ml).

   On agite le mélange de réaction pendant la nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche    (Na2 so4)   et on le concentre en un résidu huileux jaune (1,3 gr).

   Une chromatographie rapide (gel de silice Merck ; 25% d'acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène ; 1% de   méthanol/chlorure   de méthylène) donne 0,53 gr d'ester méthylique d'acide 
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 (S) méthylamino] acétyle-1, 4-dithia-7-azaspiro [4. carboxylique sous la forme d'une mousse blanche ; point de fusion de   60 -62 C.   Rf de 0,52 (gel de silice ; 5% de méthanol/chlorure de méthylène). 
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 N305B.0, 2o Jj J 5 2 
C : 59,87 ; H : 6,04 ; N : 7,48 ; S : 11,42 Trouvé   : C   : 59,87 ; H : 5,94 ; N : 7,56 ; S : 11,36. 



   Exemple 98. 



  Monochlorhydrate d'ester méthylique d'acide (S)-7- 
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 [ )-3- méthylamino]acétyl]-1, [ [ (carboxylique. 



   On traite le produit d'ester méthylique de l'exemple 97 (0,26   gr ; 0,   46 mmole) avec un mélange 

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 d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique jusqu'à ce qu'il devienne homogène (2 minutes), on le concentre sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther (2 fois) pour obtenir 0,26 gr de monochlorhydrate d'ester méthylique d'acide (S)-7-   [ [ [ (-)-3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl] méthylamino]-    acétyl]-1, 4-dithia-7-azaspiro [4. 4] nonane-8-carboxyli- 
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 que sous la forme d'un solide blanc ; point de fusion de 790-850C. Rf 0, 53 (gel de silice de méthanol/chlorure de méthylène). 



  Analyse : calculé pour 0S. zo JJ J 5 z 
C : 55,84 ; H : 5,88 ; N : 6,98 ; S : 10,64 ; Cl : 5,88 Trouvé : C : 55,84 ; H : 5,95 ; N : 6,78 ; S : 10,43 ; Cl   :.   5,66. 



   Exemple 99 Monochlorhydrate d'ester méthylique de, (4S)-1-[N-[3- 
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 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylqlycyl]- 4- a) Monochlorhydrate d'ester méthylique de   (4) 74- (fluoro-     phénoxv)-L-proline.   



   On ajoute du chlorure de thionyle (8,09 ml ; 11 mmoles) à une suspension de   (4S)-4- (fluorophénoxy)-   L-proline (2,5 gr ; 11 mmoles) dans du méthanol à-30 C sous une atmosphère d'argon. On agite le mélange de réaction à-20 C pendant 2 heures, et ensuite à la température ambiante pendant 16 heures. On sépare le solvant à pression réduite, on redissout le résidu dans du chlorure de méthylène (150 ml) et on le lave avec du carbonate de sodium IN (2 fois) et de l'eau (2 fois). Après séchage   (MgSO), on   ajoute un excès d'acide chlorhydrique et de méthanol et on sépare le solvant à pression réduite. Une addition d'éther 

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 donne un solide brun clair (2,6 gr).

   Une recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne 1,49 gr de monochlorhydrate d'ester méthylique de (4S)-4- (fluorophénoxy)-L-proline sous la forme d'un solide 
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 brun clair ; point de fusion de 147 -148 C ; [a] D'+ D (c = 1, 55 ; méthanol). b) Ester méthylique de (4S)-1-[N-[3-(benzoylamino)-2oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycycl]-4- (4-fluorophénoxy)L-proline. 



   On ajoute du monochlorhydrate d'ester méthylique de (4S)-4- (fluorophénoxy)-L-proline (0,82 gr ; 3 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0,46 gr ; 3 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,62 gr ; 
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 3 mmoles) à une solution de monochlorhydrate de (i) N-[3- glycine (1,17 gr ; 3 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 96 (b) dans du tétrahydrofuranne distillé (20 ml). On agite le mélange de réaction pendant la nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche    (Na2S04)   et on le concentre en un résidu huileux (1,1 gr}.

   Une chromatographie rapide (200 gr ; gel de silice Merck 60 ; 3% de métha- 
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 nol/chloroforme) donne 0, 15 gr d'ester méthylique de (4S)-1-    [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4-   (4-fluorophénoxy)-L-proline sous la forme d'une mousse. c) Monochlorhydrate d'ester méthylicrue de   (4S)-1- [N-   [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]- 

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 4- (4-fluorophénoxy)   2-proline.   



   On traite le produit d'ester méthylique du paragraphe (b) (0,15 gr ; 0,26 mmole) avec un mélange d'acide chlorhydrique 2N et d'acide acétique jusqu'à homogénéité (2 minutes), on le concentre sous pression réduite, et on triture le résidu huileux avec de l'éther (2 fois) pour obtenir 0,14 gr de monochlor- 
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 hydrate d'ester méthylique de (4S)-l- 2-oxo-4-phénylbutyl]-N-méthylglycyl]-4- phénoxy)-L-proline sous la forme d'un solide d'un blanc légèrement sale ; point de fusion de 1050-1250C. 



   Rf de 0,27 (gel de silice ; 5% de   méthanol/chloro-   forme). 



  Analyse : calculé pour    C32H34F06. HCl  
C : 62,79 ; H : 5,76 ; N : 6,86 ; F : 3,10 ; Cl : 5,79 Trouvé : C : 62,78 ; H : 5,73 ; N : 6,87 ; F : 2,83 ; Cl : 5,33. 



   Exemple 100 Monochlorhydrate de (4S)-1- [N [ (S)-3- (benzovlamino)-2-   oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4- (4-fluorophénoxy)-L-   proline. a) Ester l,   l-diméthyléthylicrue   de   (S)-N- [3- (benzovlamino-     2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanine.   



   On ajoute du chlorhydrate d'ester 1,1diméthyléthylique de L-alanine (6,0 gr ; 33,1 mmoles), du bicarbonate de sodium (6,1 gr ; 72 mmoles) et de l'iodure de sodium (4,9 gr ; 33,1 mmoles) à une solution sous agitation de (S)-N- [3-chloro-2-oxo-l- (phénylméthyl)   propyl] benzamide   (10,0 gr ; 33,1 mmoles) dans du diméthylformamide (80 ml). On agite la solution résultante pendant la nuit à la température ambiante, on la verse dans de l'éther et on la lave avec de l'eau 

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 (2 fois) et du bicarbonate de sodium à 10%. On extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique IN (3 fois), on rend basique les extraits combinés par addition de bicarbonate de sodium solide et on les extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 fds). 



  Les extraits organiques sont combinés, séchés   (MgSO.)   et concentrés pour donner 8 ; 9 gr d'un solide jaune pale. Une portion de cette matière est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle pour donner de l'ester   l,   l-diméthyléthylique de   (S)-N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-     4-phénylbutyl]-L-alanine   sous la forme d'un solide blanc ; point de fusion de 106, 5 -110 C. b) Monochlorhydrate de   (S)-N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-     4-phénylbutyl]-L-alanine.   



   On agite à la température ambiante pendant 2 heures une solution du produit d'ester du paragraphe (a) (2,95 gr ; 5,4 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 1, 4N dans de l'acide acétique (39 ml). On recueille le précipité blanc résultant, on le rince à l'éther et on le sèche pour obtenir 2,27 gr de monochlorhydrate de   (S)-N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-   alanine ; point de fusion de   208 -209 C   (décomposition) ; [a] =-71  (c   = 0,   38% dans le méthanol). Rf de 0,51   (ge2   de silice   ; chloroforme/méthanol/acide   acétique ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour    C20H22N204. HCl   :
C : 61,64 ; H : 5,93 ; N : 7,17 ; Cl : 9,07 Trouvé : C : 61,33 ; H : 5,97 ; N : 7,17 ; Cl : 8,79. 
 EMI113.1 
 c) (S)-N- [ On ajoute de la triéthylamine (2, 1 ml ; 

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 [N- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutvl]-N-15 mmoles) à un mélange de monochlorhyrate de (S)-N- [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanine (2,0 gr ; 5, 1 mmoles), de chloroformiate de benzyle (730   gl   ; 5, 1 mmoles), d'eau (7 ml) et de dioxane (7 ml) à   25 C.   On agite le mélange résultant à   25 C   pendant 3 heures, après quoi on le verse dans une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et on le lave avec de l'éther. On acidifie la couche aqueuse (HC1) et on l'extrait dans l'acétate d'éthyle (3 fois).

   On sèche l'extrait   (MgSO.)   et on le concentre pour obtenir une huile incolore. Une trituration avec de l'éther produit un solide granulaire blanc (150 mg) que l'on recueille et que l'on écarte. On concentre la liqueurmère sous vide pour obtenir 1,75 gr de   (S)-N-   [N- 
 EMI114.1 
 (benzoylamino) carbonyl]-L-alanine sous la forme d'un solide blanc vitreux. d) Ester   phénylméthvlique   de   (4S)-l- [N- [ (S)-3- (benzoyl-   
 EMI114.2 
 amino) L-alanyl]-4- < 4-fluorophénoxy)-L-proline. 



  On agite à 250C pendant 20 heures un mélange de (S) nylméthoxy) carbonylj-L-alanine (300 mg ; 0, 62 mmoles), de sel d'acide p-toluènesulfonique d'ester phénylméthylique de (4S)-4- (4-fluorophénoxy)-L-proline (300 mg ; 0,62 mmoles), de triéthylamine (90   ul   ; 0,62 mmoles), de dicyclohexylcarbodiimide (130 mg ; 0,62 mmoles) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (90 mg ; 0, 62 mmoles). dans du tétrahydrofuranne (7 ml). On filtre ensuite le mélange et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle.

   On lave la solution résultante séquentiellement avec de 

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 l'acide chlorhydrique IN et une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, on la sèche   (MgSO.), on   la filtre et on la concentre pour obtenir 500 mg d'ester 
 EMI115.1 
 phénylméthylique de (4S) 2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ alanyl]-4- la forme d'une huile jaune pâle. e) Monochlorhydrate de (4S)-1- [N-[(S)-3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4- (4-fluorophénoxy)-Lproline. 



   Un mélange du produit d'ester du paragraphe (d) (500 mg ; 0, 6 mmoles), de catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 100 mg), d'éthanol absolu (15 ml) et d'acide chlorhydrique aqueux 1, ON   (8001   ; 0,8 mmole) est hydrogéné à une atmosphère et à   250C   pendant 17 heures, après quoi on le filtre et on le concentre. On chromatographie le résidu sur du HP-20 en utilisant un gradient linéaire de [acide chlorhydrique aqueux 0, OlN/méthanol   9/1]   à [acide chlorhydrique aqueux   O,   OlN/méthanol 1/1]. Les fractions contenant le produit désiré (chromatographie sur couche mince) sont combinées et concentrées. On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol.

   On ajoute de l'éther, ce qui donne un précipité blanc que l'on recueille et que l'on sèche sous vide pour obtenir 200 mg de monochlorhydrate de (4S)-1- [N- [ (S)-3- (benzoyl- 
 EMI115.2 
 amino) L-proline ; point de fusion de 152 -153 C (décomposition) ; la] 25 (c =0, 5 ; méthanol). de 0, 75 (gel de silice ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 4/1/1). 

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 EMI116.1 
 Analyse:calculépourCHFN-0. 



  J-L 32 J 6 2 
C : 59,57 ; H : 5,80 ; N : 6,72 ; Cl : 5,67 Trouvé : C : 59,68 ; H : 5,56 ; N : 6,67 ; Cl : 5, 99. 



   Exemple 101. 



  Monochlorhydrate de [l (S),   4R]-l-'-N-   [3- (benzoylamino)- 
 EMI116.2 
 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline. a) Ester succinimido de (S)-N- oxo-4-phénylbutyl]-N-[ [N- (benzoylamino)-2-alanine. 



   On agite à 1250C pendant 18 heures un mélange de   (S)-N-   [N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanine (800 mg ; 1, 6 mmoles) préparé tel que décrit dans l'exemple 100 (c), de dicyclohexylcarbodiimide (340 mg ; 1,6 mmoles) et de N-hydroxysuccinimide (190 mg ; 1,6 mmole) dans du tétrahydrofuranne (5 ml). Après cela, on le filtre et on le concentre pour obtenir 950 mg d'ester 
 EMI116.3 
 succinimido de (S)-N- phénylbutyl]-N- b) [l- (S), 4R]-1-[N- butvl]-N-   [N- (benzoylamino)-2-oxo-4-L-proline.   



   On ajoute du chlorhydrate de (4R)-4-phénylL-proline (375 mg ; 1,7 mmole) et de la triéthylamine (40   pl ;   3,2 mmoles) à une solution d'ester succinimido de (S)-N-[N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-   f (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanine   (950 mg ; 1,6 mmole) dans du diméthylformamide (5 ml). On agite le mélange résultant à 25 C pendant 24 heures, après quoi on le verse dans un excès d'acide chlorhydrique IN et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). Les 

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 EMI117.1 
 extraits sont combinés, séchés ), filtrés et concentrés pour obtenir 1, 1 gr de [1 (S), 4R]-1-[N-[3- (benzoylamino) carbonyl]-L-alanyl]-4-phényl-proline. c) Monochlorhydrate de [1 (S), 4R]-1-[N-[3- amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanvl]-4-phényl-L- proline. 



   Le produit du paragraphe (b) (1, 0 gr ; 1,5 mmoles), de l'éthanol (20 ml), de l'eau (5 ml), de l'acide chlorhydrique 1, ON (1,5 ml ; 1, 5 mmoles) et du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 100 mg) sont hydrogénés à une atmosphère et à   250C   pendant 18 heures, après quoi on filtre et on concentre. On chromatographie le résidu sur HP-20 en utilisant un gradient linéaire [acide chlorhydrique aqueux 0, OlN/ méthanol ; 40/60 à 10/90]. On combine les fractions contenant le produit désiré (chromatographie sur couche mince) et on les concentre. On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol.

   On ajoute de l'éther, on recueille le précipité blanc résultant et on le sèche pour obtenir 300 mg de monochlorhydrate de   [1   (S),   4R]-1-[N-[} -enzoylamino) -2-oxo-   
 EMI117.2 
 4-phénylbutyl]-L-alanylJ-4-phényl-L-proline, point de 25 fusion de 160 -162 C (décomposition) ; [a] =-57  D (c = 1,5 ; méthanol). Rf de 0,8 (gel de silice/chloroforme/méthanol/acide acétique ; 4/1/1. 
 EMI117.3 
 Analyse : calculé 
C : 63,27 ; H : 6,29 ; N : 7,14 ; Cl : 6,02 Trouvé C : 63,27 ; H : 6,17 ; N : 7,19 ; Cl : 5,97. 

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   Exemple 102. 



  Monochlorhydrate de [1 (S), 4S]-1-[N-[3-(benzoylamino)- 
 EMI118.1 
 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-phényl-L-proline. 



  En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant du chlorhydrate de (4S)-4-phényl-L-proline dans le paragraphe (b), on obtient du monochlorhydrate de [1 L-alanyl-4-phényl-L-proline ; point de fusion de 1380- 143 C ;[a]D = -61  (c = 0,3% dans le méthanol). 



     Rf de   0,84 (gel de silice ;   chloroforme/méthanol/   acide acétique ; 4/1/1). 
 EMI118.2 
 



  Analyse:calculépourC-.HN0.HC1.2,13HO 
C : 61,80 ; H : 6, 35 ; N : 6,98 ; Cl : 5,88 Trouvé : C : 61,80 ; H : 6,06 ; N : 7,05 ; Cl : 5,65
Exemple 103. 



  Monochlorhydrate de   [1   (S), 4R]-1-[N-[3-(benzoylamino)- 
 EMI118.3 
 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline. 



  En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant du chlorhydrate de (4R)-4-cyclohexyl-Lproline dans le paragraphe (b), on obtient du monochlorhydrate de [1 (S), 4R]-l- phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline ; point de fusion de   140 -154 C   (décomposition) ;   lc   -830 (c = 0,36% dans le méthanol). Rf de 0,84 (gel de silice ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 4/1/1). 



  Analyse : calculé pour    C31H39N305. HCl.   0,79    HO :  
C : 63,71 ; H : 7,17 ; N : 7,19 ; Cl : 6,06 Trouvé : C : 63,71 ; H : 7,21 ; N : 7,05 ; Cl : 5,82. 
 EMI118.4 
 



  Exemple 104. 



  Monochlorhydrate de [l (S), 4S]-1-[N-[3- 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-4-cyclohexyl-L-proline. 

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   En suivant le procédé de l'exemple lol mais en utilisant du chlorhydrate de   (4S)-4-cyclohexyl-L-   proline dans le paragraphe (b), on obtient du mono- 
 EMI119.1 
 chlorhydrate de [1 (S), 4SJ-l-[N-[3- oxo-4-phénylbutylJ-L-alanylJ-4-cyclohexyl-L-proline point de fusion de 1390-1410C (décomposition) ;    [a]D= -800   (c = 0,2% dans le méthanol). Rf de 0,83 (gel de silice ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 4/1/1). 
 EMI119.2 
 



  Analyse : pour CHN0.HC1.1, O calculéC : 62,28 ; H : 7,26 ; N : 7,03 ; Cl : 5,93 Trouvé : C : 62,28 ; H : 7, 01 ; N : 7,02 ; Cl : 6,16. 



   Exemple 105. 



  Monochlorhydrate d'acide (S)-7- [ (S)-2- [[3- (benzoylamino)- 
 EMI119.3 
 2-oxo-4-phénylbutvl]-amino]-l-oxopropyl]-l, 4-dithia- 7-azaspiro 4]nonane-8-carboxylique. 



  En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant du chlorhydrate d'acide   (S)-l,   4-dithia-7azaspiro [4. 4] nonane-8-carboxylique dans le paragraphe (b) pour le réactif de L-proline, on obtient du mono- 
 EMI119.4 
 chlorhydrate d'acide (s)-7- 2-oxo-4-phénylbutyl] 4-dithia-7azaspiro [4. de fusion de 170 -172 C ; (c = 1, 4% dans le méthanol). 



  0, 78 silice ; chloroforme/méthanol/ acide acétique ; 6/1/1). 



  2/J-L 352 
C : 54,77 ; H : 5, 71 ; N : 7,10 ; S : 10,83 ; Cl : 5,99 Trouvé : C : 54,77 ; H : 5,70 ; N : 6,94 ; S : 10,82 ; Cl : 6,07. 



   Exemple 106. 



  Monochlorhyrate d'acide [l (S),   5S]-1-[N-[3- (benzoyl-   

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 EMI120.1 
 amino) phényl-1H-pyrazole-5-carboxylique. 



   En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant de l'acide (S)-4, 5-dihydro-3-phényl-lH-   pyrazole-5-carboxylique   pour le réactif de L-proline dans le paragraphe (b), on obtient le composé susmentionné. 



   Exemple 107. 
 EMI120.2 
 



  Monochlorhydrate d'acide (S)-2- (benzoylamino) 2, 3, 4-tétrahydro-   [N- [ (S)-3-3-isoquinoléinecarboxylique.   



   En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant du chlorhydrate d'acide (S)-1, 2,3, 4tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique dans le paragraphe (b) à la place du réactif de proline, on obtient du monochlorhydrate d'acide   (S)-2- [N- [ (S)-3- (benzoyl-     amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-1,   2,3, 4-tétra- 
 EMI120.3 
 hydro-3-isoquinoléinecarboxylique. 



  Exemple 108. 



  Monochlorhydrate d'acide 1-[N-[3- oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-2-2-hydroxyphényl)-4 (benzoylamino) -2-thiazolidinecarboxylique. 



   En suivant le procédé de l'exemple 101 mais en utilisant du chlorhydrate d'acide   2-[ (2-phénylméthoxy)     phényl]-4   (R)-thiazolidinecarboxylique dans le paragraphe (b) à la place du réactif de proline, on obtient après séparation du groupe de protection d'hydroxy du mono- 
 EMI120.4 
 chlorhydrate d'acide 1-[N-[ phénylbutyl]-L-alanyl]-2- (S-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-zolidinecarboxylique. 



   D'une manière similaire, on peut utiliser le 

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 procédé des exemples 96,97, 99 et 100 à 108 pour préparer les composés des exemples 1 à 95. 



   Exemple 109. 



  Monochlorhydrate d'ester méthylique de   (i) -1-[N-[3-     (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-   proline. a) Ester   l,     l-diméthyléthylique   de   1-[N- (2-éthoxY-2-     oxoéthyl)-N- [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-proline.    



   On reprend dans du tétrahydrofuranne 
 EMI121.1 
 (400 ml) avec agitation de l'ester l, 1-dimethyl- éthylique de L-alanyl-L-proline (25, 44 gr ; 105 A ceci, on ajoute de l'acétate de bromoéthyle (11,64 ml ; 105 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (18,3 ml ; 105 mmoles). Après 6 heures, on refroidit le-mélange de réaction dans un bain de glace et on ajoute du chloroformiate de benzyle (16,5 ml ; 115,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine (20,1 ml ; 115,5 mmoles). 



  Après 1 heure, on enlève le bain de glace et on maintient le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. On le concentre ensuite à sec, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. On purifie le produit brut (52,3 gr) sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1) pour donner 42,4 gr d'ester 1,1diméthyléthylique de 1-[N-(2-éthoxy-2-oxoéthyl)-N-   [ (phénylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline.    b) Ester 1,   l-diméthyléthylique   de   l- [N- (carboxyméthyl)-   N- [(phénylméthoxy)casrbonyl]-L-alanyl]-L-proline. 

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   On reprend le produit d'ester du paragraphe (a) (21 gr ; 45,4 mmoles) dans du méthanol (150 ml) et de l'hydroxyde de sodium IN (50 ml ; 50 mmoles) avec agitation à la température ambiante. Après 5,5 heures, on sépare le méthanol sous vide et on extrait la portion aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. 



  On acidifie la portion aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait dans de l'acétate 
 EMI122.1 
 d'éthyle pour donner 16, 95 gr d'ester l, 1-dimethyl- éthylique de l- carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. c) Ester l, de (i) amino) [N- (carboxyméthyl)-N- [ (phénylméthoxy)-L-alanyl]-L-proline. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (b) (10,0 gr ; 23 mmoles) dans-du tétrahydrofuranne sec (75 ml) avec agitation dans un bain de glace. A ceci, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (2,4 ml ; 27,6 mmoles) suivi de 15 gouttes de diméthylformamide. Après 20 minutes, on enlève le bain de glace et on maintient le mélange de réaction à la température ambiante pendant 1 heure. On concentre ensuite le mélange à sec sous vide et on le reprend dans du tétrahydrofuranne (40 ml) avec agitation dans un bain de glace. A ceci, on ajoute goutte à goutte de la 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5(4H)-oxazolone (6 gr ; 23,8 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (35 ml) suivi de triéthylamine (3,22 ml ; 23 mmoles). On ajoute une quantité additionnelle de triéthylamine pour maintenir une atmosphère basique.

   Après 20 minutes, on enlève le bain de glace et on maintient le mélange de réaction 

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 à la température ambiante pendant la nuit. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre à sec sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans de la pyridine (25 ml), on ajoute de la 4-diméthylaminopyridine (75 mg) et on agite la solution pendant 3 heures sous une atmosphère d'argon. On ajoute de l'acide acétique (25 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 45 minutes à   100 C   sous une circulation positive d'argon. On concentre à sec le mélange de réaction, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium saturé et de l'acide chlorhydrique dilué.

   On chromatographie le produit brut (12,8 gr) sur du gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1) pour obtenir 9,05 gr d'ester   l,     l-diméthyléthylique   de 
 EMI123.1 
 (Z) [ -1-[N-[N-[3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-d) (¯)-1-[N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (c) (11, 4 gr ; 17,7 mmoles) dans de l'acide trifluoroacétique (50 ml) et on le maintient à la température ambiante pendant 45 minutes. On le concentre ensuite à sec et on le triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 10, 3 gr de produit brut. On purifie cette matière sur une colonne de gel de silice dans un mélange de benzène et d'acide acétique 
 EMI123.2 
 (8/2) pour obtenir 9, 7 gr de ()-l- [N- amino) L-alanyl]-L-proline ; point de fusion de 70 -91 C ; 

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 EMI124.1 
 23 D p -53, = 1, 22 ; méthanol). de 0, 41 (gelD f [N- [3- (benzoyl-de silice ; benzène/acide   acétique/8/2).   



  Analyse : calculé pour C33H35N307
C : 67,68 ; H : 6,02 ; N : 7,17 Trouvé : C : 67,95 ; H : 6,02 ; N : 6,82 e) Ester méthylique de (¯)-1-[N-[N-[3-(benzoylamino)- 2-oxo-4-phénylbutyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-Lalanyl]-L-proline. 



   On reprend le produit d'acide du paragraphe (d) (3,5 gr ; 6 mmoles) dans du diméthylformamide (12 ml) avec agitation à la température ambiante. A ceci, on ajoute du bicarbonate de sodium (630 mg ; 7,5 mmoles) et de l'iodure de méthyle (0,47 ml ; 7,5 mmoles). Après 18 heures, on ajoute une quantité additionnelle d'iodure de méthyle (7,4 mmloes) et de bicarbonate de sodium (7,4 mmoles). Après agitation pendant quatre nouvelles heures, on concentre le mélange de réaction à sec sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bicarbonde de sodium saturé.

   On purifie le produit brut (3,7 gr) sur une colonne de gel de silice dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (2/1) pour 
 EMI124.2 
 obtenir 3, 5 gr d'ester méthylique de () (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-   -1-[N-[N-[3-carbonyl]-L-alanyl]-L-proline.   f) Monochlorhydrate d'ester méthylique de   (i) -1-[N-[3-   (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (e) (910 gr ; 1,5 mmoles) dans de l'éthanol (95% ; 100 ml) et dans de l'acide chlorhydrique IN (1, 8 ml). 



  On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone 

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   (10%   ; 180 mg) et on agite le mélange de réaction sous de l'hydrogène pendant la nuit. On filtre le mélange de réaction pour séparer   I. e   catalyseur, on concentre à sec et on lyophilise 2 fois dans de l'eau pour obtenir 700 mg de monochlorhydrate d'ester méthylique de 
 EMI125.1 
 (i) alanyl]-L-proline ; point de fusion de 110 -128 C (900C) ; [a] =-69, (c = 1, 18 ; méthanol). Rf de D 0, 63 (gel de ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 9/1/1). 



  Analyse:calculépourC.-H..N0. b JJ-3 5 2 
C : 60,22 ; H : 6,58 ; N : 8,   ll   ; Cl : 6,84 Trouvé : C : 60,22 ; H : 6,28 ; N : 8, 10 ; Cl ; 7,06. 



   Exemple 110 Monométhanesulfonate d'ester méthylique de   ()-l-   [N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]L-proline. 



   On reprend dans du méthanol (60 ml) et de l'acide méthanesulfonique (0,066 ml ; 1 mmole) de l'ester méthylique de   () -1-[N-[N-[3- (benzoylamino)   2oxo-4-phénylbutyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-   alanyl]-L-proline   (600 mg ; 1 mmole), préparé tel que décrit dans l'exemple 109 (e). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 120 mg) et on agite le mélange de réaction sous hydrogène pendant 2,5 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur et on concentre ensuite sous vide. On triture le produit brut avec de l'éther et on filtre.

   On reprend le précipité dans de l'eau et on le lyophilise pour obtenir 470 mg de monométhanesulfonate d'ester méthylique de   (i) -1-[N-[3- (benzoyl-   

 <Desc/Clms Page number 126> 

 
 EMI126.1 
 amino) ; point de fusion de 80 -140 C ; (c = 1, 10 ; méthanol). de 0, 63 (gel Be silice ; chloroforme/ méthanol/acide acétique ; 9/1/1). 



   Analyse : calculé pour    C26H31N305. CH403S  
C : 56,98 ; H : 6,34 ; N : 7,30 ; S : 5,63
Trouvé : C : 56,98 ; H : 6,32 ; N : 7,47 ; S : 5,63
Exemple 111. 



   Hémisulfate d'ester méthylique de (-)-l-[N- [3- (benzoyl- amino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline. 



   On reprend dans du méthanol (40 ml) avec de l'acide sulfurique IN (0,9 ml) de l'ester méthyli- 
 EMI126.2 
 que de (i) butyl]-N- (600 mg ; 1 mmole) préparé tel que décrit dans l'exemple   109   (e). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 120 mg) et on agite le mélange de réaction sous hydrogène pendant 2 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur, on concentre à sec, on triture avec de l'éther et on filtre. On reprend le produit brut (446 mg) dans de l'eau, on filtre sur millipore et on lyophilise pour obtenir 405 mg d'hémisulfate d'ester méthylique de (¯)-1-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-   butyl]-L-alanyl]-L-proline   ; point de fusion de 98 ?- 
 EMI126.3 
 112 C (850C) ; [a] 23= (c = 1, 16 ; méthanol). 



  D -60, 30 Rf de 0,63 (étalement) (gel de silice ; chloroforme/ méthanol/acide acétique ; 9/1/1). 



  Analyse :calculépourC26H31N3O5.0,5H2SO4.0,91H2O:
C : 58,81 ; H : 6,42 ; N : 7, 92 ; S : 3, 0l Trouvé : C : 58, 81 ; H : 6,   ll   ; N : 7, 91 ; S : 3,09. 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 



   Exemple 112. 



  Monométhanesulfonate d'ester propylique de   ()-1- [N-   [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-Lproline. a) Ester propylique de   (-)-l- [N- [N- [3- (benzoylamino)-   2-oxo-4-phénylbutyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-   alanyl-L-proline.   



   On reprend de la   (-)-l-fN- [N- [3- (benzoyl-   
 EMI127.1 
 amino) L-alanyl]-L-proline (1, 17 gr ; 2 mmoles) préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d), dans du tétrahydrofuranne (2 ml} avec agitation dans un bain de glace. 



  A ceci, on ajoute du n-propanol (3,0 ml ; 40 mmoles) suivi de 4-diméthylaminopyridine (122 mg ; 1 mmole) et de dicyclohexylcarbodiimide (412 mg ; 2 mmoles). 



  On laisse la réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et se poursuivre pendant la nuit. On sépare par filtration la dicyclohexylurée et on concentre à sec sous vide le filtrat. On chromatographie le produit brut (1, 2 gr) sur une colonne de gel de silice dans un mélange de benzène et d'acide acétique (9/1) pour obtenir 1,0 gr d'ester propylique de   (-)-l-   
 EMI127.2 
 [N-[N-[3- nylméthoxy) carbonyl]-L-alanyl]-L-proline. b) Monométhanesulfonate d'ester propylique de (-)-l- [N-[-3-benzoylamino) (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phé-L-proline. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (a) (500 mg ; 0,8 mmoles) dans du méthanol (50 ml). On ajoute de l'acide méthanesulfonique (0,72 ml de solution IN dans le méthanol) et du catalyseur de palladium 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 sur carbone   (10% ; 100 mg)   et on agite le mélange de réaction sous de l'hydrogène pendant la nuit. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur, on concentre à sec, on triture avec de l'éther et on filtre pour obtenir 406 mg de produit brut.

   On reprend ce produit brut dans de l'eau, on le filtre sur millipore et on le lyophilise pour obtenir 390 mg 
 EMI128.1 
 de monométhanesulfonate d'ester propylique de (-)-l- [N-t3- L-proline ; point de fusion de 82 -94 C (69 C) ; [a] ; (c = 0, 95 ; méthanol). de 0, 46 D f (gel de silice ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 90/5/5). 
 EMI128.2 
 o Jb J b 4 J z 
C : 58,15 ; H : 6,73 ; N : 7, 01 ; S : 5,34 ; Trouvé : C : 58,15 ; H : 6,63 ; N : 7,05 ; S : 5,34. 
 EMI128.3 
 Exemple 113. 



  Monométhanesulfate d'ester éthylique de (-)-1- {N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-Lproline. a) Ester éthylique de   (-)-l- [N- [N- [3- (benzoylamino)-     2-oxo-4-phénylbutyl]-N-f (phénylméthoxy) carbonyl]-L-    alanyl]-L-proline. 



   On reprend de la   (-)-l- [N- [N- [3- (benzoyl-   amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-N-[ (phénylméthoxy) carbonyl]-   L-alanyl]-L-proline   (1, 17 gr ; 2 mmoles) préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d) dans du tétrahydrofuranne (2 ml) avec agitation dans un bain de glace. A ceci, on ajoute de l'éthanol absolu (2,3 ml ; 40 mmoles) suivi de 4-diméthylaminopyridine (122 mg ; 1 mmole) et de dicyclohexylcarbodiimide (412 mg ; 2 mmoles). On laisse la réaction se poursuivre 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 pendant la nuit à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée, on concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du carbonate de sodium saturé.

   On purifie le produit brut (1,2 gr) sur une colonne de gel de silice dans un mélange de benzène et d'acide acétique (8/2) pour obtenir 1,0 gr d'ester 
 EMI129.1 
 éthylique de (-)-l- phénylbutyl]-N-   [N- [N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-4-L-proline.   b) Monométhanesulfate d'ester éthylique de (-)-1- [N-   [3- (benzovlamino)-2-oxo-4-phénvlbutvl]-L-alanvl]-L-    proline. 



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (a) (500 mg ; 0,8147 mmoles) dans 50 ml de méthanol et d'acide méthanesulfonique méthanolique   (IN   ; 0,733 ml). On ajoute du catalyseur de palladium sur carbone (10% ; 100 mg) et on agite le mélange de réaction sous une pression d'hydrogène positive pendant 3 heures. 



  On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur, on concentre à sec, on triture avec de l'éther et on filtre. On reprend le précipité (428 mg) dans de l'eau, on le filtre sur millipore, 
 EMI129.2 
 et on le lyophilise pour obtenir 360 mg de monométhanesulfonate d'ester éthylique de (-)-l- [N- amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline ; point de fusion de 910-960C (720C) ; [a] ' D 

 <Desc/Clms Page number 130> 

 (c = 1,04 ; méthanol). Rf de 0,44 (gel de silice ; chloroforme/méthanol/acide acétique ; 90/5/5).    Analyse:calculépourC27H33N305.CH4SO . 0,   6 H20
C : 57,33 ; H : 6, 56 ; N : 7,   17 ; 5   : 5,47 Trouvé : C : 57,33 ; H : 6,43 ; N : 7, 12 ; S : 5,47. 



   Exemple 114 Monométhanesulfonate d'ester l-méthyléthylique de (¯)-1-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]L-alanyl]-L-proline. 
 EMI130.1 
 a) Ester l-méthyléthylique de (-)-l- [N- amino)   [N- [3- (benzoyl-L-alanyl]-L-proline.   



   On reprend de la (¯)-1-   -l-[N-[N-[3-.   (benzoyl- 
 EMI130.2 
 amino) L-alanyl]-L-proline (1, 17 mg ; 2 mmoles) préparée comme décrit dans l'exemple 109 (d) et de l'isopropanol (3,0 ml ; 40 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (2 ml) avec agitation dans un bain de glace. On ajoute à ceci du dicyclohexylcarbodiimide (412 mg ; 2 mmoles). 



  On laisse la réaction se poursuivre pendant la nuit à la température ambiante. On concentre ensuite le mélange de réaction à sec, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on sépare par filtration la dicyclohexylurée. On lave le filtrat jusqu'à neutralité avec du bisulfate de potassium à 10% et du bicarbonate de sodium saturé. On purifie le produit brut (1,2 gr) sur une colonne de gel de silice avec un mélange de benzène et d'acide acétique (8/2) pour obtenir 1,0 gr d'ester   l-méthyléthylique   de   (-)-l-   
 EMI130.3 
 [N-[N-[3- [ b) Monométhanesulfonate d'ester l-méthyléthylique 

 <Desc/Clms Page number 131> 

   (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyl]-N-(-)-l- [N-[3- (benzovlamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L- alanyl]-L-proline.   



   On reprend le produit d'ester du paragraphe (a) (815 mg ; 1,3 mmoles) dans du méthanol (20 ml) et de l'acide méthanesulfonique méthanolique (IN ; 1, 17 ml) et on l'agite sous hydrogène en présence de catalyseur de palladium sur carbone   (10%   ; 160 mg) pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur et on le concentre à sec sous vide. 



  On triture le résidu avec de l'éther et on filtre le précipité pour obtenir 704 mg de produit brut. On reprend celui-ci dans 35 ml d'eau (solution à 2%), on le filtre sur millipore et on le lyophilise pour obtenir 600 mg de monométhanesulfonate d'ester 1- 
 EMI131.1 
 éthylméthylique de (-)-l- 4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline ; point de fusion --55, (c = 1, 05 ; méthanol). 



  0, 33 (gel de silice ; chloroforme/méthanol/ [N- [3- (benzoylamino)-2-oxo-acide acétique ; 9/1/1). 



  Analyse : calculé pour C28H35N3O5 . CH4O3S . 0,66 H2O :
C : 57,89 ; H : 6,75 ; N : 6, 99 ; S : 5,33 Trouvé : C : 57,89 ; H : 6, 62 ; N : 6, 62 ; S : 5,32. 



   Exemples 115 à 123. 



   En suivant le procédé des exemples 109,112, 
 EMI131.2 
 113 et 114, on traite de la (=) 2-oxo-4-phénylbutylJ-N-T -1-[N-[3- (benzoylamino) -alanyl]-L-proline avec le réactif donné   ci-après   dans la Colonne 1. La séparation du groupe de protection alanyle donne le produit d'ester donné ci-après dans la Colonne II. 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 
 EMI132.1 
 



  Col. II 
 EMI132.2 
 
 EMI132.3 
 Exemple Col. o 0 il 115 Ci-CH-0-C-C2H5-CH-0-C-C < 0 0 U Il 116 Cl-CH-0-C-C 1 CH (CH) 2 CH (CH) 0 0 il-Il 117 Cl-CH-O-C-C ) -CH-O-C-C o 0 Il 118 Br-CH-0-C-CH-CH-0-C-CH 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 
 EMI133.1 
 Exemple Col. o 0 il 119 CI-CH-0-CO)-CH-O-C . 2 2 0 0 il 120 I-CH-C-O-C ) -CHC-0-C CH CH3 0 CH30 1 121 I-C---C-O-CH-C--C-O-CH 3 CH3 CH3 t 122 ) 2 22 OH OH 123 CH---CH----CH-CH-CH-CH 1 OH 1 1 - < o) - < 2) 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 
 EMI134.1 
 Exemple 124. 



  Sel de sodium phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline. l ROn dissout dans de l'eau (50 ml) du chlorhydrate de   1-[N-[ (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phényl-     butyl]-L-alanyl]-L-proline   (424 mg ; 1 mmole). On ajoute   du.   bicarbonate de sodium aqueux (O, 1N ; 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse. On la dissout ensuite dans de l'eau (10 ml), on l'applique dans une colonne (5 cm x 60 cm) de gel de chromatographie   Séphadex G-1O   et on l'élue avec de l'eau. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et lyophilisées pour obtenir du sel ce sodium de 1-[N-[(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-   alanyl]-L-proline.   



   Exemple 125
On préparer 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants : Sel de sodiumde 1-[N-[(S)-3-(b enzoyl-   amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-     alanyl]-L-proline   100 mg. 



  Amidon de mais 50 mg. 



  Gélatine 7, 5 mg. 



  Avicel (cellulose microcristalline) 25 mg. 



  Stéarate de magnésium 2,5 mg. à partir de quantités en vrac suffisantes en mélan- 
 EMI134.2 
 geant le sel de sodium de l- 2-oxo-4-phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie jusqu'à l'obtention d'une fine poudre. On ajoute   l'vicel   et ensuite le 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 stéarate de magnésium jusqu'à l'obtention d'un mélange granulaire. On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former lOOO comprimés contenant chacun 100    mg.   d'ingrédient actif. D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 123. 



   On peut utiliser un procédé similaire pour former des comprimés contenant 50 mg d'ingrédient actif. 



   Exemple 126
On remplit des capsules de gélatine   n  1   formées de deux pièces contenant chacune 50 mg de sel 
 EMI135.1 
 de sodium de 1-[N-[ butyl]-L-alanyl]-L-proline avec un mélange des ingré- dients suivants : Sel de sodium de   1- [N- { (S)-3-     (benzoylamino) -2-oxo-4-phényl-      butyl]-L-alanyl]-L-proline   50 mg. 



  Stéarate de magnésium 7 mg. 



  Lactose 193 mq. 



   250 mg. 



   D'une manière similaire, on peut préparer des capsules contenant 50 mg du produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 123. 



   Exemple 127
On prépare une solution injectable de la façon suivante : Sel de sodium de   1- [N- [ (S)-3-   (benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-   butyl]-L-alanyl]-L-proline   500 g. 



  Méthyl paraben 5 g. 



  Propyl paraben 1   g.   

 <Desc/Clms Page number 136> 

 



  Chlorure de sodium 25 g. 



  Eau pour injection 5 g. 



   On dissout la substance active, les agents de conservation et le chlorure de sodium dans
3 litres d'eau pour injection et on porte ensuite le volume à 5 litres. On filtre la solution à travers un filtre stérile et on la verse sous des conditions aseptiques dans des fioles. préalablement stérilisées qui sont fermées au moyen de fermetures en caoutchouc stérilisées préalablement. Chaque fiole contient 5 ml de solution en une concentration de 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution pour injection. 



   D'une manière similaire, on peut préparer pour le produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 123 une solution injectable contenant 100 mg d'ingrédient actif par ml de solution. 



   Exemple 128
On préparer 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants : Sel de sodium de   l- [N- [ (S)-3- (benzoyl-     amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-L-   alanyl]-L-proline 100 mg. 



    Avicel   100 mg. 



  Hydrochlorothiazide 12,5 mg. 



  Lactose 113 mg. 



  Amidon de mais 17,5 mg. 



  Acide stéarique 7 mg. 



   350 mg. à partir de quantités en vrac suffisantes en amenant sous la forme d'agglomérats le sel de sodium de 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 
 EMI137.1 
 1-[N-[ alanyl]-L-proline, partie de l'acide stéarique. On broie les agglomérats et on les fait passer dans un tamis   n  2,   on les mélange ensuite avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le restant de l'acide stéarique. On comprime le mélange sous la forme de comprimés façonnés en capsules de 350 mg dans une presse à comprimés. Les comprimés sont marqués pour être divisés en deux. 



   D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du prpduit de l'un quelconque des Exemples 1 à 123. 



   Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS. 1. Composé de la formule : EMI138.1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle : X représente EMI138.2 <Desc/Clms Page number 139> EMI139.1 r - (L) - N-C-COOR.-,-N-C-COOR.,-N , XL) ) 6 H H H H ou-N-CH-COOR R4 R4 EMI139.2 R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, EMI139.3 EMI139.4 - -NH2,- -0- - ou- ) -SH R-représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halo, EMI139.5 <Desc/Clms Page number 140> EMI140.1 - " - )-NH-C"ou- 3zo EMI140.2 à la condition que R ne représente de l'hydrogène que dans le cas où R est différent de l'hydrogène EMI140.3 R représente -' '2'0,-'2'J), (R14} - (CH2) rnto ou - (C : 1z) m--&commat;.
    - (CH) M-ii-i ou- (c, q).-, 0 2 2 m , 9 0 N EMI140.4 R l'hydrogène ou'un groupe alkyle inférieur, EMI140.5 EMI140.6 - I.- OJ, substitué 2 par halo, - 2 "OH - 2r-TYo1'- -N, N I H H EMI140.7 - (CH)-NH,- ) -SH,- ) -S-alkyle <Desc/Clms Page number 141> EMI141.1 NH 0 ou ou'' - NH- EMI141.2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, EMI141.3 EMI141.4 représente de l'hydrogène ou un EMI141.5 groupe alkyle inférieur, 2 EMI141.6 <Desc/Clms Page number 142> EMI142.1 EMI142.2 - ) -NH,- ) -SH,- ) -S-aLkyle inférieur, EMI142.3 NH 0 II - (CH-NH-C ) -C-NH 'NH- EMI142.4 r est un nombre entier de 1 à 4 ;
    R représente de un groupe alkyle inférieur, EMI142.5 un halogène, un groupe c-to, 0, R. q 0/R19 Il hydroxy,-NH-C-aLkye férieurazido, ,'R20 EMI142.6 <Desc/Clms Page number 143> EMI143.1 un groupe 1-ou 2-naphtyle de la formule EMI143.2 - (CH-) ,- O --Il Q - 2Cm*\0' "15 3 EMI143.3 un groupe 1-ou 2-naphtyloxy de la formule EMI143.4 - ) ,'S'alkyle Lµ&commat;-'4'p - (R13) 2. 0 ou un groupe 1- (R 13) p EMI143.5 de la formule EMI143.6 <Desc/Clms Page number 144> EMI144.1 Q R8 représente un grcupe '-15 , un halogène, n 15 - ) Q,-0-alkyle inférieur, un groupe 1-ou n (Dl 1-- (R13) EMI144.2 2-naphtyloxy de la formule EMI144.3 - .,-S-alkyle inférieur, 'ë&commat;
    -''p - )--0- ou un groupe 1-ou 2- 2 m EMI144.4 naphtylthio de la formule EMI144.5 EMI144.6 représente un groupe céto ou EMI144.7 <Desc/Clms Page number 145> EMI145.1 représente un halogène ou-Y-R-- ; J-U 16 R-,R'-,'RetR'sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieurs ou bien R'-,R et R'12 représentent de l'hydrogène et R représente EMI145.2 R13 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle ;
    R14 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy infériruer de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy ; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre ; p est égal à un, deux ou trois à la condition que p ne soit supérieur à un que dans le cas où R13 ou R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro ; R15 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ; Y représente de l'oxygène ou du soufre ;
    EMI145.3 R16 un groupe alkyle inférieur J-b <Desc/Clms Page number 146> de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe EMI146.1 ou bien les groupes R se rejoignent pour former 16 un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué, ce cycle pouvant comporter un substituant alkyle infé- rieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di (alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone) sur un ou plusieurs de ses atomes de carbone ; R19 représente un groupe alkyle infé- rieur, benzyle ou phénylméthyle ; R20 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phénétyle ; R6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, EMI146.2 R17 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle ;
    EMI146.3 de l'hydrogène ou un groupe - Lo alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R'7 pris ensemble représentent un groupe 17 IR-- EMI146.4 - (CI-12) -,'23''= / <Desc/Clms Page number 147> EMI147.1 représente de l'hydrogène ou un EMI147.2 groupe alkyle inférieur, - g, S 0 N EMI147.3 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alkyle inférieurs ; et représente un groupe alkyle inférieur 2.
    Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ou phényle R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, CF,- (CH)-NH, EMI147.4 - - O)-OH, OH 'TTO)''2-r'-CH.-SH, 2' 1 H H - (CH)-S-CH,- -OH, NH2 0 0 ou - CH--C-NH-- ) -C-NH <Desc/Clms Page number 148> EMI148.1 à la condition que ne représente de l'hydrogène que dans le cas où R est différent de l'hydrogène R de l'hydrogène ou un groupe cyclohexyle ou phényle ; R de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à EMI148.2 4 atomes de carbone ouzo .
    - CH-/0\-OH,-CHO)-OH,-CH-OH, OH -CH N' 2 H H 1 &num;NH - NH 0 0 Il - EMI148.3 R représente de l'hydrogène, un groupe 6 alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un ion de sel de métal alcalin, EMI148.4 <Desc/Clms Page number 149> R18 représente R17 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou cyclohexyle ; R18 représente un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle ; R-représerte un groupe alkyle à chaîne EMI149.1 droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone EMI149.2 R - m-- 14 EMI149.3 R3 un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes EMI149.4 de carbone, (CH)-NH-, /r ou- R14 "N N ;
    R7 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle, amino, -O- alkyle inférieur dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, EMI149.5 l-naphtyloxy, 2-naphtyloxy,-S-alkyle inférieur dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, <Desc/Clms Page number 150> EMI150.1 EMI150.2 - ou 2-napntyltnio représente un groupe-O-alkyle inféo L-naphtyltniorieur,-S-alkyle inférieur, EMI150.3 dans lequel l'alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un groupe phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle ;
    les R10 représentent tous deux un groupe fluoro, EMI150.4 chloro ou-Y-R-- ; 16 Y représente 0 ou S représente un groupe alkyle inférieur - Lb à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou bien les groupes R16 rejoignent pour former un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué, ce cycle pouvant comporter un substituant méthyle ou diméthyle sur un ou plusieurs de ses carbones disponibles ; EMI150.5 R-,R'i-j'PietR'représentent'tous de l'hydrogène ou bien Rll représente un groupe phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle et R',R et R'12 représentent tous de l'hydrogène ; r est un nombre entier de 1 à 4 ; m est égal à zéro, un ou deux ; R13 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy ;
    <Desc/Clms Page number 151> R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy ; et R24 représente un groupe phényle.
    3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que : X représente un groupe EMI151.1 EMI151.2 ou ou Y COOR6 EMI151.3 R représente de. l'hydrogène ou du méthyle ; R représente de l'hydrogène, du méthyle ou un groupe -(CH2)4-NH2, à la condition que Rlne représente de l'hydrogène que dans le cas où R est différent de l'hydrogène ; R4 représente un groupe cyclohexyle ou <Desc/Clms Page number 152> EMI152.1 phényle R6 de l'hydrogène, un groupe b alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un ion de sel de métal alcalin ; R7 représente de l'hydrogène ou un groupe cyclohexyle, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de EMI152.2 carbone, - ' R13 - O-H,), ) O).
    13 13 EMI152.3 m est égal à zéro, ou deux (CH) IlR13 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy ; et t est égal à 2 ou 3.
    4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un groupe EMI152.4 5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R représente un groupe phényle et R3 un groupe benzyle.
    6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, RI du méthyle, R, du cyclohexyle et R6 de l'hydrogène.
    7. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, <Desc/Clms Page number 153> EMI153.1 R. du méthyle, phényle et de l'hydrogène. J-4 b 8. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R EMI153.2 de l'hydrogène, cyclohexyle et de l'hydrogène. 4 o 9. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un groupe EMI153.3 10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    11. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R de l'hydrogène et R6 de l'hydrogène.
    12. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R de l'hydrogène et R6 du méthyle.
    13. Composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, EMI153.4 du méthyle et R6 de l'hydrogène.
    14. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un groupe <Desc/Clms Page number 154> EMI154.1 15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    16. Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R de l'hydrogène et R6 de l'hydrogène.
    17. Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, EMI154.2 R. du méthyle et R6 l'hydrogène. J-6 18. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que X représente un groupe EMI154.3 19. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que R7 représente de l'hydrogène.
    20. Composé suivant la revendication 19, EMI154.4 caractérisé en ce que représente du phényle, du-(CH)-NH, de l'hydrogène, et de l'hydrogène.
    R221. Composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R2 représente du phényle, R3 du (CH)..-CH, R de l'hydrogène, R du mêthyle et R6 de l'hydrogène. <Desc/Clms Page number 155> EMI155.1
    22. Composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R2 représente du phényle, EMI155.2 R jan R3 EMI155.3 R de l'hydrogène, R du méthyle et de l'hydrogène.
    23. Composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R2 représente du phényle, EMI155.4 R représente-CH 2 EMI155.5 R de l'hydrogène, du et de l'hydrogène.
    24. Composé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et EMI155.6 du benzyle.
    25. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, R du méthyle et R6 de l'hydrogène.
    26. Composé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est constitué par le monochlorhydrate de 1-[N-[ (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4- phénylbutyl]-L-alanyl]-L-proline.
    27. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, R1 du méthyle et R6 du méthyle.
    28. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydro- EMI155.7 gène, R du méthyle et de l'éthyle. i 6 29. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, R du méthyle et R6 du n-propyle. <Desc/Clms Page number 156>
    30. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, EMI156.1 R du méthyle et de l'isopropyle. - L b 31. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R EMI156.2 de l'hydrogène et de l'hydrogène. 6 32. Composé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, R1 un groupe -(CH2)4-NH2 et R6 de l'hydrogène.
    33. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que R7 représente un groupe EMI156.3 34. Composé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    35. Composé suivant la revendication 34, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R EMI156.4 de l'hydrogène et de l'hydrogène. 6 36. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que R7 représente un groupe EMI156.5 37. Composé suivant la revendication 36, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    38. Composé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R EMI156.6 de l'hydrogène et R6 de l'hydrogène. b <Desc/Clms Page number 157> 39. Composé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que R représente du méthyle, EMI157.1 Ru l'hydrogène et du méthyle.
    40. Composé suivant la revendication 37, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, R du méthyle et de l'hydrogène. de41. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que R7 représente du phényle.
    42. Composé suivant la revendication 41, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    43. Composés suivant la revendication 42, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, Ru du méthyle et R6 de l'hydrogène.
    44. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que R7 représente du cyclohexyle.
    45. Composé suivant la revendication 44, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle.
    46. Composés suivant la revendication 45, caractérisé en ce que R représente de l'hydrogène, EMI157.2 R du méthyle et de l'hydrogène.
    47. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, EMI157.3 - (CH2) '- EMI157.4 - (CH,),-NH,,- -OH.- 2 4 - (CH,),-OH,- ou 2 4 2- - ) -SH,.. <Desc/Clms Page number 158> EMI158.1 et en ce que m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.
    48. Composé suivant la revendication 47, caractérisé en ce que R représente du méthyle. EMI158.2
    49. Composé de la formule : 0 R 0 Il R3-CH-C-CH2-NH-CH-C-X 1 (L) NH I ! 1 R2 EMI158.3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable celui-ci, formule dans laquelle : X représente : EMI158.4 <Desc/Clms Page number 159> EMI159.1 EMI159.2 R représente un groupe inférieur, alkyle inférieur substitué par halo, EMI159.3 <Desc/Clms Page number 160> EMI160.1 - 2) N) :
    OD- (CH2) r'2 r N Ij 1 H H H - (CH-) -NH,- ) -SH,- ) -S-alkyle NH - (CH)-NH-C 2 "NH NH2 - - (CH2) m 0 -2nr (14) N n N R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, EMI160.2 <Desc/Clms Page number 161> EMI161.1 alkyle inférieur. substitué tué !o,-(CH.,)-cycloalkvLe, EMI161.2 - OY-OH,- ,- OH 2 2 r 2 OH H 'rT'r'.- ) -NH,- ) -SH, N N NH NH - (CH)-S-aIkyleinSrLeu- NH2 0 il - EMI161.3 R5 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 5 EMI161.4 <Desc/Clms Page number 162> EMI162.1 -(CH2) H "N H H H H - (CH)-NH,- ) -SH,- ) -S-alkyleinférieur, 0 2 - f NH 0 - H-C- - NH2 EMI162.2 r est un nombre entier de 1 à 4 représente de un groupe-alkyle inférieur, halogène, céto, EMI162.3 o/R19 il-N hydroxy,-NH-C-alkyle o' azidoami.-, io 20 "-R20 Il - - ,- < 2rr ri 2 m (R14) p (R13) p - 2) '-2)
    '-(CH2m- o N zo 5 <Desc/Clms Page number 163> EMI163.1 un groupe 1-ou 2-naphtyle de la formule EMI163.2 - (CH)-cycloalkyle, - (CH 2) o (R14) p 2 m "'" > < ]. .
    S&commat;-''p 0 - -N" .-0-aiad. ) 0\, 15 3 "* R15 M 0 (Pl 3) p EMI163.3 unrgroupe 1-ou 2-naphtyloxy de la formule r EMI163.4 -0- inférieur, m o (R 14) p - groupe 1- hio m (Rm3\ 13'p EMI163.5 de la formule EMI163.6 <Desc/Clms Page number 164> EMI164.1 a R8 représente un groupe céto, 8 il 11-11 15 un halogène,-o-C-N ""15 - ) -0-.). inférieur, un groupe 1- (13) EMI164.2 ou 2-naphtyloxy de la formule EMI164.3 - -S-alkyle inférieur, Ig 'p - - un groupe 1-ou 2- 2 13 P EMI164.4 naphtylthio de la formule EMI164.5 EMI164.6 Rn représente un groupe céto ou EMI164.7 <Desc/Clms Page number 165> EMI165.1 R représente un halogène ou-Y-R. ;
    10 l R,R'-,i'R-..,stR'représentent indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, représentent de l'hydrogène et Rll représente un groupe EMI165.2 R13 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyie inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inféieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio infé- rieur de 1 à 4 atomes de carbone, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle ; R14 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbom, alkylthio infé- rieur de 1 à 4 atomes de carbone, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy ; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre ;
    p est égal à un, deux ou trois, à la condi- tion que p ne soit supérieur à 1 que dans le cas où R13 ou R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro ; R15 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ; Y représente de l'oxygène ou du soufre ; EMI165.3 R16 représente un groupe alkyle inférieur 16 <Desc/Clms Page number 166> EMI166.1 de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe EMI166.2 EMI166.3 ou bien les groupes R16 rejoignent pour former un J-b cycle pentagonal ou hexagonal non substitué, ce cycle pouvant comporter un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di (alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone) sur un ou plusieurs de ses atomes de carbone ;
    R19 représente un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phénétyle ; R20 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurbenzyle ou phénétyle ; et EMI166.4 de l'hydrogène ou un groupe 6 alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle ou EMI166.5 dans lequel R17 représente de l'hydrogène ou un groupe EMI166.6 alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle, et J-O présente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien et J-/JLo pris ensemble représentent un groupe EMI166.7 <Desc/Clms Page number 167> 50.
    Composition pharmaceutique utilisée pour le traitement de l'hypertension comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et un composé hypotenseur de la formule : EMI167.1 dans laquelle R, R1, R2, R3 et X sont tels que définis dans la revendication 1.
    51. Procédé de traitement de l'hypertension chez un hôte mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une quantité efficace de la composition de la revendication 50.
    52. Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et un composé inhibiteur d'enképalinase de la formule : EMI167.2 EMI167.3 dans laquelle R, R.,R.,R.R et sont tels que J- j b 6 définis dans la revendication 1.
    53. Procédé pour soulager la douleur chez un hôte mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration d'une quantité efficace de la composition de la revendication 52. <Desc/Clms Page number 168> EMI168.1 54. Composé de la formule EMI168.2 EMI168.3 dans laquelle halo représente Cl ou Br représente un groupe EMI168.4 EMI168.5 R3 représente de l'hydrogène ou un'- (CH2) ' groupe alkyle inférieur, 4p EMI168.6 EMI168.7 - (-J' inférieur substitué par halo, - ) -cycloalky,- ) -0)-OH r OH - (CH'- -OH, H 1 H n <Desc/Clms Page number 169> EMI169.1 - 2 2 r 21 2 r 1 H H NH H - (CH)-S-aDsiisoeor,' 2 r 2 r N, NH2 0 Il - (CH) -C-NH- EMI169.2 représente de l'hydrogyne ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur à 4 atomes de carbone, chloro,
    bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre p est égal à un, deux ou trois, à la condition que p ne soit supérieur à un que dans le cas où représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro et r est un nombre entier de 1 à 4.
    55. Composé suivant la revendication 54, caractérisé en ce que R est un groupe EMI169.3 <Desc/Clms Page number 170> ; RI, est un groupe EMI170.1 m est égal à zéro, un ou deux, et R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy.
    56. Composé suivant la revendication 55, caractérisé en ce que R représente EMI170.2 c 3 représente EMI170.3 et halo représente Cl. EMI170.4
    57. Composé de la formule : o 0 R R il R2-C-i-TH-C-CH2- CH-C-OH 1 Ri EMI170.5 dans laquelle : R représente de l'hydrogène, Prot ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, EMI170.6 H - ) -Q,- ) -N-Prot,- ) -N-Prot, m H - (CH2) EMI170.7 - (CH)-0-Prot-(CH)--S-Prot,-(CH)-S-Prot ou- ) -S-Prot <Desc/Clms Page number 171> EMI171.1 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halo, EMI171.2 - o-Prot, 2) r 0 (CH2) - (CHO-O-Prot.- ) .--. j, 2 r ' O-Prot H - (CH N- (CH-S-Prot- (CH - ) -r--N,- ) ) inférieur, N 1 Prot - N o ou- la condition que R ne représente EMI171.3 de l'hydrogène que dans le cas où R est différent de l'hydrogène ;
    Prot est un groupe de protection facilement séparable R2 représente un groupe EMI171.4 <Desc/Clms Page number 172> EMI172.1 < 1 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, EMI172.2 EMI172.3 - (CH2)--OC, alkyle inférieur substitué par halo, - (CH)-cycloalkyle,- ) --0)---OH r OH - (CH2)'-2) H H - - ) -NH- ) -SH, N r.
    H .
    - (CH)-S-alle EMI172.4 <Desc/Clms Page number 173> EMI173.1 représente de l'. ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle ou hydroxy ; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre p est égal à un, deux ou trois, à la condition que p ne soit supérieur à un que dans le cas où représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, chloro ou fluoro ; et r est un nombre entier de 1 à 4.
    58. Composé suivant la revendication 57, caractérisé en ce que R2 représente un groupe EMI173.2 0 R3 représente un groupe EMI173.3 m est égal à zéro, un ou deux ; R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy ; R représente un groupe méthyle ; et EMI173.4 R représente de l'hydrogène.
    59. Composé suivant la revendication 58, caractérisé en ce que R2 représente du phényle et R3 du benzyle. <Desc/Clms Page number 174>
    60. Composé suivant la revendication 57, caractérisé en ce que : R représente EMI174.1 R3 représente EMI174.2 m est égal à 0, 1 ou 2 ; R14 représente de l'hydrogène ou un groupe méthylgméthoxy, méthylthio, chloro, bromo, fluoro ou hydroxy ; R représente un groupe de protection aisément séparable, et R représente du méthyle.
    61. Composé suivant la revendication 50, caractérisé en ce que R2 représente du phényle, R du EMI174.3 benzyle et R Il - -0/. EMI174.4
    62. Composés de peptide substitués et leurs intermédiaires, leur préparation et leur utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.
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