BE897661A

BE897661A - 7-cyano-ergolines

Info

Publication number: BE897661A
Application number: BE0/211456A
Authority: BE
Inventors: L Bernardi; L Chiodini; A Temperilli
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1984-01-02
Also published as: JPS5944384A; DE3323119A1

Abstract

L'invention concerne des 7-cyano-ergolines de formule (I) où : R1=H ou CH3=H, ou R1+R2=CH2. Ces 7-cyano-ergolines sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés de C-7 ergoline. On peut les préparer par cyanation de sels d'ergoline-immonium, par exemple, avec KCN, NACN, (CH3)3SiCN ou (C4H9)4N+CN-dans CHC13, CH2C12, H.CON (CH3)2 ou le diglyme à une température de -70 à O degré pendant une heure.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  BREVET D'INVENTION pour   "7-cyano-ergolines"   
 EMI1.1 
 par la Société : FARMITALIA   CARLO   ERBA S.   p.   A. 



   Via Imbonati,   24,   20159 MILAN (Italie). Priorité d'une demande de brevet déposée au Royaume-Uni, le 3 septembre 1982 sous le   n    82   25162.   

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 EMI2.1 
 



  7-cyano-ergolines. 



  L'invention concerne des dérivés d'ergoline, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. 



  L'invention fournit des 7-cyano-ergolines répondant à la formule générale I : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et (a) R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou (b) R. et R ensemble représentent un groupe méthylène. 



  L'invention fournit également un procédé pour la préparation de dérivés d'ergoline répondant à la formule générale l définie ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir une ergoline de formule générale (II) : 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 dans laquelle R et R ont les significations définies ci-dessus et X"représente un anion, avec un 

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 EMI3.1 
 réactif de cyanation. Parmi les réactifs appropriés de cyanation, il yale cyanure de potassium, le cya- 
R < nure de sodium, le cyanure de triméthyl-silyle et le cyanure de tétrabutyl-ammonium. De   préférence,   on effectue la réaction dans un solvant tel que le chloroforme, le   dichlorométhane,   le diméthylformamide ou le diglyme.

   En règle   générale,   la réaction a lieu à une température   de -70oC   à   0 C   pendant une heure. 



   Les sels   d'ergoline-immonium   de formule II peuvent être obtenus par l'un ou l'autre des procédés illustrés par le schéma suivant : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 On fait réagir des dérivés connus d'ergoline de formule III dans laquelle R, et R ont les signi- 
R1fications indiquées ci-dessus, avec du peroxyde d'hydrogène aqueux pour obtenir les   N6-oxydes   correspondants qui, par traitement modéré avec une solution de chlorure de mésyle dans du   dichlorométhane,   donnent les sels   d'im-   monium II (méthode   A,   voir P. Potier et   al.,"J.   Am. 



  Chem. Soc.", 90, 5622, 1968). 
 EMI3.4 
 



  En variante (méthode B), les ergolinelactames connus de formule IV dans laquelle R, et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, sont réduits partiellement en utilisant un agent approprié tel que l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans du tétra- 
R1hydrofuranne à une température   de -1000C à -700C.   Les énamines cycliques initialement formées (voir R. Lukes et J. Kovar, "Collection Czech. Chem. Commun.", 19, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 1227   (1954))   sont   transformées en   sels d'immonium de formule II dans un milieu acide. 



   Les dérivés d'ergoline suivant l'invention sont utiles comme produits intermédiaires pour la pré- 
 EMI4.1 
 paration de dérivés d'ergoline substitués en position 7. 



  Les exemples suivants illustrent l'invention. 



  Exemple 1 7-cyan-6, 8p-diméthylergoline Méthode A :
Tout en agitant pendant 6 heures, on a chauf- 
 EMI4.2 
 fé à reflux une suspension de 1 g de 6, ergoline dans 30 ml de méthanol et 4, ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 36%. A la solution refroidie, on a ajouté lentement 100 mg de charbon palladié à 10% en poids afin de détruire le peroxyde en excès et l'on a poursuivi l'agitation pendant une heure.

   Après filtra- 
8ss-diméthyl-tion et évaporation du   méthanol,   on a dissous le résidu dans du   dichlorométhane,   on   l'a   séché sur du sulfate de sodium anhydre et on   l'a   évaporé jusqu'à siccité pour obtenir 1 g du N-oxyde de   6, 8ss-diméthyl-ergoline.   On a dissous ce dernier dans   40   ml de dichlorométhane et on a effectué un traitement   à -70oC   avec   0, 91   ml de chlorure de mésyle puis, après 3 heures, avec 4,19   g   de cyanure de tétrabutyl-ammonium. On a agité le mélange pendant une heure, puis on   l'a   traité avec une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. 
 EMI4.3 
 



  On a lavé la couche organique avec du chlorure de sodium aqueux, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a soumis le résidu à une chromatographie dans une colonne de gel de silice en utilisant un mé- lange   d'acétate d'éthyle   et de cyclohexane   (1   :   1   en volume) comme éluant pour obtenir   0, 3     g   du composé sous rubrique après cristallisation dans l'éther diéthylique. 

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 EMI5.1 
 Spectre de résonance magnétique protonique (CDC13) : 1, 22 (d, Me), 2, (s, MeN), 8, 0 Ó (s large, NH). 



  Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : 3350 cm" = NH), 2220 cm = CN). 



  Spectre de masse : m/z 265 (M), 238 (M-HCN). 



  Rf : 0, 60 (plaques de gel de silice, cyclohexane/ 
58acétate d'éthyle/méthanol   =   2 : 2 : 1 en volume). 



  Méthode B :
A une suspension de 0, 5   g   de 6,8ss-diméthyl- 
 EMI5.2 
 ergolin-7-one dans 25 ml de tétrahydrofuranne, à une température   d'environ -700C,   on a ajouté   3,   93 ml d'une solution d'hydrure de diisobutyl-aluminium   1M   dans du toluène. On a poursuivi l'agitation à -70 C pendant   30   minutes, puis on a ajouté 2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15%. On a évaporé le mélange aqueux obtenu jusqu'à siccité. On a filtré le résidu en suspension dans l'eau et   l'acétate d'éthyle   et on a soumis la couche organique (séchée sur du sulfate de sodium anhydre) à une distillation sous pression réduite jusqu'à siccité.

   Au produit brut dissous dans 20 ml de   dichlorométhane,   à une température de -10 C, on a ajouté une quantité stoechiométrique d'acide trifluoracétique et   0, 8     g   de cyanure de tétrabutyl-ammonium. 
 EMI5.3 
 On a agité le mélange pendant 30 minutes, puis on l'a traité comme décrit dans le procédé A pour obtenir 0, 17 g du composé sous rubrique. 



  Exemple 2 7-cyano-68a-diméthylergoline 
En travaillant comme décrit à l'exemple 1 (méthode A), mais en utilisant la   6, 8a-diméthylergoline   
 EMI5.4 
 au lieu de la 6, on a obtenu le 
8ss-diméthylergoline,composé sous rubrique avec un rendement de 25% et une valeur Rf de   0, 65   (plaques de gel de silice, cyclohexane/ acétate   d'éthyle/méthanol     =   2 : 2 : 1 en volume).

Claims

EMI6.1

REVENDICATIONS 1. Dérivé d'ergoline répondant à la formule générale I : EMI6.2 EMI6.3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et (a) représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R représente un atome d'hydrogène ou (b) R. et R ensemble représentent un groupe méthylène.

2. 7-cyano-6, 3. 7-cyano-6, 4. Procédé de préparation d'un dérivé d'ergoline suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'ergoline de formule générale : EMI6.4 EMI6.5 dans laquelle R, et R ont les significations définies dans la revendication 1 et X- représente un anion, avec un réactif de cyanation. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le réactif de cyanation est le R1cyanure de potassium, le cyanure de sodium, le cyanure de triméthyl-silyle ou le cyanure de tétrabutyl-ammo- nium.

6. Procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est le chloroforme, le EMI7.2 dichlorométhane, le diméthylformamide ou le diglyme.

8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre et 0 C pendant 1 heure.

-80oc9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé d'ergoline de formule générale II en rédui- sant un lactame de formule générale IV : EMI7.3 EMI7.4 dans laquelle R et R significations défi- R.nies dans la revendication l, et en acidifiant l'éna- mine cyclique obtenue.

10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec EMI7.5 l'hydrure de diisobutyl-aluminium. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1

11. Procédé suivant la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction dans du tétrahydrofuranne à une température comprise entre -120et-50 C.

12. Procédé suivant l'une quelconque des EMI8.2 revendications 4 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé d'ergoline de formule générale II en faisant réagir, avec du peroxyde d'hydrogène aqueux, un composé de formule générale III : EMI8.3 dans laquelle R, R1 et R ont les significations définies dans la revendication 1 et en traitant le N-6- oxyde obtenu avec du chlorure de mésyle.

13. Procédé suivant les revendications 4 et 12, en substance comme décrit dans la spécification EMI8.4 ci-dessus en se référant à l'exemple 1 (méthode A) ou à l'exemple 2.

14. Procédé suivant les revendications 4 et 9, en substance comme décrit dans la spécification cidessus en se référant à l'exemple 1 (méthode B).