JPH0517420A - 置換ペプチド化合物の中間体 - Google Patents
置換ペプチド化合物の中間体Info
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- JPH0517420A JPH0517420A JP3231633A JP23163391A JPH0517420A JP H0517420 A JPH0517420 A JP H0517420A JP 3231633 A JP3231633 A JP 3231633A JP 23163391 A JP23163391 A JP 23163391A JP H0517420 A JPH0517420 A JP H0517420A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 薬理学的活性を有する置換ペプチド化合物を
製造するための中間体を提供する。 【構成】 この中間体は、下記式 で示される化合物。〔式中、ｈａｌｏはクロロまたはブ
ロモ、Ｒ２は Ｒ３は、水素、低級オルキル、 Ｒ１４は水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、ｍ
は０，１，２，３または４、Ｐは１，２または３、ｒは
１〜４の整数を示す〕
製造するための中間体を提供する。 【構成】 この中間体は、下記式 で示される化合物。〔式中、ｈａｌｏはクロロまたはブ
ロモ、Ｒ２は Ｒ３は、水素、低級オルキル、 Ｒ１４は水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、ｍ
は０，１，２，３または４、Ｐは１，２または３、ｒは
１〜４の整数を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換ペプチド化合物の中
間体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規置換ペプ
チド化合物およびその塩類を製造するための中間体に関
する。
間体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新規置換ペプ
チド化合物およびその塩類を製造するための中間体に関
する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る中間体は、式:
【化８】
で示され、かかる化合物［ＩＩ］を用いることによっ
て、次式[Ｉ]で示される置換ペプチド化合物およびその
塩類を製造することができる:
て、次式[Ｉ]で示される置換ペプチド化合物およびその
塩類を製造することができる:
【化９】
[式中、Ｘは
【化１０】
【化１１】
アルキル)、アジド、アミノ、
【化１２】
で示される１−もしくは２−ナフチル、−(ＣＨ2)m−
(シクロアルキル)、
(シクロアルキル)、
【化１３】
で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−
(低級アルキル)、
(低級アルキル)、
【化１４】
で示される１−もしくは２−ナフチルチオ;Ｒ8はケト、
ハロゲン、
ハロゲン、
【化１５】
で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−
(低級アルキル)、
(低級アルキル)、
【化１６】
で示される１−もしくは２−ナフチルチオ;Ｒ9はケトま
たは
たは
【化１７】
Ｒ10はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ16;Ｒ11、Ｒ'11、Ｒ12お
よびＲ'12はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、
もしくはＲ'11、Ｒ12およびＲ'12はそれぞれ水素、Ｒ11
は
よびＲ'12はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、
もしくはＲ'11、Ｒ12およびＲ'12はそれぞれ水素、Ｒ11
は
【化１８】
Ｒ13は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェ
ニルメチル;Ｒ14は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ;mは０、１、２、３または
４;pは１、２または３(但しＲ13とＲ14のいずれかが水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場
合、pは１より大なる整数);Ｒ15は水素または炭素数１
〜４の低級アルキル;Ｙは酸素または硫黄;Ｒ16は炭素数
１〜４の低級アルキルまたは
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェ
ニルメチル;Ｒ14は水素、炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシ;mは０、１、２、３または
４;pは１、２または３(但しＲ13とＲ14のいずれかが水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場
合、pは１より大なる整数);Ｒ15は水素または炭素数１
〜４の低級アルキル;Ｙは酸素または硫黄;Ｒ16は炭素数
１〜４の低級アルキルまたは
【化１９】
もしくは２個のＲ16が合して構成される非置換５〜６員
環式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素数原子
が炭素数１〜４の低級アルキル置換基またはジ(低級(炭
素数１〜４の)アルキル)置換基を有する置換５〜６員環
式基;Ｒ4は水素、低級アルキル、
環式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素数原子
が炭素数１〜４の低級アルキル置換基またはジ(低級(炭
素数１〜４の)アルキル)置換基を有する置換５〜６員環
式基;Ｒ4は水素、低級アルキル、
【化２０】
Ｒ5は水素、低級アルキル、
【化２１】
rは１〜４の整数;Ｒ19は低級アルキル、ベンジルまたは
フェネチル;Ｒ20は水素、低級アルキル、ベンジルまた
はフェネチル;Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、
フェネチル;Ｒ20は水素、低級アルキル、ベンジルまた
はフェネチル;Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、
【化２２】
、−(ＣＨ2)2−ＮＨ2、−(ＣＨ2)3−ＮＨ2、−(ＣＨ2)4
−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、−(Ｃ
Ｈ2)4−ＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＳＨ、−(ＣＨ2)3−ＳＨま
たは−(ＣＨ2)4−ＳＨ;Ｒ1は水素、低級アルキル、ハロ
置換(低級)アルキル、
−ＮＨ2、−(ＣＨ2)2−ＯＨ、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、−(Ｃ
Ｈ2)4−ＯＨ、−(ＣＨ2)2−ＳＨ、−(ＣＨ2)3−ＳＨま
たは−(ＣＨ2)4−ＳＨ;Ｒ1は水素、低級アルキル、ハロ
置換(低級)アルキル、
【化２３】
Ｒ2は
【化２４】
Ｒ3は水素、低級アルキル、
【化２５】
【化２６】
(m,Ｒ14、pおよびrは前記と同意義);Ｒ6は水素、低級ア
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、 Ｒ17は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル、Ｒ18は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはフェニル、もしくはＲ17とＲ18が合して−(ＣＨ2)2
−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、 Ｒ17は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル、Ｒ18は水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはフェニル、もしくはＲ17とＲ18が合して−(ＣＨ2)2
−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【化２７】
を形成;Ｒ21およびＲ22はそれぞれ個別に水素または低
級アルキル;Ｒ23は低級アルキルを表わす]。
級アルキル;Ｒ23は低級アルキルを表わす]。
【０００３】式[Ｉ]中、種々の記号の定義に用いた用語
はそれぞれ次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７
を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含し、特に炭素数
４を越えない低級アルキルが好ましく、メチルおよびエ
チルが最も好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低
級アルキルチオは酸素または硫黄に結合した前記のよう
な低級アルキルを包含する。
はそれぞれ次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７
を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含し、特に炭素数
４を越えない低級アルキルが好ましく、メチルおよびエ
チルが最も好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低
級アルキルチオは酸素または硫黄に結合した前記のよう
な低級アルキルを包含する。
【０００４】シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式
基を飽和し、このうちシクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。
基を飽和し、このうちシクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが最も好ましい。
【０００５】ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロ
を包含する。
を包含する。
【０００６】ハロ置換(低級)アルキルは、１個ないしそ
れ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換さ
れた前記のような低級アルキル基、たとえばトリフルオ
ロメチル(これが好ましい)、ペンタフルオロエチル、
２,２,２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チルなどを包含する。
れ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換さ
れた前記のような低級アルキル基、たとえばトリフルオ
ロメチル(これが好ましい)、ペンタフルオロエチル、
２,２,２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメ
チルなどを包含する。
【０００７】
【化２８】
はそれぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形成
炭素原子に結合し得ることを表わす。
炭素原子に結合し得ることを表わす。
【０００８】次に化合物[Ｉ]の製造法について説明す
る。化合物[Ｉ]は、式:
る。化合物[Ｉ]は、式:
【化２９】
[式中、haloはハロゲン(好ましくはクロロまたはブロ
モ)を表わす。Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示される
ケトン(本発明中間体)[ＩＩ]と、式:
モ)を表わす。Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で示される
ケトン(本発明中間体)[ＩＩ]と、式:
【化３０】
[式中、Ｘ、ＲおよびＲ1は前記と同意義]で示されるペ
プチドエステル[ＩＩＩ]を、炭酸水素ナトリウムのよう
な塩基の存在下に反応させ、必要に応じてＲ6エステル
基を脱離させることによって得ることができる。
プチドエステル[ＩＩＩ]を、炭酸水素ナトリウムのよう
な塩基の存在下に反応させ、必要に応じてＲ6エステル
基を脱離させることによって得ることができる。
【０００９】本発明のケトン中間体[ＩＩ]は、式：
【化３１】
［式中、Ｒ40はベンジルオキシカルボニルのようのな保
護基、haloはハロゲンを表わす。Ｒ3は前記と同意義]で
示されるケトン[ＩＶ]を臭化水素と酢酸で処理し、次い
でこれと式:
護基、haloはハロゲンを表わす。Ｒ3は前記と同意義]で
示されるケトン[ＩＶ]を臭化水素と酢酸で処理し、次い
でこれと式:
【化３２】
[式中、Ｒ2およびhaloは前記と同意義]で示される酸ハ
ライド[Ｖ]を炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。
ライド[Ｖ]を炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。
【００１０】以上に述べた種々の反応において、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ3およびＲ5のいずれかまたはそのすべてが
1、Ｒ3およびＲ5のいずれかまたはそのすべてが
【化３３】
である場合、反応の間にこれらの基中のヒドロキシ、ア
ミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル官
能基を保護すべきである。適当な保護基は、ベンジルオ
キシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルなど、およびニトロ(グアニ
ジニルの場合)を包含する。保護基は、これをたとえば
水素化、酸との処理または反応完結を達成する他の公知
方法により脱離する。
ミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル官
能基を保護すべきである。適当な保護基は、ベンジルオ
キシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルなど、およびニトロ(グアニ
ジニルの場合)を包含する。保護基は、これをたとえば
水素化、酸との処理または反応完結を達成する他の公知
方法により脱離する。
【００１１】化合物［Ｉ]およびその薬理学的に許容さ
れる塩類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペ
プチドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩ
Ｉへの変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高
血圧症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギ
オテンシノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵
素レニンの作用によりアンギオテンシンＩを産生する。
アンギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素(ＡＣ
Ｅ)によりアンギオテンシンＩＩに変換する。アンギオ
テンシンＩＩは血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳
類(たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる
物質として関連性がある。化合物［Ｉ]は、アンギオテ
ンシン変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテ
ンシンＩＩの生成を減退または阻止することにより、ア
ンギオテンシノーゲン→(レニン)→アンギオテンシンＩ
→アンギオテンシンＩＩ系に介在する。このように化合
物[Ｉ]１種(または混合物)を含む組成物を投与すること
により、高血圧症の哺乳類(たとえばヒト)のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約０．１〜１００mg(好ましくは約１
〜５０mg)／kg(体重)／日の投与量を基準としこれを１
日当り１回好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適
当である。活性物質は経口的に投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口
的に投与してもよい。
れる塩類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペ
プチドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩ
Ｉへの変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高
血圧症を軽減または緩和させるのに有用である。アンギ
オテンシノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵
素レニンの作用によりアンギオテンシンＩを産生する。
アンギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素(ＡＣ
Ｅ)によりアンギオテンシンＩＩに変換する。アンギオ
テンシンＩＩは血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳
類(たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる
物質として関連性がある。化合物［Ｉ]は、アンギオテ
ンシン変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテ
ンシンＩＩの生成を減退または阻止することにより、ア
ンギオテンシノーゲン→(レニン)→アンギオテンシンＩ
→アンギオテンシンＩＩ系に介在する。このように化合
物[Ｉ]１種(または混合物)を含む組成物を投与すること
により、高血圧症の哺乳類(たとえばヒト)のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約０．１〜１００mg(好ましくは約１
〜５０mg)／kg(体重)／日の投与量を基準としこれを１
日当り１回好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適
当である。活性物質は経口的に投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口
的に投与してもよい。
【００１２】
（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎａｓｅ）抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故このような化合物[Ｉ]また
はその薬理学的に許容される塩類の１種ないし１種以上
の混合物を含有する組成物を投与することにより、哺乳
類の苦痛を軽減することができる。活性化合物約０．１
〜１００mg(好ましくは約１〜５０mg)／kg(体重)／日の
投与量を基準としてこれを１日当り１回、好ましくは２
〜４回に分けて投与することにより所望の鎮痛活性を現
わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下
投与のような非経口的方法で投与してもよい。
剤として有用である。それ故このような化合物[Ｉ]また
はその薬理学的に許容される塩類の１種ないし１種以上
の混合物を含有する組成物を投与することにより、哺乳
類の苦痛を軽減することができる。活性化合物約０．１
〜１００mg(好ましくは約１〜５０mg)／kg(体重)／日の
投与量を基準としてこれを１日当り１回、好ましくは２
〜４回に分けて投与することにより所望の鎮痛活性を現
わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下
投与のような非経口的方法で投与してもよい。
【００１３】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物
の製造法を具体的に説明する。ＬＨ−２０はpharmacia
Ｆine Ｃhemicalsから商業的に入手できるセファデ
ックス・クロマトグラフィーゲルである。なお、実施例
中温度(℃)を単に「°」で表示することもある。
の製造法を具体的に説明する。ＬＨ−２０はpharmacia
Ｆine Ｃhemicalsから商業的に入手できるセファデ
ックス・クロマトグラフィーゲルである。なお、実施例
中温度(℃)を単に「°」で表示することもある。
【００１４】実施例１
１−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン
・一塩酸塩の製造:− (a)(Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン・臭化水素酸塩の製造:− (Ｓ)−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル５
１．４gを、酢酸２５２mlおよび酢酸中３．４５Ｎ臭化
水素３４８mlの混合物に溶解し、室温で１．５時間保持
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテルで沈殿さ
せ、(Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン・臭化水素酸塩３６．６gを得る。m．p．(１
７５℃)で１７７〜１７９℃。
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン
・一塩酸塩の製造:− (a)(Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン・臭化水素酸塩の製造:− (Ｓ)−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル５
１．４gを、酢酸２５２mlおよび酢酸中３．４５Ｎ臭化
水素３４８mlの混合物に溶解し、室温で１．５時間保持
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテルで沈殿さ
せ、(Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２
−ブタノン・臭化水素酸塩３６．６gを得る。m．p．(１
７５℃)で１７７〜１７９℃。
【００１５】(b)(Ｓ)−Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ−
１−(フェニルメチル)プロピル]ベンズアミドの製造:− (Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブ
タノン・臭化水素酸塩３６．３g(１３０．３ミリモル)
を、乾燥テトラヒドロフラン５２０mlとトリエチルアミ
ン１８．２ml(１３０．３ミリモル)に、１０分間に渡っ
て攪拌しながら懸濁する。混合物を氷浴上に置き、ベン
ゾイルクロリド１５．２ml、次いで炭酸水素ナトリウム
１０．９５gを加える。５分後、氷浴を除き、混合物を
室温で１．５時間保持する。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を水性メタノール(１０％水)１０００mlに吸収
させる。沈殿を濾集し、メタノールで洗い、(Ｓ)−Ｎ−
[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]ベンズアミド２５．３gを得る。m．p．(１６０℃)
１７０〜１７２℃分解);[α]23 D＝−１２９°(ジメチル
ホルムアミド中、c＝１．７)。
１−(フェニルメチル)プロピル]ベンズアミドの製造:− (Ｓ)−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブ
タノン・臭化水素酸塩３６．３g(１３０．３ミリモル)
を、乾燥テトラヒドロフラン５２０mlとトリエチルアミ
ン１８．２ml(１３０．３ミリモル)に、１０分間に渡っ
て攪拌しながら懸濁する。混合物を氷浴上に置き、ベン
ゾイルクロリド１５．２ml、次いで炭酸水素ナトリウム
１０．９５gを加える。５分後、氷浴を除き、混合物を
室温で１．５時間保持する。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を水性メタノール(１０％水)１０００mlに吸収
させる。沈殿を濾集し、メタノールで洗い、(Ｓ)−Ｎ−
[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]ベンズアミド２５．３gを得る。m．p．(１６０℃)
１７０〜１７２℃分解);[α]23 D＝−１２９°(ジメチル
ホルムアミド中、c＝１．７)。
【００１６】(c)１−[Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの
製造:− アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド５０mlに、Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエ
ステル２．４２g(１０ミリモル)、炭酸水素ナトリウム
０．８４０gおよび(Ｓ)−Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ
−１−(フェニルメチル)プロピル]ベンズアミド３．０
１gを混合して室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧
下、その原容量の約半分に濃縮し、残留物を酢酸エチル
に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウムを洗い、粗生成物
２．２５gを得る。この物質を酢酸エチル:メタノール
(９５:５)に吸収させ、シリカゲルカラム１３５gに適用
して酢酸エチル:メタノール(９５:５)で溶離し、１−
[Ｎ−[(Ｓ)−３−ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステル０．８６０gを得る。
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの
製造:− アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド５０mlに、Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエ
ステル２．４２g(１０ミリモル)、炭酸水素ナトリウム
０．８４０gおよび(Ｓ)−Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ
−１−(フェニルメチル)プロピル]ベンズアミド３．０
１gを混合して室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧
下、その原容量の約半分に濃縮し、残留物を酢酸エチル
に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウムを洗い、粗生成物
２．２５gを得る。この物質を酢酸エチル:メタノール
(９５:５)に吸収させ、シリカゲルカラム１３５gに適用
して酢酸エチル:メタノール(９５:５)で溶離し、１−
[Ｎ−[(Ｓ)−３−ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステル０．８６０gを得る。
【００１７】(d)１−Ｎ−[(Ｓ)−３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製造:− 酢酸中１．５Ｎ塩酸溶液１０mlに、１−[Ｎ−[(Ｓ)−３
−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチル
エチルエステル０．７４０g(１．４６ミリモル)を溶解
し、室温で３０分間保持する。これを濃縮し、水に溶解
して濾過し、凍結乾燥して１−[Ｎ−(Ｓ)−３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−
アラニル]−Ｌ−プロリン・一塩酸塩０．６００gを得
た。m．p．８３〜１６３℃;[α]25 D＝−１０９°(メタ
ノール中、c＝１．０４);Ｒf０．６(シリカゲル上、ブ
タノール／酢酸／水(４:１:１))。 元素分析、Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・１．６５Ｈ2Ｏとし
て、 計算値;Ｃ,５７．９９％;Ｈ,６．４８％;Ｎ,８．１２
％;Ｃl,６．８５％、 実測値;Ｃ,５７．９９％;Ｈ,６．３９％;Ｎ,８．０９
％;Ｃl,６．９５％。
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｌ−プロリン・一塩酸塩の製造:− 酢酸中１．５Ｎ塩酸溶液１０mlに、１−[Ｎ−[(Ｓ)−３
−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチル
エチルエステル０．７４０g(１．４６ミリモル)を溶解
し、室温で３０分間保持する。これを濃縮し、水に溶解
して濾過し、凍結乾燥して１−[Ｎ−(Ｓ)−３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−
アラニル]−Ｌ−プロリン・一塩酸塩０．６００gを得
た。m．p．８３〜１６３℃;[α]25 D＝−１０９°(メタ
ノール中、c＝１．０４);Ｒf０．６(シリカゲル上、ブ
タノール／酢酸／水(４:１:１))。 元素分析、Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・１．６５Ｈ2Ｏとし
て、 計算値;Ｃ,５７．９９％;Ｈ,６．４８％;Ｎ,８．１２
％;Ｃl,６．８５％、 実測値;Ｃ,５７．９９％;Ｈ,６．３９％;Ｎ,８．０９
％;Ｃl,６．９５％。
【００１８】実施例２
Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘ
キシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエ
チルエステルの製造:− シクロヘキシルアミン(７０．３５ml)および重炭酸ナト
リウム(１２．９g)を２００mlの無水エタノールに、氷
浴中攪拌しながら懸濁する。これらブロモ酢酸・１,１
−ジメチルエステルエステル(２０．７８ml)を滴下す
る。氷浴を取外す。室温で２４時間後、反応混合物を濃
縮乾固し、クロロホルムに入れ、水洗する。粗生成物
(４２g)をシリカゲルにて酢酸エチル／ヘキサン(２:１)
で溶離するクロマトグラフィーに付し、２７．４gのＮ
−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルを得る。
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘ
キシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエ
チルエステルの製造:− シクロヘキシルアミン(７０．３５ml)および重炭酸ナト
リウム(１２．９g)を２００mlの無水エタノールに、氷
浴中攪拌しながら懸濁する。これらブロモ酢酸・１,１
−ジメチルエステルエステル(２０．７８ml)を滴下す
る。氷浴を取外す。室温で２４時間後、反応混合物を濃
縮乾固し、クロロホルムに入れ、水洗する。粗生成物
(４２g)をシリカゲルにて酢酸エチル／ヘキサン(２:１)
で溶離するクロマトグラフィーに付し、２７．４gのＮ
−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルを得る。
【００１９】b) Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−[Ｎ−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]グリシン
・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン
(４．４６g)、Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(４．２６g)、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(３．０６g)、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(４．１２g)およびトリエチルアミン(２．８ml)
を、４０mlのジメチルホルムアミド中室温で２０時間攪
拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル
に入れ、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を１０％
重硫酸カリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで中和洗浄
して、５．９gの粗生成物を得る。エーテル／ヘキサン
より晶出して、３．９７gのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]
グリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。m．
p．１０４〜１０５°。
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]グリシン
・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン
(４．４６g)、Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(４．２６g)、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(３．０６g)、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(４．１２g)およびトリエチルアミン(２．８ml)
を、４０mlのジメチルホルムアミド中室温で２０時間攪
拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル
に入れ、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を１０％
重硫酸カリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで中和洗浄
して、５．９gの粗生成物を得る。エーテル／ヘキサン
より晶出して、３．９７gのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]
グリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。m．
p．１０４〜１０５°。
【００２０】c) Ｎ−(Ｌ−アラニル)−Ｎ−シクロヘキ
シルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:
− 上記(b)のエステル生成物(３．９g)をパラジウム／炭素
触媒(１０％、７００mg)を具備するメタノールに入れ、
水素雰囲気下４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濃
縮乾固して２．６５gの粗製Ｎ−(Ｌ−アラニル)−Ｎ−
シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを得る。
シルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:
− 上記(b)のエステル生成物(３．９g)をパラジウム／炭素
触媒(１０％、７００mg)を具備するメタノールに入れ、
水素雰囲気下４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濃
縮乾固して２．６５gの粗製Ｎ−(Ｌ−アラニル)−Ｎ−
シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを得る。
【００２１】d) Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエ
チルエステルの製造:− 上記(c)の粗エステル生成物(２．６g)、重炭酸ナトリウ
ム(７６４mg)および実施例１(b)の(s)−Ｎ−[３−クロ
ロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]ベン
ザミド(２．７５g)を、２５mlのジメチルホルムアミド
に２０時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エ
チルに入れ、飽和炭酸ナトリウムで洗って４．７gの粗
生成物を得る。シリカゲルカラムにて酢酸エチル／メタ
ノール(９９:１)で溶離して精製を行い、１．５gのＮ−
[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘキシ
ルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１,１−ジメチルエ
チルエステルの製造:− 上記(c)の粗エステル生成物(２．６g)、重炭酸ナトリウ
ム(７６４mg)および実施例１(b)の(s)−Ｎ−[３−クロ
ロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]ベン
ザミド(２．７５g)を、２５mlのジメチルホルムアミド
に２０時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エ
チルに入れ、飽和炭酸ナトリウムで洗って４．７gの粗
生成物を得る。シリカゲルカラムにて酢酸エチル／メタ
ノール(９９:１)で溶離して精製を行い、１．５gのＮ−
[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４
−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘキシ
ルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。
【００２２】e) Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:
− 上記(d)のエステル生成物(５００mg)を５mlの１．５Ｎ
−塩酸／酢酸で３０分間処理し、次いで室温で濃縮乾固
する。粗生成物をメタノールに入れ、ＬＨ−２０カラム
にて精製し、４１３mgの生成物を得る。これをアセトニ
トリル／エーテル中で半結晶質とし、Ｎ−[Ｎ−[[(s)−
３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブ
チル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・
モノ塩酸塩を得る。１５４−１５７°(１３２°)、[α]
23 D＝−６７．４°(c＝１．３５、メタノール)。Ｒf＝
０,６０(少量不純分０．９２)(シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／濃アンモニア＝３０:１０:２)。元素分析 (Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして) 計算値;Ｃ６１．３５、Ｈ６．９９、Ｎ７．６７、Ｃl
６．４７ 実測値:Ｃ６１．０８、Ｈ６．７９、Ｎ７．６５、Ｃl
６．４６
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造:
− 上記(d)のエステル生成物(５００mg)を５mlの１．５Ｎ
−塩酸／酢酸で３０分間処理し、次いで室温で濃縮乾固
する。粗生成物をメタノールに入れ、ＬＨ−２０カラム
にて精製し、４１３mgの生成物を得る。これをアセトニ
トリル／エーテル中で半結晶質とし、Ｎ−[Ｎ−[[(s)−
３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブ
チル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−シクロヘキシルグリシン・
モノ塩酸塩を得る。１５４−１５７°(１３２°)、[α]
23 D＝−６７．４°(c＝１．３５、メタノール)。Ｒf＝
０,６０(少量不純分０．９２)(シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／濃アンモニア＝３０:１０:２)。元素分析 (Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして) 計算値;Ｃ６１．３５、Ｈ６．９９、Ｎ７．６７、Ｃl
６．４７ 実測値:Ｃ６１．０８、Ｈ６．７９、Ｎ７．６５、Ｃl
６．４６
【００２３】実施例３
Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニル
グリシン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルの製造:− エーテル(１００ml中のトリエチルアミン(１１．２５
g、０．１１モル)およびアニリン(９．３g、０．１０モ
ル)の溶液を、アルゴン雰囲気下氷浴中０°に冷却す
る。これにブロモ酢酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(１８g、０．０９３モル)を３０分にわたって添加す
る。得られる混合物を０°で１時間攪拌し、次いで室温
に加温し、一晩攪拌する。溶液を濾過し、エーテルでリ
ンスし、濾液を濃縮して６．９gの黄色油状物を得る。
Ｒf＝０．６、０．７(シリカゲル、酢酸エチル)。ＬＰ
Ｓ−１にて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(７:３)
を用いるクロマトグラフィーに付し、２．３gのＮ−フ
ェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを淡
黄色液体で得る。Ｒf＝０．７(シリカゲル、酢酸エチ
ル)。
−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニル
グリシン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルの製造:− エーテル(１００ml中のトリエチルアミン(１１．２５
g、０．１１モル)およびアニリン(９．３g、０．１０モ
ル)の溶液を、アルゴン雰囲気下氷浴中０°に冷却す
る。これにブロモ酢酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(１８g、０．０９３モル)を３０分にわたって添加す
る。得られる混合物を０°で１時間攪拌し、次いで室温
に加温し、一晩攪拌する。溶液を濾過し、エーテルでリ
ンスし、濾液を濃縮して６．９gの黄色油状物を得る。
Ｒf＝０．６、０．７(シリカゲル、酢酸エチル)。ＬＰ
Ｓ−１にて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(７:３)
を用いるクロマトグラフィーに付し、２．３gのＮ−フ
ェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを淡
黄色液体で得る。Ｒf＝０．７(シリカゲル、酢酸エチ
ル)。
【００２４】b) Ｎ−フェニル−Ｎ−[Ｎ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]グリシン・１,１
−ジメチルエチルエステルの製造:− 乾燥テトラヒドロフラン(５０ml)中のＮ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(２．８g、１２．７
mモル)の溶液を、アルゴン下ドライアイス−エタノール
浴中で冷却する。これにＮ−メチルモルホリン(１．２
８g、１２．７mモル)およびイソブチルクロロホルメー
ト(１．７３g、１２．７mモル)を加える。２０分後、Ｎ
−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステル
(３．７g、１２．７mモル)を加える。得られる混合物を
−２０°で１時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物
を酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸間に分配する。有機層を
１Ｎ−塩酸および１０％重炭酸ナトリウムで連続的に洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。ＬＰＳ−１にて酢酸
エチル／ヘキサン(３:１→１:１)の勾配で溶離するクロ
マトグラフィーに付し、４．０gのＮ−フェニル−Ｎ−
[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]
グリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを透明油状
物で得る。Ｒf＝０．４(シリカゲル、酢酸エチル)。
メトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]グリシン・１,１
−ジメチルエチルエステルの製造:− 乾燥テトラヒドロフラン(５０ml)中のＮ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(２．８g、１２．７
mモル)の溶液を、アルゴン下ドライアイス−エタノール
浴中で冷却する。これにＮ−メチルモルホリン(１．２
８g、１２．７mモル)およびイソブチルクロロホルメー
ト(１．７３g、１２．７mモル)を加える。２０分後、Ｎ
−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエステル
(３．７g、１２．７mモル)を加える。得られる混合物を
−２０°で１時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物
を酢酸エチルおよび１Ｎ−塩酸間に分配する。有機層を
１Ｎ−塩酸および１０％重炭酸ナトリウムで連続的に洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。ＬＰＳ−１にて酢酸
エチル／ヘキサン(３:１→１:１)の勾配で溶離するクロ
マトグラフィーに付し、４．０gのＮ−フェニル−Ｎ−
[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]
グリシン・１,１−ジメチルエチルエステルを透明油状
物で得る。Ｒf＝０．４(シリカゲル、酢酸エチル)。
【００２５】c) Ｎ−(Ｌ−アラニル)−Ｎ−フェニルグ
リシン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 上記(b)のエステル生成物(４．０g、９．７mモル)のエ
タノール(１２５ml)溶液および１０％パラジウム／炭酸
触媒を、水素流下１８時間攪拌する。溶液を濾過し、濃
縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸で抽出する。水
性層を重炭酸ナトリウムで塩基性となるまで処理し、酢
酸エチルで抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮して１．３gのＮ−(Ｌ−アラニル)
−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを白色固体で得る。Ｒf＝０．５２(少量スポット
０．６４)(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１:
１)。
リシン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 上記(b)のエステル生成物(４．０g、９．７mモル)のエ
タノール(１２５ml)溶液および１０％パラジウム／炭酸
触媒を、水素流下１８時間攪拌する。溶液を濾過し、濃
縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸で抽出する。水
性層を重炭酸ナトリウムで塩基性となるまで処理し、酢
酸エチルで抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮して１．３gのＮ−(Ｌ−アラニル)
−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを白色固体で得る。Ｒf＝０．５２(少量スポット
０．６４)(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１:
１)。
【００２６】d) Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルの製造:− 乾燥ジメチルホルムアミド中の、実施例１(b)の(s)−Ｎ
−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]ベンザミド(１．４g、４．７mモル)およびＮ−
(Ｌ−アラニル)−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメ
チルエチルエステル(１．３g、４．７mモル)の攪拌溶液
に、重炭酸ナトリウム(０．３８g、４．７mモル)および
沃化ナトリウム(０．７g、４．７mモル)を加える。室温
で一晩攪拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、
濾過する。濾液を１０％重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮して黄色油状物とする。ＬＰＳ−１
にて酢酸エチル／ヘキサン(１:１)→酢酸エチルの勾配
でクロマトグラフィーに付し、１．８gのＮ−[Ｎ−
[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニルグリシン
・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。Ｒf＝０．３
４(シリカゲル、酢酸エチル)。
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメチルエチルエ
ステルの製造:− 乾燥ジメチルホルムアミド中の、実施例１(b)の(s)−Ｎ
−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]ベンザミド(１．４g、４．７mモル)およびＮ−
(Ｌ−アラニル)−Ｎ−フェニルグリシン・１,１−ジメ
チルエチルエステル(１．３g、４．７mモル)の攪拌溶液
に、重炭酸ナトリウム(０．３８g、４．７mモル)および
沃化ナトリウム(０．７g、４．７mモル)を加える。室温
で一晩攪拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、
濾過する。濾液を１０％重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮して黄色油状物とする。ＬＰＳ−１
にて酢酸エチル／ヘキサン(１:１)→酢酸エチルの勾配
でクロマトグラフィーに付し、１．８gのＮ−[Ｎ−
[[(s)−３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニルグリシン
・１,１−ジメチルエチルエステルを得る。Ｒf＝０．３
４(シリカゲル、酢酸エチル)。
【００２７】e) Ｎ−[Ｎ−[[(s)−３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸塩の製造:− 塩酸／酢酸(１．７７Ｎ、１７．０ml)中の上記(d)のエ
ステル生成物(１．６g、２．９mモル)の溶液を、室温で
３０分間乾燥する。溶液を濃縮し、残渣をエーテルでト
リチュレートして淡黄色固体を得る。メタノール／エー
テルより再結晶して、０．８４gのＮ−[Ｎ−[[(s)−３
−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸
塩を白色結晶固体で得る。m．p．１４７〜１５９°(分
解)。Ｒf＝０．８(シリカゲル、ブタノール／酢酸／水
＝１:１:１)。[α]D＝−１２．７°(c＝１．５、メタノ
ール)。 元素分析(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．６５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ６２．７７、Ｈ５．８９、Ｎ７．８４、Ｃl
６．６２ 実測値:Ｃ６２．７７、Ｈ５．７０、Ｎ７．８４、Ｃl
６．１２
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸塩の製造:− 塩酸／酢酸(１．７７Ｎ、１７．０ml)中の上記(d)のエ
ステル生成物(１．６g、２．９mモル)の溶液を、室温で
３０分間乾燥する。溶液を濃縮し、残渣をエーテルでト
リチュレートして淡黄色固体を得る。メタノール／エー
テルより再結晶して、０．８４gのＮ−[Ｎ−[[(s)−３
−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸
塩を白色結晶固体で得る。m．p．１４７〜１５９°(分
解)。Ｒf＝０．８(シリカゲル、ブタノール／酢酸／水
＝１:１:１)。[α]D＝−１２．７°(c＝１．５、メタノ
ール)。 元素分析(Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．６５Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ６２．７７、Ｈ５．８９、Ｎ７．８４、Ｃl
６．６２ 実測値:Ｃ６２．７７、Ｈ５．７０、Ｎ７．８４、Ｃl
６．１２
【００２８】実施例４
(s)−１−[Ｎ−[[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル]−
Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニ
ンの製造:− Ｌ−アラニン(８９．１g、１モル)を２Ｎ−水酸化ナト
リウム(５００ml)に溶解し、０°に冷却する。これにベ
ンジルクロロホルメート(２０４．５g、１．２モル)お
よび４Ｎ−水酸化ナトリウム(２５０ml)を１時間にわた
って同時に滴下する。反応混合物を一晩攪拌(０°から
室温)し、酢酸エチル(５００ml×２)で洗う。水性部を
６Ｎ−塩酸でpＨ２．０に酸性化し、酢酸エチル(６００
ml×３)で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を攪拌(Ｎ
a2ＳＯ4)し、回転エバポレータで濃縮し、固体残渣を石
油エーテルでトリチュレートして１９４．０gのＮ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンを白色
固体で得る。
−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル]−
Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− a) Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニ
ンの製造:− Ｌ−アラニン(８９．１g、１モル)を２Ｎ−水酸化ナト
リウム(５００ml)に溶解し、０°に冷却する。これにベ
ンジルクロロホルメート(２０４．５g、１．２モル)お
よび４Ｎ−水酸化ナトリウム(２５０ml)を１時間にわた
って同時に滴下する。反応混合物を一晩攪拌(０°から
室温)し、酢酸エチル(５００ml×２)で洗う。水性部を
６Ｎ−塩酸でpＨ２．０に酸性化し、酢酸エチル(６００
ml×３)で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を攪拌(Ｎ
a2ＳＯ4)し、回転エバポレータで濃縮し、固体残渣を石
油エーテルでトリチュレートして１９４．０gのＮ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンを白色
固体で得る。
【００２９】b) Ｎ−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｌ−アラニンの製造:− テトラヒドロフラン(２５０ml)中のＮ−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(２２．３g、０．１モ
ル)および沃化メチル(５０ml、０．８モル)の冷(０°)
溶液に、注意深く穏かに攪拌しながら水素化ナトリウム
懸濁液(１４．２５g、０．３モル)を加える。懸濁液を
窒素雰囲気下一晩攪拌(０°→室温)し、これを飽和重炭
酸ナトリウム(２００ml)にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル
(３００ml)で希釈し、各層を分離する。有機層を再度飽
和重炭酸ナトリウムで抽出する。集めた水性層を１０％
重硫酸カリウムでpＨ２．０に酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)
し、減圧濃縮して暗色油状残渣(２３．０g)とする。こ
の粗製酸をエーテル(１５０ml)中のジシクロヘキシルア
ミン(２０ml)で処理する。得られる粗ジシクロヘキシル
アミン塩を集め(３７．０g)、クロロホルム／エーテル
より再結晶し(３５．０g)、１Ｎ−塩酸／酢酸エチル間
に分配して酸に逆変換して淡黄色油状物を得、これを静
置して晶出させる(１７．４g)。酢酸エチル／石油エー
テルより再結晶(１１．２g)して、４．０gのＮ−メチル
−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン
を白色結晶生成物で得る。m．p．６５〜６６．５°、
[α]25 D＝−３１．１°(c＝２、酢酸)。
シ)カルボニル]−Ｌ−アラニンの製造:− テトラヒドロフラン(２５０ml)中のＮ−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(２２．３g、０．１モ
ル)および沃化メチル(５０ml、０．８モル)の冷(０°)
溶液に、注意深く穏かに攪拌しながら水素化ナトリウム
懸濁液(１４．２５g、０．３モル)を加える。懸濁液を
窒素雰囲気下一晩攪拌(０°→室温)し、これを飽和重炭
酸ナトリウム(２００ml)にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル
(３００ml)で希釈し、各層を分離する。有機層を再度飽
和重炭酸ナトリウムで抽出する。集めた水性層を１０％
重硫酸カリウムでpＨ２．０に酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)
し、減圧濃縮して暗色油状残渣(２３．０g)とする。こ
の粗製酸をエーテル(１５０ml)中のジシクロヘキシルア
ミン(２０ml)で処理する。得られる粗ジシクロヘキシル
アミン塩を集め(３７．０g)、クロロホルム／エーテル
より再結晶し(３５．０g)、１Ｎ−塩酸／酢酸エチル間
に分配して酸に逆変換して淡黄色油状物を得、これを静
置して晶出させる(１７．４g)。酢酸エチル／石油エー
テルより再結晶(１１．２g)して、４．０gのＮ−メチル
−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン
を白色結晶生成物で得る。m．p．６５〜６６．５°、
[α]25 D＝−３１．１°(c＝２、酢酸)。
【００３０】c) １−[Ｎ−メチル−Ｎ−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(５０ml)中のＮ−メチル−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(４．
７４g、２０mモル)の溶液に、Ｌ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(３．４２g、２０mモル)、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(３．０６g、２０mモル)
およびジシクロヘキシルカルボジイミド(４．１２g、２
０mモル)を加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。残渣
を酢酸エチル(５０ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
(２回)、１０％重硫酸カリウム(２回)および水(２回)で
洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して６．４gの１−[Ｎ
−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−
アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを油状残渣で得る。
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(５０ml)中のＮ−メチル−Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニン(４．
７４g、２０mモル)の溶液に、Ｌ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(３．４２g、２０mモル)、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物(３．０６g、２０mモル)
およびジシクロヘキシルカルボジイミド(４．１２g、２
０mモル)を加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を濃縮する。残渣
を酢酸エチル(５０ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
(２回)、１０％重硫酸カリウム(２回)および水(２回)で
洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して６．４gの１−[Ｎ
−メチル−Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−
アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエス
テルを油状残渣で得る。
【００３１】d) １−(Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ
−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− エタノール(９５％、１５０ml)中の上記(c)のエステル
生成物(６．４g、１６．４mモル)および０．８gの１０
％パラジウム／炭素触媒の混合物を、大気圧で一晩水素
添加する。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。
得られる油状残渣を高減圧下乾燥して固化せしめ、油状
固体残渣(３．８g)とする。エーテルでトリチュレート
して、１．５gの１−(Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ
−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル・モノ塩
酸塩を白色固体で得る。Ｒf＝０．４４(シリカゲル、２
０％メタノール／クロロホルム)。[α]25 D＝−１０２．
１°(c＝２、酢酸)。エーテル濾液より２．３gの１−
(Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−プロリン・１,１−
ジメチルエチルエステルを油状物で得る。Ｒf＝０．４
４(シリカゲル、２０％メタノール／クロロホルム)。
[α]25 D＝−１０１．６°(c＝２、酢酸)。
−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− エタノール(９５％、１５０ml)中の上記(c)のエステル
生成物(６．４g、１６．４mモル)および０．８gの１０
％パラジウム／炭素触媒の混合物を、大気圧で一晩水素
添加する。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。
得られる油状残渣を高減圧下乾燥して固化せしめ、油状
固体残渣(３．８g)とする。エーテルでトリチュレート
して、１．５gの１−(Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ
−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル・モノ塩
酸塩を白色固体で得る。Ｒf＝０．４４(シリカゲル、２
０％メタノール／クロロホルム)。[α]25 D＝−１０２．
１°(c＝２、酢酸)。エーテル濾液より２．３gの１−
(Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−プロリン・１,１−
ジメチルエチルエステルを油状物で得る。Ｒf＝０．４
４(シリカゲル、２０％メタノール／クロロホルム)。
[α]25 D＝−１０１．６°(c＝２、酢酸)。
【００３２】e) (s)−１−[Ｎ−[[３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル)−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、１−(Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチ
ルエステル(２．１g、８．１９mモル)、実施例１(b)の
(s)−Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]ベンザミド(２．４６g、８．１９mモ
ル)、過剰の重炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム
(１．２２g、８．１０mモル)の反応混合物を、窒素雰囲
気下室温で一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を
水／酢酸エチル間に分配し、各層を分離し、水性層を再
度酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃
縮して油状残渣(３．５g)とする。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル２００g、１％メタノール／酢酸
エチル)にて、２．８gの(s)−１−[Ｎ−[[３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチ
ルエチルエステルを黄色油状物で得る。
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル)−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(１５ml)中の、１−(Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチ
ルエステル(２．１g、８．１９mモル)、実施例１(b)の
(s)−Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]ベンザミド(２．４６g、８．１９mモ
ル)、過剰の重炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム
(１．２２g、８．１０mモル)の反応混合物を、窒素雰囲
気下室温で一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を
水／酢酸エチル間に分配し、各層を分離し、水性層を再
度酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物を飽和重炭
酸ナトリウムおよび水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃
縮して油状残渣(３．５g)とする。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル２００g、１％メタノール／酢酸
エチル)にて、２．８gの(s)−１−[Ｎ−[[３−(ベンゾ
イルアミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチ
ルエチルエステルを黄色油状物で得る。
【００３３】f) (s)−１−[Ｎ−[[３−(ベンゾイルア
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 上記(e)のエステル生成物(１．４g、２．７mモル)を２
Ｎ−塩酸／酢酸(２０ml)で処理する。室温で２時間攪拌
後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られる油状残渣をエ
ーテルでトリチュレート(４回)して、１．０５gの(s)−
１−[Ｎ−[[３−ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−
フェニルブチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プ
ロリン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。m．p．
１２５〜１３５°、Ｒf＝０．２４(シリカゲル、n−ブ
タノール／酢酸／水＝４:１:１)。[α]25 D＝−８７°(c
＝１、メタノール)。元素分析 (Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０．６８、Ｈ６．４１、Ｎ８．１６、Ｃl
６．８８ 実測値:Ｃ６０．６８、Ｈ６．３６、Ｎ７．９５、Ｃl
６．４８
ミノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−メチル
−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造:− 上記(e)のエステル生成物(１．４g、２．７mモル)を２
Ｎ−塩酸／酢酸(２０ml)で処理する。室温で２時間攪拌
後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られる油状残渣をエ
ーテルでトリチュレート(４回)して、１．０５gの(s)−
１−[Ｎ−[[３−ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−
フェニルブチル]−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プ
ロリン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。m．p．
１２５〜１３５°、Ｒf＝０．２４(シリカゲル、n−ブ
タノール／酢酸／水＝４:１:１)。[α]25 D＝−８７°(c
＝１、メタノール)。元素分析 (Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ5・ＨＣl・０．７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０．６８、Ｈ６．４１、Ｎ８．１６、Ｃl
６．８８ 実測値:Ｃ６０．６８、Ｈ６．３６、Ｎ７．９５、Ｃl
６．４８
【００３４】実施例５
(s)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ
−４−フェニルブチル]−４−フェニルグリシル]−Ｌ−
プロリン・塩酸塩(２０:３)の製造:− a) １−(ブロモアセチル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステルの製造:− 塩化メチレン(２５０ml)中のＬ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(３４．２g、０．２モル)の冷却
(−１０°)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(３
８．３ml、０．２２モル)および塩化ブロモアセチル(１
６．５ml、０．２モル)を２０分にわたって滴下し、そ
の間温度を−１０°〜−５°に保持する。暗色反応混合
物を一晩攪拌(−１０°から室温に)し、減圧下で濃縮す
る。油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナト
リウム(２回)、１０％重硫酸カリウム(２回)および水
(２回)で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して暗色油状
残渣(２８．０g)とする。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ＬＰＳ−１シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メ
チレン)にて、１１．０gの１−(ブロモアセチル)−Ｌ−
プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルを淡黄色油
状物で得る。
−４−フェニルブチル]−４−フェニルグリシル]−Ｌ−
プロリン・塩酸塩(２０:３)の製造:− a) １−(ブロモアセチル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステルの製造:− 塩化メチレン(２５０ml)中のＬ−プロリン・１,１−ジ
メチルエチルエステル(３４．２g、０．２モル)の冷却
(−１０°)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(３
８．３ml、０．２２モル)および塩化ブロモアセチル(１
６．５ml、０．２モル)を２０分にわたって滴下し、そ
の間温度を−１０°〜−５°に保持する。暗色反応混合
物を一晩攪拌(−１０°から室温に)し、減圧下で濃縮す
る。油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナト
リウム(２回)、１０％重硫酸カリウム(２回)および水
(２回)で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して暗色油状
残渣(２８．０g)とする。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ＬＰＳ−１シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メ
チレン)にて、１１．０gの１−(ブロモアセチル)−Ｌ−
プロリン・１,１−ジメチルエチルエステルを淡黄色油
状物で得る。
【００３５】b) １−(Ｎ−フェニルグリシル)−Ｌ−プ
ロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(４０ml)中の１−(ブロモアセ
チル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル
(２．１g、７．５mモル)の溶液に、アニリン(１．５g、
１５mモル)を加え、反応混合物を窒素下で一晩攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム(５０ml×２)および水(２回)で洗い、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して暗色油状残渣(４．０
g)とする。フラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン)にて、
２．２gの１−(Ｎ−フェニルグリシル)−Ｌ−プロリン
・１,１−ジメチルエチルエステルを暗色油状物で得、
これを高減圧下乾燥して固化せしめる。
ロリン・１,１−ジメチルエチルエステルの製造:− 蒸留テトラヒドロフラン(４０ml)中の１−(ブロモアセ
チル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル
(２．１g、７．５mモル)の溶液に、アニリン(１．５g、
１５mモル)を加え、反応混合物を窒素下で一晩攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム(５０ml×２)および水(２回)で洗い、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して暗色油状残渣(４．０
g)とする。フラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン)にて、
２．２gの１−(Ｎ−フェニルグリシル)−Ｌ−プロリン
・１,１−ジメチルエチルエステルを暗色油状物で得、
これを高減圧下乾燥して固化せしめる。
【００３６】c) (s)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル)−Ｎ−フェニル
グリシル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエス
テルの製造:− ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、１−(Ｎ−フェニ
ルグリシル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエ
ステル(１．０６g、３．５mモル)、実施例１(b)の(s)−
Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)
プロピル]ベンザミド(１．０６g、３．５mモル)、過剰
の重炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム(０．５２g、
３．５mモル)の反応混合物を、窒素雰囲気下室温で一晩
攪拌する。反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル
(５０ml×３)で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム(２回)および水(３回)で洗い、乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮して暗色油状残渣(２．０
g)を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、５％酢酸エチル／塩化メチレン→１５％酢
酸エチル／塩化メチレン)にて、０．３gの(s)−１−[Ｎ
−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル]−Ｎ−フェニルグリシル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステルを淡黄色泡状物で得
る。
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル)−Ｎ−フェニル
グリシル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエス
テルの製造:− ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、１−(Ｎ−フェニ
ルグリシル)−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエ
ステル(１．０６g、３．５mモル)、実施例１(b)の(s)−
Ｎ−[３−クロロ−２−オキソ−１−(フェニルメチル)
プロピル]ベンザミド(１．０６g、３．５mモル)、過剰
の重炭酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム(０．５２g、
３．５mモル)の反応混合物を、窒素雰囲気下室温で一晩
攪拌する。反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル
(５０ml×３)で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム(２回)および水(３回)で洗い、乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮して暗色油状残渣(２．０
g)を得る。フラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、５％酢酸エチル／塩化メチレン→１５％酢
酸エチル／塩化メチレン)にて、０．３gの(s)−１−[Ｎ
−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル]−Ｎ−フェニルグリシル]−Ｌ−プロリン・
１,１−ジメチルエチルエステルを淡黄色泡状物で得
る。
【００３７】d) (s)−１−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミ
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−フェニル
グリシル]−Ｌ−プロリン・塩酸塩(２０:３)の製造:− 上記(c)のエステル生成物(０．２８g、０．４９mモル)
を２Ｎ−塩酸／酢酸で処理する。室温で１時間攪拌後、
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状残渣をエー
テルでトリチュレート(４回)して、０．１４gの(s)−１
−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル]−Ｎ−フェニルグリシル]−Ｌ−プロリン
・塩酸塩(２０:３)をオフホワイト固体で得る。m．p．
１１０〜１４０°、Ｒf＝０．７６(少量スポット０．５
３)(シリカゲル、n−ブタノール／酢酸／水＝３:１:
１)。元素分析 (Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．１５ＨＣl・０．５Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ６８．２２、Ｈ６．１３、Ｎ７．９５、Ｃl
１．００ 実測値:Ｃ６８．２２、Ｈ６．００、Ｎ８．２５、Ｃl
０．９９
ノ)−２−オキソ−４−フェニルブチル]−Ｎ−フェニル
グリシル]−Ｌ−プロリン・塩酸塩(２０:３)の製造:− 上記(c)のエステル生成物(０．２８g、０．４９mモル)
を２Ｎ−塩酸／酢酸で処理する。室温で１時間攪拌後、
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状残渣をエー
テルでトリチュレート(４回)して、０．１４gの(s)−１
−[Ｎ−[３−(ベンゾイルアミノ)−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル]−Ｎ−フェニルグリシル]−Ｌ−プロリン
・塩酸塩(２０:３)をオフホワイト固体で得る。m．p．
１１０〜１４０°、Ｒf＝０．７６(少量スポット０．５
３)(シリカゲル、n−ブタノール／酢酸／水＝３:１:
１)。元素分析 (Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．１５ＨＣl・０．５Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ６８．２２、Ｈ６．１３、Ｎ７．９５、Ｃl
１．００ 実測値:Ｃ６８．２２、Ｈ６．００、Ｎ８．２５、Ｃl
０．９９
【００３８】実施例６〜２７
下記欄Ｉのケトン、欄ＩＩの酸クロリドおよび欄ＩＩＩ
のペプチドを用いる以外は、実施例１〜５と同様にし
て、欄ＩＶのエステル生成物を得る。Ｒ6エステル基お
よび他の保護基の除去により、酸形状の対応する最終生
成物を得る。
のペプチドを用いる以外は、実施例１〜５と同様にし
て、欄ＩＶのエステル生成物を得る。Ｒ6エステル基お
よび他の保護基の除去により、酸形状の対応する最終生
成物を得る。
【００３９】
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】実施例１１、１３および１４のＲ1保護
基、実施例１５および１７のＲ3保護基、並びに実施例
１８および２０〜２２のＲ5保護基を、合成の最終工程
として除去する。実施例２４〜２７のＲ6エステル基は
除去せず。
基、実施例１５および１７のＲ3保護基、並びに実施例
１８および２０〜２２のＲ5保護基を、合成の最終工程
として除去する。実施例２４〜２７のＲ6エステル基は
除去せず。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 401/12 8829−4Ｃ
405/12 8829−4Ｃ
409/12 8829−4Ｃ
(72)発明者 エリツク・エム・ゴードン
アメリカ合衆国ニユージヤージー、ペニン
グトン、レイニング・アベニユー126番
Claims (3)
- 【請求項１】 式: 【化１】 で示される化合物[式中、haloはクロロまたはブロモ;Ｒ
2は 【化２】 Ｒ3は水素、低級アルキル、 【化３】 Ｒ14は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシ; mは０,１,２,３または４; pは１,２または３(但しＲ14が水素、メチル、メトキ
シ、クロロまたはフルオロである場合、pは１より大な
る整数); rは１〜４の整数を表わす]。 - 【請求項２】 Ｒ2が 【化４】 Ｒ3が 【化５】 mが０、１または２; Ｒ14が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が 【化６】 Ｒ3が 【化７】 haloがクロロである請求項２記載の化合物。
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|---|---|---|---|
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| US399650 | 1982-07-19 |
Related Parent Applications (1)
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| Publication Number | Publication Date |
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| JPH0653713B2 JPH0653713B2 (ja) | 1994-07-20 |
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Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| JP58129255A Granted JPS5951246A (ja) | 1982-07-19 | 1983-07-14 | 置換ペプチド化合物 |
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| JP3231635A Expired - Lifetime JPH0645582B2 (ja) | 1982-07-19 | 1991-09-11 | 置換ペプチド化合物の中間体 |
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|---|---|---|---|
| JP58129255A Granted JPS5951246A (ja) | 1982-07-19 | 1983-07-14 | 置換ペプチド化合物 |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| JP3231635A Expired - Lifetime JPH0645582B2 (ja) | 1982-07-19 | 1991-09-11 | 置換ペプチド化合物の中間体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| BE (1) | BE897327A (ja) |
| CA (1) | CA1244006A (ja) |
| CH (1) | CH659475A5 (ja) |
| DE (1) | DE3325850A1 (ja) |
| DK (1) | DK330683A (ja) |
| ES (4) | ES8504675A1 (ja) |
| FI (1) | FI832620A7 (ja) |
| FR (3) | FR2530238B1 (ja) |
| GB (1) | GB2123834B (ja) |
| GR (1) | GR79602B (ja) |
| HU (1) | HU187090B (ja) |
| IE (1) | IE55818B1 (ja) |
| IL (1) | IL69136A0 (ja) |
| IT (1) | IT1163800B (ja) |
| NL (1) | NL8302562A (ja) |
| PT (1) | PT77045B (ja) |
| SE (1) | SE8304031L (ja) |
| ZA (1) | ZA834980B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS55159749A (en) * | 1979-05-31 | 1980-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of dried fish flesh |
| US4500518A (en) * | 1984-04-19 | 1985-02-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino thiol dipeptides |
| EP0175266B1 (en) * | 1984-09-12 | 1996-03-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antihypertensive derivatives |
| US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
| FR2578544A1 (en) * | 1985-03-11 | 1986-09-12 | Usv Pharma Corp | Antihypertension spirocyclic compounds |
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| DE202018107306U1 (de) | 2017-01-10 | 2019-01-28 | Mitsubishi Hitec Paper Europe Gmbh | Neuartiger Farbentwickler für ein wärmeempfindliches Aufzeichnungsmedium und ein wärmeempfindliches Aufzeichnungsmaterial auf der Basis PLA |
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|---|---|---|---|---|
| US3751239A (en) * | 1969-05-29 | 1973-08-07 | Rohm & Haas | Herbicidal compositions containing n-(1,1-dialkyl-3-chloroacetonyl) benzamides |
| JPS5430167A (en) * | 1977-08-11 | 1979-03-06 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 4-aminomethyl-2-phenyloxazoles and their pharmaceutically acceptable acid salts |
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| GR75019B (ja) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| CY1406A (en) * | 1980-12-18 | 1988-04-22 | Schering Corp | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
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-
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- 1983-07-07 ZA ZA834980A patent/ZA834980B/xx unknown
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- 1983-07-08 GB GB08318492A patent/GB2123834B/en not_active Expired
- 1983-07-13 FR FR838311764A patent/FR2530238B1/fr not_active Expired
- 1983-07-14 JP JP58129255A patent/JPS5951246A/ja active Granted
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1991
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