BE1000617A4

BE1000617A4 - Procede de preparation d'azetidinones.

Info

Publication number: BE1000617A4
Application number: BE8701171A
Authority: BE
Inventors: Marco Ricci; Maria Altamura; Daniele Bianchi; Walter Cabri; Norberto Gatti
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1986-10-15
Filing date: 1987-10-13
Publication date: 1989-02-21
Also published as: AT392965B; SE8704000L; ZA877683B; SU1588279A3; ATA268387A; PT85914B; KR890005048A; FI874471L; FI88294C; AU592231B2; CA1325638C; HU200325B; IL84149A; IT1197873B; AU7955187A; DE3734468A1; JPS63112559A; CH676983A5; ES2005035A6; HUT45232A

Abstract

L'invention concerne la préparation de composés de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent H ou un radical protecteur et R3 représente un radical aryle ou alkyle en C1-C10, par l'oxydation de composés de la formule (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis, dans un système à deux phases contenant une 4-acylazétidinone (II) et un sel d' ''onium'' dissous dans un milieu non miscible à l'eau et une solution aqueuse contenant un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un peracide organique ou inorganique. Les 4-acyloxyazétidinones (I) constituent des intermédiaires inéteressants pour la synthèse de composés anti-bactériens.

Description


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  Procédé de préparation   d'azétidinones   
On prépare habituellement les   4-acyloxyazétidi-   nones répondant à la formule (I) 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes dthydrogène ou des radicaux protégeant les fonctions alcool et amide et R3 représente un radical aryle ou alkyle en C1-C10 , par l'oxydation des 4-acylazétidinones correspondantes de la formule (II) 
 EMI1.2 
 dans laquelle R1, R2 et   R3   possèdent les significations qui leur ont   été   attribuées ci-dessus ; la réaction précitée est connue, 6tant décrite, par exemple, par S. Hanessian et coll.   J. A. C. S. 1QZ,   page 1438. 

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   Les composés ainsi obtenus de la formule   (I)   constituent des intermédiaires intéressants pour la preparation de composés anti-bactériens que l'on appelle   penemes,   tels que   decrits,   par exemple, dans le brevet du Royaume-Uni No. 2. 111. 496-B. 



   L'oxydation en question se réalise par l'inter-   médiaire   de peracides organiques tels que, par exemple, l'acide monoperphtalique ou l'acide   m-chloroperbenzol-   que. 



   Cependant, des réactifs de ce genre, même s'ils ne sont seulement que faiblement acides en eux-mêmes, engendrent, consécutivement à leur reduction, les acides carboxyliques correspondants qui possèdent des constantes d'acidité relativement élevées et caractéristiques. En conséquence, les peracides organiques ne permettent pas, tels quels, de parvenir à des résultats satisfaisants pour l'oxydation de composés qui sont particulierement instables dans des conditions 
 EMI2.1 
 acides, tels que, par exemple, les 4-acy1azétidinones (II) dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogene. La fonction alcool doit par conséquent être protégée par un radical possédant une bonne stabilité dans un environnement acide :   ä   cette fin, on utilise habituellement le radical   tert-butyldimthylsilyle   
 EMI2.2 
 (voir M. Shiozaky, N.

   Ishida, H. Maruyama, T. Hirahoka, Tetrahedron 1983, 39, 2399 ; H. Maruyama, M. Shiozaky, T. Hirahoka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3264 ; T. 



  Chiba, T. Nakai, Chem. Lett. 1985, 651). Cependant, en raison des coüts élevés du radical silyle susmentionné et du chlorure de tétrabutylammonium qui doit être utilisé pour restaurer ensuite la fonction alcool, l'étape de protection en question représente un important inconvenient de la preparation industrielle des composes   antibacteriens   ä obtenir à partir de l'intermédiaire de la formule (I). 

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   On a également quelquefois utilise le peroxymonosulfate de potassium pour l'oxydation de cétones en éthers, mais ce composé, habituellement utilisé en 
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 mélange ä des acides tels que KHS04 voire même l'acide m e 4 sulfurique, est par conséquent   ä   peine efficace vis-àvis de substrats qui sont instables dans des conditions acides. 



   La présente invention a donc pour objet un procédé d'une mise en oeuvre facile et bon marche d'oxydation de 4-acylazétidinones (II) en 4-acyloxyazétidinones (I), ce procédé étant susceptible   d'être   applique à des substrats avec une fonction alcool non protégée. 



   L'invention a également pour objet la mise en oeuvre d'un procédé qui n'est tributaire ni de probemes de corrosion, si de problèmes de sécurité, auxquels on se heurte généralement lorsque l'on fait appel   a   des solutions de peracides organiques. 



   On a découvert   ä   présent que l'on parvenait à ces objets et à d'autres objets encore par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation de   4-acyloxyazétidi-   nones de la formule (I) 
 EMI3.2 
 dans laquelle   R1   représente un atome d'hydrogène ou un radical protégeant la fonction alcool, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protégeant le groupe amide NH et R3 représente un radical aryle ou alkyle en C1-C10, caractérisé en ce qu'il consiste à procéder   ä   l'oxydation des   4-acylazétidinones   correspondantes de la formule (II) 

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 EMI4.1 
 dans laquelle   R1   1 R2 et   R3   possèdent les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus,

   dans un système à deux phases constitué : a) d'une phase organique comprenant une 4-acylazétidi- none (II) et un sel   d'"oniuma'   dissous dans un 
 EMI4.2 
 milieu non miscible à l'eau, et b) une solution aqueuse comprenant un sel de métal al- calin ou de métal alcalino-terreux d'un peracide organique ou inorganique. 
 EMI4.3 
 



  A titre de 4-aeylazétidinones (II) que l'on peut oxyder suivant la présente invention, on peut citer celles dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical silyle (par exemple triméthylsilyle et également tert-butyldiméthylsilyle), R2 représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle substitué ou non substitué (par exemple p-méthoxybenzyle), ou un radical phényle substitué ou non substitue (par exemple   p-méthoxyphényle)   et R3 représente un radical phényle ou alkyle (par exemple méthyle). 



   Les matieres de départ qui répondent   ä   la formule (II) sont des composes connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés décrits dans la littérature technique, comme dans les ouvrages et brevets précités. 



   La formule générale   (I)   englobe tous les isomères des composés précités (racémiques ou formes optiquement actives). Les configurations préférées sont   3Rt   4Rpour l'azétidinone et R pour l'atome de carbone dans 

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 la chalne portant le radical hydroxyle, si bien que les composés du type pénème issus des composés de la formule (I) possèdent la stéréochimie finale et préférée [5R,6S,(1R)]. 



   En vue de la mise en oeuvre de la réaction, on peut utiliser,   ä   titre de sel   d'"onium'',   un sel de phosphonium ou d'ammonium quaternaire répondant   ä   la formule (III). 
 EMI5.1 
 dans laquelle M représente un atome d'azote ou un atome de phosphore, Y représente un anion inorganique stable, tel que C1- ou HSO4- et R4, R5, R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents représentent des radicaux hydrocarbyle avec une teneur totale d' atomes de carbone qui fluctue d'environ 10 à 70. 



   A titre de sel d' "onium" illustratif, que l'on peut avantageusement utiliser aux fins de mise en oeuvre de la réaction, on peut citer le chlorure de diméthyl [dioctadécyl (75 %) + dihexadécyl (25 %-7 ammonium (vendu sous la marque de fabrique ARQUAD 2HT) et le chlorure de   méthyltrioctylammonium   (vendu sous la marque de fabrique ALIQUAT 336). 



   A titre de solvant, on peut utiliser un solvant non miscible   ä   l'eau, comme l'acétate d'éthyle ou le chloroforme. A titre d'agent oxydant, on peut utiliser, aux fins de mise en oeuvre de la reaction, n'importe quel sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de n'importe quel peracide organique ou inorganique. 



   Cependant, en raison de leur stabilité et de leur importante disponibilité sur le marché à des prix modérés, le peroxy monosulfate de potassium et le monoperoxy phtalate de magnésium acide hexahydrat, mis sur le marché sous la marque de fabrique H-48, sont 

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 tout particulièrement attrayants. 



   On réalise la reaction en    agitant : vigoureuse-   ment le mélange   ä   deux phases ä des températures qui varient d'environ 5 à 60 C, de préférence de 15 à   45OC.   



  La concentration en   4-acylazétidinone   (II) dans la phase organique peut fluctuer d'environ 2   ä   25 % en poids. La concentration du composé du type peroxy dans la phase aqueuse peut varier, d'autre part, d'environ 2   ä   15 % en poids, sa quantité se situant entre environ 1 et 5 moles par mole de   4-acylazétidinone   (II). On utilise le sel   d'''onium''en   proportions qui varient entre environ   0, 01   et 0, 1 mole par mole de 4-acyl-   azetidinone   (II). L'acidité de la solution peut etre davantage réglée en dissolvant le composé du type peroxy, non dans de l'eau, mais bien dans une solution tampon, comme, par exemple, une solution de phosphate de sodium a un pH proche de 7.

   La durée de la réaction peut varier d'environ 5 à 48 heures en fonction des conditions choisies et, au bout de cette période, on isole la   4-acyloxyazétidinone   (I) selon des techniques classiques. 



   On illustrera à présent l'invention à l'aide des exemples qui suivent, qu'il ne faut considérer que comme étant purement illustratifs et nullement limitatifs (les rendements se rapportent aux produits donnant une seule tache au cours de leur chromatographie en couche en se servant de couches de gel de silice Merck F-254 et,   ä   titre   d'éluant,   d'un mélange d'acétate d' éthyle et d'heptane 9/1, la détection s'effectuant par irradiation par de la lumière ultraviolette à 254 nm). 



  EXEMPLE 1
Dans un ballon   ä   deux cols, d'une contenance de 50 ml, équipé d'un thermomètre, d'un condenseur   ä   reflux et d'un agitateur magnétique, on a introduit 440 mg de (3S,4S)-4-benzoyl-3-[(1R)-hydroxyéthyl]-azétidine- 

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 EMI7.1 
 2-one (2 mmoles), 3, ml d'acétate d'éthyle, 50 mg de chlorure de diméthyl (75 %) + dihexadécyl (25 %) -7ammonium (environ   0, 1 mmole), 14 ml d'un tam-   pon au phosphate de sodium à un pH de 6, 6 et 1, 47 g de   CAROAT, melange   contenant 41, 5 % de peroxymono- sulfate de potassium (4 mmoles), comme aussi du KHSO4 
 EMI7.2 
 et du K SO e et a chauffé le mélange, sous vigoureuse agitation, jusqu'à 400C et on l'a maintenu à cette température pendant 9 heures.

   Au bout de cette période, on a séparé les deux phases et on a lavé la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure, on l'a chauffée sur du sulfate de sodium anhydre, on l'a filtrée et évaporée. On a ainsi obtenu 310 mg d'un solide   jaunâtre,   lesquels, après avoir été lavés   ä   l'aide de pentane, ont donné 
 EMI7.3 
 273 mg de (3R, TlR)-hydroxyéthy7azétidine-2-one (rendement : 58 %), P. 



  (cristaux dans acétate d'ethyle/pentane) ZL/n = + 1010 lue 1, méthano ; 1H-RMN (CDC13, MHz) = 1, (3H, d) ; 3, dd, J=1, et b, d, J= 1, et 8, 
4R)-4-benzoyloxy-3-S. M. (C. I. isobutane) : m/e = 235- (M+). 



  EXEMPLE2 2
On a répété l'exemple 1 en remplaçant le   CROAT &commat;   par 1, 98 g de monoperoxyphtalate de magnésium acide hexahydraté (H-48 ; 4 mmoles), en utilisant 20,ml d'un tampon au phosphate de sodium à un pH de 6, 6 et en pro- 
 EMI7.4 
 longeant la durée de réaction jusqu'à 10 heures. 



  On a ainsi obtenu 264 mg de (3R, 4R)-4-benzoyloxy-3-LT1R) 56 %). 

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   -hydroxyêthy17-azétidine-2-one (rendement :EXEMPLE 3 (comparatif)
Dans un ballon à deux cols, d'une contenance de 50 ml, équipé d'un thermomètre, d'un condenseur   ä   reflux et d'un agitateur magnétique, on a introduit 440 
 EMI8.1 
 mg de (3S, T1R)-hydroxyéthy7azétidine-2-one (2 mmoles), 10 ml de chloroforme et 
4S)-4-benzoyl-3-1, 53 g d'acide m-chloroperbenzolque ä 90 % (8 mmoles) et on a agite la solution ainsi obtenue   ä   la température ambiante pendant 60 heures.

   Au bout de cette période, on a lavé la solution avec des solutions aqueuses saturées de méta-bisulfite de sodium, de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, on   l'a séchée   sur du chlorure de calcium anhydre, filtrée et évaporée, de façon à ainsi obtenir 180 mg de (3R,   4R) -4-   benzoylox-3-[(1R)-hydroxyéthyl]-azétidine-2one pure (rendement : 38 %).

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de preparation de 4-acyloxyazetidinones de la formule (l) EMI9.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical protégeant la fonction alcool, R2 représente un atome dthydrogbne ou un radical protégeant le groupe EMI9.2 amide NH et R3 représente un radical aryle ou alkyle en -C ce qu'il consiste à procheder ä l'oxydation des 4-acylazétidinones correspondan- tes de la formule (II) EMI9.3 dans laquelle R., Rp et R3 possbdent les significations qui leur ont té attribuées ci-dessus, dans un système à deux phases constitué :

a) d'une phase organique comprenant une 4-acylazétidi- none (II) et un sel d'''onium*'dissous dans un milieu non miscible ä l'eau, et b) une solution aqueuse comprenant un sel de métal al- calin ou de métal alcalino-terreux d'un peracide organique ou inorganique.
2. Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou <Desc/Clms Page number 10> un derive sllylique, Rp represente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou benzyle, substitué ou non substitué et R3 représente un radical alkyle ou phdnyle.
3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le sel d' ''omnium'* est un sel de phosphonium ou d'ammonium quaternairedelaformule (III) EMI10.1 dans laquelle M représente un atome d'azote ou de phosphore, Y- représente un anion inorganique stable et 4, R5, R6 et Ry sont identiques ou différents et représentent des radicaux hydrocarbyle possédant un total d'atomes de carbone qui fluctue de 10 à 70.
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sel d''ionium" est 1e chlorure de diméthyl Ldioctadécyl (75%) + dihexadécyl (25% 17 ou le chlorure de méthy1triocty1ammonium.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractris6 en ce que le solvant non miscible à l'eau est l'acétate d'éthyle ou le chloroforme.
6. Procédé suivant la revendication 1, caractersé en ce que le sel de métal alcalin ou de metal alcalino-terreux du peracide est le peroxy-monosulfate de potassium ou le monoperoxyphtalate de magnésium EMI10.2 acide
7. Procédé suivant l'une quelconque des reven- . dications précédentes, caractérisé en ce que l'on hexahydrat.lise la réaction à une température qui varie de 5 à 600C, pendant une durée qui fluctue d'environ 5 à 48 heures.
8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concen- <Desc/Clms Page number 11> tration du composé de la formule (II) dans la phase organique varie d'environ 2 à 25 % en poids, la concentration du composé du type peroxy dans la phase aqueuse varie de 2 à 15 %, sa quantité fluctuant entre environ 1 et 5 moles par mole du composé (II) et la proportion du sel d'"onium"utilisé varie d'environ 0, 01 à 0, 1 mole par mole du composé (11).
9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le pH de la phase aqueuse est réglé par un tampon.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractersé en ce que la solution tampon utilisée est une solution de phosphate de sodium avec un pH proche de 7.