BE898403A - Nouveaux derives d'ethene-diamine et de guanidine. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des nouveaux composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe C6-C10-tricycloalkyle,un groupe C6-C10-tricycloalkyle-C1-C4-alkyle et R2 représente l'Hydrogène ou un groupe C1-C4-alkyle,R3 reprèsente un groupeC1-C10-alkyle,un groupe C3-C4-alkinyle,un groupe C3-C6 cycloalkyle ou un groupe C1-C6-alkyle qui est substitué par un ou deux groupes C1-C4-alkoxy ou par un ou deux groupes hydroxy,X représentant l'oxygène et le groupement=A-B représentant le groupement=CH-NO2 ou le groupement=N-CN

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Titre : Nouveaux dérivés d'éthène-diamine et de guanidine. 



  Priorité : demande de brevet déposée en Allemagne Fédérale le 8 décembre 1982 sous le n  P 32 45 387. 6. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Nouveaux dérivés d'éthène-diamine et de guanidine
On connaît les composés de formule générale 
 EMI2.1 
 dans laquelle   R, représente   un atome d'hydrogène ou un reste alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et Hét représente un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote, Z représentant un atome de soufre ou d'oxygène, un groupe NH-ou méthylène, m et n ayant la valeur 0 ou étant égaux à des nombres entiers ayant une valeur comprise entre 1 et 4 et la somme de m et n ayant une valeur comprise entre 2 et 4, X représentant un groupe   COR-, CSR--, SO.-R.-ou-N=CHR,--ou,   si Z représente un groupe méthylène, un groupe nitro, R3 représentant un reste alkyle ou alkoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, un reste aryle éventuellement substitué, un groupe trifluorométhyle ou un groupe amino,

   R4 et R5 représentant un reste aryle éventuellement substitué, et les sels de ceux-ci (voir la demande de brevet allemand publiée   n    2 344 833). 



   En outre, on connaît par la demande de brevet allemand publiée n  2 734 070 des dérivés d'aminoalkylfurane de formule générale 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 les sels et les N-oxydes de ceux-ci, où R., et R2 peuvent être identiques ou différents représentent l'hydrogène, un alkyle inférieur, un cycloalkyle, un alkényle inférieur, un aralkyle ou un alkyle inférieur qui est interrompu par un atome d'oxygène ou par un 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 groupe-N-dans lequel R4 représente l'hydrogène ou 
 EMI3.1 
 R 4 un alkyle inférieur, ou bien et R2 forment avec 1 l'atome d'azote auquel ils sont reliés un cycle hétérocyclique qui peut contenir en tant que hétéroatome 0 et/ou -, représentant l'hydrogène, un alkyle 1 3 R4 inférieur, un alkényle inférieur ou un alkoxyalkyle, X   représentant-CH2-, 0 ou S, Y   représentant =S, =0,

   =NR5   ou =CHR , Alk   représentant une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone,   R, représentant   H, le groupe nitro, le groupe cyano, 
 EMI3.2 
 un alkyle inférieur, un aryle, un alkylsulfonyl ou un arylsulfonyle, R6 représentant un groupe nitro, arylesulfonyle ou alkylsulfonyl, m étant un nombre entier compris entre 2 et 4 et n ayant la valeur 1 ou 2 ou, si X représente le soufre   ou-CH-, les   valeurs 0, 1 ou 2. 



   A ces composés connus, on attribue une activité antihistaminique du type bloqueur de l'effet H2 : ils empêchent la sécrétion de sucs gastriques, lorsque celle-ci est stimulée par les récepteurs de l'histamine. Ces composés connus sont cependant relativement faibles et n'ont qu'une activité de courte durée. 



   Le but de la présente invention vise donc à fournir des composés ayant des caractéristiques pharmacologiques avantageuses et qui peuvent être utilisés à titre de médicaments. 



   La présente invention fournit des composés de formule générale 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dans laquelle   R,   représente un groupe C3-C10-cycloalkyle 
 EMI4.1 
 substitué par un reste un groupe C--C,- -alkyle substitué par un reste un groupe C-CQ-bicycloalkyle, un groupe C,-CQ-bicycloalkyl-C.-C. un groupe C,-C,-tricycloalkyle, un groupe C,-C.-tricycloalkyleC.-C.-alkyle, un groupe C6-C9-tétracycloalkyle ou un groupe C,-Cq-tétracycloalkyle-C,-C-alkyle, l'hydrogène, un groupe C.-C-alkyle, un groupe phénylC.-C.-alkyle ou un groupe C,-C-alkyle qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-C6-alkanoyloxy, des groupes C,-C. des groupes C.-C.-aIkoxycarbonyle ou des groupes carboxy, R-représente le groupe 2- éthyle, un groupe C.-C.

   un groupe C3-C6cycloalkyle, un groupe C--C,-alkényle, un groupe C3-C6alkinyle, un groupe amino-Cl-c4-alkyle, un groupe C-C-alkanoyIamino-C.-C.-alkyle, un groupe mono-CI-C6alkylamino-Cl-c4-alkyle, un groupe di-C-C-alkylaminoC.-C.-alkyle ou un groupe Ci-c-alkyle qui est 18 substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-C6-alkanoyloxy, des groupes Cl-c4-alkoxy, des groupes C.-C.-aIkoxy- carbonyle ou des groupes carboxy, A représentant un atome d'azote ou un groupe méthine, B représentant un reste cyano ou un groupe nitro et X représentant un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels de ceux-ci. 



   Selon une forme d'exécution avantageuse, la présente invention concerne des composés de formule I, dans laquelle Ri représente un groupe C6-C10-tricycloalkyle, un groupe C6-C10-tricycloalkyle-C1-C4-alkyle et R2 représente l'hydrogène ou un groupe C1-C4-alkyle, R3 représente un groupe    Cl-Cl -alkyle,   un groupe C3-C4-alkinyle, un groupe C3-C6-Cycloalkyle ou un groupe 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 C.,-C,--alkyle qui est substitué par un ou deux groupes 1 6 C,-C. ou par un ou deux groupes hydroxy, X représentant l'oxygène et le groupement =A-B représentant le groupement   =CH-N02   ou le groupement =N-CN. 



   Les composés de la présente invention sont, de manière étonnante, plus forts et agissent plus longtemps que les composés connus jusqu'à présent. 



   Les composés de la présente invention ont une activité pharmacologique. Ils inhibent par exemple la sécrétion du suc gastrique, particulièrement la 
 EMI5.2 
 sécrétion de l'acide gastrique et possèdent une forte activité antihistaminique type des"bloqueurs de H2" 2 ils possèdent, notamment, une durée d'activité prolongée. 



  Ils ont en outre une action guérissante ou inhibante spécifique des ulcères. Ils présentent en outre une activité spécifique gastrospasmolytique. 



   Les groupes alkyle, alkényle, alkinyle, alkoxy, alkylamino, alkanoyle, alkoxycarbonyle et alkylène apparaissant dans la formule I (par exemple les groupes 
 EMI5.3 
 -alkylènes sous la forme du groupe di-C,-C,-alkylamino-Cl-C4-alkyle, du groupe amino-C.-C.-alkyle, du groupe C--C,-cycloalkyl-C-C-alkyle, du groupe phényl-C-C. et autres groupes similaires) peuvent être linéaires ou ramifiés. Des exemples pour de tels groupes alkylènes sont :-CH--,-CH-CH-, - )--,- -,-CH- ) -,-CH-CH-CHCH CH3 
Lorsque R1 est un groupe C3-C10-cycloalkyle ou R3 est un groupe C3-C6-cycloalkyle, il s'agit par exemple du groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle ou cyclodécyle.

   On peut raisonner de manière correspondante avec le groupe C3-C10-cycloalkyl-Cl-c4-alkyle dans lequel le groupe de liaison alkylène se compose particulièrement de 1 ou 2 atomes de carbone. Ce dernier point est 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 également valable pour tous les autres cas dans lesquels apparaît un groupe alkylène tel que défini ci-dessus. 



   Le groupe    C-C-.o-cycloalkyle   peut comporter un, deux, trois ou quatre restes alkyle, ceux-ci étant de préférence le méthyle et l'isopropyle. A titre d'exemples on peut citer : le reste   l-méthyl-4-isopropyl-cyclohexyl-   (2) ; le reste   2- (2,   2, 3-triméthyl-cyclopent-1-yl)-éthyle, 
 EMI6.1 
 4 
Des exemples pour le groupe di-C1-C4-alkylaminoCl-C4-alkyle sont : le groupe ss-diéthylamino-éthyle, le groupe   -diméthylamino-éthyle,   le   groupe y-diéthyl-   
 EMI6.2 
 amino-propyle, le groupe r-diméthylaminopropyle. 



  Des exemples pour le groupe les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy et butoxycarbonyle. Des exemples pour le groupe alkényle et le groupe alkynyle sont : un groupe allyle, le groupe prop-l-èn-3-yle, le groupe but-1-èn-4-yle, le groupe but-2-èn-4-yle, le groupe pent-1-èn-5-yle, le groupe prop-1-ynyle. 



   Les groupes alkényle et alkynyle se composent plus particulièrement de 3 ou 4 atomes de carbone. 



   Si R2 est un groupe C1-C6-alkyle éventuellement substitué ou si le reste   Cl-c6-alkyle   fait partie d'un substituant, un tel groupe alkyle ou un tel reste alkyle se compose plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone. 



   Si R3 est un groupe C1-C18-alkyle, il s'agit plus particulièrement d'un groupe C1-C12-alkyle. Des exemples pour ceci ainsi que pour le groupe   C,-C,--alkyle sont :   les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, heptyle, octyle, décyle, dodécyle, isopropyle, isobutyle, tertio-butyle, isoamyle. Des exemples pour le groupe   C-Cg-alkyle   substitué sont : les groupes 2-méthoxy- éthyle,   2-chloroéthyle,   2-nitroéthyle,   3-chloropropyle.   



  Plus particulièrement, le groupe C1-C18-alkyle est 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 substitué en position 2 ou 3 une fois, deux fois ou trois fois par des atomes d'halogène, des groupes 
 EMI7.1 
 hydroxy, des groupes des groupes nitro ou des groupes C,-C-alkoxy. On peut effectuer le même raisonnement si R2 représente le groupe C1-C6-alkyle substituté. Si   R2 est   le groupe   CI-C6-   alkyle (substitué ou non), celui-ci se compose de préférence, de 1, 2,3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples pour le groupe   C-.-C. aIkoxy   sont : les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy. 



   Le reste alkyle sous la forme du reste phénylC1-C4-alkyle se compose plus particulièrement de 1 ou 2 atomes de carbone. 



   Si les restes   Rlet/ou R3   comportent des atomes d'halogène, il s'agit du fluor, du chlore, du brome ou de l'iode. 



   Si les restes R2 et/ou R3 contiennent des groupes Alkanoyle (le groupe alkanoyloxy ou   alkanoylamino),   il s'agit plus particulièrement de groupes qui comportent 2 à 4 atomes de carbone, comme par exemple le groupe acétyle, le groupe propionyle ou le groupe butyryle. 



   Un exemple pour le groupe C6-C10-tricycloalkyle on peut citer le groupe tricycloheptyle comme par exemple le groupe tricyclo (2.2. 1.0.    2. 6)   hept-3-yle qui présente la structure suivante 
 EMI7.2 
   ou le groupe tricyclodécyle (par exemple tricyclo (3. 3. 



  1. 1. 3. 7) déc-I-yle ; le groupe tricyclo(3.3.1.1.3.7)déc-   2-yle) : 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
Un exemple pour le groupe C6-C10-tricycloalkyleC1-C4-alkyle est le groupe tricycloheptylméthyle ou le groupe tricycloheptyléthyle, comme par exemple le 
 EMI8.2 
 7 6 groupe tricyclo (2. 2. 1. hept-3-yl-méthyle ou le groupe tricyclo (2.2. 1.    0. 2. 6)   hept-3-yl-éthyle ayant la structure suivante 
 EMI8.3 
 ou le groupe tricyclo (3.3. 1.1. 3.7)déc-1-(2)-yl-méthyle. 
 EMI8.4 
 



  Comme exemple pour le groupe Cg-CQ-tétracycloalkyle 2. 4 3. 7 on peut citer le groupe tétracyclo (4. 3. 0. 0. 0) non- 8-yle 
 EMI8.5 
 ou le groupe tétracyclo   (4.   3. 0. 0. 2.4O3.7)non-8-yl-méthyle. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Un exemple pour le groupe C6-C8-bicycloalkyle est le groupe bicycloheptyle ou le groupe bicyclooctyle, comme par exemple le groupe bicyclo (2.2. 1. ) hept-2-yle 
 EMI9.1 
 ou le groupe bicyclo (2.2. 2.) octyl-2 
 EMI9.2 
 ou le groupe bicyclo (2.2. 1. ) hept-2-yl-méthyle ou le groupe bicyclo (2.2. 2. ) oct-2-yl-méthyle. 



   Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci concerne également un procédé pour la préparation de composés de formule I 
 EMI9.3 
 dans laquelle   R-.   représente un groupe C3-C10-cycloalkyle 
 EMI9.4 
 substitué par des restes C-.-C-alkyle, un groupe cycloalkyle-Cl-c4-alkyle éventuellement substitué par des restes C-c-alkyle, un groupe C 1 6 6-8un groupe C-C-bicycloalkyl-C.-C.-alkyle, un groupe un groupe C,-C.-tricycloalkyl- 
C3-CIO-C1-C4-alkyle, un groupe   C-CQ-tétracycloalkyle   ou un groupe C6-C9-tétracycloalkyl-C1-C4-alkyle, R2 représente 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 l'hydrogène, un groupe   C.-C-alkyle,   un groupe phénylC1-C4-alkyle ou un groupe C1-C6-alkyle qui est substitué 
 EMI10.1 
 par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes (-C-alkanoyioxy,

   des groupes C.-C-aikoxy, des groupes C.-C. ou des groupes carboxy, R-représente l'hydrogène, le groupe 2- un groupe C.-C. un groupe C3-c6-cycloalkyle, - L-L o J b un groupe C.-C-alkényle, un groupe C3-c6-alkinyle, un groupe amino-C.-C.-alkyle, un groupe c2-c6-alkanoylamino-C-C.-alkyle, un groupe mono-C.-C-alkylaminoun groupe di-C,-C--alkylamino-C-C.-alkyle ou un groupe C-Cn-alkyle qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-C6-alkanoyloxy, des groupesC,-C-aikoxy, des groupes Cl-C4-alkoxycarbonyle ou des groupes carboxy, A représentant un atome d'azote ou un groupe méthine, B étant un reste cyano ou un groupe nitro et X représentant un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels de ceux-ci, caractérisé a)

   en ce qu'on fait réagir un composé de formule 
 EMI10.2 
 dans laquelle Y représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, A et B ont les significations susmentionnées et alkyle représente un reste C1-C6alkyle saturé, avec un composé de formule
H-V III T et V dans les formules II et III étant chaque fois différents et représentant soit le groupe 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 soit le groupe-NHR3 dans lesquels R1, R2, R3 et X ont les significations susmentionnées ; ou b) en ce qu'on fait réagir un composé de formule 
 EMI11.2 
 avec un composé de formule 
 EMI11.3 
 
R1, R2, R3, X, B et A ayant, dans les formules IV et V, les significations susmentionnées et Z et U étant chaque fois différents et représentant soit un groupe mercapto soit un groupe hydroxy qui peut également être estéri- fié par un acide fort organique ou inorganique ;

   ou c) en ce qu'on introduit le reste   R,   et/ou le reste R2 dans un composé de formule 
 EMI11.4 
 dans laquelle R représente l'hydrogène, le reste   R,   ou le reste Rules restes   R,   et R2 ayant les significations sumentionnées sauf hydrogène pour R2 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 et/ou en ce qu'on introduit dans un composé de 
 EMI12.1 
 formule VI dans lequel R3 représente l'hydrogène, 1 un groupe qui correspond à la définition de R3 mais qui est différent de   l'hydrogène ;

     ou d) en ce qu'on introduit le groupe R1R2NCH2- dans un composé de formule 
 EMI12.2 
 par réaction avec une bis-amine de formule 
 EMI12.3 
 (R,R-N)CH ou avec une amine R1R2NH en présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde. et en ce qu'on effectue éventuellement une acylation des composés obtenus et/ou en ce qu'on les transforme en leurs sels. 



   Dans de tels produits de réaction de formule I dans laquelle R2 et/ou R3 contiennent un groupe hydroxy et/ou R3 contient un groupe amino, ces groupes peuvent être acylés par un groupe   C2-C6-alkanoyle.   Cette acylation est effectuée, de manière connue en soi, 
 EMI12.4 
 par exemple en utilisant des halogénures de C2-C6alkanole ou des anhydrides de C2-C6-alkanoyle. 



  Cette acylation est par exemple effectuée dans un solvant ou dans un agent de suspension (des hydrocarbures halogénés aliphatiques comme le chloroforme, le dichlorométhane, des cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, le diméthylformamide, le n-hexane, le benzène, le toluène) en présence d'une substance liant les acides (la pyridine, la trialkylamine, les carbonates d'alcali, les hydroxydes d'alcali, les hydrogénocarbonates 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 d'alcali, les carbonates d'alcalino-terreux, les acétates d'alcali) à des températures comprises entre 0 et 180 C, 
 EMI13.1 
 de préférence entre 0 et 100 C. 



   On peut éventuellement procéder à 1'acylation de manière telle que l'on prépare d'abord un composé alcali du composé qui doit être acylé en le faisant réagir dans un solvant inerte comme le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un alkaliamide (plus particulièrement le sodium ou des composés de sodium) à des températures comprises entre 0 et   150"C   et en ajoutant ensuite l'agent d'acylation. 



   Au lieu des agents d'acylation cités, on peut également utiliser des agents chimiquement équivalents classiques dans la chimie (voir par exemple également : L. F. et Mary   Fieser"Reagents   for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, volume 1, pages 1303 et 1304 et volume 2, page 471). 



   En ce qui concerne le procédé   a) :  
Le procédé est par exemple effectué dans un solvant, à des températures comprises entre-20 et +200 C, de préférence entre 10 et   150 C.   On peut éventuellement également ajouter des substances basiques (par exemple des carbonates d'alcali). Dans le cas d'amines volatiles, il faut travailler dans un système fermé, éventuellement sous pression (par exemple jusqu'à 100 bars). 



   A titre de solvants, on peut utiliser des solvants polaires comme l'eau ou les alcools (le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol, le butanol), des éthers à chaîne linéaire, comme le diméthyléther, le   diethylether   ou le glycoldiméthyléther, des éthers cycliques, comme le tétrahydrofurane ou le dioxanne, des cétones inférieures, comme l'acétone, en outre des solvants dipolaires aprotiques, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou le sulfolane, ou encore l'acétonitrile ou des solvants aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène ainsi qu'également de l'amine en excès. 



   On peut également utiliser des mélanges de solvants cités, par exemple des mélanges de toluène et d'eau des mélanges de xylène et d'eau. 



   On utilise, de préférence, dans le procédé, à titre de composés de départ II, un procédé dans lequel Y est un atome de soufre. Dans le cas où le groupe   AB   représente par exemple le groupement =N-CN, conviennent particulièrement à titre de substances de départ de formule II les substances dans lesquelles T représente le   groupe-NHR-.   et Y est l'oxygène. 



   Les substances de départ de ce procédé qui ne sont pas connues peuvent par exemple être préparées de manière analogue aux procédés qui sont décrits dans les demandes de brevet allemand publiées   nO 23   44 833, 27 34 070, 22 11 454 et 23 44 779. 



   Les substances de départ de formule II dans lesquelles Y est un atome d'oxygène et T représente le groupe   -nor3     peuvent   par exemple être obtenues de manière analogue à Chemische Ber. 100, pages 2604 à 2615 (1967), particulièrement page 2607 ou 2609. Les substances de départ de formule II dans lesquelles Y représente l'oxygène et T représente l'autre fraction d'amine comportant le reste thiophène ou furane peuvent être obtenues de manière identique en faisant à présent 
 EMI14.1 
 réagir par exemple des composés (C2H50) C=A-B (=A-B étant par exemple =N-CN) avec une amine de formule RRN-CH-Het-CH-S-CH-CH-NH 2-NH2 (H"t étant le reste furane ou thiophène). 



   Les substances de départ de formule II dans laquelle T représente le groupe 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 peuvent par exemple être obtenues comme suit :
On fait réagir un composé amino de formule 
 EMI15.2 
 (à l'état de son sel, par exemple en tant 1 2    RlR2NHqu'hydrochlorure)   avec le 2-furyl-méthanol ou le 2-thiényl-méthanol dans un solvant (des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol ; des éthers aliphatiques comme le diméthyléther, le diéthyléther ;

   des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène), en présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde (le paraformaldéhyde, le trioxanne), entre 0 et 120 C, de préférence entre 30 et 80 C, en obtenant l'étape intermédiaire d'hydroxyméthyle de formule suivante   R.RN-CH-Hét-CH-OH   
Dans cette formule, Hét représente un reste furane ou thiophène qui est chaque fois relié en position 2 et 5 avec les substituants (voir J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), page 464 ; J. Chem. Soc. (1958), page 4728). 



   Cette étape intermédiaire peut cependant également être préparée de manière analogue à la demande de brevet européen n  36 716 en utilisant une bis-amine de formule (R1R2N)2CH2. 



   A partir du composé R1R2N-CH2-Hét-CH2OH, on peut obtenir le composé mercapto correspondant R1R2N-CH2-Hét-   CH2SH   selon le procédé décrit dans la demande de brevet allemand publiée 31 00 364, pages 6 et 7. 
 EMI15.3 
 



  Dans le cas où à l'étape intermédiaire susmentionnée R2 est l'atome d'hydrogène, le reste R2 (ayant l'une des significations indiquées sauf l'hydrogène) peut être 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 introduit par une alkylation classique, par exemple par réaction avec un composé   R2Hal,   dans lequel Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. 



   De manière analogue, on peut également préparer un composé intermédiaire comme susmentionné dans lequel   R, est   l'hydrogène (R2 pouvant avoir les significations susmentionnées, entre autres également l'hydrogène). 



  Dans ce cas, le reste   R,   (ayant les   signification indi-   quées) doit obligatoirement être introduit par   l'alky-   lation classique, par exemple par réaction avec un composé   RI Hal,   dans lequel Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et   R-a   la signification mentionnée, sauf l'hydrogène. 



   La réaction d'alkylation est éventuellement effectuée par l'addition d'agents classiques liant les acides, comme les hydroxydes d'alcali, les carbonates d'alcali ou les hydrures d'alcali, à des températures comprises entre 0 et   150 C,   dans des solvants inertes comme le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures aromatiques (comme le benzène et le toluène) ou l'acétone. 



   L'alkylation peut également être effectuée en présence de sels de tétraalkylammonium (particulièrement d'halogénures) en combinaison avec des hydroxydes d'alcali à des températures comprises entre 0 et   100oC,   de préférence comprises entre 20 et 80 C, dans un solvant aprotique ou également dans du chloroforme ou du chlorure de méthylène. Comme solvants aprotiques, on peut par exemple utiliser les amides tertiaires (le diméthylformamide, la n-méthylpyrrolidone, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique), le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, l'acétone, le tétrahydrofurane. 



   On peut éventuellement également effectuer l'alkylation en préparant d'abord un composé d'alcali du 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 composé à alkyler ; ce composé d'alcali étant obtenu en le faisant réagir dans un solvant inerte comme le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène avec un métal alcalin, un hydrure d'alcali ou un amide d'alcali (particulièrement le sodium ou des composés de sodium) à des températures comprises entre 0 et   150 C   et en ajoutant ensuite l'agent d'alkylation. 



   A partir de l'étape intermédiaire d'hydroxyméthyle ou de mercaptométhyle indiquée ci-dessus, on peut alors 
 EMI17.1 
 obtenir les amines de formule RR-N-CH-Hét-CH--S- ) Nu2, exemple selon la description de la demande de brevet allemand publiée nO 34 070, pages 25 à 33. 



  Dans le cas des composés de thiophène correspondants, on procède de manière analogue à celle de la préparation des composés correspondants de furane, en utilisant seulement au lieu des composés de départ de furane, les dérivés correspondants de thiophène. 



   De telles amines de départ peuvent également être obtenues par exemple par réaction de composés de formule R1R2N-CH2-Hét-CH2-Q , dans lesquels Q représente un groupe hydroxyle ou méthoxy ou un atome d'halogène 
 EMI17.2 
 (Hét peut avoir les significations mentionnées) avec un W-aminomercaptan de formule HS- dans les conditions qui sont indiquées dans la demande de brevet allemand publiée nO 24 06 166 (pages 8 à 9), dans le brevet britannique   n    1 338 169 ainsi que dans la demande de brevet allemand publiée   n    27 34 070, pages 23 à 27.

   Si Q est un atome d'halogène, cette réaction peut être effectuée dans un milieu fortement alcalin, par exemple en présence   d'éthoxyde   de sodium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium, d'amines tertiaires (triéthylamine) ou d'échangeurs d'ions fortement basiques. Il peut éventuellement s'avérer nécessaire de protéger le groupe amino du composé de départ W-aminomercaptan, par exemple par le transfert dans un groupe phtalimide qui est ensuite 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 de nouveau séparé par une hydrolyse acide ou par une hydrazinolyse.

   La réaction peut éventuellement s'effectuer également dans un milieu acide, par exemple en présence d'un halogénure d'hydrogène, comme l'acide bromhydrique aqueux à 48   %,   ou d'un halogénure d'hydrogène en présence d'acide acétique glacial, ou dans l'acide acétique glacial (sous reflux), lorsque Q représente un groupe hydroxyle. 



   Si Q représente un groupe méthoxy, la réaction se déroule également en présence d'acide bromhydrique à 48 %. 



   En outre, on peut également obtenir des amines 
 EMI18.1 
 de départ de formule R 1 2 2 2 2 2 2 à partir de l'étape intermédiaire mentionnée d'hydroxyméthyle   RR-N-CH-Hét-CH-OH   selon ou de manière analogue à la demande de brevet allemand publiée   no 31   07 628, pages 43 à 45. Pour la préparation de l'étape intermédiaire d'hydroxyméthyle, on peut par exemple également utiliser les données de la demande de brevet allemand publiée   n    31 07 628, page 44, alinéa 3. 
 EMI18.2 
 



  On introduit alors le groupe-C dans les amines de formule R,RN-CH-Hét-CH-S-(CH)NH par exemple par réaction avec (CH3S) 2C=CHN02 ou   (CH3S)     2C=N-CN   de manière analogue à Chem. Ber. tome 52 (1919), page 542 ou tome 100 (1967), page 591. En outre, cette manière de procéder est entre autres décrite dans la demande de brevet allemand publiée   n    27 34 070 (voir plus particulièrement les pages 21 et 22), ou est effectuée de manière analogue à celle-ci. 
 EMI18.3 
 



  Les amines de départ R sont connues ou bien 1 2 elles peuvent par exemple être préparées telles que ou de manière analogue à ce qui est décrit ci-dessous : 
 EMI18.4 
 UneaminédedépartNHR., le groupe tétracyclo (4.  ) (voir 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 page 13, ligne 4) peut par exemple être obtenue à 
 EMI19.1 
 2437 partir de la tétracyclo (4. 3. 0. par réaction avec l'ammoniac dans du méthanol ou de l'isopropanol, entre 20 et 50 C, en présence d'hydrogène et de nickel de Raney (comme catalyseur), sous une pression de 1 à 30 bars et par un traitement ultérieur acidealcalin du produit de la réaction. L'amine est avantageusement isolée à l'état d'hydrochlorure. 



   Une amine de départ   NHR,, dans   laquelle   R..   est 
 EMI19.2 
 le groupe bicyclo (2. 2. 2.) octyl-2 (voir page 14, ligne 1) . peut par exemple être préparée à partir de la bicyclo (2. 



  2. 2.) oct- de manière identique à celle qui a été décrite précédemment. On peut par exemple également obtenir, de manière analogue, le 2-aminoadamantane à partir du 2-oxo-adamantane. 



   Les amines de départ   NH2Rl   dans lesquelles   R,   est 
 EMI19.3 
 un groupe C.-Cp-bicycloalkylméthyle, un groupe tricycloalkylméthyle ou un groupe alkylméthyle peuvent par exemple être obtenues par réduction des cyanures polycycliques correspondants au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane sous réfrigération par de la glace. 



  Ainsi, on peut par exemple obtenir la bicyclo (2.2. 1.) hept-2-yl-méthylamine à partir du cyanure de bicyclo (2. 



  2.   1.)   hept-2-yle connu de la manière suivante :
On déplace une suspension de 12 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre au moyen d'une solution ajoutée goutte à goutte de 10 g de cyanure de bicyclo (2.2. 1.) hept-2-yle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote et sous réfrigération à la glace. 



  Après une agitation de 4 heures, sous réfrigération par de la glace, on accroît la température du mélange réactionnel   jusqu'à 250C,   en agitant, et on chauffe ensuite pendant 2 heures à   400C.   Après refroidissement à température ambiante, on ajoute lentement de l'eau, on 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 sépare la fraction inorganique précipitée par filtration et on sèche le filtrat sur le sulfate de sodium anhydre. La filtration et la réduction de volume du filtrat sous vide à température ambiante fournit 
 EMI20.1 
 "l'amine" une forme homogène comme évaluée par une chromatographie en couche mince. Rendement 82 à 87 % de la théorie. 



   On peut par exemple réduire le cyanure de tétracyclo (4.3. 0.    02.      ')   non-8-yle, le cyanure de tricyclo (3.3. 1. 1. 3.7)déc-1(2)-yle ainsi que le cyanure de tricyclo (2.2. 1.    0. ' ) hept-3-yle   de manière analogue pour obtenir les amines correspondantes. La bicyclo (2. 



  2.2) oct-2-yl-méthylamine peut par exemple être obtenue à partir du cyanure de bicyclo (2.2. 2)-oct-5-èn-2-yle connu par hydrogénation dans le méthanol ou l'isopropanol, entre 20 et 500C et entre 1 et 50 bars, en présence de palladium. 
 EMI20.2 
 



  Le cyanure de tricyclo- 2. 1. hept-3-yle peut par exemple être obtenu de la manière suivante à partir du 2-chloro-norborn-5-ène :
On recouvre 1 mole (24,3 g) de magnésium activé à l'iode avec de l'éther sec et on y ajoute lentement, goutte à goutte, une solution   d'1   mole (128,5 g) de 2-chloro-norborn-5-ène dans 400 ml d'éther sec de telle sorte que la réaction se déroule sous une ébullition faible. (Durée de l'addition goutte à goutte : environ 3 heures). On agite ensuite pendant encore une heure à la température d'ébullition. Après refroidissement du mélange réactionnel, on l'introduit, en agitant continuellement, dans un grand excès de   CO   solide, dans environ 300 ml d'éther sec (réaction très vigoureuse).

   Après   le déclin de la réaction,   on introduit le produit réactionnel broyé dans un mélange contenant beaucoup de glace et 100 g de   H2S04   concentré (à 98 %)   et on extrait au moyen d'éther. En vue de la purification de l'acide tricyclo (2.2. 1. 0.) hept-3-yl-carboxylique   

 <Desc/Clms Page number 21> 

 on traite par le procédé alcali/acide. Les phases orga- 
 EMI21.1 
 niques sont séchées sur le Na2S04 et sont ensuite concentrées sous vide et fractionnées:Péb.,,. 130 à 135oC. La substance se sépare par cristallisation : Pf. 46 à 47 C. Rendement : % de la théorie. Valeur Rf : 0, 294 à 230C (éluant : 25 : agent de coloration : iode ; agent d'adsorption : gel de silice ; quantité appliquée : 250 r). 



   On chauffe rapidement un mélange homogène constitué par 32, 7 g (0,237 mole) d'acide tricyclo   (2.     2.'1. 0  )-   hept-3-yl-carboxylique, 21, 3 g (0, 355 mole) d'urée et 46 g (0, 474 mole) d'acide amidosulfurique dans un ballon équipé d'un refroidisseur Liebig tombant et de deux pièges cryogéniques (refroidis dans de la glace sèche d'acétone) au moyen d'un bain métallique à une température comprise entre 250 et 270 C. On obtient un bain fondu de courte durée qui mousse et qui se solidifie après 10 à 20 minutes (vapeurs de décomposition intenses). 



  On sépare le produit final par distillation sous vide obtenu par jet d'eau, pendant une demi-heure (Péb. env. 



  80 à 130 C). 



   Le produit brut ainsi obtenu est dissous dans l'éther et dans le toluène, est séché sur un peu de Na2SO4 , est réduit en volume sur un évaporateur rotatif et est fractionné sous vide obtenu par jet d'eau :   Pleb. 10   80 à 830C, fraction préalable
84 à 860C, fraction principale Rendement : environ 85 % de la théorie. 



   On peut par exemple obtenir les amines de formule   NR-R-H   à partir des amines de formule NR1H2 en introduisant dans une amine de formule   NR, H   le reste R2 (R2 ayant les significations mentionnées) par une alkylation classique. Cette alkylation peut par exemple être effectuée par réaction avec des composés du type 

 <Desc/Clms Page number 22> 

   HalR2   dans lesquels Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et R2 représente un groupe C1-C6-alkyle ou 
 EMI22.1 
 un groupe phényl-C-C-alkyle ou un groupe C-C-alkyle qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-C6-alkanoyloxy, des groupes C-C. des groupes -alkoxycarbonyles ou des groupes carboxy.

   A l'inverse, une amine de formule NR, H peut par exemple être obtenue par    aIkoxy,- réaction   d'une amine de formule   NR2H2   avec un composé du type   RI Hal (RI   a les significations mentionnées et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode). 



   Une telle réaction d'alkylation peut par exemple être effectuée de manière qui a déjà été décrite dans ce mémoire descriptif. 



   Les substances de départ de formule II qui ne sont pas connues, dans lesquelles T représente le groupe   -     peuvent   par exemple être obtenues par réaction d'un composé de formule II dans lequel T est un groupe alkylthio avec une amine NH2R3 de manière analogue à la description de la demande de brevet allemand publiée n  27 34 070, page 58, dernier alinéa jusqu'à la page   59,   alinéa 1. 



   En ce qui concerne le procédé   b) :  
On effectue le procédé par exemple dans un solvant ou un milieu de dispersion, à des températures comprises entre 20 et 180 C, de préférence entre 40 et 120 C. 



  A titre de solvants ou de milieux de dispersion, on peut par exemple utiliser : des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le chlorobenzène, le mésitylène, le toluène, le xylène, des éthers cycliques saturés comme le dioxanne, le tétrahydrofurane, des solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde ou également l'eau ainsi que des mélanges de ces milieux. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



   Dans le cas où Z ou U représente un groupe hydroxy estérifié, il s'agit d'ester réactif. Un ester réactif est par exemple un ester d'un acide organique ou inorganique fort, comme surtout celui d'un halogénure d'hydrogène, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique ou celui d'un acide sulfonique, comme un acide arylsulfonique ou alkylsulfonique, plus particulièrement d'acide sulfonique d'alkyle inférieur, comme par exemple l'acide p-toluènesulfonique. 



  Dans le cas d'un acide arylsulfonique, il s'agit par exemple d'acides phénylsulfonique et naphtylsulfonique qui sont éventuellement substitués par des restes alkyle inférieurs. 



   En général, on effectue le procédé en présence d'agents de condensation basiques comme des hydroxydes alcalins, des échangeurs d'ions fortement basiques, des alcoolates alcalins comme le tertiobutylate de potassium ou les amines tertiaires (les trialkylamines, par exemple la triéthylamine). Il est par exemple également possible de préparer dans l'ammoniaque liquide, en premier lieu, un sel alcalin au moyen d'hydrure alcalin à partir du composé mercapto à mettre en oeuvre et de faire réagir celui-ci avec l'autre composante de la réaction.

   Dans le cas où Z ou U représente un groupe hydroxy libre ou le groupe mercapto, il est conseillé d'effectuer la réaction dans un milieu fortement acide, tel que par exemple en présence d'acides minéraux (HBr à 48 %, HC1 6N ou acide acétique glacial), les agents susmentionnés pouvant également servir simultanément de solvants ou de milieux de dispersion. La réaction peut par exemple également être effectuée dans un système à deux phases (par exemple en utilisant du chloroforme et de   l'eau)   en présence d'un catalyseur de transfert de phase (par exemple un sel d'ammonium quaternaire comme le chlorure de benzyltriéthylammonium) et d'une base (par exemple l'hydroxyde de sodium). 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



   Les substances de départ de formule IV peuvent par exemple être obtenues par réaction de composés de formule 
 EMI24.1 
 dans laquelle alkyle représente un groupe alkyle inférieur comportant un composé   H-N-CH-CH-Z,   où Z représente soit un groupe mercapto soit un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide organique ou inorganique fort.

   Cette réaction s'effectue par exemple dans des solvants tels que les alcools en   C-C   aliphatiques inférieurs, les amides d'acide (le diméthylacétamide, le diméthylformamide) ou les hydrocarbures aromatiques (le toluène, le xylène), éventuellement en   mélange avec de l'eau, à des températures   comprises entre   0   et 150 C, de préférence entre 10 et   120 C.   Dans le cas où Z est un groupe mercapto, il est conseillé de protéger celui-ci par un groupe de protection sulfhydryle classique acide ou basique, qui peut être séparé. 



  A titre de groupes de protection sulfhydryle, on peut par exemple utiliser les mêmes groupes de protection que ceux servant à la protection de groupes amino, par exemple le groupe carbobenzoxy, le groupe carbobenzthio, le groupe trifluoroacétyle, le groupe tertiobutyloxycarbonyle et analogues. De plus, on peut encore utiliser, par exemple, les groupes de protection sulfhydryle spécifiques envers le soufre suivants : le groupe   2-nitro-l-phényléthyle,   le groupe   benzamidométhyle,   le groupe acétamidométhyle, le groupe   S-éthylmercapto,   le groupe tertiobutyloxycarbonylsulfényle ou le groupe benzyloxycarbonylsulfényle. 



   Après la fin de la réaction, ces groupes de protection sont de nouveau éliminés. Cette séparation est effectuée de manière classique, par exemple dans des 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 milieux aqueux, des mélanges d'eau et d'alcools ou également des mélanges d'acétone et d'eau et/ou d'alcools ou même dans des alcools purs, en présence d'alcali tel que l'hydroxyde de potassium, l'éthylate de sodium, le carbonate de potassium ou également les amines tertiaires ou même secondaires ou primaires, ces substances étant, de préférence, présentes en des quantités équivalentes. La séparation peut également être effectuée dans des alcools à poids moléculaire peu élevé en ajoutant des quantités assez faibles d'acides forts (l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu- rique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromhydryque/ acide acétique glacial).

   Les températures pour la séparation des groupes acyle sont en général situées entre 0 et   150 C.   Dans le cas du groupe benzamidométhyle ou du groupe acétamidométhyle, la séparation peut également être effectuée, par exemple, au moyen d'une solution aqueuse d'un sel de mercure (II), à température ambiante.

   La réaction ultérieure des substances de départ de formule IV pour obtenir les produits de la réaction suivant l'invention peut également être effectuée sans isoler ces composés en faisant tout simplement réagir le mélange réactionnel obtenu selon la réaction 
 EMI25.1 
 décrite ci-dessus directement avec un composé de formule V. 
On peut par exemple obtenir les composés de formule 
 EMI25.2 
 
 EMI25.3 
 par réaction d'un composé (alkylS) 2C=A-B (alkyle = un reste alkyle inférieur) avec une amine NH2R3 manière analogue à la description donnée dans la demande de brevet allemand publiée   nO 27   34 070, page 58, dernier alinéa jusqu'à la page 59, premier alinéa. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



   La fabrication de substances de départ de formule V dans laquelle U représente un groupe mercapto ou hydroxy est indiquée dans le procédé a). 



   Les substances de départ de formule V dans laquelle U représente un groupe hydroxy estérifié peuvent par exemple être obtenues à partir du composé hydroxy correspondant par réaction avec des agents d'halogénation classiques (par exemple le chlorure de thionyle, HC1 concentré) ou avec les anhydridres correspondants (par exemple l'anhydride de l'acide acétique) de manière classique. (Voir également la demande de brevet allemand publiée   nO 27   34 070, page 24, alinéa 1, page 37, alinéa 1 et page 64, alinéa 1). De la même manière, on peut également obtenir les substances de départ de formule IV dans laquelle Z représente un groupe hydroxy estérifié à partir des composés correspondants dans lesquels Z représente un groupe hydroxy. 



   En ce qui concerne le procédé c) :
Il s'agit ici d'une alkylation qui est effectuée de manière connue en soi. A titre d'agents d'alkylation on peut par exemple utiliser : les esters de formule R'Hal, ArS020R'et   S02     (OR') 2'dans   lesquels Hal représente un atome d'halogène (particulièrement le chlore, le brome ou l'iode) et dans lesquels Ar représente un reste aromatique comme par exemple un reste phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs restes alkyle inférieurs et R'représente un groupe alkyle éventuellement substitué tel qu'indiqué comportant 1 à 6 ou 1 à 18 atomes de carbone, un groupe 
 EMI26.1 
 C3-C6-alkényle, un groupe C3-C6-alkinyle, un groupe C-C-bicycloalkyle, un groupe C-C-bicycloalkylun groupe C-C,-tricycloalkyle, un groupe C-C,-tricycloalkyl-C-C-alkyle,

   un groupe C-CQ-tétracycloalkyle, un groupe C-Cq-tétracycloalkylC.-C.-alkyle, un groupe phényl-C.-C-alkyle, un groupe 

 <Desc/Clms Page number 27> 

    Cl-C4-alkyle,C--C,-cycloalkyle   éventuellement substitué par un 
 EMI27.1 
 reste C,-C,--alkyle, un groupe C-C-.-cycloalkylcl-c4-alkyle éventuellement substitué par un reste C-C-alkyle ou un groupe amino-C-C.-alkyle, le dernier groupe pouvant également contenir un reste   c2-c6-alkanoyle   ou un ou deux restes C1-C6-alkyle. 



  A titre d'exemples, on peut citer un ester Cl-Cl8alkyle de   l'acide p-toluènesulfonique,   un ester (di- 
 EMI27.2 
 C,-C.alkylamino)-C-C-alkyle de l'acide p-toluènesulfonique, les C-C. les Cl-Cl8alkylhalogénures, les C-C.--alkénylehalogénures, les C--C-alkinylehalogénures, les C-.-C,-cycloalkylhalogénures, les phényl-C.-C.-alkylhalogénures ou les di-C,-C.alkylamino-C,-C. et analogues. 



  La réaction d'alkylation est effectuée, éventuellement en ajoutant les agents classiques pour lier les acides tels que les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins ou les hydrures alcalins, à des températures comprises entre 0 et 150 C, dans des solvants inertes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène) ou l'acétone. Dans la mesure où   R,   et   R2 et R3   représentent des substituants différents, par exemple R3 représente un reste   Cl-C. n-alkyle   et   R,   représente un reste   C--C-cycloalkyle,   l'alkylation peut être effectuée en deux étapes, en introduisant par exemple d'abord le reste alkyle et ensuite le reste cycloalkyle ou inversément.

   On peut raisonner de manière correspondante lorsque   R,   représente par exemple un reste C6-C10-tricycloalkyle et R2 représente un reste C1-C6-alkyle. L'alkylation peut également être effectuée en présence de sels de tétraalkylammonium (particulièrement des halogénures) en combinaison avec des hydroxydes alcalins, à des températures comprises entre   0   et 100 C, de préférence entre 20 et   80 C,   dans un 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 solvant aprotique ou également dans du chloroforme ou du chlorure de méthylène.

   A titre de solvants aprotiques, on peut par exemple utiliser : les amides tertiaires (par exemple le diméthylformamide, la N-méthyl-pyrrolidone, le triamide de l'acide hexa-   méthylphosphorique),   le   diméthylsulfoxyde,   l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, l'acétone, le tétrahydrofurane. Le procédé mentionné en dernier lieu convient particulièrement bien pour l'alkylation d'un groupe   - CONH .   



   On peut éventuellement également procéder, lors de l'alkylation, de manière telle que l'on prépare d'abord un composé alcalin à partir du composé à alkyler en le faisant réagir dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou des amides alcalins (particulièrement le sodium ou les composés de sodium), à des températures comprises entre 0 et 150 C, et en ajoutant ensuite l'agent d'alkylation. 



   Au lieu des agents d'alkylation cités on peut également utiliser d'autres agents courants dans la chimie et équivalents au point de vue chimique (voir par exemple également : L. F. et Mary Fieser"Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. 



  New York, 1967, volume 1, pages 1303-4 et volume 2, page 471). 



   Les substances de départ pour ce procédé peuvent être obtenues selon le procédé a) en utilisant de telles étapes préalables dans lesquelles soit les restes   R,, R   et R3 représentent l'hydrogène ou dans lesquelles l'un des restes   R,   ou R2 et/ou le reste   R3   représente l'hydrogène. 



   En ce qui concerne le procédé d) :
Dans le cas de ce procédé il s'agit de la réaction 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 de Mannich et il faut considérer les conditions classiques et connues dans ce cas. De préférence, on effectue le procédé, par exemple, dans des conditions acides (par exemple dans l'acide acétique) ou dans un solvant aprotique (par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane) en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique,   HCl).   La réaction peut cependant également être effectuée en absence d'acide, en utilisant à titre de solvants, par exemple, les hydrocarbures aromatiques (le benzène, le toluène, les xylènes), des hydrocarbures halogénés aliphatiques (par exemple le   dichlorométhane,   le   1,

     2-dichloroéthane). 



   Le procédé est par exemple effectué à des températures comprises entre 0 et 25 C, éventuellement sous refroidissement. La substance de départ   (RlR2N)     2CH2   peut par exemple être obtenue par réaction d'une mole de formaldéhyde (par exemple une solution aqueuse) avec 2 moles d'une amine   RRNH,   entre 0 et   15 C.   



   Selon les conditions opératoires et suivant les substances de départ, on obtient les produits finals de formule I sous forme libre ou sous forme de leurs sels. On peut transformer les sels des produits finals, de manière connue en soi, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions, en leurs bases. 



  A partir de ces dernières on peut obtenir des sels par réaction avec des acides organiques ou inorganiques, particulièrement ceux qui conviennent pour la formation de sels à utilisation thérapeutique. Comme tels acides, on peut par exemple citer : les halogénures d'hydrogène, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, les acides organiques monocarboxyliques, dicarboxyliques ou tricarboxyliques des séries aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques ainsi que les acides sulfoniques. 



  Des exemples sont : l'acide formique, l'acide acétique, 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide hydroxymaléique ou l'acide pyruvique ; l'acide phénylacétique, l'acide benzoïque, l'acide p-aminosalicylique, l'acide embonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide hydroxyéthanesulfonique, 
 EMI30.1 
 lacideéthylènesulfonique, nique, l'acidetoluènesulfonique, sulfonique ou l'acide sulfanilique ou également la   8-chlorothéophylline.   



   Dans les procédés susmentionnés pour la fabrication des composés suivant l'invention, les groupes amino présents dans les substances de départ et qui ne participent pas à la réaction peuvent contenir des groupes de protection connus et classiques. Il s'agit particulièrement de restes qui peuvent être séparés facilement par hydrolyse ou hydrogénolyse et qui sont éventuellement déjà séparés pendant la réaction. 



  Dans le cas où de tels groupes de protection ne sont pas séparés lors de la réaction, on effectue une séparation après la réaction. Les composés de départ contiennent souvent déjà de tels groupes de protection grâce à leur préparation. 



   En ce qui concerne ces groupes de protection, il s'agit par exemple de groupes acyle facilement séparables par voie solvolytique ou de groupes séparables par hydrogénolyse. Les groupes de protection séparables par voie solvolytique sont par exemple séparés par saponification avec des acides dilués ou au moyen de substances basiques (carbonate de 
 EMI30.2 
 potassium, soude, solutions aqueuses d'alcalis, solutions alcooliques d'alcalis, NH3aqueux), à des températures comprises entre 10 et 150"C, plus particulièrement 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 entre 20 et 100 C.

   Les groupes qui peuvent être séparés par hydrogénolyse tels que les restes ci-arylalkyl (reste benzyle) ou les restes aralkoxycarbonyle (reste carbobenzoxy) sont avantageusement séparés par hydrogénation catalytique en présence de catalyseurs d'hydrogénation classiques, plus particulièrement les catalyseurs au palladium, à l'oxyde de platine ou le nickel de Raney, dans un solvant ou dans un milieu de suspension, éventuellement sous pression élevée, à des températures comprises entre 20 et 100 C, plus particulièrement entre 40 et   80 C.   A titre de solvants ou de milieux de suspension, on peut par exemple citer : l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs, les éthers cycliques tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, les éthers aliphatiques, le diméthylformamide etc. ainsi que les mélanges de ces milieux. 



   Comme groupes de protection qui peuvent être séparés par hydrogénolyse, on peut par exemple citer : le reste benzyle, le reste   ct-phényléthyle,   les restes benzyle substitués sur le noyau de benzène (le reste p-bromo-nitrobenzyle ou le reste   p-nitrobenzyle),   le reste carbobenzoxy, le reste carbobenzthio. Comme exemples pour les restes hydrolytiquement séparables, on peut citer : le reste trifluoracétyle, le reste phtalyle, le reste trityle, le reste p-toluènesulfonique et analogues ainsi que les restes alkanole inférieurs tels que le reste acétyle, le reste formyle, le reste tertiobutyloxycarbonyle et analogues. 



   On peut citer, plus particulièrement, les groupes de protection classiques dans la synthèse des peptides et les procédés de séparation qui sont couramment utilisés. On se réfère entre   autres également   à l'ouvrage de Jesse P. Greenstein et Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N. Y. 1961, John Wiley and Sons., volume 2, par exemple page 883 et suivantes. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 



  On peut également citer le groupe carbalkoxy (par exemple de poids moléculaire peu élevé). 



   Dans le cas où dans les substances de départ, se trouvent de plus des groupes hydroxy, mercapto et/ou amino primaires, ceux-ci peuvent également être protégés par les groupes de protection indiqués ci-dessus ainsi que ci-après, la séparation étant effectuée de manière analogue. 



   Les composés de formule I qui contiennent des atomes de carbone asymétriques et qui se présentent, en général, en tant que mélanges racémiques, peuvent être séparés, par exemple au moyen d'une substance optiquement active ou d'une séparation racémique chromatographique pour obtenir les isomères optiquement actifs (voir par exemple Angewandte Chemie 92/1 (1980) page 14). Il est cependant également possible d'utiliser dès le départ une substance de départ optiquement active en obtenant alors à titre de produit final une forme optiquement active correspondante ou diastéréoisomère. 



   La présente invention concerne donc également la forme D et L ainsi que le mélange DL dans le cas où un atome de carbone asymétrique se trouve dans le composé de formule I ; elle concerne également les formes diastéréoisomères correspondantes dans le cas de deux ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. 



   Les composés de formule I peuvent également se présenter sous leurs formes tautomères correspondantes (lorsque A est un atome d'azote), les composés pouvant alors se présenter entièrement ou partiellement sous l'une des formes tautomères possibles. En général, on se trouve en présence d'un équilibre dans les conditions opératoires et de stockage normales. La présente invention concerne toutes les formes tautomères ainsi que toutes les formes diastéréoisomères et énantiomères optiques des composés de formule I. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



  Indications pharmacologiques ou pharmaceutiques : Les composés de la présente invention conviennent pour la préparation de compositions et préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou les médicaments contiennent un ou plusieurs des composés de la présente invention à titre de substances actives, éventuellement en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement ou pharmaceutiquement actives. 



  La fabrication des médicaments s'effectue de manière connue en soi et on utilise des adjuvants pharmaceutiques connus et classiques ainsi que les excipients et diluants classiques. 



  A titre d'excipients et d'adjuvants, on utilise par exemple les substances qui sont conseillées ou indiquées dans les références suivantes à titre d'adjuvants pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines avoisinants : Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, tome 4 (1953), pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), page 918 et suivantes, H. v. CzetschLindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., fascicule 2,1961, pages72 et suivantes ; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971. 



   Des exemples sont la gélatine, les sucres naturels tels que le sucre de canne ou la lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon 
 EMI33.1 
 de mais), l'acide alginique, la tylose, le talc, le lycopode, l'acide silicique (par exemple colloïdal), la cellulose, les dérivés de cellulose (par exemple les éthers de cellulose dans lesquels les groupes hydroxy de cellulose sont partiellement éthérifiés avec des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inférieurs, par exemple la   méthyloxypropylcellulose),   les stéarates, les sels 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 de magnésium et de calcium d'acides gras comportant 12 à 22 atomes de carbone, particulièrement des acides gras saturés (par exemple les stéarates), les émulsifiants, les huiles et graisses,

   particulièrement végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olives, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais, l'huile de froment, l'huile de tournesol, l'huile de foie de morue, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras saturés   C12H2402 jusqu'à ClSH3602   et leurs mélanges), les alcools pharmaceutiquement acceptables mono ou multifonctionnels et les polyglycols tels que les polyéthylèneglycols ainsi que les dérivés de ceux-ci, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (2 à 22 atomes de carbone, particulièrement 10 à 18 atomes de carbone) avec des alcools aliphatiques monofonctionnels (1 à 20 atomes de carbone) ou les alcools multifonctionnels tels que les glycols, la glycérine, le diéthylèneglycol, la pentaérythrite, la sorbite, la mannite etc..,

   qui peuvent également éventuellement être éthérifiés, le benzoate de benzyle, les dioxalanes, les glycérinformales, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyglycoléthers avec des alcools en   C--C...-, le   diméthylacétamide, le lactamide, les lactates, les éthylcarbonates, les silicones (plus particulièrement les diméthylpolysiloxanes à viscosité moyenne), le carbonate de magnésium et analogues. 



   Pour la fabrication de solutions, on peut par exemple utiliser l'eau ou des solvants organiques physiologiquement acceptables comme par exemple   l'éthanol,   le 1,   2-propylèneglycol,   les polyglycols et leurs dérivés, le   diméthylsulfoxyde,   les alcools gras, les triglycérides, les esters partiels de la glycérine, les paraffines et analogues. 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 



   Lors de la fabrication des compositions, on peut utiliser des agents de solubilisation classiques ou des émulsifiants. Comme agents de solubilisation et comme émulsifiants, on peut utiliser, à titre d'exemple : la polyvinylpyrrolidone, les esters d'acides gras de   sorbitanecommele trioléatedesorbitane,   la lécithine, l'acacia, le tragacanthe, le monooléate de sorbitanepolyoxyéthylé, les graisses polyoxyéthylées, les oléotriglycérides polyoxyéthylées, les oléotriglycérides linolisées, les produits de condensation de polyéthylèneoxyde d'alcools gras, les alkylphénols 
 EMI35.1 
 ou acides gras ou également la I-méthyl-3- éthyl)-imidazolidone- Le terme polyoxyéthylé signifie que les substances concernées contiennent des chaînes de polyoxyméthylène dont le degré de polymérisation est situé, en général, entre 2 et 40,

   plus particulièrement entre 10 et 20. 



  De telles substances polyoxyéthylées peuvent par exemple être obtenues par réaction de composés contenant des groupes hydroxyle (par exemple le monoglycéride ou diglycéride ou les composés insaturés comme par exemple ceux qui contiennent des restes d'acide oléique) avec l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole de glycéride). 



  Des exemples pour les oléotriglycérides sont l'huile d'olive, l'huile d'arachides, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de maïs (voir également Dr. H. P.   Fiedier"Lexikon   der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, pages 191 à 195). 



   On peut également ajouter en plus des agents de conservation, des stabilisants, des substances tampons par exemple l'hydrogénophosphate de   calcium, 1   l'hydroxyde d'aluminium colloïdal, des correcteurs de goût, des antioxydants et des agents de formation 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 de complexes (par exemple l'acide éthylènediaminotétraacétique) et autres. On peut éventuellement, pour la stabilisation de la molécule de substance active, régler le pH dans un domaine compris entre environ 3 et 7 avec des acides ou tampons physiologiquement acceptables. En général, on utilisera de préférence un pH si possible neutre ou faiblement acide   (jusqu'à   pH   5).   



   Comme antioxydants on peut utiliser par exemple   lemétabisulfite   de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, un ester alkylique de l'acide gallique, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihydroguajarétique, les tocophéroles ainsi que les tocophéroles + synergistes (substances qui lient les métaux lourds par formation de complexes, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique et l'acide phosphorique). 



   L'addition de synergistes augmente notablement l'action anti-oxygène des tocophéroles. 



   A titre d'agents de conservation on peut par exemple utiliser l'acide sorbique, les esters de l'acide p-hydroxybenzoïque (par exemple les esters alkyliques inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l'alcool trichloroisobutylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthoniumet les dérivés de formaline. 



   Les manipulations pharmaceutiques et galéniques des composés selon la présente invention s'effectuent selon les procédés standards classiques. On peut par exemple bien mélanger la ou les substances actives et les adjuvants ou excipients par agitation ou homogénéisation (par exemple au moyen d'appareillages classiques), en travaillant, en général, à des températures comprises entre 20 et 80 C, de préférence entre 20 et 50 C, plus particulièrement à température ambiante. En outre, on se réfère à l'ouvrage de référence suivante : Sucker, 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag Stuttgart, 1978. 



   L'application des substances actives ou des médicaments peut être effectuée sur la peau ou sur la muqueuse ou à l'intérieur du corps, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intraartérielle, intracardiale, intramusculaire, intrapéritonéale, intracutanée ou subcutanée. 



   En particulier, l'addition d'autres substances médicamenteuse est possible ou avantageuse. 



   Les composés de l'invention présentent par exemple une bonne activité inhibant la sécrétion de l'acide gastrique, une bonne activité contre les ulcères ainsi qu'une activité spécifique gastrospasmolytique. 



   L'activité inhibant la sécrétion d'acide gastrique peut par exemple être vérifiée au moyen des modèles d'essais suivants : a) Modèle du rat à estomac perforé avec stimulation de   pentagastnne   ou d'histamine selon M. N. Gosh et H. 0. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13 (1958), pages 54 à 61, ainsi que Rosenoer et Schild, The assay of urogastrone J. Physiol. 162 (1962), page
155. Le procédé a été modifié dans la mesure où, avant le début de la stimulation de l'estomac du rat, on n'a pas coupé mais seulement rincé l'estomac du rat avec une solution de sel de   cuisine (à  
0,9 %) pour éliminer les restes de nourriture.

   Les substances d'essai ont été appliquées par voie intraveineuse ou intraduodénale. b) Modèle du chat éveillé fistulisé chronique avec stimulation d'histamine (selon Makowitz, Expérimental
Surgery, 3ème édition, 1954, pages 200 et suivantes, édition : Williams and Wilkins Company). L'application 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 des substances d'essai a été effectuée par voie intraveineuse ou intragastrique. c) Modèle du rat de Shay (ligature du pylore selon Shay,
II. et autres : Gastroenterology 5, pages 43 à   61,  
1945). L'application de la substance d'essai est effectuée par voie orale. d)   Modèle du chien fistulisé   au moyen de la poche de Heidenhain (Heidenhain-pouch-fistulated dog) avec stimulation de pentagastrine ou d'histamine.

   (Journal of
Surgical Research 7 (1967) pages 383 et suivantes ;
Heidenhain, R. : Pflüger's Archiv ges. Physiol. 18,
169 (1878) ). Les substances d'essai sont appliquées par voie intraveineuse ou intragastrique. 



   L'activité antiulcérative peut par exemple être montrée à 1'ulcus de rat provoqué de manière artificielle. L'ulcus de rat est par exemple provoqué par l'application d'une combinaison de sollicitations de froid et de l'utilisation de l'antiphlogistique "indométacine". On a suivi le mode opératoire de Levine, R. J., Peptic Ulcer, édité par C. J. Pfeiffer Munksgaard, Kopenhagen, pages 92 à 97 (1971) et Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research) tome 19 (1969), pages 36 à 52, en effectuant cependant les modifications suivantes : après l'application de 1'"indométacine", on tient les bêtes pendant 3 heures dans des cages d'immobilisation dans un réfrigérateur réglé entre 4 et   5 C.   En outre, les substances d'essai sont appliquées par voie orale 1 heure avant l'injection d'indométacine. 



   L'effet gastrospasmolytique peut par exemple être montré aux modèles du spasme parlecarbacholde l'estomac de rats selon la méthode de Zwage Makers, J.   M. A., V.   Claasen, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 30, 1517, 1980. L'application des substances 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 d'essais est effectuée de manière intraduodénale. Dans ce modèle, l'effet gastrospasmolytique du composé de l'exemple 1 est par exemple 3,8 fois plus important que celui de   la"ranitidine".   



   A titre d'exemples, au modèle du rat à estomac perforé, avec stimulation de pentagastrine et pour une dose intraveineuse de 0,088 mg/kg de poids corporel du rat, on constate une inhibition à 50   % de   la sécrétion gastrique. Cette activité d'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique est comparable à l'activité du médicament   connu"ranitidine".   



   La dose minimum déjà active dans l'essai précité est par exemple :
0,05 mg/kg par voie intraveineuse (dans le modèle du rat à estomac perforé avec stimula- tion de pentagastrine). 



   Comme intervalle général de dosage pour l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique dans l'essai sur les animaux (rats à estomac perforé), on peut par exemple considérer :
1 à 100 mg/kg par voie orale, particulièrement
1 à 20 mg/kg ;
0,05 à 20 mg/kg par voie intraveineuse, parti- culièrement 0,05 à 5 mg/kg. 



   Les indications pour lesquelles les composés de la présente invention peuvent être utilisés sont :
Gastrite aiguë ou chronique, irritation nerveuse de l'estomac, hyperacidité du suc gastrique,
Ulcus ventriculi et duodeni. 



   Les compositions pharmaceutiques contiennent, en général, entre 1 et 2000 mg, de préférence entre 2 et 300 mg du ou des composants actifs selon la présente invention. 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 



   L'application peut par exemple être faite sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, de poudres à pulvériser, d'aérosols ou sous forme liquide. Comme formes liquides, on peut par exemple utiliser : les solutions huileuses ou alcooliques ou aqueuses ainsi que des suspensions et des émulsions. De préférence, on. utilise les applications sous forme de comprimés, qui contiennent entre 5 et 100 mg de substance active ou des solutions qui contiennent entre 0, 1 et 20 % de substance active. 



   La dose unitaire du composé actif de la présente invention peut par exemple être : a) pour les formes médicamenteuses orales, entre
2 et 2000 mg, de préférence entre 10 et 200 mg ; b) pour les formes médicamenteuses parentérales (par exemple intraveineuses, intramusculaires) entre
2 et 2000 mg, de préférence entre 5 et 50 mg ; c) pour les formes médicamenteuses pour l'application rectale, entre 2 et 2000 mg, de préférence entre
10 et 200 mg. 



  (Les doses se rapportent chaque fois à la base libre). 



   On peut par exemple conseiller 3 fois par jour 1 à 3 comprimés ayant une teneur de 1 à 400 mg de substance active ou, par injection intraveineuse, 1 à 3 fois par jour une ampoule de 1 à 2 ml contenant 1 à 200 mg de substance active. Lors d'une application orale, la dose journalière minimum est par exemple de 10 mg ; la dose journalière maximum lors d'une application orale ne doit pas dépasser 2000 mg. 



   La toxicité aiguë des composés selon l'invention sur la souris (exprimée par DL 50 mg/kg ; procédé : analyse   probite   selon Cavalli-Sforza, dans : Biometrie, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) est par exemple 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 située au-dessus de 100 mg/kg, lors d'une application orale. Pour certains composés, la DL 50 est située au-dessus de 800 mg/kg. 



   Dans la médecine humaine, les médicaments peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives. 
 EMI41.1 
 



  Exemple 1 N- [2-L [5- (tricyclo (2.2. 1.   02. 6) hept-3-yl-amino-méthyl) -   2-furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1, l- éthène-diamine 
 EMI41.2 
   - On   fait réagir une suspension de 37,2 g de   N- [2- [ [5-   (tricyclo (2.2. 1.    02.      ) hept-3-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]-   méthylthio]-éthyl]-1- (méthylthio)-2-nitro-éthènamine dans 1 litre d'éthanol, sous agitation et refroidissement par de la glace, avec 50 ml de méthylamine et on agite pendant 4 heures à   0 C   jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Ensuite on concentre à température ambiante et on sèche le résidu restant sous vide poussé à   40 C.   



  Rendement : 38,5 g RF : 0,26 (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90 : 10 : 1). 
 EMI41.3 
 



  Hydrochlorure On fait réagir une solution de 38,5 g de base dans 280 ml d'éthanol préparée à 45 C, sous refroidissement par de la glace et sous agitation, avec 23,2 ml d'acide chlorhydrique éthérifié 4, 36N. On conserve l'hydrochlorure à   O C,   pendant la nuit, pour compléter la précipitation. 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 Ensuite on sépare par aspiration, on lave ultérieurement à l'éthanol préalablement refroidi et on sèche sous vide. On effectue la recristallisation dans un mélange de solvants composé d'éthanol et de méthanol (3 :   2).   



  Rendement : 31,1 g Pf. : 174 C. 



  Préparation des substances de départ 
 EMI42.1 
 7 6 a) 5- (2. 2. 1. 0')   (tricyclo(2-furanyl)-méthanol   On fait réagir une solution de 96 g d'hydrochlorure de tricyclo (2.2. 1. 02. 6) hept-3-yl-amine (Chemische Berichte 98, page 109 (1965) ) et de 64,7 g de   (2-furanyl)-méthanol   dans 580 ml d'éthanol, solution chauffée à environ   400C   sous adduction d'azote, avec 30 g de paraformaldéhyde et on la chauffe pendant 3 heures à   700C.   Pour compléter la réaction, on ajoute encore 10,2 g de paraformaldéhyde et on 
 EMI42.2 
 chauffe encore pendant 4 heures à 70 C.

   Ensuite, on concentre sous vide, on sèche le résidu sous vide à   40 C   sans solvant, on dissout dans 450 ml d'eau, on règle le pH de la solution entre 6 et 7 et on extrait 3 fois la solution avec de l'éther pour éliminer le 2-furanylméthanol en excès. On règle le pH de la phase aqueuse entre 10 et 11 au moyen d'une lessive de soude à 32 % et on extrait 4 fois avec du n-butanol. Les extraits de butanol sont séchés avec du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré sous vide.

   On purifie le résidu dans une solution éthanolique au moyen de. charbon actif et de gel de silice, on le filtre, on concentre sous vide et on sèche le produit ainsi obtenu à   40 C.   Rendement : 94,5 g Rf : 0,47 (Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90   : 10 :

   1).   

 <Desc/Clms Page number 43> 

 b)   2- [ [5- (tricyclo   (2.   2. 1. 0 ' ) hept-3-yl-amino-méthyl)-     2-furanyl]-méthylthio]-éthanamine  
On fait réagir une solution de 94,59 g de 
 EMI43.1 
 7 < 5- (2. 2. 1. 0 )    (tricyclo(2-furanyl)-méthanol   dans environ 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, solution préparée sous refroidissement par de la glace, goutte à goutte, entre 0 et 5 C et sous agitation, avec une solution de 49 g d'hydrochlorure de cystéamine dans 220 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant 1, 5 heure dans un bain de glace, on neutralise sous refroidissement par de la glace avec du carbonate de sodium et on alcalinise ensuite la solution au moyen d'une lessive de soude à 32 %.

   On extrait la solution aqueuse alcaline 4 fois avec 150 ml de n-butanol et on sèche les extraits de butanol réunis avec du sulfate de sodium anhydre. La filtration et la concentration du filtrat sous vide fournissent un résidu huileux qui est purifié par le procédé acide-alcali et qui est finalement traité dans une solution éthanolique avec du charbon actif et du gel de silice, qui fournissent finalement le composé à l'état pur. 



  Rendement : 72 g Rf : 0,43 (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 85 : 15 : 1). 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 c) N- (2. 2. 1. 0') hept-3-yl-aminométhyl) thio) On fait réagir une solution de 50 g de 2-[[5- (tricyclo (2. 2. 1. 0 )    [2- [ [5-tricyclofuranyl]-méthylthio]-éthanamine   dans un litre d'isopropanol, sous agitation, avec 38,6 g de 
 EMI44.2 
 l-nitro-2, 2-bis- et on chauffe la solution pendant 3, 5 heures à 70 C. 



  Le méthylmercaptan formé pendant la réaction est entraîné dans un courant d'azote dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium. 



  On concentre ensuite, sous vide, la solution réactionnelle, on sèche intensivement le résidu sous vide poussé à   30 C,   on purifie en solution éthanolique sur du charbon actif et sur du gel de silice, on filtre la solution, on concentre encore une fois sous vide et on recristallise le résidu restant dans l'isopropanol. Après aspiration du précipité cristallin, lavage avec de l'isopropanol refroidi par de la glace et séchage à 40 C, on obtient un composé uniforme tel que déterminé par chromatographie en couche mince. 



  (Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré
90 : 10 : 1). 



  Rendement : 47, 4 g Pf. 940C. 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 



  Exemple 2 N- (2. 2. 1. 0 ) 2-furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'- [2- [ [5-tricyclol,   l-éthène-diamine   formule telle qu'à l'exemple 1 avec la différence que R3 représente le   reste-     (CH)--CH-.   
 EMI45.2 
 



  On fait réagir une suspension de 4 g de N- 5L tricyclo (2. 2/1. 0) méthylthio]-méthyl]-l- dans 50 ml d'éthanol avec une solution de 2,58 g de n-octylamine dans 8 ml d'éthanol. On chauffe la solution réactionnelle pendant 8,5 heures, sous adduction d'azote, à   60 C,   on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu sur un acide silicique (éluant : chloroforme/méthanol 9 : 1). Le composé désiré, uniforme tel que déterminé par chromatographie en couche mince cristallise après un repos de plusieurs heures à 0 C ; les cristaux sont séchés sous vide poussé à 40 C (éluant :   chloroforme/méthanol   9 :   1).   



  Rendement 2,2 g Pf. 70 à   710C.   



  Exemple 3 
 EMI45.3 
 N- (2. 2. 1. 02. furanylJ-méthylthioJ-éthylJ-N'-allyl-2-nitro-l, l-éthènB- diamine même formule que pour l'exemple 1 avec la différence que R3 représente le reste -CH2-CH=CH2. 
 EMI45.4 
 



  On fait réagir une suspension de 4 g de N-[2-[[s- 2 tricycle (2. 2. 1. 0') méthylthio]-éthyl]-l- dans 50 ml d'éthanol, sous agitation, avec une solution de 1, 14 g d'allylamine dans 5 ml   d'éthanol. On   chauffe la solution réactionnelle, pendant 9 heures, sous 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 adduction d'azote, entre 50 et   60 C,   on concentre alors, à 40 C, sous vide, on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol et on purifie finalement le résidu dans une solution éthanolique avec du charbon actif et du gel de silice. La filtration et la concentration de la solution sous vide fournissent un résidu qui cristallise après contact avec de l'éther.

   On le filtre et on le lave ultérieurement avec de   l'éther.,   Le composé est uniforme selon la chromatographie en couche mince (éluant : chloroforme/méthanol 9 :   1).   



  Rendement : 2,9 g Pf. 740C. 



  Exemple 4   N- [2- [ [5- (tricyclo   (2.2. 1. O2.6)hept-3-yl-amino-méthyl)- 
 EMI46.1 
 2-furanylJ-méthylthioJ-éthylJ-N'-prop-l-inyl-2-nitro- 1, l-éthène-diamine même formule que celle de l'exemple 1 avec la différence que   R-représente   le reste   - CH -C ==CH.    



  On fait réagir une solution de 5 g de N- [2- [ [5- 
 EMI46.2 
 tricyclo (2. 2. 1. méthylthio]-éthyl]-l- dans 60 ml de méthanol avec 1,39 g de 3-aminoprop-l-ine et on la chauffe pendant 2 à 3 heures à   40 C   sous agitation et sous adduction d'azote. La solution réactionnelle est concentrée sous vide, est purifiée en solution éthanolique au moyen de charbon actif, filtrée ; ensuite on élimine le solvant sous vide et on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol. Le résidu restant cristallise à   0 C   ; le   cristallisat   obtenu est 
 EMI46.3 
 ensuite cristallisé dans un peu d'éthanol. 



  Rendement : 3, 2 g Pf. IIOC. 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 Exemple 5 
 EMI47.1 
 N- (2. 2. 1. 0 ) 2-furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'- [2- [ [5- (tricyclonitro-l,   l-éthène-dlamine   même formule que celle de l'exemple 1 avec la différence que R3 représente le reste -CH2-CH2-OCH3. 



  On fait réagir une suspension de 4 g de   N-[2-[[S-   tricyclo (2.2. 1. O2.6)hept-3-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]méthylthio]-éthyl]-1- (méthylthio)-2-nitro-éthènamine dans 50 ml d'éthanol avec une solution de 1, 51 g de 2-méthoxyéthylamine dans 5 ml   d'éthanol.   On chauffe la solution réactionnelle pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, à 60 C, on concentre sous vide, on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol et on purifie ensuite le résidu sur de l'acide silicique (éluant : chloroforme/méthanol 9 :   1).   



  Rendement : 4,9 g Rf : 0,46 (éluant : chloroforme/méthanol 9 : 1). 



  Exemple 6 N- [2- [ [5-tricyclo (2. 2. 1. O2.6)hept-3-yl-amino-méthyl)-2-   furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'-cyclo-propyl-2-nitro-   1,1-éthène-diamine même formule que celle de l'exemple 1 avec la différence que R3 représente le reste cyclo- propyle. 



  On fait réagir une solution de 3,07 g de   N- [2- [ [5-   tricyclo (2.2. 1. O2.6)hept-3-yl-amino-méthyl-2-furanyl]méthylthio]-éthyl]-1-(méthylthio)-2-nitro-éthènamine dans 30 ml d'éthanol avec une solution de 0,443 g de cyclopropylamine dans 5 ml d'éthanol. On chauffe la solution réactionnelle sous adduction d'azote, pendant 4,5 heures, à 40 C, on ajoute ensuite encore une solution de 0,22 g de cyclopropylamine dans 3 ml d'éthanol et on chauffe 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 encore pendant 8 heures à   40 C.   On concentre la solution sous vide, on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol, on purifie au moyen de charbon actif dans une solution éthanolique, on filtre et on concentre de nouveau sous vide. On purifie le résidu restant sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol 9 : 1).

   Le composé est uniforme tel que déterminé par chromatographie en couche mince Rendement : 1, 8 g 
 EMI48.1 
 Rf : 34 (éluant : chloroforme/méthanol 9 : 1). 



  Exemple 7 l 
0,N- [2- [ [5- (N-tricyclo (2.2. 1.   02. 6} hept-3-yl-N-méthyl-   amino-méthyl) -2-furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'-méthyl- 2-nitro-l,   l-éthène-diamine   même formule que celle de l'exemple 1 avec la différence que R2 représente un groupe méthyle. 



  On fait réagir une solution de 6,24 g de   N- [2- [ [5- (N-   tricyclo (2.2. 1. O2.6)hept-3-yl-N-méthyl-amino-méthyl)-2- 
 EMI48.2 
 furanyl]-méthyl-thio]-éthyl]-l (méthylthio)-2-nitroéthèneamine dans 100 ml d'éthanol avec 10 ml de méthylamine. 



  On agite pendant 1 heure à OOC, on laisse lentement monter la solution réactionnelle à 20 C et on concentre ensuite sous vide, à   40 C.   Le résidu restant est purifié par chromatographie en colonne sur du gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 92 : 7 : 1). On sèche le composé sous vide poussé à 40 C, qui cristallise par contact avec de l'éther. 



  Rendement : 4, 9 g Rf :O,32(éluant:chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90 :   10 : 1).   

 <Desc/Clms Page number 49> 

 Exemple 8 
 EMI49.1 
 N- (3. 3. 1. l) furanyl]-méthylthio]-éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-l, 1-   [2- [ [5- (tricycloéthène-diamj. ne    même formule que celle de l'exemple 1 avec la différence que   R-représente   un reste tri- cyclodécyle (voir page 6, 3 dernières lignes) 
 EMI49.2 
 On fait réagir une solution refroidie à 0 C de 5 g de N- (3. 3. 1. 13. 



  2-furanylJ-méthylthio]-éthyl]-1-    [2- [ [5-tricycloéthènediamine dans 70   ml d'éthanol absolu avec 3,5 ml de méthylamine et on agite la solution réactionnelle pendant 2 heures à   0 C.   Ensuite on ajoute encore 5 ml de méthylamine et on agite encore 5 heures à   0 C.   



  On concentre ensuite la solution réactionnelle sous vide, on vaporise plusieurs fois avec de l'éthanol et on purifie sur une colonne chromatogra-   phique   (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90 : 10 : 1). On obtient le composé sous forme cristalline et uniforme au point de vue chromatographie en couche mince (éluant : chloroforme/méthanol/ ammoniac concentré 90 : 10 : 1). 



  Rendement : 3,8 g Pf. 55 à 57 C. 



  Préparation des substances de départ : a) 5- [ (tricyclo (3.3. 1. 13.7)déc-1-yl-amino)-méthyl]-2- furanyl-méthanol 
 EMI49.3 
 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
On fait réagir une solution de 30 g d'hydrochlorure de l-amino-adamantan et de 15,7 de de 2-furanyl- méthanol dans 140 ml d'éthanol absolu, solution chauffée à environ 40 C sous adduction d'azote, avec 7,2 g de paraformaldéhyde et on chauffe pendant 15 heures à   700C   (après 5 heures on ajoute déjà, pour compléter la réaction, 2,4 g de paraformaldéhyde et après 9 heures on ajoute encore 7,8 g de 2-furanyl-méthanol). Après
15 heures, on concentre sous vide, on dissout le résidu restant dans 100 ml d'eau et on règle le pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique
2N.

   On extrait la phase aqueuse acidifiée par l'acide chlorhydrique trois fois avec de l'éther, on alcalinise la solution aqueuse avec de la soude caustique pour la porter à pH 10 et on extrait quatre fois avec du n-butanol. Les extraits de butanol sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous vide. 



   On purifie le résidu en solution éthanolique au moyen de charbon actif et de gel de silice, on filtre, on concentre et on sèche à   40 C.   



   Rendement : 21 g
Rf : 0,52    (éluant:chl oroforme/méthanol/ammoniac   concentré 90 : 10 : 1). b)   2- [ [5- (tricyclo   (3.3. 1.   i ) déc-l-yl-amino-méthyl)-     2-furanyl]-méthylthio]-éthanamine  
On fait réagir une solution préparée sous refroidis- sement par de la glace de 17,7 g de 5-] (tricyclo- (3.3. 1. 13.7)déc-1yl-aminométhyl-2-furanyl]-méthanol dans 44 ml d'acide chlorhydrique concentré goutte à goutte, entre 0 et 5 C, sous agitation, avec une solution de 7,8 g d'hydrochlorure de cystéamine dans
11 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant
2 heures à 0 C, on neutralise sous refroidissement 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 par de la glace au moyen de carbonate de sodium et on ; règle ensuite le pH à 14 au moyen d'une lessive de soude à 32 %.

   On extrait quatre fois la solution aqueuse alcaline avec du butanol, on sèche les extraits de butanol réunis avec du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre sous vide. 



   On purifie finalement le résidu restant en solution éthanolique au moyen de charbon actif et de gel de silice et on obtient alors le composé désiré à l'état uniforme. 



   Rendement : 18, 5 g   Rf :   0,45 (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 85 :   15 : 1).   c) N- [2- [ [5- (tricyclo (3. 3. 1.   13. 7) déc-l-yl-amino-méthyl) -   
 EMI51.1 
 2-furanylJ-méthylthioJ-éthylJ-l-l (méthyl-thio)-2nitro-éthènamine On fait réagir une solution de 17, 5 g de 2- (tricyclo (3.3. 1. 13.7)déc-1-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]-   méthylthiol-éthanamine   dans 140 ml d'isopropanol, sous agitation, avec 9 g de   1-nitro-2,   2-bis-méthylmercapto-éthylène et on chauffe la solution, sous adduction d'azote, pendant 3,5 heures à   70 C.   



  Le méthylmercaptan formé pendant la réaction est mené par le courant d'azote dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium. On concentre alors sous vide la solution réactionnelle, on sèche intensivement le résidu sous vide poussé à 30 C, on purifie dans une solution éthanolique sur du charbon actif et du gel de silice, on filtre la solution, on concentre de nouveau sous vide et on recristallise le résidu restant dans de l'isopropanol. 



  Rendement : 16 g Pf. 920C. 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 Exemple 9 
 EMI52.1 
 1 N"-CyanO-N-méthyl-N'-[2-[S-[tricyclo (2. 2. hept-   l. 02. 6)3-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]-méthylthio] éthyl] guanidine    
 EMI52.2 
 . On forme une suspension de 12,7 g (0,1 mole) de N-méthyl-O-éthyl-N'-cyano-isourée dans 200 ml d'eau et on la réchauffe dans un autoclave avec une solution de 30,6 g (0,11 mole) de   2- [ [5- (tricyclo   (2.2. 1.   0 6) hept-     3-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]-méthylthio]-éthanamine   dans 250 ml d'éthanol à 20 %, pendant 8 heures, à   100 C.   On concentre le mélange sous vide et on purifie le résidu restant sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré=90 : 10 :   l).   



  Rendement : 26,3 g Rf : 0, 54 (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90 : 10 : 1). 



  Cette préparation peut également être effectuée en utilisant un composé de formule III dans lequel V   représente le groupe-NHR- (ici-NHCH-) : On dissout 7,31 g de N-cyano-N'- [ [5- (tricyclo (2.2. 1. 0 hept-3-yl-amino-méthyl)-2-furanyl]-méthylthio]-éthyl]-   S-méthyl-isothiourée dans 150 ml d'éthanol et on fait réagir avec 20 ml de méthylamine. On ajoute la solution réactionnelle pendant 1 heure, dans un bain de glace, on concentre ensuite sous vide, à   40 C   et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (éluant :   chloroforme/méthanol/ammoniac   concentré = 90 :   10 : 1).   Rendement : 4, 9 g Rf : 0,53 (éluant : chloroforme/méthanol/ammoniac concentré 90:10 :   1).   

 <Desc/Clms Page number 53> 

 



  Exemples pour les préparations pharmaceutiques. 



  Exemple : des capsules On granule 12 kg du composé de l'exemple 1 (sous forme d'hydrochlorure) dans un granulateur à lit fluidisé au moyen d'une solution de 0, 25 kg de gélatine dans 2,25 kg d'eau, de manière connue en soi. Après l'addition de 0,8 kg d'amidon de mais, de 0,1 kg de stéarate de magnésium et de 0,05 kg de dioxyde de silicium hautement dispersé, on introduit le mélange en une quantité de chaque fois 330 mg dans des capsules en gélatine durcie de grandeur 0. Une capsule contient 300 mg de substance active sous forme de l'hydrochlorure. 



  Exemple : une solution d'injection On dissout 54,8 g du composé de l'exemple 1 (à l'état d'hydrochlorure) et 10,285 g de chlorure de sodium successivement dans 1, 5 litre d'eau pour des fins d'injection. La solution est portée à 2 litres avec de l'eau destinée à l'injection et est filtrée de manière stérile, après mélange, sur un filtre à membrane à dimension de pores adéquate. Ensuite on introduit la solution, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules stérilisées, à raison de 2 ml. Une ampoule contient 54,8 mg de substance active sous forme de l'hydrochlorure.

Claims (1)

1. Revendications 1. Composés de formule générale EMI54.1 EMI54.2 dans laquelle R, représente un groupe C--C,-cycloalkyle substitué par un reste C-C.-alkyle, un groupe C-C.- -alkyle éventuellement substitué par un reste C,-C,-alkyle, un groupe C-Co-bicycloalkyle, 1 b bo un groupe C-Cp-bicycloalkyl-C.-C.

   un groupe C,-C.-tricycloalkyle, un groupe C,-C-tricycloalkyleC.-C.-alkyle, un groupe C-CQ-tétracycloalkyle ou un groupe C-Cq-tétracycloalkyle-C-C-alkyle, l'hydrogène, un groupe C,-C,.-alkyle, un groupe phénylC-C.-alkyle ou un groupe C,-C,-alkyle qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C-C,-alkanoyloxy, des groupes Cl-C4-alkoxy, des groupes C1-C4-alkoxycarbonyle ou des groupes carboxy, R3 représente l'hydrogène, le groupe 2-[5-(diméthylaminoéthyle)-2-furyl-méthylthio]- éthyle, un groupe CI-CIS-alkyle, un groupe C3-C6- EMI54.3 cycloalkyle, un groupe C--C--alkényle, un groupe C3-C6J b j b alkinyle, un groupe un groupe C-C,-alkanoylamino-C,-C.-alkyle, un groupe mono-Cl-C6alkylamino-C,-C.-alkyle,

   un groupe di-C-C-alkylaminoC.-C.-alkyle ou un groupe C.-C, qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-c6-alkanoyloxy, des groupes C,-C.-alkoxy, des groupes C.-C.-aIkoxy- carbonyle ou des groupes carboxy, A représentant un atome d'azote ou un groupe méthine, B représentant un reste cyano ou un groupe nitro et X représentant un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels de ceux-ci. <Desc/Clms Page number 55> 2.

   Composés selon la revendication 1 corres- EMI55.1 pondant à la formule I dans laquelle R-représente un groupe C--C,-tricycloalkyle, un groupe C-C,-tricycloalkyle-C.-C. l'hydrogène ou un groupe C.-C.-alkyle, un groupe C,-Calkyle, un groupe un groupe C3-C6cycloalkyle ou un groupe C-.-Cg-alkyle qui est substitué par un ou deux groupes Cl-c4-alkoxy ou par un ou deux groupes hydroxy, X représentant l'oxygène et le groupement =A-B représentant le groupement =CH-N02 ou le groupement =N-CN.

   3. Procédé pour la préparation de composés de formule I EMI55.2 dans laquelle R1 représente un groupe C3-C10-cycloalkyle substitué par des restes C1-C6-alkyle, un groupe C-C,- EMI55.3 cycloalkyle-C-C. éventuellement substitué par des restes C.-C-alkyle, un groupe C-Co-bicycloalkyle, un groupe C-CQ-bicycloalkyl-C-.-C.

   un groupe C,-C,-tricycloalkyle, un groupe C.-C.-alkyle, un groupe C-Cq-tétracycloalkyle ou un groupe C.-Cn-tétracycloalkyl-C.-C.-alkyle, représente o ! ? 14 Z alkylel'hydrogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe phénylC1-C4-alkyle ou un groupe C1-C6-alkyle qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C-C-alkanoyIoxy, des groupes C1-C4-alkoxy, des groupes C1-C4-alkoxycarbonyle ou des groupes carboxy, R3 représente l'hydrogène, le groupe 2- [(5-diméthylaminométhyl)-2-furyl-méthylthio]-éthyle, <Desc/Clms Page number 56> EMI56.1 un groupe C,-C, un groupe i.-L o j b un groupe C--C,-alkényle, un groupe C--C,-alkinyle, un groupe amino-C-C.-alkyle, un groupe C2-C6-alkanoyl- amino-C-C-alkyle,

   un groupe mono-C.-C,-alkylamino- EMI56.2 C..-C-alkyle, un groupe di-C.-C,-alkylamino-C.-C.-alkyle ou un groupe C.-C. qui est substitué par des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes hydroxy, des groupes C2-C6-alkanoyloxy, des groupes C,-C-aikoxy, des groupes C.-C.-aIkoxycarbonyle ou des groupes carboxy, A représentant un atome d'azote ou un groupe méthine, B étant un reste cyano ou un groupe nitro et X représentant un atome d'oxygène ou de soufre, et les sels de ceux-ci, caractérisé a) en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI56.3 dans laquelle Y représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène, A et B ont les significations susmentionnées et alkyle représente un reste C1-C6alkyle saturé,

   avec un composé de formule H-V III T et V dans les formules II et III étant chaque fois différents et représentant soit le groupe EMI56.4 EMI56.5 soit le groupe-NHR dans lesquels RRR et X ont les significations susmentionnées ou <Desc/Clms Page number 57> b) en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI57.1 avec un composé de formule EMI57.2 R1, R2, R3, X, B et A ayant, dans les formules IV et V, les significations susmentionnées et Z et U étant chaque fois différents et représentant soit un groupe mercapto soit un groupe hydroxy qui peut également être estéri- fié par un acide fort organique ou inorganique ;

   ou c) en ce qu'on introduit le reste R, et/ou le reste R2 dans un composé de formule EMI57.3 dans laquelle R représente l'hydrogène, le reste R ou le reste Rules restes R-, et R2 ayant les significations sumentionnées sauf hydrogène pour R- et/ou en ce qu'on introduit dans un composé de formule VI dans lequel R3 représente l'hydrogène, un groupe qui correspond à la définition de R3 mais qui est différent de l'hydrogène ;

   ou d) en ce qu'on introduit le groupe R1R2NCH2- dans un composé de formule <Desc/Clms Page number 58> EMI58.1 par réaction avec une bis-amine de formule (R1R2N) 2CH2 VIII ou avec une amine R1R2NH en présence de formaldéhyde ou d'une substance fournissant du formaldéhyde. et en ce qu'on effectue éventuellement une acylation des composés obtenus et/ou en ce qu'on les transforme en leurs sels.

   4. Produit médicamenteux caractérisé en ce qu'il contient, à titre de substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en combinaison avec un support pharmaceutique classique et/ou un diluant.

   5. Procédé pour la fabrication d'un produit médicamenteux, caractérisé en ce qu'on traite un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 avec des supports pharmaceutiques classiques ou des diluants pour obtenir des compositions pharmaceutiques.

   6. Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour la préparation de produits médicamenteux.

   7. Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour le traitement des maladies de l'estomac et/ou du duodénum.