BE897738A

BE897738A - Procede et compositions pour combattre la croissance de tumeurs

Info

Publication number: BE897738A
Application number: BE0/211518A
Authority: BE
Inventors: A L Shug
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-12
Publication date: 1984-01-02
Also published as: IT8322785A1; IT1169460B; CA1228819A; JPS59130213A; IT8322785A0

Abstract

Procédé pour combattre les tumeurs chez les mammifères, suivant lequel on administre à ces mammifères une quantité de L-carnitine propre à combattre les tumeurs. En particulier, la L-carnitine est administrée conjointement avec de la cystéine et/ou acide gras à longue chaine. L'acide gras à longue chaine est de préférence l'acide palmitique, l'acide myristique, l'acide oléique ou l'acide stéàrique.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  MÉMOIREDESCRIPTIF 
 EMI1.1 
 OttOWt A L'AfUt 0*UN < CtMANTZ ON- . :'. - \ BREVET D'INVENTION . 1,, I 
 EMI1.2 
 popqmaa PAPI 
 EMI1.3 
 i SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S. p. A. pour Procédé et compositions pour combattre la croissance de tumeurs. 
 EMI1.4 
 



  Demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique n'417179 du 13 septembre 1982 en faveur de A. L. SHUG. 



  . 
 EMI1.5 
 



  La présente invention concerne un procédé pt des compositions pour combattre la croissance de tumeurs. 



   Plus spécifiquement, l'invention concerna un procédé et des compositions qui favorisent une diminution de la dimension des tumcurs établies. 



   Il y a plus de 50 ans, Otto Warburq a decouvert que les cellules des tumeurs malignes   convertissant   

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 EMI2.1 
 =',",.'' le gludise en acide lactique besucoup plus rapidement que la plupart des cellules normales, c'est-à-dire que   la glycolyse constitue leur principale source d'énergie--,, de croissance ("effet Warburq"). (O. Warburg, Thé Prime   Cause and Prevention of Cancer, Triltach, Wurzburg,   J  
Allemagne, 1967, pages 6-16, Biochem. Z. 142, 317   -ris23)).   
 EMI2.2 
 



  Plus récemment, Racker et al. ont mis AD évidence une haute activité d'ATPase (ATP p Pi) dans le tissu tumoral et ont avancé l'hypothèse j ., 1 qu'une augmentation de l'ATPase est nécessaire pour la haute activité glycolytique. dea cellules tumorales du fait que l'hydrolyse de l'ATP en ADP + Pi est connue comme étant l'acte cinétique limitant la vitesse de consommation du glucose (Racker, E. et   Spector,     M. Science 213,303 (1981  . Par'conséquent, bien que la découverte de Racker et al. confirme "l'effet     wrburq",   la raison pour laquelle la glycolyse aérobie dans les cellules tumorales est très rapide n'a pas été élucidée. 



   Ln Demanderesse a découvert à présent que la croissance des tumeurs peut être combattue avec succès par administration de quantités relativement importantes de L-carnitine à un animal porteur de   t time, urs.   
 EMI2.3 
 "\ 
La Demanderesse a découvert aussi que la croissance des tumeurs malignes in vitro peut être   reprîmes   par la présence de la L-carnitine. 



   LaDemanderesseadécouvertenoutrequesi La L-carnitine est administrée à un animal ou utilisée 
 EMI2.4 
 ciann un milieu in vitro conjointement avec la cystein, 1,, répression et la rétrogradation reelle ac la crcis- .. < ) n'r ut d l. t forin. tttt) des t. umc'ur. s f-'t-'t tftu\ht i. tvrpr tqi-t-s. 



  Il est bit-n connu que la L-r. trnttin'' < st ; yn- 

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   @ thétisée normalement chez l'homme dans le foie et les   reins à partir de la lysine et de la méthionine ; qu'elle est apportée au muscle cardiaque, aux muscles 1 du squelette et aux autres tissus par le courant san- 
 EMI3.1 
 guin et que sa fonction principale est de faciliter, l'ox'uationdes acidoa graa dana lea mitochondnes ! (Fritz, I. B. Physio. Rêva. 41, 52 (1961)).

   Il est connu aussi que la stimulation de l'oxydation des acides gras par la carnitine est   assurée   par l'action.' conjointe de la carnitine transférase I, de la carni-   tine tranalocaae et   de la carnitin transférase II, parce que l'acyl-CoA n'est pas à même de traverser la membrane interne des mitochondries (Bremer, J., Trends in biochemical Science, 2 207,   (1977)).   



   Bien que l'explication théorique ci-après ne soit pas à envisager comme limitant la validité de l'invention, l'hypothèse avancée est que du fait que les cellules tumorales nécessitent une glycolyse rapide 
 EMI3.2 
 pour leur croissance et que du fait que la carnitinel - 1 stimule l'oxydation des acides gras, une administration de carnitine en quantités élevées pourrait forcer les cellules malignes à consommer les acides gras comme sources d'énergie, ce qui pourrait prévenir cette glycolyse et avoir des effets nuisibles pour ces cellules tumorales.

   Il est apparu que le métabolisme des acides gras stimulé par la carnitine pourrait être nuisible pour ces cellules de trois façons possibles.   i.   Si l'aptitude à oxyder les acides gras en C02 et   li20   est diminuée, mais si l'activité de la car- 
 EMI3.3 
 nitine transfeirase est normal , une activation . iccruc de acides qras pourrait conduire une . tccumution d'acyl carnitLne à lonquc chaine er (.) f CoA estf'r d'acides rns (dont-la pré;ence' < 'tt, t'H'r\t' < nd l'ischémie, voir Shu'), A.).. e < Al.. Arch. hiochem. t'iophys.

   If 7. 25, (78)'). 't-' 

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 produits   ac   sont   révélés   inhiber un certain nombre de systèmes des   mtochondrle8   et pourraient lyser les membranes des mitochondries et des cellules en raison de leur puissant effet détergent (Shug 
 EMI4.1 
 A. L., Texas Reports on Bio. and Med. 39, 409 ; (1979) ; Powell, G. et al. J. Cher. 256. 



  12740 (1981)).r'J 2. Comme l'actlvatin dt'sacidesoras consommo,'de l'ATP et produit.-MP + PPi + acyl CoA, l'acti-j *IV vat'ion des acides gras stimulée par la carnitin dans les cellules tumorales, où l'oxydation a été ralentie, devrait conduire   a   une baisse du taux d'ATP, à une baisse de la formation d'ADP+P1 par l'ATPasc et à une baisse de la glycolyse. 
 EMI4.2 
 



  3. L'oxydation des acides gras atimulée par la carnitine peut 'trt.-favorable aux ceHules normales (huq, A. L. et al., Acaumc Press, NY. NY, Carnitine Bioaynthesis. Metabolism and Functions, paqfs 321-340 (1980)) en stimulant leur métabolesme produisant de l'énergie et en produisant une plus grande quantité d'ATP, ce qui rend disponible une plus grande quantité d'énergie pour la synthèse des substances anti-tumorales, par exemple l'in-   terféron.   Ceci, en association avec l'accroissement connu de l'apport de sang au tissu tumoral etl'absorptionaccruedesubstratscaractéristiques des ce]lules tumorales, a pour effet que la 
 EMI4.3 
 c.'tmn adminmtrcf en doses élevées devrait rt d-truirt-les cellules tumorales. 



  !..'r) Vt.'ntion est illustrée par les exemples ru t'unît-. 



  1. \ 1 MILl - '.))):'Jt-f'exemples ci-aprt's. on ndmintri-i L'aritte cie la 't'' < ))t ')n uu . torft)delab.'t. ')tht < t :' < 't ) Mt < rf !' t. On odnufntrc In D-carnltlnc .'t"'t.'rt 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 sous forme de la base libre. 



    On utilise des femelles de rats SpragueDawles développant spontanément une tumeur mammaire'   bénigne bien encapsulée (ces tumeurs   sont considérées   
 EMI5.1 
 comme étant des f1broadénomes classïquea'formés de h, j' t- !'fizz noeuds et de faisceaux de collagène dense). On choi,ait six animaux portant des tumeurs de différentes jj) . 1 1 dimensions pour chaque groupe qu'on soumet au traite ment. Tous les animaux reçoivent un aliment r 1che l' ! en gra1sse..'i. r On infecte aux six animaux d'un groupe i. p. 



  1 3   q/kg de L-carnitine   deux fois par jour. On administre une dose semblable de D-carnitine aux six animaux d'un second groupe. On administre aux six animaux d'un troisième groupe 3 g/kg de L-carnitine et 1 g/kg de cystéine, deux fois par jour. On poursuit les in- 
 EMI5.2 
 jections dans chaque cas pendant 25 jours en évaluant 1 la dimension de la tumeur aux jours 8, 15, 9,22 et 25. On observe les animaux pendant encore 17 Jours et on évalue la dimension des tumeurs au 36e jour et au 43e. 



   Les résultats sont rassemblés au tableau ci-après. 



   TABLEAU 1 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Dimension <SEP> moyenne <SEP> des <SEP> tumeurs <SEP> (mm)
<tb> Jour <SEP> Témoin <SEP> L-carnitine <SEP> L-carnitine
<tb> + <SEP> L-cystéine
<tb> 1 <SEP> 38, <SEP> 1 <SEP> 41, <SEP> 9 <SEP> 25, <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 36, <SEP> 1 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 24, <SEP> 4
<tb> 15 <SEP> 36. <SEP> 1 <SEP> 36. <SEP> 8 <SEP> 24. <SEP> 4
<tb> 19 <SEP> 39. <SEP> 1 <SEP> 33, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 1
<tb> 22 <SEP> 39, <SEP> 1 <SEP> 33,0 <SEP> 20, <SEP> 1
<tb> 25 <SEP> 42, <SEP> 2 <SEP> 35, <SEP> 6 <SEP> 19,1
<tb> Evolution <SEP> moyenne <SEP> de <SEP> la <SEP> tumeur <SEP> :
<tb> 4, <SEP> 1 <SEP> (6, <SEP> 4) <SEP> (6. <SEP> 4)
<tb> 
 

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 EMI6.1 
 4. 1 Pourcentage d'évolution ;

   1 +0, 66% -15,15% -25, 0% Traitement interrompu au jour 25 :
36 62, 2 35,6 19, 1
43 63,5 38, 1 20,1 Evolution de la tumeur du jour 1 au jour 43
25,4 (3, 8) (5,3) Pourcentage d'évolution : +66,6% -9.09% -21, 0%
Il ressort de manière évidente des données ci-dessus que la carniine, administrée seule ou conjointement avec la cystéine, est efficace pour réduire la dimension des tumeurs. 



   Il convient de noter également qu'à une dose   injectée (i. p.) de   3 q/kg de poids du corps, on observe destauxdeL-carnitinedansleplasmasupérieursà 15mM. Comme la demi-vie de la carnitine dans le plasma n'est que d'environ 30 minutes, il est apparent que des 
 EMI6.2 
 c) ncntrat. ons en cnrnitine de lOmM, telles qu'clles cl.-ins le !,, exemples, cl-.-àprès, peuvent itre u'mp.-'rtance clinique, en particulier du fait que dans l'exemple l deux injections de carnitine à raison de    q/q d''poids   du corps ont   été effectuées quotidicn-   nement aux rats pendant une longue durée sans effet nuisulaobservable. 



  EXEMPLE2- 
 EMI6.3 
 On tnjecrc respectivement dû la L-carnitinc ''-).') -c.') retint.'. dr. t\''-o de ratft Spr. u- . ('' ; rt. n) I.'t ; nt'-mt.- tumeur m ;) rr.. M. r < : que d-'m l'c'xc'm- : ..-n njtC'e.-tux lntn-. tux tmins une slutcr. i t ('1 i 1 1- (-, i r ri i i à n4, o., t 1-. 1)-r ; j r r i t i n e i. p. (--r 1 (-,- 1 ti., i i t t,- : i ri 1 1 (lut't-- (1. t 11 r 1, t X 1 In 1-1 (1 (C% n 1 tl t t"1 0 1. 1 ;'...' '. ') tqu . r.. it\ tH 'ntqjL'. 1 mular). On in- '''t.'t- < *''rni ! tn'''. 1 h-rnitin ? t. p. < -'n 1 < '. 



  )"'n't'' ; titom'"'i. th. ' l' < \') n)'t ( l (on in)''')' !. < 'tfn ! tn''n ) ! tfY)' u.'nttt < Ut L < i [.-C'ttn) tt. < ). 



  ( : t.'. utt i < r'. injrrttn (.) < ' jour on jour u' ;') L :''. tj Jt. Ia r, t l, firs t. ur on Jour J tX J 

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 28e jour. On mesure les tumeurs juste avant le début du programme d'injection et au terme de la période de 28 jours, les résultats étant rassemblés au   tableau 2.   
 EMI7.1 
 TABLEAU 2 il''/ 1, 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Dimension <SEP> des <SEP> tumeurs
<tb> Rat <SEP> Etat <SEP> initial <SEP> Etat <SEP> au <SEP> jour <SEP> 28
<tb> Témoin <SEP> 76,2x63, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> 215,9 <SEP> x <SEP> 154,2 <SEP> mm
<tb> l-carnitine <SEP> injectée <SEP> 38,1x25,4 <SEP> mm <SEP> 76,2 <SEP> mm
<tb> 55, <SEP> 9x63, <SEP> 5 <SEP> mm
<tb> D-carnitine <SEP> injectée <SEP> 101, <SEP> 6xlOl, <SEP> 6mm <SEP> 166,

  9 <SEP> mm
<tb> 
 
L'examen à vue des   f1broad8nomee     disséqués   sur les femelles de rat ayant reçu la L-carnitine révèle que les tumeurs sont très molles, de couleur   brunâ-   tre et exemptes des signes de croissance lobulaire toujours observés sur les fibroadénomes disséqués chez les animaux témoins. De plus, les fibroadénomes des animaux ayant reçu la L-carnitine accusent des taux exceptionnellement élevés en carnitine libre et carnitine estérifiée.

   De surcroît, l'examen pathologique des tumeurs chez les animaux traités révèle que dans trois cas sur quatre, le tissu de la tumeur est mort. 
 EMI7.3 
 EXEMPLE 3- 
On évalue les effets de différentes concen-   trations   en L-carnitine et D-carnitine sur la prolifération de la lignée cellulaire VACO 5 du cancer intestinal humain dans des cultures de tissu suivant les modes opératoires habituels (Symposium- (livre) Progress in Clinical and Riological Research, volume 48. 



  "Cloning of Human Tumor Stem Cells", par S.   E. Salmon,   Publisher-Arthur R. Liss Inc., New York. panes 332- 338). On ajoute la L-carnitine et la D-carnitine au 
 EMI7.4 
 milieu de croissance pour atteindre les concentrations indiquées au tblenu 3. Les résultats sont éaalement indiquées au tab. donnés au tabLuu 3. 

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  TABLEAU 3 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Traitement.. <SEP> Taux <SEP> de <SEP> croissance <SEP> Effet
<tb> Néant <SEP> (témoins) <SEP> 95
<tb> L-carnitine <SEP> 5mM <SEP> 26 <SEP> 73% <SEP> d'inhibition
<tb> 1mM <SEP> 40 <SEP> 58% <SEP> "
<tb> 0,1mM <SEP> 52 <SEP> 45%
<tb> D-carnitine <SEP> 5mM <SEP> 92 <SEP> pas <SEP> d'inhibition
<tb> lmM <SEP> 95 <SEP> pas <SEP> d'inhibition
<tb> O, <SEP> lmM <SEP> 113 <SEP> 19% <SEP> de <SEP> stimulation
<tb> 
   *   On mesure la croissance d'après le nombre des colo- ; nies qui apparaissent 
La Demanderesse a aussi observé lors    d'études   in vitro sur des cellules tumorales que la présence j o'. cides gras à longue chaîne, par exemple l'acide pal- mitique, acide myristique, l'acide oléique ou l'acide   st :

   arlquc,   dans le milieu de croissance augmente le pouvoir inhibiteur de la la   L-carnitine sur   la proli- 
 EMI8.2 
 fération des cellules tumorales, comme il ressort de l'exemple ci-aprus. 



  EXMPn 4On prepare une suspension de cellules isolées 
 EMI8.3 
 SKCO qui est une lignée de cellules de tumeur du côlon, 1 tumeur du c6lon, ( t n njoute à des aliquotep de la suspension de la lI  . m-nlllne et de la L-carnltlne aux différentes concrntttns * : péc\fiecs au tablcu . On (t.) le les f) ll- - ! Ut' < t=.. ilor sur oroc molle dans dca pluo rt cupule. ** ,, on m'-'t. le tout à incuber pour permettre la romsnce (1\' iules. On utllise t-rois cupules pour chaque traitm'nt. On évalue les r < : sult. its en àfinomnrant lt'S COlnt-'n ui se sont formées c ns chaque cupulr et en - m,) y c n r. c uoç t r o i -, e x pç'-r i e n c, donrr'.-, ci-. iprt-s. 

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  TABLEAU 4 
 EMI9.1 
 Croissance en % du témoin Croissnce (nombre df-colonifs moyenne sous traitement) (nombre de (nombre de colonies Traitement colonies) du témoins) 1. Témoin 152.. - 1. Témoin 152 2. 10 mM D-carnitin 294 183axe 3. 1 mM D-carnitin 231 143% 4. O, lmM D-carnitin 245 152% 5. 10 mM L-carnltlne 97 60X. 



  6. 1 mM L-carnitin 190 1121% 7, O, lmM L-carnitin 182 113% 8. Témoin 170 
La croissance moyenne est la moyenne au nombre réel de colonies trouvées dans les trois cupules pour chaque traitement. Le pourcentage de croissance par rapport au témoin indique le degré de croissance atteint lors des expériences avec carnitine en comparaison des expériences témoins. On calcule ce pourcentage en divisant la croissance moyenne pour chaque traitement par 161 (croissance moyenne pour les deux témoins). 



   Il ressort de manière évidente des résultats 
 EMI9.2 
 \.ci-dessus que la D-carnitin stimule la croissance à toutes les concentrations tandis que la L-carnitine conduit à une baisse de l'efficacité de clonage qui est fonction de   ? la quantité croissante   de   L-carnitine.   



    EXEMPLE 5  
On prépare une suspension de cellules SKCO1 comme dans l'exemple 4. On ajoute à des aliquotes de 
 EMI9.3 
 la suspension de cellules de la L-carnitine. de l-a D-carnitin et d de plmitiqe isolcnt c des combinaisons de L-carnitine ou de D-carnitin avec cle l'acide palmitique en les différentes concentration ? 

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 EMI10.1 
 précisées au tableau 5 et on étale les suspendrons sur M.'rQc molle dans des plaques à cupules suivant le mode opératoire de l'exemple 4. Les résultats obtenus, exprimés par le pourcentage d'inhibition de la croissanve par rapport à la moyenne des témoins indiquée au tableau 4, sont précisés au tableau ci-dessous. 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Additions <SEP> aux <SEP> suspensions <SEP> % <SEP> d'inhibition
<tb> de <SEP> cellules <SEP> de <SEP> la <SEP> croisance
<tb> tr
<tb> 1. <SEP> L-carnitine <SEP> (10mM) <SEP> 30
<tb> 2. <SEP> L-carnitine <SEP> (lmm) <SEP> 25
<tb> 3. <SEP> L-carnitine <SEP> (O, <SEP> lmM) <SEP> 10
<tb> 4. <SEP> L-carnitine <SEP> (10mM0 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 01mM <SEP> acide <SEP> palmitique' <SEP> (cultures <SEP> perdues)
<tb> 5. <SEP> L-crnltlne <SEP> (1 <SEP> mM) <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 01mM <SEP> acide <SEP> palmitique <SEP> 65
<tb> G. <SEP> b-carnitine <SEP> (O, <SEP> 1mM)+ <SEP> 0,01mM <SEP> acide <SEP> palmitique
<tb> 7. <SEP> L-carnitine <SEP> (0,01mM) <SEP> +0,01mM <SEP> acide <SEP> palmtique <SEP> 20
<tb> 8. <SEP> D-carnitine <SEP> (lOmM) <SEP> faible <SEP> stimulation
<tb> de <SEP> croissance
<tb> 9. <SEP> D-carnitine <SEP> (1mM0 <SEP> 0
<tb> 10.

   <SEP> D-carnitine <SEP> (O, <SEP> lmM) <SEP> 0
<tb> 11. <SEP> D-carnitine <SEP> (10mM) <SEP> +0,01mM <SEP> acide <SEP> palmtique <SEP> 10
<tb> 12. <SEP> D-c. <SEP> armitine <SEP> (1mM) <SEP> + <SEP> 0,01mM <SEP> acide <SEP> palmitique <SEP> 10
<tb> 13. <SEP> Acide <SEP> palmitique <SEP> (0,01mM) <SEP> 15
<tb> 14. <SEP> Acide <SEP> palmitique <SEP> (0,05mM) <SEP> 65
<tb> 
 
 EMI10.3 
 Il ressort de manière évidente des résultats ci-Ut'usup que la L-carnitine a un effet ant1-prollfér.-tt f pur la liante de cellules SKCOl du cancer du côlon ' t qu'-ft cff-t est accru par la combinaison de la t-r. (-c],.-acide palmitique. 



  En utiJiantl. t mctme lignée de cellules que d. n.'- 'ox). mplt- , on injecte 0 des souris nus par \-n h. pr. dttiQuo ac cellules de tumeurs viables ., connu qu'uru-nllc'inction nduit In ''f'. :..-..) nc a. l. in cutnc ? cne/le souris nuc. ipro's ilitil (. ction hypodc-rmiquf--, on ii,.It CI-tti\ riut-.--, (jo la-iolutinn F) Iiyhtt) lo- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 gique salée, tandis qu'on injecte aux souris    expér1men-.   
 EMI11.1 
 tales de la L-caDnitine en dose de 3 g/k9 de po : ds du corps. 



   On observe chez les souris recevant   i, injec-   tion de solution physiologique salée qua'les lésions cutanées prévues croissent de la manière : normale, tandis que les souris ayant reçu la L-carnitine en injection ne présentent pas de lésion cutanée. 



     De,   manière générale, des quantités de carnitine de 1 à environ 5 g/kg de poids du mammifère peuvent être administrées sans risque auxfins del'invention et lorsque de la cystéine    est adminlstree sl-   multanément, la quantité de cystéine peut s'échelonner d'environ 0,5 à environ 1,5 g/kg de poids du corps    du.   mammifère. Lorsqu'un acide gras est administré conjointement à la L-carnitine, les quantités peuvent   établir   une concentration d'environ 0. 4mM à environ 1,2 mM dans le sang du mammifère. Des quantités d'acide gras su-   périeures   à celles établissant des concentrations supérieures à 1,2 mM dolvent être évitées en raison des effets toxiques possibles que peuvent exercer ces con-' centrations plus élevées.

Claims

EMI12.1

P REVENDICATIONS 1-Procède pour combattre lea tumeurs chez ip s mammifères, caractérisé en ce qu'on administre au . mT'mii'rc une quantité de L-carnitin propre à combat- EMI12.2 ,.,. -u. i,-ur.

2-Proc & dc suivant la revendication l, caractérise on ce'que la L-carniune est administrée conlclnt oment avec la cystéine et ! ou un acide gras longue chaîne.

3-Procède suivant la revendication 2, ca- ".. fttt-ipC en ce que l'acide gras à longue chaîne est . : ts.. enir l'acide palmitique, l'acide mynatique, ot l'acide sti-. irique.

-i'roct'du suivant la revendication 2 ou , c. t-. tCt' ri. t er. ce-que la cyatuine cst administrée . ! t. nt t) u. t-) tit'- (a 0, 5 1, 5 q/kq de poids du corps uu fr. tmtft. it. rc c't/ou l'acide qras est administre en une - ; uifif-, ante pour établir un taux d'acide gras ., 4 fnm à 1 mM dane le sanq du mammifère.

C-Procède suivant l'une quelconque des re- \nd r tHnet 1. i 4. nractérise en ce que 1 carnitine . st.. Utni ptre en quantité de 1 d 5 /kg de poids du '. Jti mnima ; rc. h-Composition pour combattre les tumeurs, f4 fi K < .'- < . en ce-qu'elle comprend de la L-crnitinc.

7-Composition pour combattre lee tulieurs, t r s. sée cn ce quelle comprend un mi, lanue it.

!-'.. : !. i : '.. \''-t : ac Irt cyst-ein ct.'ou un ctdr < iras 'i. j' ct.-'. r'.'.

-C'r'. p''. itton : 'ur coat t < s tumeurp :''-e'i- : . r. *'. c. ir.) Ci < -ri3t :' < *'*r. c'q' ... :.. t'r.. !. ' '..'tin't'.'i.'DClde litiqu.