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MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION pour "Application de dérivés sucrés à la prophylaxie et au traitement des infections virales" par la Société : CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse, 141, CE-4002 BALE. (Suisse).
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La présente invention concerne l'application de dérivés sucrés, en premier lieu de composés d'hexopyranose de formule I où
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1 2 et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe de un h d, 1 1 0 f'0 1 2 12 13 hydrogène ou un R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un radical de formule la
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- (Z-Y-X)-A n (la)où n vaut 0 ou 1, Z représente un carbonyle ou un thiocarbonyle, Y1 représente un alcoylène non substitué ou substitué, qui peut être interrompu par un iminocarbo-
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nyle ou un oxycarbonyle, représente un groupe de 14-14 formule-0-ou-N a la signification donnée ci-dessus, et représente un radical de formule Ib
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x3où R15 représente un radical aliphatique ou cycloaliphatique présentant au moins 7 atomes de carbone,
ou un groupe de formule Ic,
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où R représente un hydrogène et R17 un 2-hydroxy-ou un 1,2-dihydroxyéthyle, où au moins un groupe hydroxy est estérifié ou éthérifié avec un radical présentant au moins 7 atomes de carbone, ou bien où R16 etR repré- sentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle estérifié ou éthérifié, où les radicaux estérifiants ou éthérifiants présentent au moins 7 atomes de carbone, 1 2 12 13 ou bien où R, R, R et R représentent 1n epen am- ment l'un de l'autre un hydrogène, un acyle différent du radical de formule la dans lequel n vaut 1 ou un radical séparable dans les conditions physiologiques,
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d, R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcoyle inférieur,
R6 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, qui est non substitué ou substitué par un groupe de formule Id, -E- (Z2-Y2-X4)-A2(Id) m Où m vaut 0 ou 1, E représente un groupe de formule-0-, -S-ou-N (R14)-,oùR14aladéfinitiondonnéeci-dessus,
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2 2 représente un carbonyle ou un thiocarbonyle, représente un alcoylène non substitué ou substitué, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle ou un oxycar- 4 14 bonyle, X un groupe de formule-0-ou-N où
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z2 R14 a la signification donnée ci-dessus, et A2 représente un radical de formule Ib ou Ic, par un hydroxy ou un mercapto libre ou éthérifié, par un hydroxy ou un mercapto estérifié différent d'un groupe de formule Id,
par un amino libre ou substitué différent d'un groupe de formule Id, par un carboxy libre, estérifié ou amidé, ou par un cycloalcoyle, un aryle carbocyclique ou un hétéroaryle azoté avec 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocyclique, ou R5 et RG représentent ensemble un 1, 3- ou un 1,4-alcoylène
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inférieur non substitué ou substitué, 9 11 R un radical de formule le - X-Y-X-A où X un groupe de formule-O-,-S-ou et R représentent indépendamment l'un de l'autre- N 4)-eut X un groupe de formule -0- ou -N (R) -, où R14 possède à chaque fois la signification donnée ci-dessus, y3 représente un alcoylène non substitué ou substitué, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle ou un oxycarbonyle, et A3 représente un radical de formule Ib ou Ic,
ou un hydroxy ou un mercapto libre, un hydroxy ou un mercapto éthérifié différent d'un radical de formule le, ou un amino libre ou substitué différent d'un radical de formule le et R représente un hydrogène ou un carboxy libre, estérifié ou amidé, avec la précision que les composés de formule I 1 2 3 présentent au moins un radical A, A ou A, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés dans un but de prophylaxie et (de préférence) de traitement des infections virales chez les homéothermes, en particulier et y compris chez l'homme, ainsi que les nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent
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les composés d'hexopyranose de formule 1.
Par opposition avec le traitement des infections bactériennes, on ne dispose pour la prophylaxie et le traitement des infections virales que d'agents trop peu nombreux et insuffisants, si bien que dans presque tous les cas il est nécessaire pour lutter contre les infections virales que l'organisme possède lui-même suffisamment de défenses.
Selon l'invention on a trouvé de façon surprenante que les composés d'hexopyranose de formule 1 mentionnés ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont parfaitement appropriés tant pour la prophylaxie que pour le traitement des infections virales, comme il apparaît p. ex. d'après les expériences faites chez l'animal, telles que présentées dans les exemples.
Dans ces expériences chez l'animal on infecte des animaux, comme des souris ou des cobayes, avec les espèces les plus variées de virus à une dose léthale pour tous les animaux (expérimentaux) non traités ou pour la plupart d'entre eux, p. ex. DL80-90 et on observe le déroulement de l'infection chez les animaux témoins non traités par comparaison avec les animaux traités avant, pendant ou après l'infection avec un des composés d'hexapyranose mentionnés ci-dessus ou un de leurs sels.
Il se révèle alors que l'activité antivirale des composés d'hexopyranose de formule 1 et de leurs sels n'est atteinte par aucune substance antivirale connue jusqu'ici, quelle que soit sa structure. Il est particulièrement remarquable qu'apparaisse déjà un effet prophylactique lorsqu'on administre les composés d'hexapyranose de formule 1 à partir de plusieurs jours jusqu'à plusieurs semaines, p. ex. 4, avant l'infection, et qu'un effet thérapeutique apparaisse encore en cas
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d'administration plusieurs jours, p. ex. une semaine, après l'infection.
Est également remarquable et jusqu'ici unique le large spectre viral contre lequel les composés mentionnés ci-dessus sont actifs.
Les composés d'hexopyranose de formule I peuvent être utilisés en particulier pour la prophylaxie et le traitement des maladies qui sont provoquées par les virus décrits plus en détail ci-dessous (pour la nomenclature cf J. L. Melnick, Prog. med. Virol. 26, 214-232 (1980) et 28,208-221 (1982)) : Virus à ADN à symétrie cubique et nucléocapside nu, virus à ADN à virion enrobé ainsi que virus à ARN à capside de symétrie cubique et virus à ARN à capside de symétrie hélicoïdale.
On utilise de préférence les composés de formule 1 dans le cas des virus à ADN avec virion enrobé et symétrie cubique du capside, dans le cas des virus à ARN avec cymétrie cubique du capside et virion nu et
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dans le cas virus à ARN avec symétrie hélicoïdale \ du capside, où l'enveloppe nucléocapsidique est disposée dans la membrane superficielle, mais aussi dans le cas des Adenoviridae, Poxviridae et Coronaviridae, comme en particulier les Coronavirus humains.
En premier lieu on utilise les composés de formule 1 dans le cas des Herpesviridae, des Picoraviridae et de Myxovirus, mais aussi dans le cas d'adénovirus rectaux, comme en particulier les adénovirus humains, dans le cas de Chordopoxvirinae, comme surtout les Orthopoxvirus, comme en particulier p. ex. les virus de la vaccine, dans le cas des réovirus, surtout les rotavirus (en particulier humains), ainsi que dans le cas des Caliciviridae et rhabdoviridae, comme en premier lieu les vésiculovirus de l'homme ainsi que du cheval, du boeuf et du porc.
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On utilise surtout les composés de formule 1 dans le cas des Alphaherpesvirinae, des rhinovirus, des cardiovirus et des Orthomyxoviridae, mais aussi dans le cas des Betaherpesvirinae, comme en particulier les cytomégalovirus humains, dans le cas des aphtovirus, en premier lieu des aphtovirus des artiodactyles, comme surtout les boeufs, ainsi que dans le cas des Paramyxoviridae, comme en premier lieu les pneumovirus, p. ex. les virus syncitiaux respiratoires de l'homme, et comme simultanément les Morbillivirus ou les Paramyxovirus, comme les virus paragrippaux, les virus paragrippaux humains, y compris les virus de Sendai ainsi que dans le cas des Arbovirus ou des Vésiculovirus, p. ex. les virus de la stomatite vésiculaire.
En tout premier lieu on utilise les composés de formule 1 dans le cas des Simplexvirus, p. ex. les virus de l'Herpes simplex humain des types 1 et 2, dans le cas des virus de l'encéphalomyocardite humaine, dans le cas des virus grippaux, comme surtout les virus de la grippe A et de la grippe B et tout particulièrement dans le cas des virus mentionnés dans les exemples.
On peut utiliser selon l'invention les composés d'hexopyranose de formule I en les appliquant par voie entérale ou parentérale, en premier lieu avec des adjuvants ou supports appropriés. On les applique de préférence sur la muqueuse, p. ex. par voie intranasale, rectale, vaginale ou sur la conjonctive de l'oeil, ou par voie orale. Cependant l'effet antiviral apparaît également en cas d'application par d'autres voies, p. ex. sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou en cas d'application sur la peau normale.
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La dose de substance active dépend entre autres de l'espèce d'homéotherme, de l'état de défense de l'organisme, du mode d'application et du type de virus.
La relation dose-effet est relativement faiblement prononcée.
A titre de prévention on applique une dose unique d'environ 0,01 mg à environ 25 mg, de préférence 0,05 à 7 mg, p. ex. 0,5 mg, de substance active à un homéotherme d'environ 70 kg de poids corporel, p. ex. l'homme. L'action prophylactique de cette dose s'étend sur plusieurs semaines. En cas de besoin, p. ex. dans les moments de danger accru de contagion, on peut répéter l'administration de cette dose.
La dose thérapeutique pour les homéothermes d'environ 70 kg de poids corporel se situe entre 0,1 mg et 50 mg, de préférence entre 1 et 10 mg, p. ex. à 5 mg, en particulier en cas d'application orale. La dose en cas d'application locale, en particulier intra-nasale, est inférieure jusqu'à un facteur de 10. En cas de besoin on peut répéter l'administration des composés d'hexopyranose de formule 1 jusqu'à l'apparition d'une amélioration de la maladie. Cependant une seule application suffit normalement.
De préférence on applique selon l'invention les composés d'hexopyranose de formule 1 sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent une quantité pharmacologiquement efficace de la substance active avec des supports pharmaceutiquement acceptables qui conviennent pour l'administration entérale, p. ex. orale, ou parentérale, et qui peuvent être inorganiques ou organiques, solides ou liquides. On utilise ainsi des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants, p. ex. le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol,
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la cellulose et/ou la glycérine, et/ou des lubrifiants, p. ex. la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylèneglycol.
Les comprimés peuvent également contenir des liants, p. ex. du silicate de magnésiumaluminium, des amidons, comme l'amidon de maïs, de blé ou de riz, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose sodique et/ou de la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des solvants p. ex. des amidons, 1'agar agar, l'acide alginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium, et/ou des mélanges effervescents, ou des adsorbants, des colorants, des agents de sapidité et des agents adoucissants.
En outre on peut appliquer les composés pharmacologiquement actifs de l'invention sous forme de préparations administrables par voie parentérale, p. ex. de solutions pour transfusion. Ces solutions sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, celles-ci pouvant être préparées avant l'emploi, p. ex. dans les préparations lyophilisées qui contiennent la substance active seule ou avec un support, p. ex. le mannitol. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des additifs, p. ex. des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tampons.
Les présentes préparations pharmaceutiques se préparent de façon classique, p. ex. au moyen de procédés classiques de mélange, de granulation, de dragéification, de dissolution ou de lyophilisation, et elles contiennent d'environ 0,001% à environ 95% de matière active, une teneur en matière active inférieure à 1% étant surtout appropriée pour les préparations à appliquer localement.
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Les préparations pharmaceutiques pour l'application enté- rale ou parentérale qui contiennent une quantité efficace, mais moins de 1% en poids, d'un composé d'hexopyranose de formule I ou un de ses sels avec une quantité significative d'un support pharmaceutique, sont nouvelles et appartiennent également à'objet de l'invention.
En particulier l'invention concerne les préparations pharmaceutiques qui contiennent un composé d'hexopyranose de formule I qui est mentionné cidessous comme préféré pour l'application selon l'invention.
Pour l'application selon l'invention conviennent particulièrement les formes d'administration suivantes pour l'administration de composés d'hexopyranose de formule I, non publiées antérieurement : crèmes, onguents, pâtes ou un gel avec une teneur en substance active de 0,001% en poids jusqu'à 1% en poids exclusivement, surtout de 0,001% à 0,9%, en particulier de 0,01% à 0,1%, p. ex. 0,05%, p. ex. des onguents pour l'application intranasale, des suppositoires vaginaux ou rectaux ou des bâtons pour lèvres, des solutions aqueuses avec une teneur en substance active de 0,001% en poids jusqu'à 1% en poids exclusivement, surtout de 0, 001% à 0,9%, en particulier de 0,05% à 0,5%, p. ex. de 0, 1%, de préférence des solutions isotoniques, stériles et physiologiquement acceptables, p. ex.
des gouttes oculaires, de préférence dans des micro-récipients pour une seule application, ou des liquides de pulvérisation aux fins d'application dans la zone de la bouche et du pharynx, ou des comprimés ou capsules ayant une teneur en matière active de 0,1 à 1% exclusivement, p. ex. jusqu'à 0, 9%.
Les préparations pharmaceutiques décrites dans les exemples conviennent particulièrement.
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Les crèmes sont des émulsions huile-dans-eau qui présentent plus de 50% d'eau. Comme excipient huileux on utilise en premier lieu les alcools gras, p. ex. l'alcool laurylique, l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique, les acides gras, p. ex. l'acide palmitique ou l'acide stéarique, les cires liquides à solides, p. ex. le myristate d'isopropyle, la lanoline ou la cire d'abeille, et/ou les hydrocarbures, p. ex. la vaseline (petrolatum) ou l'huile de paraffine.
Comme émulsifiants il faut mentionner les substances tensioactives ayant des propriétés surtout hydrophiles, comme les émulsifiants non ioniques correspondants, p. ex. les esters d'acide gras de polyalcools ou leurs produits d'addition d'éthylénoxyde, comme l'ester d'acide gras de polyglycérine ou l'ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitan (Tweens), ou encore les éthers d'alcool gras de polyoxyéthylène ou des esters d'acides gras de polyoxyéthylène, ou les émulsifiants ioniques correspondants, comme les sels de métaux alcalins de sulfates d'alcools gras, p. ex. le laurylsulfate de sodium, le cétylsulfate de sodium ou le stéarylsulfate de sodium, que l'on utilise habituellement en présence d'alcools gras, p. ex. l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique.
Les additifs à phase aqueuse sont entre autres les agents qui diminuent la dessication des crèmes, p. ex. les polyalcools, comme la glycérine, le sorbitol, le propylèneglycol et/ou les polyéthylèneglycols, ainsi que les agents de conservation, les parfums, etc.
Les onguents sont des émulsions eau-danshuile, qui contiennent jusqu'à 70%, de préférence cependant d'environ 20% à environ 50% d'eau ou de phase aqueuse. Comme phase grasse il faut mentionner en premier lieu les hydrocarbures, p. ex. la vaseline, l'huile de
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paraffine et/ou la paraffine dure, qui pour améliorer le pouvoir de liaison à l'eau contiennent de préférence des composés hydroxy appropriés, comme des alcools gras ou leurs esters, p. ex. l'alcool cétylique ou les alcools et lanolines, ou selon les cas la lanoline. Les émulsifiants sont des substances lipophiles correspondantes, comme des esters d'acide gras de sorbitan (Spans), p. ex. l'oléate de sorbitan et/ou l'isostéarate de sorbitan.
Les additifs à la phase aqueuse sont p. ex. les agents humidifiants, comme les polyalcools, p. ex. la glycérine, le propylèneglycol, le sorbitan et/ou le polyéthylèneglycol, comme des agents de conservation, des parfums, etc.
Les onguents gras sont anhydres et contiennent comme excipients en particulier des hydrocarbures, p. ex. la paraffine, la vaseline et/ou les paraffines liquides, ou encore des graisses naturelles ou partiellement synthétiques, p. ex. le triglycéride d'acide gras de coco, ou de préférence des huiles durcies, p. ex. l'huile d'arachide hydrogénée ou l'huile de ricin, ou encore des esters partiels d'acides gras de la glycérine, p. ex. le mono-et le distéarate de glycérine, ainsi que p. ex. les alcools gras qui accroissent la capacité d'absorption d'eau mentionnés en liaison avec les onguents, des émulsifiants et/ou des additifs.
Les pâtes sont des crèmes et des onguents avec des composants en poudre absorbant les sécrétions, comme des oxydes métalliques, p. ex. l'oxyde de titane ou l'oxyde de zinc, ou encore le talc et/ou les silicates d'aluminium dont le rôle est de lier l'humidité ou les sécrétions présentes.
Les mousses s'administrent avec des récipients sous pression et sont des émulsions huile-danseau liquides présentes sous forme d'aérosols, dans lesquelles on utilise comme'gaz vecteur des hydrocarbures
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halogénés, comme des chlorofluoroalcane inférieurs, p. ex. le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoro- éthane. Comme phase huileuse on utilise entre autres des hydrocarbures, p. ex. l'huile de paraffine, des alcools gras, p. ex. l'alcool cétylique, des esters d'acides gras, p. ex. le myristate d'isopropyle, et/ou d'autres cires. Comme émulsifiants on utilise entre autres des mélanges de tels corps ayant des propriétés surtout hydrophiles, comme des esters d'acides gras de polyoxy- éthylène-sorbitan (Tweens), et des émulsifiants ayant des propriétés surtout lipophiles, comme les esters d'acides gras de sorbitan (Spans).
Il faut y ajouter les additifs habituels, comme les agents de conservation, etc.
Les teintures et solutions présentent surtout un excipient aqueux-éthanolique, auquel on ajoute entre autres des polyalcools, p. ex. la glycérine, des glycols, et/ou du polyéthylèneglycol, comme agents humidifiants pour diminuer l'évaporation, et des substances regraissantes, comme des esters d'acides gras avec des polyéthylèneglycols inférieurs, c'est-à-dire des substances lipophiles solubles dans un mélange aqueux pour remplacer les substances grasses enlevées de la peau avec l'éthanol et, si nécessaire, d'autres adjuvants et additifs.
La préparation des préparations pharmaceutiques applicables par voie locale s'effectue de façon classique, p. ex. en dissolvant ou en mettant en suspension la substance active dans l'excipient ou dans une partie de l'excipient, si nécessaire. Lorsqu'on met la substance active sous forme de solution, on la dissout en règle générale avant l'émulsification dans une des deux phases ; lorsqu'on l'administre sous forme de suspension, on la mélange après l'émulsification avec
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une partie de l'excipient puis on l'ajoute au reste de la formulation.
Les désignations employées ci-dessus dans la définition des composés de formule 1 ont dans le cadre de cette demande de préférence les significa- tions suivantes :
1 2 12 13
Acyle, p. ex. comme R, R, R et R désigne en premier lieu le radical acyle d'un acide carboxylique organique, en particulier d'un acide carboxylique aliphatique, ou encore cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique, qui peut présenter p. ex. jusqu'à 90 atomes de carbone.
Les acides carboxyliques aliphatiques sont entre autres des acides alcanecarboxyliques non subs- titués ou substitués, p. ex. par un hydroxy ou un hydroxy éthérifié ou estérifié, comme un alcoxy inférieur ou un alcanoyloxy inférieur, ou encore un amino non substitué ou substitué, comme un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino ou un acylamino, p. ex. un alcanoylamino, ainsi que les acides alcène-ou alcyne- carboxyliques correspondants, qui peuvent présenter une ou plusieurs doubles ou triples liaisons. Ces acides peuvent contenir p. ex. jusqu'à 90 atomes de carbone, où R2 comme radical d'un acide carboxylique aliphatique, si X représente un groupe de formule-N (R )-, désigne de préférence le radical acyle d'un acide alcane infé- rieur-carboxylique non substitué ou hydroxy-substitué.
Les acides carboxyliques cycloaliphatiques peuvent être mono-ou polycycliques et contenir comme radical cycloaliphatique un cycloalcoyle mono-ou polycyclique non substitué ou substitué, p. ex. par un hydroxy, ainsi qu'un cycloalcényle correspondant.
Dans les radicaux cycloaliphatique-aliphati- ques, la fraction cycloaliphatique et la fraction alipha- tique ont les significations données ci-dessus ; ces
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radicaux sont en particulier un cycloalcoyl-alcoyle inférieur mono-ou polycyclique.
Les acides carboxyliques aromatiques et araliphatiques sont entre autres des acides benzoïques ou des acides phényl-alcane inférieur-carboxyliques non substitués ou substitués, p. ex. par un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un halogène.
Les groupes séparables dans des conditions physiologiques sont en premier lieu des groupes silyle organiques, en particulier des groupes silyle substitués aliphatiques, comme trialcoyle inférieur-silyle.
Les substituants d'alcoylène, représenté par
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12 3 les radicaux Y, y2 ou Y, sont entre auters un hydro- xy, un hydroxy estérifié ou éthérifié, comme acyloxy, p. ex. alcanoyloxy inférieur, ou alcoxy inférieur, amino ou amino substitué, comme alcoyle inférieur-amino, dialcoyle inférieur-amino ou acylamino, p. ex. alcanoyle inférieur-amino. Dans l'alcoylène interrompu par un iminocarbonyle ou un oxycarbonyle on peut avoir un ou plusieurs, p. ex. deux, groupements de ce genre, et ils peuvent se présenter comme groupements de formule -N (R14) -C (=0) - ou -O-C (=O) -, ainsi que comme 14 groupements de formule-C (=O)-N (R)-ou-C (=O)-O-, et R a la signification donnée ci-dessus et représente de préférence un hydrogène.
Un alcoylène formé par les groupes R5 et R et ayant de 3 à 4 atomes de carbone dans sa chaîne peut être substitué p. ex. par un hydroxy, qui peut être acylé, p. ex. par un groupe de formule la.
Un radical aliphatique représentant le groupe RIS ou un radical aliphatique éthérifiant un groupe hydroxy dans un radical R16 et R et ayant au moins 7 atomes de carbone est en premier lieu un radical alcoyle non substitué ou substitué correspondant, mais peut également représenter un radical insaturé correspon-
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dant, comme un radical alcényle non substitué ou substitué présentant une ou plusieurs doubles liaisons, ces radicaux présentant p. ex. de 7 à 90 atomes de carbone compris, de préférence de 7 à 30 compris.
Les substituants de tels radicaux aliphatiques sont p. ex. un hydroxy, un hydroxy éthérifié ou estérifié, comme un alcoxy inférieur ou un alcanoyloxy inférieur et/ou un amino non substitué ou substitué, comme m alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino ou un alcanoylamino.
Un radical cycloaliphatique correspondant, qui représente le groupe R ou le radical éthérifiant
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o 16 l7 un groupe hydroxy dans les radicaux ou R, est en particulier un cycloalcoyle mono-ou polycyclique, ou encore un cycloalcényle correspondant, qui peut présenter une ou plusieurs doubles liaisons. Les radicaux de ce genre contiennent au moins 7, et de préférence de 7 à 30 atomes de carbone, et peuvent en outre être substitués, p. ex. par un hydroxy, un hydroxy éthérifié ou estérifié, comme un alcoxy inférieur ou un alcanoyloxy inférieur, ou un amino non substitué ou substitué, comme un alcoyle inférieur-amino, un dialcoyle inférieur-amino ou un alcanoylamino.
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Un hydroxy éthérifié ou un amino substitué 9 comme radical R p. ex. un alcoxy ou p. ex. un alcoyle inférieur-amino, où alcoyle inférieur peut être substitué.
Les radicaux estérifiant un groupe hydroxy
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dans les R sont en premier lieu les radicaux acyle d'acides carboxyliques organiques, en particulier des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, ainsi que cycloaliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, ayant de préférence de 7 à 90 atomes de carbone.
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Un hydroxy ou mercapto éthérifié ou estérifié différent du radical de formule Id comme substituant d'un alcoyle inférieur R6 est p. ex. un alcoxy inférieur, un acyloxy, comme un alcanoyloxy, où alcanoyle peut contenir jusqu'à 90, p. ex. de 7 à 30, atomes de carbone et être éventuellement substitué, par un hydroxy, ou un halogène, ou encore un alcoyle inférieur-thio ou un acylthio, comme un alcanoylthio, où alcanoyle contient jusqu'à 90, p. ex. de 7 à 30, atomes de carbone. Un amino substitué différent du radical de formule Id comme substituant d'un groupe alcoyle inférieur R6 est p. ex. un alcoyle inférieur-amino, un guanylamino ou un acylamino, comme un alcanoylamino, où alcanoyle peut contenir jusqu'à 90, p. ex. jusqu'à 30, atomes de carbone.
Un carboxy estérifié comme substituant d'un radical alcoyle inférieur R6 est de préférence un carboxy estérifié par un radical aliphatique, comme un alcoyle ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, p. ex. un alcoxycarbonyle correspondant, tandis qu'un carboxy amidé correspondant est p. ex. un aminocarbonyle ou un alcoyle inférieur-aminocarbonyle, où alcoyle inférieur peut être substitué, p. ex. par un carboxy, un alcoxycarbonyle ou un aminocarbonyle. Un carboxy estérifié ou amidé dans le radical R6 peut également représenter un radical de formule
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2 où m, et A ont les significations ci-dessus.
Aryle comme substituant d'un groupe alcoyle inférieur R6 est en premier lieu un phényle non substitué ou substitué, p. ex. par un alcoyle inférieur, un hydroxy ou un hydroxy éthérifié ou estérifié, comme un alcoxy
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inférieur ou un halogène, tandis qu'un hétéroaryle azoté à 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocyclique comme substituant correspondant de R6 représente un hétéroaryle mono-ou bicyclique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote comme chaînon.
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g Un mercapto éthérifié comme radical ou est en particulier un alcoyle inférieur-thio, tandis 9 que dans un radical R 9 le groupe alcoyle inférieur peut être substitué p. ex. par un carboxy, un alcoxy inférieur-carbonyle ou un aminocarbonyle.
Un carboxy estérifiéR est en particulier un alcoxy inférieur-carbonyle, tandis qu'un carboxyle amidé R10 peut être un carbamoyl ou un N-alcoyle inférieur-carbamoyle, où alcoyle inférieur peut être substitué, p. ex. un carboxy, un alcoxy inférieurcarbonyle ou un aminocarbonyle.
Les désignations généralement utilisées cidessus ont en liaison avec la description qui précède les signification suivantes, où les radicaux et composés décrits comme"inférieurs"contiennent jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone :
Alcoyle est p. ex. alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tributyle, sec-butyle ou tert-butyle, ainsi que npentyle, néopentyle, n-hexyle ou n-heptyle, ou un alcoyle supérieur comme un octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, nonadécyle ou hénéicosyle à chaîne droite ou ramifiée, ainsi qu'un alcoyle supérieur appartenant aux séries des triacontyle, tétracontyle, pentacontyle, hexacontyle, heptacontyle, octacontyle ou nonacontyle.
Alcoxy inférieur est p. ex. méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, ou tert-butyloxy.
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Alcanoyloxy est un alcanoyloxy inférieur ou supérieur, où alcanoyloxy inférieur est p. ex. un formyloxy, acétoxy, propionyloxy ou butyryloxy, tandis qu'alcanoyloxy supérieur est p. ex. un lauryloxy, myristinoyloxy, palmitoyloxy, stéaroyloxy ou béhénoyloxy.
Un alcanoyloxy, p. ex. un alcanoyloxy supérieur, substitué par un hydroxy, est entre autres un mycoloyloxy.
Un alcoyle inférieur-amino est p. ex. un méthylamino, éthylamino, n-propylamino ou isopropylamino.
Un d-alcoyle inférieur-amino est p. ex. un diméthylamino, diéthylamino ou di-isopropylamino. Un alcanoylamino est un alcanoyle inférieur-amino, p. ex. un formylamino, acétylamino ou propionylamino, ou un alcanoyle supérieuramino, p. ex. un laurylamino, palmitoylamino, stéaroylamino ou béhénoylamino.
Un acide alcanecarboxylique est p. ex. un acide alcane inférieur-carboxylique, comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique ou l'acide caproique, ou un acide alcanoique supérieur, comme l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique ou l'acide béhénique, tandis que p. ex. un acide alcanoïque substitué par un hydroxy peut être entre autres l'acide mycolique.
Les acides alcène-et alcynecarboxylique sont entre autres des acides alcène inférieur-ou alcyne inférieur-carboxylique, comme l'acide acrylique, l'acide crotonique ou l'acide tétrolique, ou des acides alcène-supérieur-ou alcyne-supérieur-carboxylique, comme l'acide undécylénique, l'acide oléique ou l'acide élaïdique. Le radical acyle d'un acide alcane inférieur-
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2 carboxylique groupe R, 14 sente le radical de est en premier lieu un acétyle ou un hydroxyacétyle, ainsi qu'un propionyle.
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Un cycloalcoyle est p. ex. un cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, tandis qu'un cycloalcényle peut être p. ex. un l-cyclohéxényle, et un cycloalcoyl-alcoyle inférieur p. ex. un 3-cholanylméthyle ou le radical acyle de l'acide cholanique.
Les acides phényl-alcane inférieur-carboxylique sont p. ex. l'acide phénylacétique ou l'acide phénylpropionique, qui peuvent être substitués, p. ex. comme il est dit ci-dessus.
Un halogène est de préférence un halogène dont le nombre atomique va jusqu'à 35 et représente en particulier le chlore, ou encore le fluor ou le brome.
Un trialcoyle inférieur-silyle est en premier lieu un triméthylsilyle.
Un alcoylène est à chaîne droite ou ramifiée et est en particulier un alcoylène inférieur, p. ex. un méthylène, éthylène, 1,2-propylène, 1, 3-propylène ou
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1, 6-hexylène, ou encore un alcoylène supérieur, comme un l, ll-undécylène.
Un alcényle est un alcényle inférieur, p. ex. un allyle ou un méthallyle, ou un alcényle supérieur, p. ex. un décényle.
Un alcoyle inférieur-thio est p. ex. un méthylthio ou un éthylthio.
Dans un radical alcanoylthio, le radical alcanoyle représente un alcanoyle inférieur, p. ex. un acétyle, un propionyle, un butyryle ou un hexanoyl, mais peut aussi être un alcanoyle supérieur, p. ex. un lauryle, un myristinoyle, un palmitoyl, un stéaroyle ou un béhénoyle.
Un alcoxycarbonyle est un alcoxy inférieurcarbonyle, p. ex. un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle ou un tert-butyloxycarbonyle, ou un alcoxy inférieurcarbonyle, p. ex. un dodécyloxycarbonyle, un tétra-
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décyloxycarbonyle, un hexadécyloxycarbonyle ou un hénéi- cosyloxycarbonyle.
Un alcoyle inférieur-aminocarbonyle est p. ex. un méthylaminocarbonyle ou un éthylaminocarbonyle, ou encore un carboxy-alcoxy inférieur-carbonyl-ou carbamoyl-alcoyle inférieur-aminocarbonyle, comme un carboxyméthylaminocarbonyle, un l-carboxyéthylamino- carbonyle, un méthoxycarbonylméthylaminocarbonyle ou un carbamoylméthylaminocarbonyle.
Un hétéroaryle contenant de l'azote ayant de 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocyclique est p. ex. un imidazolyle, comme un 4-imidazolyle, ou un indolyle, comme un 3-indolyle.
Les composés d'hexopyranose de formule I peuvent se présenter sous forme de mélanges d'isomères ou d'isomères purs.
Ils peuvent ainsi dans la fraction sucrée avoir la configuration L ou la configuration DL, mais présentent cependant de préférence la configuration D.
En outre la fraction hexopyranose peut être celle de n'importe quel hexose, mais est de préférence celle d'un allose, d'un galactose ou d'un mannose, mais en premier lieu d'un glucose. C'est-à-dire que les composés de l'invention sont en particulier des composés d'allo-, de galacto-ou de mannopyranose correspondants, mais en premier lieu des composés de glucopyranose correspondants, qui présentent de préférence la configuration D.
En outre le radical de formule
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avec l'atome d'oxygène, si l'un des groupes est différent d'un hydrogène, se présente de préférence sous forme optiquement active et a en particulier la forme D, tandis que le
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radical de l'acide aminé de formule si l'un des radicaux R6 et est différent d'un hydro-
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gène, se présente également sous forme optiquement active, en premier lieu sous la forme L, et le radical acide a-amino-glutarique terminal se présente de préférence sous forme optiquement active, en particulier sous la forme D. En outre le groupe l-hydroxy éventuellement
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substitué de peut avoir la configuration a ou la configuration ss cependant les nouveaux composés de formule 1 peuvent également se présenter sous forme de mélange des isomères l-a et 1- ss.
Dans les composés de formule I, le proton lié au phosphore par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène peut être facilement remplacé par un cation, c'est-à-dire que les composés forment des sels.
Les composés de formule I peuvent ici se présenter sous forme de sel ou sous la forme d'un mélange des composés libres et de leurs sels. Ce sont en premier lieu les sels métalliques ou d'ammonium, comme les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, p. ex. les sels de sodium, de potassium, du magnésium ou de calcium, ainsi que les sels d'ammonium ou les sels formés avec des amines organiques appropriées, comme les alcoyle inférieur-amines, p. ex. la triéthylamine.
Les composés de formule I ayant des groupes basiques, p. ex. des groupes amino, se présentent sous forme de sels internes, mais peuvent en outre, lorsque plus de groupes basiques que de groupes acides sont présents dans une molécule de formule I, former des sels d'addition d'acides avec des acides externes, comme les sels avec des acides inorganiques, comme des acides minéraux, p. ex. l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques, p. ex. l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluènesulfonique.
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On n'applique dans des buts thérapeutiques que les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les composésd'hexopyranose de formule I mentionnés ci-dessus et leurs sels, ainsi que leur préparation sont décrits dans les demandes de brevets européens ayant les n de publication 0025 495,0027 258 et 0056 992, enregistrés sous le nom de la demanderesse de la présente invention, la demande mentionnée en dernier n'ayant été publiée qu'après la date de priorité de la présente demande. L'application selon l'invention des phosphorylmuramylpeptides en tant que tels à la pro- phylaxie et au traitement des infections virales n'est ni décrite ni suggérée dans les demandes mentionnées ci-dessus.
L'avant-dernier paragraphe en page 13 de la demande n 0025 495 mentionnée ci-dessus concerne simplement l'application comme adjuvant mélangé à des vaccins.
La présente invention concerne en particulier
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l'application (a) de composés de formule I, où et 2 X R repré- 1 d" 1 d. l l 3 sente le radical formule la, où n, et X1 2 12 A ont les significations données ci-dessus, R R et R13 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un acyle différent du radical de formule Ia, où n vaut 1, ou un groupe séparable dans les conditions
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h.
l, 3 4 5 7 8 10 1 significations données ci-dessus, R6 représente un hydrogène, un hydroxy ou un mercapto libre ou estérifié par un hydroxy ou un mercapto libre ou éthérifié, et différent d'un groupe de formule la correspondant, un amino libre ou substitué, différent d'un groupe de formule Id correspondant, un carboxy libre, estérifié ou amidé, un cycloalcoyle, un aryle carbocyclique ou un
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alcoyle inférieur substitué par un hétéroaryle contenant de l'azote ayant 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocycli-
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que, ou et représentent ensemble un 1, 3- un 1, 4-alcoylène inférieur non substitué ou substitué, et R59 11 où R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy ou un mercapto libre,
un hydroxy ou unmercapto éthérifié différent d'un radical de formule le ou un amino libre ou substitué différent d'un radical de formule le, où les groupes fonctionnels libres peuvent se présenter sous forme protégée, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés,
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1 2 (b) de composés de formule 1, où ont les si- 2 gnifications données ci-dessus, R représente le radi- . l 1 3 l cal de formule la, où n, Y,YetA ,. f..
d''d l R12 13 etRR représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un acyle différent du radical de formule la, où n vaut 1, ou un groupe séparable dans les conditions physiologiques,
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R3 R4 R5 R7 R8 R10 l., f't, R ont les significations 6 1 données ci-dessus, représente un hydrogène, un hydroxy ou un mercapto non substitué ou estérifié par un hydroxy ou un mercapto libre ou éthérifié, différent d'un groupe de formule Id correspondant, un amino libre ou substitué différent d'un groupe de formule Id correspondant, un carboxy libre, estérifié ou amidé, un cycloalcoyle, un aryle carbocyclique ou un alcoyle inférieur substitué par un hétéroaryle contenant de l'azote ayant 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocyclique, ou
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et représentent ensemble un 1, 3- un 1, 4-alcoy- 9 lène inférieur non substitué ou substitué,
et où et R5 Ril représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy ou un mercapto libre, un hydroxy ou un mercapto éthérifié différent d'un radical de formule le ou un amino libre ou substitué différent d'un radical de formule le, où les groupes fonctionnels libres
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peuvent se présenter sous forme protégée, 1 2 (c) deux composés de formule I, où ont les 1 1 3 1 radical de formule la, où n, et ont 1 les significations représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un acyle différent du radical de formule Ia, où n vaut 1, ou un groupe séparable dans les conditions physiolo-
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, 3 R4 5 7 RB 10 1 " f' giques, R,R,R,R,RetR ont les significa tions données ci-dessus, R6 représente un hydrogène,
un hydroxy ou un mercapto non substitué ou estérifié par un hydroxy ou un mercapto libre ou éthérifié, différent d'un groupe de formule Id correspondant, un amino libre ou substitué différent d'un groupe de formule Id correspondant, un carboxy libre, estérifié ou amidé,
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o un cycloalcoyle, un aryle carbocyclique ou un alcoyle inférieur substitué par un hétéroaryle contenant de l'azote ayant de 5 à 6 chaînons dans le noyau hétérocyclique, ou R5 et R6 représentent ensemble un alcoylène inférieur non substitué ou substitué ayant de 3 à 4
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9 11 atomes de carbone dans leur chaîne, et où représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy ou un mercapto libre,
un hydroxy ou un mercapto éthérifié différent d'un radical de formule le ou un amino libre ou substitué différent d'un radical de formule le, où les groupes fonctionnels libres peuvent se présenter sous forme protégée, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés,
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1 2 (d) de composés de formule I, où ont les si- X1 2 12 13 gnifications données ci-dessus, R, R, R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un acyle différent du radical de formule Ia, où n vaut 1, ou un groupe séparable dans les conditions
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h.
l, R3 4 5 R7 8 10 l significations données ci-dessus, R représente
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un alcoyle inférieur substitué par le radical de formule Id 224 2 où m, E, z y2, x4 et A ont les significations données ci-dessus, ou représente un alcoyle inférieur substitué
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24 2 par le groupe de formule Ida, où m, E, Y, x4 et A Q ont les significations données ci-dessus, et où et
R9 R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy ou un mercapto libre, un hydroxy ou un mercapto éthérifié différent d'un radical de formule le, un amino libre ou substitué différent d'un radical de formule le, où les groupes fonctionnels libres peuvent se présenter sous forme protégée, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés, ainsi que des nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés.
L'invention comprend en premier lieu l'appli-
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cation de composés d'hexopyranose, en particulier de 1 composés de D-glucopyranose de formule I, où X et 1 2 ont les significations et R13 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou araliphatique, en particulier d'un acide alcanecarboxylique non substitué ou substitué p. ex.
par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino, comme un alcanoyle supérieuramino, ayant jusqu'à 90 atomes de carbone, un groupe tri-alcoyle inférieur-silyle ou un radical de formule la, où n et x3 ont les significations données ci-dessus, zl représente un thiocarbonyle ou de préférence un carbonyle, Y représente un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle ou un oxycarbonyle, et A représente un radical de formule Ib ou Ic, où R représente un radical aliphatique présentant au moins 7 atomes de carbone, R1 représente un hydrogène et R 7 un 2-hydroxy-ou un 1,2-dihydroxyéthyle,
où au moins un
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radical aliphatique présentant un groupe hydroxy ayant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone est éthérifié ou estérifié avec un radical acyle aliphatique corres- pondant, ou R16 etR représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle éthe rifié par un radical aliphatique présentant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone ou estérifié par un radical acyle
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3 4 5 7 8 aliphatique correspondant, et ont les significations données ci-dessus, représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, qui est non substitué ou substitué par un radical de formule Id, où m, E et x4 ont les significations données ci-dessus,
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0 représente un thiocarbonyle ou en particulier un 0 carbonyle, représente un alcoylène inférieur,
qui peut être interrompu par un iminocarbonyle ou un oxy- 0 carbonyle et représente un radical de formule Ib ou z2Ic, où R représente un radical aliphatique présentant au moins 7 atomes de carbone, R16 représente un hydro-
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17 gène et un un 1, 2-dihydroxyéthyle, où au moins un groupe hydroxy est estérifié avec un radi- cal aliphatique présentant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone ou un radical acyle aliphatique corres- l C 1*7 pondant, ou R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle éthérifié par un radical aliphatique présentant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone ou un radical acyle aliphatique correspondant, un hydroxy ou un mercapto estérifié par un hydroxy ou un mercapto,
par un hydroxy ou un mercapto éthérifié par un radical aliphatique contenant jusqu'à 90 atomes de carbone, par un hydroxy ou un mercapto estérifié par un radical acyle aliphatique présentant jusqu'à 90 atomes de carbone, qui est différent du groupe de formule Id, par un amino, par un amino substitué par un radical acyle contenant jusqu'à 90 atomes de carbone,
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qui est différent d'un radical de formule Id, par un carboxy libre, un alcoxy inférieur-carbonyle, un carbamoyl, un alcoyle inférieur-aminocarbonyle, un carboxyalcoyle inférieur-aminocarbonyle ou un carboxyle amidé de formule Ida, un phényle non substitué ou substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un
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halogène ou par un imidazolyle ou un indolyle, ou et représentent ensemble un 1, 3- un 1, 4- 9 alcoylène ment l'un de l'autre un hydroxy,
un alcoxy inférieur, un amino, un alcoyle inférieur-amino, un carboxyalcoyle inférieur-amino, ou un radical de formule le, où x5 et
X ont les significations données ci-dessus, Y représente un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle ou un oxycarbonyle, et A3 représente un radical de formule Ib ou un Ic, où R représente un radical aliphatique présentant au moins 7 atomes de carbone, R représente un hydrogène et R17 un 2-hydroxy- ou un 1, 2-dihydroxyéthyle, où au moins un groupe hydroxy est éthérifié avec un radical aliphatique présentant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone ou estérifié avec un radical acyle aliphatique correspondant,
ou R16 et
R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle éthérifié par un radical aliphatique présentant au moins 7 et jusqu'à 90 atomes de carbone ou estérifié par un radical acyle aliphatique correspondant, et R représente un hydrogène, un carboxy, un alcoxy inférieur-carbonyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur-aminocarbonyle ou un carboxyalcoyle inférieuraminocarbonyle, où les groupes fonctionnels peuvent se présenter sous forme protégée, avec la précision que les
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composés de formule 1 présentent au moins un radical 123 A, A ou A, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels
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composés, ainsi que les nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés.
L'invention concerne en premier lieu e) l'application des composés d'hexopyranose, en particulier de D-glucopyranose de formule I mentionnés en (a), (b),
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1 2 (c) et (d), où un ou plusieurs des radicaux X, X, f\,Rt"f"t""t"t-* f -'F 12 R ont les significations para- graphes précédents, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés.
L'invention concerne en premier lieu f) l'application des composés de D-glucopyranose de formule If
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où représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur ou a le groupe de formule la, où n vaut 1, Z représente un carbonyle, représente un alcoylène inférieur, qui peut 3 être interrompu par un iminocarbonyle, représente un groupe de formule -0- ou (NH-, et Al représente le radical de formule Ib ou Ic, où R représente un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, RI6 représente un hydrogène et R un 2-hydroxy-ou un
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1,2-dihydroxyéthyle,
où dans un radical R les groupes hydroxy sont éthérifiés par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, qui est non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifiés par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, ou R et R17 représentent indépendam- ment l'un de l'autre un hydroxyméthyle, où le groupe hydroxy est éthérifié par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifié par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone,
non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone,
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2 représente un alcanoyle inférieur, un hydroxy-alcaa noyle inférieur, un benzoyle ou le grouep de formule Ia, , Zl Yl X 3 Al t l " f., d' où et ci-dessus, représente un hydrogène ou un alcanoyie a un hydrogène, un alcanoyle a ou un hydroxyalcanoyle ayant jusqu'à 90 atomes de carbone, un alcanoylaminoalcanoyle ayant jusqu'à 30 atomes de
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1 1 3 carbone ou le groupe de formule la, où n, et ont les significations données ci-dessus, et représentent un hydrogène ou un a a a représente un hydrogène, ou un alcoyle inférieur non substitué ou substitué par un hydroxy ou mercapto libre, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur-thio, un alcanoyloxy ou un hydroxyalcanoyloxy ayant jusqu'à 90 atomes de carbone, un phényle, un imidazolyle,
un indolyle ou par un groupe de formule
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Id, où m vaut 1, E représente un groupe de formule-0- 2 ou-S-, un carbonyle, Y représente un
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2alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle, x4 représente un groupe de formule - 0-, et A2 représente le radical de formule Ib ou Ic, où R représente un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, R représente un hydrogène et RI7 un 2-hydroxy-ou un 1,2-dihydroxyéthyle, où dans un radical R les groupes hydroxy sont éthérifiés par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone,
non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifiés par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, ou R16 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle, où le groupe hydroxy est éthérifié par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifié par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant
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jusqu'à 30 atomes de carbone,
et chacun des radicaux 9 11 R et R représente l'autre un a a hydroxy, un alcoxy inférieur, un amino, un alcoyle inférieur-amino, un carboxyalcoyle inférieur-amino ou un radical de formule le, où R5 représente un groupe de formule -O- ou -NH-, Y3 représente un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle, x6 représente un groupe de formu e -0- et A3 représente le radical de formule Ib ou Ic, où R représente un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone,
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non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone,
R représente un hydrogène et R un 2-hydroxy-ou un 1,2-dihydroxyéthyle,
où dans un radical R17 les groupes hydroxy sont éthérifiés par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifiés par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone, ou R16 et 17 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle, où le groupe hydroxy est éthérifié par un radical alcoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone ou estérifié par un radical alcanoyle présentant de 7 à 90 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy,
un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 30 atomes de carbone,
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Q représente de préférence un des groupes amino et de préférence un hydroxy, avec la précision a que les composés présentent au moins un, et de pré- 1 3 férence seulement un, radical A ou A, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés.
L'invention concerne m premier lieu l'application des composés de D-glucopyranose de formule 1 mentionnés en (a), (b), (c) et (d), où X représente le 2 groupe de formule-NH-, X le groupe de formule-0-,
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4 5 B l0, h d' R et R représentent un hydrogène, et 1 2 3 6 7 9 il 12 13 R R2, R3, R6, R7, R9, R, R et R13 ont les significations données au paragraphe précédent pour les
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. 1 2 3 6 7 9 II 12 l3 radicaux Ra Ra, ou Ra QQdaddda et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne principalement h) l'application de composés de formule 1, où
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représente un groupe de )-, représente un hydrogène ou un alcoyle en C, à C., 2,, X représente un oxygène, XR représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur ou le groupe de formule Ia, où n vaut 0 ou 1, Z1 représente un carbonyle, Y1 un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un iminocarbonyle, x3 représente un
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oxygène et un radical de formule Ib ou Ic, où R représente un radical alcoyle ou alcényle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un hydroxy, un amino et/ou un alcanoylamino ayant jusqu'à 22 atomes de carbone, R16 représente un hydrogène et R17 un 2-hydroxy-ou un 1,2-dihydroxyéthyle,
où dans un radical R17 au moins un groupe hydroxy est éthérifié par un radical alcoyle ou alcényle présentant de 7 à 30 atomes de carbone ou estérifié par un radical alcanoyle ou alcénoyle présentant de 7 à 30 atomes de carbone, ou R et R17 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxyméthyle, où le groupe hydroxy est éthérifié par un radical alcoyle ou alcényle présentant de 7 à 30 atomes de carbone ou estérifié par un radi-
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cal alcanoyle ou alcénoyie présentant de 7 à 30 atomes 7 de carbone, R représente un alcanoyle un hydroxyalcanoyle inférieur, un benzoyle ou indépendamment de et un groupe de formule la tel que d'f"'d R3 R4 R5 7 RB, ,R,R, R indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un méthyle ou un éthyle,
R6 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur
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non substitué ou substitué par un hydroxy libre, un mercapto libre, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieurthio, un alcanoyloxy ayant de 2 à 30 atomes de carbone, un alcénoyloxy ayant de 6 à 30 atomes de carbone, un phényle, un 4-hydroxy-phényle ou par un groupe de formule
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Id, où m vaut 0 ou 1, E représente un oxygène ou un 2 soufre, Z représente un carbonyle, Y représente un alcoylène inférieur non substitué ou substitué par un phényle, qui peut être interrompu par un imino- 4 carbonyle, X représente un oxygène et A représente indépendamment de et de un radical de formules Ib et Ic définies ci-dessus, 9 11 R et R représentent l'un de l'autre un hydroxy, un alcoxy inférieur, un amino, un alcoyle inférieur-amino, un carboxyalcoyle inférieur-amino,
un alcoxy inférieur-carbonylalcoyle inférieur-amino, un carbamoylalcoyle inférieur-amino ou un radical de formule le, où X5 représente un oxygène ou NH, Y représente un alcoylène inférieur, qui peut être
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6 1 interrompu par un iminocarbonyle, représente un x63 12 oxygène et A représente indépendamment de A et A un radical de formules Ib et Ic définies ci-dessus,
R représente un hydrogène,R un hydrogène, un
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l l. f'.
lA d, 1 13 alcanoyle ou le même radical que et inférieur R13 représente un hydrogène, un alcanoyle ou un alcénoyle ayant chacun jusqu'à 30 atomes de carbone ou
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1 2 indépendamment de radical de formule la tel que défini ci-dessus, avec la précision que les composés présentent au moins
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12 3 un et au plus deux radicaux du groupe A, A et A et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
L'invention concerne en particulier i) l'application de composés de formule 1, où
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représente le groupe NH, 2,, X représente un oxygène, X RI représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur,
R2 représente un alcanoyle inférieur, un benzoyle ou un groupe de formule Ia, où n vaut 0 ou 1, Z1 représente un carbonyle, Y un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par 1 ou 2 groupes iminocarbonyle, x3 représente un oxygène et A1 représente un radical de for- mule Ib ou Ic, où R15 représente un radical alcoyle en -àC- R R représente un hydrogène et R17 représente un 1, 2-dihydroxyéthyle,
où les deux groupes hydroxy sont chacun indépendamment l'un de l'autre estérifiés par un radical alcanoyle ou alcénoyie présentant de 10 à 22 atomes de carbone,
R3 représente un hydrogène ou un méthyle,
EMI35.2
4 5 7 B, d, R et R représentent un hydrogène,
R, R6 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur non substitué ou substitué par un hydroxy libre, un alcanoy-
EMI35.3
loxy en C2 à C-, en CI à phényle ou par un groupe de formule Id, où m vaut 0 ou 1, E 2 2 représente un oxygène, Z représente un carbonyle, représente un alcoylène inférieur non substitué ou substitué par un phényle, qui peut être interrompu par
EMI35.4
un iminocarbonyle, X représente un oxygène et A représente indépendamment de un radical de 9 formules et Ic définies sentent indépendamment l'un de l'autre un hydroxy, un alcoxy inférieur,
un amino, un alcoyle inférieur-amino, un a-car box y-alcoyle inférieur-ami no, un a-alcoxy inférieur carbonyl-alcoyle inférieur-amino, un a-carbamoyl-alcoyle
EMI35.5
inférieur-amino ou un radical de formule le, où x5représente le groupe NH, Y3 représente un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par 1 ou 2 groupes iminocarbonyle, X représente un oxygène et A représente
<Desc/Clms Page number 36>
indépendamment de A1 et A2 un radical de formules lb ou Ic définies ci-dessus,
EMI36.1
représente un hydrogène, 12 R un hydrogène, un alcanoyle ou
Rle même radical que R et R représente un hydrogène, un alcanoyle en C-à C , un alcénoyie en C6 à C22 ou indépendamment de un radical de formule la tel que défini ci-dessus,
et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
L'invention concerne tout particulièrement j) l'application de composés de formule I, où
X représente le groupe NH, x2 représente un oxygène,
EMI36.2
R représente un hydrogène ou un alcanoyle en c2 à 2R représente un alcanoyle en C2 à ou un groupe de formule la, où n vaut 0 ou 1, Z1 représente un carbonyle, Y1 un alcoylène inférieur, qui peut être interrompu par un ou deux groupes imino- carbonyle, X3 représente unoxygène et A1 un radical de formule Ib ou Ic, où R15 représente un radical
EMI36.3
alcoyle non ramifié en C,àC,n,R un 17 hydrogène et R un 1, 2-dipalmitoyloxy-éthyle ou un 2-oléoyloxy-l-palmitoyloxyéthyle, représente un hydrogène.
ou un méthyle, 4 5 7 B 10, - +- d' R et R représenteun représente un méthyle, un éthyle, ou un isopropyle non substitué ou substitué par un radical de formule Id, o où n vaut 0 ou E représente un oxygène, Z représente un carbonyle, Y2 représente un alcoylène inférieur non substitué ou substitué par un phényle, qui peut être interrompu par 1 ou 2 groupes iminocarbonyle, X4 représente un oxygène et A2 représente indépendamment de
EMI36.4
A et un radical de formules Ib ou Ic définies cidessus,
<Desc/Clms Page number 37>
A3 R7 représente un amino,
Rll représente un hydroxy ou un radical de formule le, où x5 représente le groupe NH, Y un alcoylène inférieur, quipeut être interrompu par 1 ou 2 groupes iminocarbonyle,
X représente un oxygène et A3 indépendamment de A1 et
A2 représente un radical des formules Ib ou Ic définies
EMI37.1
ci-dessus, 12 R représente unhydrogène, un acétyle ou le même radical que R et
R représente un hydrogène, un acétyle ou, indépendamment de R2, un radical de formule la défini comme cidessus, et des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
L'invention concerne surtout k) l'application
EMI37.2
des composés de formule 1 mentionnée ci-dessus, où les 12 3 radicaux A, A et A représentent un radical de formule Ic, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
En premier lieu l'invention concerne
EMI37.3
1) l'application des composés de formule 1 mentionnés ci-dessus, qui ne portent qu'un substituant phosphoryle, il 9 et ceci dans le radical R ou R, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne tout particulièrement m) l'application des composés de formule 1 mentionnés ci-dessus en i) ou k), qui contiennent comme fraction sucrée un dérivé du D-glucose, qui présentent dans le
EMI37.4
cas d'une substitution asymétrique sur C-ruz la configuration (D), sur la configuration (L) et sur Q la configuration (D) et qui (ne) portent (qu') un substituants phosphoryle, et ceci dans le radical ou il où dans ce substituant phosphoryle de formule le C-R le "radical A3 représente un radical de formule Ic, qui est défini selon h) ou j), et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
<Desc/Clms Page number 38>
L'invention concerne de préférence l'application de composés de formule I, qui présentent sur un atome C (-R3) asymétriquement substitué la configuration (D), sur un atome C (-R6) asymétriquement substitué la
EMI38.1
Q configuration (L) et sur l'atome C ) la configuration (D), et où la fractionsucrée dérive du (D)-glucose, X représente le groupe NH, X représente un oxygène, 4 5 7 B l0 12 13, Ruz Ruz Ruz Ruz R, R et R représentent un 0 hydrogène, représente un alcoyle en C, à C-ou un g l j phényle, R3 représente unhydrogène ou un alcoyle en (-N-RC, à C3 R6 représente un hydrogène, un alcoyle en C. à C3 éventuellement substitué par un hydroxy, un mé- thoxy, m mercapto, un méthylmercapto ou un halogène, un phényle ou un phénylméthyle éventuellement substi- tué par un hydroxy,
un méthoxy ou un halogène, un hétéro- cyclyle ou un hétérocyclylméthyle contenant un ou deux atomes aza et présentant 5 chaînons, ou R5 et R6 représentent ensemble un triméthylène, l'un des radicaux 9 11 5 R et R un radical de formule le, où X représente le groupe NH ou un oxygène, Y3 représente un alcoylène en c2 à c3 ou un radical de formules
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-u2-coo-U3-ou - U
EMI38.3
23 où U l'un de l'autre un.
alcoylène en C-. à C-, qui est non substitué ou substitué par un alcoyle en C. à C3 éventuellement substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, un mercapto ou un alcoyle inférieur-mercapto ou par un phényle ou phényl-alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un méthoxy ou un halogène ou par un hétérocyclyle ou hétérocyclyl-alcoyle en C, à C3 contenant 1 ou 2 atomes aza et ayant chacun 5 à 6 chaînons,
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X représente un oxygène et A un radical de formule le, où R représente un hydrogène et R17 un groupe 1.2- dihydroxyéthyle ou 2-hydroxyéthyle,
où au moins un des groupes hydroxy est estérifié par un acide carboxylique aliphatique en C16 à C20 éventuellement mono-ou bi-
EMI39.1
insaturé ou éthérifié par un alcool aliphatique en C, à bi-insaturé, et l'autre 9 11 des radicaux R9 et R représente un hydroxy, un alcoxy inférieur, un amino, un alcoyle inférieur-amino ou un aminocarbonyl-alcoyle inférieur-amino, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés.
L'invention concerne tout particulièrement l'application de composés de formule 1 qui, présentent sur un atome C (-R3) asymétriquement substitué la configuration (D), sur un atome C (-R6) asymétriquement substitué la configuration (L) et sur l'atome
EMI39.2
Q C ) la configuration (D), et où la fraction sucrée 1 dérive du (D)-glucose, X représente le groupe NH, X , -, 1 4 7 B 10 12 représente un oxygène, R, R et 13 R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un damment l'un de l'autre un hydrogène ou un méthyle, Q représente un alcoyle en C,àC.,R un 11 amino et R un radical de formule
EMI39.3
<Desc/Clms Page number 40>
EMI40.1
où r vaut 0 ou 1,
représente un radical de formules
EMI40.2
EMI40.3
et représentent indépendamment l'un de l'autre le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique en (-N-RCl2 à C22 non substitué insaturé ou présentant une ou deux doubles liaisons, et des sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés.
L'invention concerne surtout l'application selon l'invention des composés suivants : Sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isogluta- mine-2- (l, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryl0- xy)-éthylamide, sel de sodium de N-acétyl-desméthyl- muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine-2- (l, 2-dipalmitoyl-snglycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, sel de sodium de N-acétyl-desméthylmuramyl-L-alanyl-D-isogluta- mine-2- (l-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-hydroxy phosphoryloxy)-éthylamide, sel de sodium de N-acétyl-
EMI40.4
desméthylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- (l, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-Lalanine-2- éthylamide,
sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- 2-dipalmitoyl-sn- (3-palmitoyl-rac-glycéro-l-hydroxyphosphoryloxy) -glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, sel de sodium de N-benzoyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L- alanine-2- (1, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide,
<Desc/Clms Page number 41>
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N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- (tétradécyloxy-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- (hexadécyloxy-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- 4t-octadécényloxy-hydroxyphosphoryloxyJ-éthylamide, sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-a-aminobutyryl-Disoglutaminyl-L-alanine-2- amino-octadecyloxy-hydroxy-phosphoryloxy]-ëthylamide,
sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine-2- oxyléthylamide, sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-O- ( phosphoryloxy)-ëthyl]-succinamoyl) glutamine, sel de sodium de N-acétyl-normuramyl-L-O- (1, 2-dipalmitoyl-rac-glycéro-3-hydroxyphosphoryl) D-isoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-6-0- 2dipalmitoyl-rac-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy]-acétyl)normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-6-0- phoryloxy)-normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine, sel de sodium de N-fN-[2- phosphoryloxy]-éthylt-succinamoyImuramyl-L-alanyl-Disoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-6-0-IN- 2dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy) succinamoyli-muramyl-L-a-aminobutyryl-D-isoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-normuramyl-L-0-N- décyloxy-hydroxyphosphoryloxy)-ëthyl]-succinamoylséryl-D-isoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-muramylL-O- [N- ryloxy)
-éthyl]-succinamoyl--phénylalanyl-séryl-D-isoglutamine, sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-O- décyloxy-hydroxyphosphoryl)-séryl-D-isoglutamine et
<Desc/Clms Page number 42>
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sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-0- 2-dipalmitoyl-3sn-glycérohydroxyphosphoryl)-séryl-D-isoglutamine.
L'invention concerne en particulier l'application de composés de formule 1 décrits dans les exemples et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, premier lieu l'application du N-acétyl-muramyl-L-alanylD-isoglutaminyl-L-alanine-2- 3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide, en particulier du sel de sodium de ce composé, appelé ci-dessous composé I.
Les exemples suivants précisent l'invention sans aucunement la limiter.
<Desc/Clms Page number 43>
Exemple 1 :
On infecte des groupes de 30,40 ou 50 souris MF-2f SPF femelles pesant 14-16 g ou 12-14 g dans les expériences avec les virus d'Herpes simplex 1 sous une légère narcose avec un mélange de parties égales d'éther, d'éthanol et de chloroforme avec des
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doses léthales (environ une DLn nombre de oU- ? U "Plaque forming unitsé [PFU] voir Tableau 1) des souches virales mentionnées ci-dessous sous la forme d'une suspension d'à chaque fois 0,05 ml des virus par voie intranasale.
On applique à 10 ou 20 de ces souris au moment [jour] indiqué ci-dessous par rapport au jour de l'infection en une fois (dose unique) les quantités données au Tableau 1 de la substance active sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine-Lalanine-2- (1, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide (composé I) dans 0,05 ou 0, 1 ml de solution de sel tamponné au phosphate (STP) ou dans 0,2 ml d'une solution à 0,05% en poids de carboxyméthylcellulose sodique dans l'eau doublement distillée en cas d'application intranasale, intraveineuse ou selon les cas orale, de la manière mentionnée au Tableau 1.
Le reste des souris mentionnées ci-dessus, c'est-à-dire 20 ou 30, servent de témoins, c'est-à-dire qu'elles restent non traitées ou reçoivent un placebo.
L'application intranasale du composé 1 s'effectue sous une légère narcose avec un mélange de parties égales de diéthyléther, d'éthanol et de chloroforme.
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Tableau 1 :
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<tb>
<tb> Virus <SEP> Mode <SEP> d'appli-Moment <SEP> d'ap-% <SEP> de <SEP> souris <SEP> encore <SEP> vivantes <SEP> 20 <SEP> jours <SEP> après <SEP> l'infection <SEP> en
<tb> [PFU] <SEP> cation <SEP> plication <SEP> fonction <SEP> de <SEP> la <SEP> quantité <SEP> du <SEP> substance <SEP> active <SEP> [mg/kg]
<tb> [jours]
<tb> -:avant <SEP> l'in- <SEP> Signification <SEP> statistique <SEP> Xp < 0,05, <SEP> XXp < 0,01 <SEP> (TEst <SEP> de <SEP> Vierfelder)
<tb> fection
<tb> + <SEP> :
<SEP> après <SEP> l'infection <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> Témoin
<tb> Grippe <SEP> A <SEP> intrave <SEP> inveux <SEP> -7 <SEP> 80XX <SEP> 90XX <SEP> 30
<tb> Victoria/3/75 <SEP> -5 <SEP> 80XX <SEP> 80XX <SEP> 30
<tb> (H3N2)
<tb> (adapté <SEP> à <SEP> la <SEP> -1 <SEP> 80XX <SEP> 80X <SEP> 70X <SEP> 20
<tb> souris)
<tb> [2x103-lx104 <SEP> 0 <SEP> 90 <SEP> 100xX <SEP> 70x <SEP>
<tb> PFU] <SEP> +1 <SEP> 90XX <SEP> 70X <SEP> 60
<tb> intranasal <SEP> -14 <SEP> 60 <SEP> 70 <SEP> (x) <SEP> 80(x) <SEP> 40
<tb> - <SEP> 7 <SEP> 100XX <SEP> 100 <SEP> 80x
<tb> oral <SEP> +3 <SEP> 70XX <SEP> 90XX <SEP> 80XX
<tb> +7 <SEP> 100 <SEP> 100XX <SEP> 70XX <SEP> 15
<tb>
<Desc/Clms Page number 45>
Tableau 1 (suite)
EMI45.1
<tb>
<tb> Virus <SEP> Mode <SEP> d'appli-Moment <SEP> d'appli-% <SEP> de <SEP> souris <SEP> encore <SEP> vivantes <SEP> 20 <SEP> jours <SEP> après <SEP> l'infection <SEP> en <SEP> fonction
<tb> cation <SEP> cation <SEP> [jours] <SEP> de <SEP> la <SEP> quantité <SEP> de <SEP> substance <SEP> active <SEP> [mg/kg]
<tb> [PFU]
<tb> - <SEP> : <SEP> avant <SEP> l'in-Signification <SEP> statistique <SEP> P <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05, <SEP> P#0, <SEP> 01 <SEP> (Test <SEP> de <SEP> Vierfelder)
<tb> fection
<tb> + <SEP> :
<SEP> après <SEP> l'in- <SEP>
<tb> fection <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 0 <SEP> à <SEP> Temoin
<tb> Grippe <SEP> A/ <SEP> intraveineux <SEP> -7 <SEP> 66x <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> USSR/92/77 <SEP> -2 <SEP> 60X <SEP> 70XX <SEP> 50X
<tb> (H1N1)
<tb> (adapté <SEP> à <SEP> la <SEP> 10
<tb> souris)-1 <SEP> 70X <SEP> 70XX <SEP> 50X
<tb> [3x102-1x103 <SEP> 0 <SEP> 100XX <SEP> 80XX <SEP> 60x
<tb> PFU]
<tb> +1 <SEP> 90 <SEP> xx <SEP> 90 <SEP> xx <SEP> 60 <SEP> x <SEP>
<tb> +2 <SEP> 90XX <SEP> 50XX <SEP> 50
<tb> +6 <SEP> 60x <SEP> 60x <SEP> 40 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Grippe <SEP> A/ <SEP> xx <SEP> x <SEP> (x) <SEP> 0
<tb> l'exas/l/77 <SEP> (H3N2) <SEP> intranasal <SEP> -7 <SEP> 50xx <SEP> 40xx <SEP> 30(x) <SEP> 0
<tb> (adapt.à <SEP> la <SEP> Soutis)
<tb> [2x10 -1x101 <SEP> -7 <SEP> 100x <SEP> 90x <SEP> 70(x)
<SEP> 35
<tb> PFU]
<tb> oral <SEP> +7 <SEP> 65xx <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 46>
Suite du tableau 1
EMI46.1
<tb>
<tb> Mode <SEP> d'applica- <SEP> Moment <SEP> d'appli- <SEP> %de <SEP> survivants
<tb> tion <SEP> cation <SEP>
<tb> [PFU] <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 0
<tb> Grippe <SEP> B/ <SEP> intrave <SEP> ineux <SEP> -7 <SEP> 90x <SEP> 70 <SEP> 70
<tb> Hong <SEP> Kong/5/72 <SEP> -5 <SEP> 90x <SEP> 100xx <SEP> 80(x)
<tb> [3x105-1x106 <SEP> PFU] <SEP> -2 <SEP> 100xx <SEP> 90x <SEP> 100xx
<tb> -1 <SEP> 100xx <SEP> 90x <SEP> 80 <SEP> (x)
<tb> 0 <SEP> 100xx <SEP> 100xx <SEP> 90x <SEP> 42
<tb> +1 <SEP> 80 <SEP> (x) <SEP> 80 <SEP> (x) <SEP> 60 <SEP>
<tb> +2 <SEP> 100 <SEP> xx <SEP> 70 <SEP> 90 <SEP> x <SEP>
<tb> +6 <SEP> 100 <SEP> xx <SEP> 80 <SEP> (x)
<SEP> 70
<tb> intranasal <SEP> -7 <SEP> 100xx <SEP> 80x <SEP> 80x <SEP> 30
<tb> oral <SEP> +3 <SEP> 50x <SEP> 50x <SEP> 15
<tb> +7 <SEP> 80xx <SEP> 90xx <SEP> 50x
<tb> Grippe <SEP> B/ <SEP> itranasal <SEP> -14 <SEP> 50x <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Ann <SEP> Arbor <SEP> 0 <SEP>
<tb> (Ms. <SEP> Lu. <SEP> 25.
<SEP> Russ)-7 <SEP> 80xx <SEP> 50x <SEP> 20
<tb> (adapté <SEP> à <SEP> la <SEP> souris
<tb> [1x101 <SEP> PFU] <SEP> oral <SEP> +3 <SEP> 100xx <SEP> 90xx <SEP> 80xx <SEP> 15
<tb> +7 <SEP> 100xx <SEP> 80xx <SEP> 80xx
<tb>
<Desc/Clms Page number 47>
Suite du tableau 1
EMI47.1
<tb>
<tb> Virus <SEP> Mode <SEP> d'applica- <SEP> Moment <SEP> d'appli- <SEP> % <SEP> de <SEP> survivants
<tb> [PFU] <SEP> tion <SEP> cation <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 0
<tb> Encephalpomyo- <SEP> oral <SEP> 0 <SEP> 80x <SEP> 100xx <SEP> 60
<tb> cardite
<tb> [1x101-1x102 <SEP> PFU] <SEP> +2 <SEP> 60 <SEP> 80x <SEP> 90xx <SEP> 30
<tb> +4 <SEP> 100Xx <SEP> xx <SEP> 70 <SEP> (x)
<SEP> 90 <SEP> xx <SEP>
<tb> Herpes <SEP> Simplex <SEP> intranassal <SEP> -7 <SEP> 70x <SEP> 60x <SEP> 60x <SEP> 20
<tb> 1/TUP
<tb> [2x104 <SEP> PFU]
<tb> Herpes <SEP> Simplex
<tb> 1/Virtue <SEP> intranasal <SEP> -7 <SEP> 90x'l00x <SEP> 70 <SEP> 40
<tb> [2x103 <SEP> PFU]
<tb>
<Desc/Clms Page number 48>
Le déroulement temporel de quelques unes des infections décrites ci-dessus est mis en évidence par les figures 1 et 2.
La grande supériorité des composés de phosphoryle de formule 1 par rapport aux muramylpeptides, comme le N-butylester de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-Dglutamine (composé II) se manifeste p. ex. en ce que dans les expériences comparatives effectuées ci-dessus en cas d'application orale de 10 mg de ce composé au jour + 7 l'ensemble des souris soumises à l'infection par le grippe A/Texas/l/77 meurent, tandis que lorsqu'on administre la même quantité du phosphorylmuramyl-peptide (composé I) au même moment, 65% des souris survivent à l'infection, comme on le voit d'après le tableau.
Egalement en cas d'application intranasale de 1 mg/kg de composé II au jour-7 on n'établit dans le cas de l'infection avec le virus grippe A/Texas/l/77 aucun effet protecteur, tandis qu'en cas d'administration de la même quantité de composé 1 au même moment 90% des souris survivent à l'infection.
On ne trouve non plus aucune action protectrice en cas d'application intranasale de 10 mg/kg de composé II au jour-7 dans le cas des infections intranasales avec l'Herpes virus hominis 1/TUP, comme il apparaît d'après la figure 3.
<Desc/Clms Page number 49>
Exemple 2
On infecte le nombre donné dans les tableaux suivants de cobayes albinos femelles de souche Pirbright (150-180 g de poids corporel) par voie intravaginale avec environ 104 PFU ("plaque forming units") d'Herpes virus hominis 2/Angelotti, cultivé dans des cellules HEL ("Human embryonal lungs"), comme il est dit dans B. Lukás et coll., Arch. ges. Virusforsch, 44,153-155 (1974).
Au moment donné dans le tableau suivant [différence temporelle en jours par rapport au jour de l'infection, le signe- (moins) désignant un moment antérieur à l'infection on traite le nombre N donné au Tableau 2 de cobayes avec une dose unique d'à chaque fois 0,1 ml d'un gel par voie intravaginale, ce gel contenant la concentration de composé 1 indiquée au tableau 2.
Le gel sans substance active a la composition suivante : 2,25% de carboxyméthylcellulose sodique (Hercules, Etats-
Unis) 10% de glycérine q. s. p. 100% d'eau bidistillée.
L'action du traitement apparaît d'après le Tableau 2.
Les symptômes apparaissant chez les animaux non traités sont décrits dans B. Lukas et coll., Arch.
Virol. 49, 1-11 (1975).
<Desc/Clms Page number 50>
Tableau 2 : Effet sur les symptômes locaux dans la chimiothérapie locale de l'Herpes genitalis chez le cobaye (Signification statistique xp < 0,05, xxp < 0, 01 dans le test de Fisher)
EMI50.1
<tb>
<tb> Concentra- <SEP> Moment <SEP> du <SEP> N <SEP> Animaux <SEP> [%] <SEP> avec <SEP> régression <SEP> des <SEP> Animau <SEP> sans <SEP> symptômes <SEP> [%] <SEP> au <SEP> jour
<tb> 1 <SEP> tion <SEP> de <SEP> sub-traitement <SEP> symptômes <SEP> de <SEP> 66% <SEP> au <SEP> jour
<tb> stance <SEP> acti- <SEP> [Jour] <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 34
<tb> ve <SEP> [%] <SEP>
<tb> 1, <SEP> 0-7 <SEP> 14 <SEP> 29 <SEP> 79xx <SEP> 71xx <SEP> 93xx <SEP> 21 <SEP> 57xx <SEP> 85xx <SEP> 86xx <SEP> 100x
<tb> 0,
<SEP> 1-7 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 57x <SEP> 86 <SEP> 100xx <SEP> 43x <SEP> 64xx <SEP> 86xx <SEP> 86xx <SEP> 100xx
<tb> 1,0 <SEP> +4 <SEP> 14 <SEP> 79xx <SEP> 79xx <SEP> 86xx <SEP> 93xx <SEP> 36 <SEP> 64xx <SEP> 79xx <SEP> 86xx <SEP> 100xx
<tb> 0,1 <SEP> +4 <SEP> 13 <SEP> 62 <SEP> 85xx <SEP> 100xx <SEP> 93xx <SEP> 70xx <SEP> 77xx <SEP> 85xx <SEP> 100xx <SEP> 100xx
<tb> 0 <SEP> +4 <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> (Placebo)
<tb> Témoin <SEP> (non <SEP> 20 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 20
<tb> traité)
<tb>
<Desc/Clms Page number 51>
Exemple 3 : Gouttes oculaires Composition :
Composé 1 0, 10 mg Acide borique 30,00 mg Tétraborate de sodium. lOH20 0,10 mg Chlorure de benzalconium 0,20 mg Eau injectable qsp 1,0 ml Préparation
Dans une partie de la quantité d'eau injectable mentionnée ci-dessus on dissout à la température ambiante dans des conditions aseptiques et en agitant l'acide borique, le tétraborate de sodium et le chlorure de benzalconium. On dissout ensuite dans la solution ainsi obtenue du CGP 19 835 et on complète avec de l'eau injectable à un volume final de 1, 0 ml.
On filtre la solution ou une partie ou un de ses multiples à travers un filtre membraneux et on la verse dans des récipients purifiés. Les récipients appropriés sont p. ex.
- des récipients en produit synthétique flexible (à 5 ml ou 10 ml) avec utilisation au goutte à goutte, - des récipients en verre (à 5 ml ou 10 ml) avec une pipette de goutte à goutte en verre ou en produit synthétique et une poire pour pipette élastomère ou - des pipettes en plastique à une seule dose (contenu :
1 à 2 gouttes).
<Desc/Clms Page number 52>
Exemple 4 : Dose unique non aqueuse pour l'application nasale Composition : Composé 1 0,03 mg Miglyol 813 qsp 30,00 mg Préparation
On dissout dans des conditions aseptiques 0,03 mg de composé 1 dans 29,97 mg de Miglyol 812.
On verse cette solution dans un applicateur nasal jetable du commerce, p. ex. selon le brevet américain nO 3 739 951, dans lequel on introduit avant l'application une dose de gaz vecteur.
Exemple 5 : Gouttes nasales CompositionIII Composé 1 0,15 mg 0,10 mg Thiomersal 0,02 mgPhosphate monoacide de sodium.
2H20 0,30 mg 0,30 mg Phosphate diacide de sodium.
12H20 10, 10 mg 10, 10 mg Chlorure de benzàlconium-0, 10 mg Sel disodique de l'acide éthylènediamine-tétraacétique (EDTA) 0,50 mg 0, 50 mg Chlorure de sodium 3,70 mg 4,50 mg Eau déminéralisée 988, 30 mg 987, 60 mg
EMI52.1
pH 5, 0 + 0, 3 5, 0 + 0, 3 Abaissement du point de congélation At-0, 51-C-0, 56-C
<Desc/Clms Page number 53>
Préparation
Dans une partie de la quantité mentionnée ci-dessus d'eau déminéralisée on dissout tout en agitant à la température ambiante le phosphate diacide de sodium, le phosphate acide disodique, le chlorure de sodium, le thiomersal et le sel disodique d'EDTA.
Dans cette solution on dissout ensuite le composé 1 et on complète avec le reste d'eau déminéralisée.
On filtre la solution, ou une fraction de la solution ou un de ses multiples à travers un filtre membraneux et on la verse dans des récipients purifiés.
Les récipients appropriés sont p. ex. a) des récipients en verre ou en produit synthétique (à 5 ml ou 10 ml) qui possèdent une pipette en verre ou en produit synthétique avec une poire pour pipette élastomère, b) des bouteilles de Knautsch en produit synthétique munies d'un tube ascendant et d'une tête de pulvéri- sation en produit synthétique, c) des récipients à une seule dose en produit synthéti- que (contenu 2-3 gouttes) ou d) des bouteilles en verre ou en produit synthétique, qui sont munies d'un dispositif de pulvérisation à pompe dosé et normalisé, fait de matière synthé- tique (sans gaz propulseur).
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Exemple 6 : Gel Composition : Composé 1 0, 01 g Glycérine à 85% 10,00 g Méthylparabène 0,12 g Propylbarabène 0,03 g Carboxyméthylcellulose sodique (haute viscosité) 2,50 g Eau déminéralisée 87, 34 g Préparation
On dissout le méthyl-et le propylparabène dans une partie de l'eau déminéralisée chaude. On introduit ensuite le carboxyméthylcellulose sodique dans la solution obtenue en agitant fortement. On laisse le mucillage s'écouler en agitant. Après refroidissement on ajoute la glycérine et une solution de la substance active (composé I) dans le reste d'eau.
Exemple 7 : Crème Composition Composé 1 0, 10 g Monostéarate de sorbitan 0,60 g Alcool cétylique 3,00 g Palmitate d'isopropyle 2,00 g Méthylparabène 0,12 g Huile de paraffine visqueuse 10,00 g PEG (20)-Monostéarate de sorbitan 4,40 g Propylparabène 0,03 g Solution à 70% de sorbitan cristallin dans l'eau déminéralisée 6,00 g Acide stéarique 9,00 g Eau déminéralisée 64,67 g
<Desc/Clms Page number 55>
Préparation
On fait fondre ensemble la phase grasse, composée de monostéarate de sorbitan, d'alcool cétylique, d'acide stéarique, de PEG (20)-monostéarate de sorbitan, de palmitate d'isopropyle et d'huile de paraffine. On y dissout le méthyl-et le propylparabène dans une partie de l'eau déminéralisée chaude. A la phase aqueuse on ajoute la solution de sorbitol.
A environ 75 C on ajoute alors tout en agitant la phase aqueuse à la phase grasse. On laisse alors refroidir tout en agitant l'excipient crèmeux. A environ 400C on ajoute une solution de la substance active (composé I) dans le reste d'eau à l'excipient crèmeux.
Exemple 8 : Onguent nasal Composition Composé 1 0,03 g Huile de paraffine visqueuse 20,00 g Vaseline blanche 30,00 g Lanoline anhydre 40,00 g Eau déminéralisée 19,97 g Préparation
On fait fondre ensemble la phase grasse composée d'huile de paraffine, de vaseline et de lanoline.
On introduit dans la phase grasse la solution aqueuse de la substance active à environ 50 C.
<Desc/Clms Page number 56>
Exemple 9 : Onguent dermique Composition Composé 1 0,25 g Sesquioléate de sorbitan 10,00 g Cire d'abeille blanche 5,00 g Alcool cétylique 2,50 g Méthylparabène 0,15 g Huile de paraffine visqueuse 20,00 g Propylparabène 0,02 g Alcool stéarylique 2,50 g Vaseline blanche 40,00 g Eau déminéralisée 19,58 g Préparation
On fait fondre la phase grasse, composée de sesquioléate de sorbitan, de cire d'abeille blanche, d'alcool cétylique, d'huile de paraffine, d'alcool stéarylique et de vaseline blanche.
Ensuite on dissout à chaud le méthyl-et le propylparabène dans la masse principale d'eau. A environ 800C on introduit la phase aqueuse dans la phase grasse. A environ 400C on ajoute une solution de la substance active (composé I) dans le reste d'eau à l'excipient d'onguent ainsi obtenu.
<Desc/Clms Page number 57>
Exemple 10 : Bâton pour lèvres Composition Composé 1 1,00 g Polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 400 15,00 g Polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 1000 83, 00 g Polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 4000 1,00 g Préparation
On répartit finement la substance active dans la masse fondue des polyéthylèneglycols. On verse la masse fondue visqueuse dans des cartouches allongées appropriés et on la laisse se figer.
Exemple 11 : Préparation du composé 1
A une solution de 1 mMole de 2- (l, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamine et 3,5 mMole de N-éthylmorpholine dans 25 ml de chloroforme : méthanol : eau 65 : 25 : 4 on verse goutte à goutte une solution de 1,5 mMole de N-hydroxysuccinimidester de Nacétylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanine dans 5 ml de diméthylacétamide. Après qu'on ait agité pendant 8 h à la température ambiante, la réaction est terminée. On mélange le mélange réactionnel avec 130 ml d'eau. On distille sous une pression réduite le chloroforme et une fraction du méthanol.
On filtre la solution aqueuse à travers un filtre Millipore en Téflon (taille des pores 5 pm). On dialyse le filtrat en agitant dans une cellule d'ultra-filtration Amicon à travers une membrane Amicon YM 10 dans un procédé de diafiltration tout d'abord contre l'eau (400 ml), puis contre un tampon au phosphate de sodium 0,1 M-NaCl 0,1 M, pH 7 (200 ml)
<Desc/Clms Page number 58>
puis contre l'eau (850 ml). On filtre le dialysat interne à travers un filtre Millipore dont la taille des pores est de 0,45 pm et on lyophilise, et on obtient le sel de sodium hydraté du N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-iso- glutaminyl-L-alanine-2- (l, 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3- hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide.
Exemple 12
On infecte des groupes de 20 souris femelles Tif : MF-2f (SPF) pesant 14-16 g sous une légère narcose avec un mélange de parties égales de diéthyléther, d'éthanol et de chloroforme avec 2 x l03 PFU de virus de la vaccine IHD sous la forme, à chaque fois, de 0,1 ml d'une suspension du virus dans une solution nutritive d'infusion de coeur de boeuf ("beef heart infusion broth") par voie intraveineuse.
On traite 10 de ces souris provenant de chacun
EMI58.1
des groupes mentionnés ci-dessus et le ou le jour après l'infection, c'est-à-dire au jour +4 ou +6 (jour d'application), avec une dose orale unique de 1 mg/kg de composé 1 dans 0,2 ml de solution aqueuse de carboxyméthylcellulose sodique à 0,05% en poids.
Les 10 souris restantes de chacun des groupes mentionnés ci-dessus servent de témoin et reçoivent un placebo.
EMI58.2
e e e Les zo et jour après l'infec- tion on détermine le nombre d'atteintes de la queue chez les souris, et ceci pour l'essentiel comme il est dit par J. J. Boyle, R. F. Haff et R. C. Stewart dans Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 536-539 (1967), et il faut remarquer que les premières atteintes de la queue ne sont visibles qu'au 6e ou 7e jour.
Les résultats sont donnés au Tableau 3.
<Desc/Clms Page number 59>
Tableau 3 ;
EMI59.1
<tb>
<tb> Jour <SEP> d'application <SEP> Nombre <SEP> d'atteintes <SEP> de <SEP> la <SEP> queue <SEP> (valeur
<tb> moyenne <SEP> + <SEP> Ecart-type) <SEP> le <SEP> jour
<tb> +7 <SEP> +9 <SEP> +10 <SEP> +12
<tb> +4 <SEP> 0, <SEP> 9+0, <SEP> 7* <SEP> 0,9+0, <SEP> 9* <SEP> 0, <SEP> 9+1, <SEP> 4* <SEP> 0,2+0, <SEP> 4*
<tb> +6 <SEP> 1, <SEP> 1+1, <SEP> 4* <SEP> 0, <SEP> 9+1, <SEP> 6* <SEP> 0, <SEP> 3+0, <SEP> 7* <SEP> 0, <SEP> 5+1, <SEP> 0*
<tb> Témoin <SEP> 4,3¯1,9 <SEP> 4,3¯1,9 <SEP> 5,9¯1,9 <SEP> 4,6¯1,8
<tb>
*Signification statistique P < 0, 01 (Test T de Student) Exemple 13
On infecte des groupes de 50-54 cobayes albinos femelles de souche Pirbright (150-180 g de poids corporel)
par voie intravaginale avec 1 x 103 PFU de la souche de virus neurotrope Herpes simplex 2/MS de manière analogue à l'exemple 2. Dans le cas de la souche Alabama on administre à 15-18 de ces cobayes le 3e jour après l'infection une dose unique, telle que donnée dans la figure 4, de composé 1 dans 0,2 ml d'une solution aqueuse à 0,005% en poids de carboxyméthylcellulose sodique par voie orale.
Dans le cas de la souche MS on administre à 17-19 des cobayes mentionnés ci-dessus sous une légère narcose avec un mélange de parties égales de diéthyléther, d'éthanol et de chloroforme le
EMI59.2
Q jour avant l'infection une dose unique, telle que donnée dans la figure 5, de composé 1 dans 0, 2 ml d'une solution aqueuse à 0,005% de carboxyméthylcellulose sodique par voie intranasale.
Les groupes témoins comprennent à chaque fois 35 animaux et restent non traités (figure 4) ou reçoivent
<Desc/Clms Page number 60>
un placébo (figure 5). Les résultats sont représentés dans les figures 4 ou 5.
Exemple 14
On infecte des groupes de 30 ou 34 souris Tif : MF 2f (SPF) femelles d'un poids corporel de 14-16 g sous une légère narcose avec de 10 à 50 PFU de virus paragrippal 1 (Sendai) /52 (adapté à la souris, conservé à -700C sous forme de suspension dans des poumons de souris dans des ampoules) par voie intranasale. Pour la narcose mentionnée ci-dessus on utilise un mélange de parties égales de diéthyléther, d'alcool et de chloroforme.
On applique à 10 (dans le cas de la figure 6) ou 14 (dans le cas de la figure 7) de ces souris au moment indiqué dans les figures 6 et 7, dans le cas d'une application intranasale de substance active avant l'infection sous narcose un mélange de parties égales de diéthyléther, d'alcool et de chloroforme, dans le cas d'une application intranasale de substance active après
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l'infection sous narcose avec du nembutal (0, 5 mg/souris, par voie intrapéritonéàle), au bout de 20 à 25 minutes suivi d'une instillation intranasale de 0,02 ml de sdtution aqueuse à 1% de chlorhydrate de cinchocaïne, les quantités mentionnées dans les figures de composé I dans 0,2 ml de carboxyméthylcellulose sodique à 0,005% en poids dans de l'eau doublement distillée, en une fois de la manière indiquée ci-dessus.
Les 20 souris restantes de chacun des groupes mentionnés ci-dessus servent de témoin. Les animaux témoins sont non traités ou reçoivent un placebo.
L'action du composé 1 se voit d'après les figures 6 et 7.
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Exemple 15
On infecte des groupes de 30 souris Tif : MF- 2f (SPF) femelles pesant 14-16 g sous une légère narcose avec un mélange de fractions volumiques égales de diéthyl- éther, d'éthanol et de chloroforme avec des doses léthales
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(environ une souches virales mentionnées oU-U au Tableau 4 par voie intranasale. On administre à chaque fois à 10 de ces souris au moment indiqué au Tableau 4 [jours par rapport au jour de l'infection en une fois (dose unique) la quantité donnée à chaque fois au Tableau 4 de la matière active considérée mentionnée au Tableau 4, de la manière correspondante mentionnée au Tableau 4.
Les substances actives sont les suivantes :
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Sel de sodium de N-acétyl-6-0-1 2-dipalmitoyl-sngLycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthyl]-succinamoyl}- normuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (III), sel de sodium de N-propionyl-desméthylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-
EMI61.3
L-alanine-2- 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide (IV), sel de sodium de N-acétyl- 1, 4, 6-0-triacétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-Lalanine-2- 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3-hydroxyphosphoryloxy)-éthylamide sel de sodium de N-acétyl-muramylL-alanyl-D-isoglutamine-2- 2-dipalmitoyl-sn-glycéro-3hydroxy-phosphoryloxy)-éthylamide (VI) et sel de sodium de N-acétyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-Y-oxyméthylcarbonyl-2- (1,ryloxy)-éthylamide (VII).
Les 20 souris restantes par groupe servent de témoin c'est-à-dire qu'elles reçoivent à la place de la substance active un placebo (carboxyméthylcellulose à 0,005% en poids dans l'eau doublement distillée).
Les résultats expérimentaux sont rassemblés au Tableau 4.
<Desc/Clms Page number 62>
Tableau 4
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<tb>
<tb> Substance <SEP> Virus <SEP> Mode <SEP> d'ap-Moment <SEP> d'% <SEP> de <SEP> souris <SEP> encore <SEP> vivantes <SEP> 23 <SEP> jours <SEP> après
<tb> active <SEP> plication <SEP> applica-l'infection <SEP> en <SEP> fonction <SEP> de <SEP> la <SEP> quantité <SEP> de
<tb> tion <SEP> substance <SEP> active <SEP> [mg/kg]
<tb> 100 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> 0
<tb> (Placebo)
<tb> III <SEP> Grippe <SEP> A/Texas/1/17 <SEP> (H3N2) <SEP> oral <SEP> +7 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 30
<tb> IV <SEP> Grippe <SEP> A/Texas/1/77 <SEP> (H3N2) <SEP> oral <SEP> +7 <SEP> 60 <SEP> 30
<tb> V <SEP> Grippe <SEP> A/Texas/1/77 <SEP> (H3N2) <SEP> oral <SEP> +7 <SEP> 50 <SEP> 40 <SEP> 15
<tb> VI <SEP> Grippe <SEP> A/Texas/1/77 <SEP> (H3N2)
<SEP> oral <SEP> +7 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 80 <SEP> 15
<tb> VII <SEP> Grippe <SEP> A/Texas/1/77 <SEP> (H3N2) <SEP> oral <SEP> +7 <SEP> 60 <SEP> 40 <SEP> 15 <SEP>
<tb>
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Exemple 16 : Préparation de l000 comprimés, contenant 0, 5% de substance active Composition pour 1000 comprimés : Composé 1 0,5 g Lactose broyé 43, 0 g
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Amidon de mais 52, 0 g Pharmacoat 603 méthylcellulose, contenant de 28 à 30% de groupes méthoxyle, vendu par Shinetsu Chemical
EMI63.2
Company, Tokyo, Japon) 3, 0 g R Aérosil de silicium
R (dioxydecolloïdal, vendu par Degussa, Francfort, RFA) 1,0 g Stéarate de magnésium 0,5 g Préparation
On pré-mélange le composé 1 et 15 g de lactose.
On mélange le prémélange ainsi obtenu avec 28 g de lactose et 47 g d'amidon de mais. Avec le mélange ainsi obtenu et une solution aqueuse du Pharmacoat on prépare une masse prête pour la granulation, que l'on granule, que l'on sèche et que l'on broie. On y mélange 5 g d'amidon de mais, l'aérosil et le stéarate de magnésium et on comprime pour donner 1000 comprimés pesant chacun 100 mg.
Les comprimés peuvent être revêtus de façon classique d'un enrobage résistant au sec gastrique.
Exemple 17 : Substance active sous la forme d'une substance sèche lyophilisée
On dissout 0,5 mg de composé 1 et 500 mg de mannitol (apyrogène) dans de l'eau injectable et on filtre de façon stérile à travers un filtre membraneux. Dans des conditions aseptiques on verse la solution filtrée de
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façon stérile dans une ampoule de verre stérilisée ou dans un flacon de verre et on lyophilise. Après la lyiphilisation on scelle l'ampoule ou on ferme le flacon avec un bouchon en élastomère élastique et une capsule d'aluminium.
Exemple 18 : Pipettes monodose avec gouttelettes nasales
On prépare une solution à 0,05% de composé 1 dans le 1, 2-propylèneglycol, l'alcool benzylique ou l'éthanol ou dans un mélange de 1, 2-propylèneglycol et de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen de 300.
On filtre la solution et on la verse dans des pipettes monodose en matière plastique de synthèse.
Les pipettes monodose contiennent la quantité de gouttelettes nasales nécessaire pour une application, c'est-à-dire chacune 0,1 ml de la solution ci-dessus.