DD216013A5

DD216013A5 - Verfahren zur herstellung neuer ethendiamin- und guanidin-derivate

Info

Publication number: DD216013A5
Application number: DD83257557A
Authority: DD
Inventors: Peter Emig; Gerhard Scheffler; Klaus Thiemer; Carl-Heinrich Weischer
Original assignee: Degussa
Priority date: 1982-12-08
Filing date: 1983-12-06
Publication date: 1984-11-28
Also published as: CH657850A5; DK563383D0; JPS59112980A; SE8306764D0; CS241141B2; DK163732C; SE8306764L; YU238583A; GB2132615A; NL8303965A; IT8349442A0; BE898403A; DK563383A; IL70401A0; ES8406460A1; FR2537582A1; AT390952B; FR2537582B1; IL70401A; AU2213883A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin beispielsweise bedeuten: R tief 1 eine durch C tief 1-C tief 6-Alkylreste substituierte C tief 3-C tief 10-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C tief 1-C tief 6-Alkylreste substituierte C tief 3-C tief 10-Cycloalkyl-C tief 1-C tief 4-alkylgruppe, eine C tief 6-C tief 8-Bicycloalkylgruppe, eine C tief 6-C tief 8-Bicycloalkyl-C tief 1-C tief 4-alkylgruppe u. a.; R tief 2 Wasserstoff, eine C tief 1-C tief 6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C tief 1-C tief 4-alkylgruppe oder eine C tief 1-C tief 6-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C tief 2-C tief 6-Alkanoyloxygruppen, C tief 1-C tief 4-Alkoxygruppen, C tief 1-C tief 4-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist; R tief 3 Wasserstoff, die 2-(5-(Dimethylaminomethyl)-2-furylmethylthio)-ethylgruppe, eine C tief 1-C tief 18-Alkylgruppe u. a.; A ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, B einen Cyanorest oder eine Nitrogruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und deren Salze. Die Verbindungen hemmen die Magensaftsekretion. Darueber hinaus wirken sie ulkushemmend und magenspasmolytisch.

Description

3,4.1984

AP C 07 D/257 557/7 - '- 63 129/18

Anwendungsgebiet der Erfindung ^l

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ethendiamin- und Guanidin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit starker Antihistamin-Wirkung, sowie mit ulkusheilender bzw. ulkushemmender Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ,

Verbindungen der allgemeinen Formel ,

. N « X Het - "(CH₂J_1n - Z- (CH₂) -NH-C--- NHR

wobei R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen und Het einen stickstoffhaltigen 5" oder Ggliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom» eine NH- oder Methylengruppe darstellt, m und η den Viert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von,m und η den Wert 2 bis 4 hat, X eine COf?,-, CSR-,-, SO_nR.- oder -N=CHR_- Gruppe, oder wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R^ einen Alkyl-=· oder Alkoxy rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfali substituierten Arylrest,. eine Trif luormethyl*- oder Aminogruppe, R. und R_ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten_und ihre Salze, sind bekannt {siehe DE-OS 2 344 833)< Weiterhin sind durch die DE-OS 2 734 070 Aininoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel

(CH₀I-X-(CH,) -NH-C-NHR., _/ zn Zm 3

^R2 "

deren Salze und N-Oxide bekannt, worin R. und R₂, die gleich oder verschieden sein können,.für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe' -N- unterbrochen ist,

.' . ^l ' ' ρ . ' ' ' ' - .4

worin R₄ die Bedeutung.Wasserstoff Oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R. und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind,- einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome 0 und/oder -N- enthalten kann, worin weiterhin

R₃ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl . oder Aikoxyalkyl steht, X für -CH'-, 0 oder S steht,.

25- Y für =S, =0, =NR₅ oder =CHRg steht,' Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ,steht, R₅ für H, Nitro, Cyano, . Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, Rg für Nitro-, Arylsulfonyl oder Alky!sulfonyl

³^ steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und η den ..Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für· Schwefel oder

- -CH₂- steht, η den Wert-0,1 oder 2 hat.

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Für diese vorbekannten Verbindungen >.vird eine Antihistamin— Wirkung vom Typ der H₂-Blocker angegeben: Sie verhindern , die Sekretion von Magensaft, wenn diese durch Histamin-bU-Rezeptoren stimuliert wird, .

Diese bekannten Verbindungen sind jedoch nur relativ schwach, vor allem jedoch nur kurz.wirksam♦

Ziel der Erfindung, .. , ^!

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die stärker und länger wirksam sind als die vorbekannten Verbindungen. , ' .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten günstigen phannakologischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel

"2

hergestellt, v/orin R₁ eine durch C -C^-Alkylreste substituierte C₇-C Q-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls du®rch

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C.-Cg-Alkylreste substituierte C₃-C₁₀-CycloalRyI-C₁-C₄-alkylgruppe, eine Cg-Cg-Sicycloalkylgruppe, eine C^-C-Bicycloalkyl-C.-C^-alkylgruppe, eine C -C Q-Tricycloalkylgruppe, eine ^cg-^c-j Q-Tricycloalkyl-C.-C-alkylgruppe, eine C--Cg-Tetracycloalkylgruppe oder eine Cg-Cg-Tetracycloalkyl-C.-C.-alkylgruppe ist, -

R₀ Wasserstoff, eine C.-C-Alky!gruppe, eine Phenyl-C^-C .-alkylgruppe oder eine C.-C -Alkylgruppe» die durch Halogenatome, Nitrogruppen* Hydroxygruppen, C₂ -C -Alkanoyloxygruppen,C₁-C.-Alkoxygruppen, C.-C -Alkoxycarbony!gruppen oder Carboxygruppen substituiert ist> bedeutet^ R, Wasserstoff, die- 2-£"5*-Qimethylaminomethyl)-2-furyl-methyl-

thio^-ethy!gruppe, eine C -C. _Q-Alkylgruppe_r eine C_,~C -

^! J. Xo ob

Cycioalky!gruppe,, eine C_-C -Alkenylgruppe, eine ,C_~C~ Alkinylgruppe, eine Amino-C.-C -alkylgruppe, eine C₂-C^- Alkanoylamino-C -C -alkylgruppe, eine Mono-C -C -alkylamino— C.-C.-alkylgruppe, eXne Di-C.-C^-alkylarnino-C -C -alkylgruppe oder eine C -C._a-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Mitrogruppen, Hydroxygruppen, Cp-C^-Alkanoyloxygruppen, C-C₁-Alkoxygruppen, C.~C.-Alkoxycarbony!gruppen oder Garboxygruppen substituiert ist, bedeutet-, A sin Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist, 3 einen Cyanorest oder eine Nitro— gruppe^:darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und deren Salz« ^ .. . .. ''

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäE in der Weise hergestellt,: daß man.' · .· '

a) eine Verbindung der Formel .

T-C-Y- Alkyl II,

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worin Y -ein Schwefelatom oder ein· Sauerstoffatom bedeutet , A und B die angegehenen Bedeutungen haben und Alkyl ein gesättigter C.-C -Alkylrest ist, mit einer Verbindung der Formel .

T-V

UI

umsetzt, wobei in den Formeln II und III T und V jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe

N-CH

CH₂SCH₂CH₂-NH-

oder die Gruppe ~NHR_ bedeuten,- wobei R₁, R₉-,. R-, und X die angegebenen Bedeutungen haben oder

b) eine Verbindung der Formel

A il

Z-(CH₀J₀-NH-C-NHR

mit einer Verbindung der Formel

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umsetzt, wobei in den Formeln IV und V R , R__t R x_t B und A die angegebenen Bedeutungen haben und Z und U jeweils verschieden sind und entweder eine Mercaptogruppe oder eine Hydroxygruppe, die auch durch eine starke organische oder anorganische Säure verestert sein kann, bedeuten, oder ,

c) in eine Verbindung der Formel

/ M

HRN-CH₂ !CH₂-S-CH₂-NH-ONHR, VI₁

worin R Wasserstoff, der·. Rest R. "oder der Rest R₂ ist, den Rest R₁ und/oder den Rest R₂ einführt, wobei die Reste R und Rp die angegebenen Bedeutungen haben außer Wasserstoff für Rp und/oder in eine Verbindung der Formel ^; VI ^ worin R_, Wasserstoff ist eine Gruppe einführt, die der Definition von .R, entspricht mit Ausnahme von Wasserstoff oder .. .

d) in eine Verbindung der Formel

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CH₂-S-CH₂-NH-C-NHR VII

durch Umsetzung mit einem Bis-Amin der Formel

(R₁R₂N)₂CH₂ VIII

beziehungsweise einem Amin R₁R₉NH in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz die Gruppe R₁R₂MCH₉ - einführt

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder in die Salze überführt» ·

Pharmakologisch besonders wertvolle Verbindungen werden erhalten, wenn .

R₁ eine C -C.Q-Tricycloaikylgruppe, eine C₅-C₁Q-Tricycloalkyl-C.-C .-alkylgruppe und R₉ Wasserstoff oder eine .C-C.-Alkylgruppe ist, R„ eine C„-C ^-Alkylgruppe, eine C-C₁-Alkinylgruppe^ eine C~C,_-Cycloaikylgruppe oder eine C'-C' Alkylgruppe^ die durch eine oder zwei C₁-C>-Alkoxygruppeη oder durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist, bedeutet, X Sauerstoff ist und- die Gruppierung =A-B=CH-NO₉ oder =M-CN ist. - \ '

Die er.findungsgemäiS hergestellten Verbindungen sind pharipa- ! cologisch wirksam. Sie hemmen zum Beispiel die Magensaftsekretion, insbesondere diejenige der Magensäure und besitzen eine starke Antihistamin-r'»Virkung vom Typ der .."H₉-Slocker"; sie besitzen insbesondere eins langanhaitenda I7irkdauer. 'Weiterhin -.virken sie spezifisch ulkusheilend

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beziehungsweise ulkushemmend.

Darüber hinaus besitzen sie eine spezifische magenspasmolytische Wirkung*

Die in'der Formel 1 vorkommenden Alkyl-,"Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Alkylengruppen (beispielsweise die C -C -Alkylengruppe in Form der Di-C.-C -alkylamino-C.-C--alkylgruppe, der Amino*- C.-C -alkylgruppe, der C₃-C₁₀-Cycloalkyl-C -C^-alkylgruppe, der Phenyl-

C.-C.-alky!gruppe und ähnlichen Gruppen) können gerade oder verzweigt sein. Beispiele für eine solche Alkylengruppe sind: -CH₂-, -CH₂-GH₂-, -(CH₃)₃~, -(CH₂)₄-, -CH-CH--, -CH-(CH₀J₀-, -CH₀-CH-CH₀-.

CH₃ CH_{3 3}

Falls R. eine C^-C^ _n-Cycloalkylgruppe oder R, eine

I JlU / .J

C₃-Cg-Cycloalky!gruppe ist, handelt es sich beispielsweise um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-

oder Cyclodecylgruppe. Entsprechendes gilt hinsichtlich der C₃-C.. Q-Cycloalkyl-C.j-C₄-alkylgruppe, wobei die Verbindungsalkylengruppe insbesondere aus 1 oder 2 ' ' C-Atomen besteht. Letzteres gilt auch für alle anderen Fälle, in denen eine wie oben definierte,Alkylengruppe auftritt. -.' '

Die C^-C₁--Cycloalkylgruppe kann ein, zwei, drei oder vier Alkylreste enthalten, wobei es sich vorzugsweise um Methyl- und Isopropylreste handelt. Beispiele hierfür sind: i-Methyl-4-isopropyl-cyclohexyl-(.2)-rest; 2-(2,2,3-Trimethyl-cyclopent-i-yl)-ethyl-rest, .... . Beispiele für die Di-C.-C,-alkylamirio-C.-C.-alkylgruppe sind: ß'-Diethylamino-ethylgruppe, ß-Dimethylamino-ethylgruppe, ^"Diethylamino-propylgruppe, ^-Dimethylamino-

25. propylgruppe. Beispiele für die C.-C.-Alkoxy-carbonylgruppe sind: Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxy-, Butöxycarbonylgruppe. Beispiele für die Alkenyl- und • Alkinylgruppe sind: Allylgruppe, Prop-1-en-3-yl-gruppe, But-1-en-4-yl-gruppe, Büt-2-en-4-yl-gruppe, Pent-1-en-

5-yl-gruppe, Prop-1-inyl-gruppe.

Insbesondere bestehen die Alkenyl- und Alkinylgruppen aus 3 oder 4 C-Atomen. '·

StO

Falls R₉ eine gegebenenfalls substituierte C₁-C,-Alkylgruppe ist oder der C.-C,-Alkylrest Bestandteil eines- Substituenten ist, besteht eine solche Alkylgruppe beziehungsweise ein solcher Alkylrest insbesondere aus 1-4 C-Atomen.:

Falls R₃ eine C^-C-g-Alkylgruppe ist, handelt es sich insbesondere um eine C.-C^"Alkylgruppe. Beispiele hierfür sowie für die C.-C--Alkylgruppe sind: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, , Dodecyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl, Isoamyl-

gruppe. Beispiele für die substituierte C₁-C_1Q-Alkyl-. gruppe sind: 2-Methoxyethyl-, 2-Chlorethyl-, 2-Nitro- ethyl-, 3-Chlorpiropylgruppe- Insbesondere ist die. C -C.--Alkylgruppe in 2- oder 3-Stellung, ein-, zwei-

"15 oder dreifach durch Halogenatome, Hydroxygruppen; C--Cg-Alkanoyloxygruppen, Nitrogruppen oder C₁-C₄-AIkOXy-"gruppen substituiert. Das gleiche gilt, falls R₂ die substituierte C₁-C,-Alkylgruppe bedeutet. Falls R~ eine C₁-C,-Alkylgruppe ist (substituiert oder unsubstituiert)

20" . ': . besteht diese vorzugsweise aus 1,2, 3 oder 4 C-Atomen. Beispiele-für die C.-C.-Alkoxygruppe sind: Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Der Alkylrest in Form des Phenyl-C.-C.-alkylrestes besteht insbesondere aus 1 oder 2 C-Atomen.

Falls die Reste R₁ und/oder R- Halogenatome enthalten, handelt es sich um Fluor, 'Chlor oder Brom oder auch Jod. : ·

Falls die Reste R, und/oder R₃ Alkanoyl-Gruppen ent- '" halben (Alkanoyloxy-: beziehungsweise Alkanoylamino) handelt es sich insbesondere um solche mit 2-4 C-Atomen, wie zum Beispiel die Acety!gruppe, die Propionylgruppe oder die Butyrylgruppe.

Ai

- ysr -

Ein Beispiel für die Cg-C. --Tricycloalkylgruppe ist die Tricycloheptylgruppe wie zum Beispiel die

2.6,

Tricycle· (2. 2. 1.0. Struktur

)hept-3-y!-gruppe der folgenden

oder die Tricyclodecylgruppe (zum Beispiel Tricycle-{3.3. 1 .1 .³· ⁷)dec-1-yl-gruppe; Tricyclo (3. 3.. 1 .1 ? * ⁷) dec-2-ylgruppe):

Ein Beispiel für die Cg-C₁ g-Tricycloalkyl-.C.j-^-alkylgruppe ist die Tricycloheptylmethyl- oder -räthylgruppe, wie zum Beispiel die Tricyclo (2. 2.1 .Q-. * )hept-3-ylmethyl- oder -äthylgruppe der folgenden Struktur

η = 1 oder 2

/£

1 oder die'· .Tricycle» {3.3. 1 .1 .³*⁷)dec-1 (2)-yl-methyl-

^:gruppe. ₍ Ein Beispiel für die Cg-C_g—Tetracycloalkylgruppe ist

2 4 3 die Tetracyclo(4.3.0.0. * 0 " )non-8-yl-gruppe

2 4 3

beziehungsweise,die Tetracyclo(4.3.0.0. * 0 " )non-15 , 8-yl-methyl-gruppe. '

Ein Beispiel für die Cg-Cg-Bicycloalkylgruppe ist die Bicycloheptylgruppe oder die Bicyclooctylgruppe, wie

' ' zum Beispiel'die Bicyclo (2. 2.1 .) hept-2-yl-gruppe 20-

oder die Bicyclo(2.2.2.)octyl-2-gruppe

beziehungsweise die Bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-methylgruppe oder die Bicyclo (2.2.2.)oct-2-yl-methyl-gruppe,

In solche Verfahrensprodukte der Formel I, worin R₀ und/oder R₃'eine Hydroxygruppe und/oder R₃ eine Aminogruppe enthalten, können diese Gruppen durch eine _;C₂-Cg-AlkanOylgrüppe acyliert werden. Diese Acylierung erfolgt in hierfür bekannter Weise beispielsweise ¹ unter Verwendung von C--Cg-Alkanoy!halogeniden oder C₂-Cg-Alkanoylanhydriden. Beispielsweise erfolgt diese Acylierung in "einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, niedere aliphatische Ketone, Dioxan, Dimethylformamid, η-Hexan, Benzol, Toluol) in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes (Pyridin, Trialkylamine, Alkalicarbonate.·, Alkalihydroxide,, Alkalihydrogencarbonate, Erdalkalicarbonate, Alkaliacetate) bei Temperaturen zwischen 0 - 180° C, vorzugsweise 0 - 100° C.

Gegebenenfalls kann man bei·der Acylierung auch so , vorgehen", daß man zuerst von der Verbindung, die

²^' ' acyliert werden soll, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit

. einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0'und 150° C umsetzt und dann das äcylierende Agens zufügt.

Anstelle der angeführten Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch

'

äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch; L. F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis" , John Wiley and Sons, Inc. New York,· 1967, Vol. 1., Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471).

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Zu dem Verfahren a):

Das Verfahren wird beispielsweise in einam Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +200 ⁰C₁ vorzugsweise 10 bis 150 C₍ vorgenommen-» Gegebenenfalls können auch basische Stoffe (zum Beispiel Alkalicarbonate) zugesetzt werden» Bei flüchtigen Aminen muS man im geschlossenen System gegebenenfalls unter Druck (zum Beispiel bis 100 bar) arbeiten.

Als Lösungsmitt-el kommen in Frage polare Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohole (Methanol, Ethanol» n-Propanol, iso~ Propanol, Butanol), geradkettige Ether, wie Diethylether, Diethylether oder Glykoldimethylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Ketone» wie Aceton/ ferner dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Sulfolan* weiterhin . Acetonitril oder aromatische Lösungsmittel,wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie auch überschüssiges Amin. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Toluol-Wasser-Gemische, Xylol-Wasser-Gemische. _;

Bei dem Verfahren wird als Ausgangsverbindung II bevorzugtieine solche verwendet, worin Y ein Schwefelatom ist» Falls die Gruppe >AB zum Beispiel die Gruppierung =N-CN darstellt, eignen sich als Ausgangsstoffe der Formel II insbesondere auch solche, worin T die Gruppe -NHR-, und Y = Sauerstoff ist, ·

Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren, die nicht bekannt sind, können beispielsweise analog den Verfahren hergs-, stellt werden, die in den DE-OS 23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 und 23 44 779 beschrieben sind,

Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y ein Sauerstoffatom und T die Gruppe -NHR₃ bedeutet, können beispielsweise analog Chemische Ber. 100, Seiten 2604-2615 (1967), insbesondere Seite 2607. oder 26.09 erhalten werden. Auf die gleiche Weise können auch die Ausgangsstoffe der Formel II erhalten werden, worin Y Sauerstoff ist und T den anderen Aminteil mit dem Thiophen- beziehungsweise Furan-Rest darstellt, indem man nun zum Beispiel Verbindungen (C₂Hr-O)₂C=A-B (=A-p, zum Beispiel =N-CN) umsetzt mit einem Amin der Formel R^N-CI^-Het-Ci^-S-Ci^-CI^-NI^ (Het = Furan- oder Thiophenrest).

Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe ,

^ N-CH₀ '->\„ /"^- CH_O-S-CH~-CH_O-NH-^R1

:

bedeutet, können beispielsweise wie folgt erhalten werden: - ^v ·.

Eine Aminoverbindung der Formel R₁R-NH (in Form ihres Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid) wird mit 2-Furyl-methanol beziehungsweise 2-Thienyl-methanol in einem Lösungsmittel (niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol; aliphatische Ether wie Dimethylether, Diethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol·, Toluol) in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz (Paraformaldehyd, Trioxan) bei 0 - 120° C, vorzugsweise 30 - 80° C umgesetzt, wobei die Hydroxymethyl-Zwischenstufe der folgenden Formel

R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂-QH

erhalten wird.

,In dieser Formel bedeutet Het ein Furan- oder Thiophene rest, der jeweils in 2- und 5-Stellüng mit den Substituenten verbunden ist. .

(Siehe J.Am.Chem.Soc. 69 (1947), Seite 464; , J'.Chem.Soc. (1958), Seite 4728.)

Diese Zwischenstufe kann aber auch unter Verwendung , eines Bis-Amins der Formel (R₁R₂N)₂CH₂ analog der Europa-Anmeldung 36 716 hergestellt werden. Aus der Verbindung R.-R-N-C^-Het-C^OH kann die entsprechende Mercapto-Verbindung R^R^-CH^Het-CH^H .·. nach dem Verfahren hergestellt werden, welches in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 00 364, Seiten 6 und 7 angegeben ist.

Falls in der oben angegebenen Zwischenstufe R- Wasserstoff ist, kann der Rest R_ (mit einer der angegebenen .. Bedeutungen außer Wasserstoff) durch übliche Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R₃HaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist. .

Analog kann auch eine wie oben angegebene Zwischenverbindung hergestellt werden, in der R. Wasserstoff ist (R- kann die angegebenen Bedeutungen, darunter ¹^ auch Wasserstoff, haben). In diesem Falle muß dann der Rest R₁ (mit den hierfür angegebenen Bedeutungen) zwingend durch übliche'Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R.Hai, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist und R die ange-

gebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, hat.

Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkali- ' hydroxiden, Alkal!carbonaten oder Alkalihydriden bei

Temperaturen zwischen 0 und 150° C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen.

Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkyl-

^v ' '

ammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen O^ - 100° C, vorzugsweise 20 - 80° C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel · kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide, (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran. ,

__ Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vor-35

gehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbin-

dung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden.(insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.

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Aus der oben angegebenen Hydroxymethyl- beziehungsweise Mer.captomethy 1—Zwischenstufe können dann die Amine der Formel R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂-S-(CH₂)₂-NH₂ beispielsweise nach der DE-OS 27/34 070, Seiten 25 bis 33 erhalten werden. Im Falle der entsprechenden Thiophenverbindungen wird analog wie bei der Herstellung der entsprechenden Furanverbindungen ,verfahren, indem man nur anstelle der Furanausgangteverbindungen die entsprechenden Thiopheri-Derivate verwendet«

Solche Ausgangsamine können auch beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel R.R₂M-CHp-Het-CH₂-Q₁ wobei Q eine Hydroxyl- oder eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist (Het kann die angegebenen Bedeutungen haben) mit einem <*/ -Atninome reap tan der Formel HS-(CH₂)₂-NH₂ gemäß den Bedingungen, die in der DE-QS 24 06 156 (Seiten 8-9), der GB-PS 1 338 169 sowie der DE-OS 27 34 070, Seiten 23-27 angegeben sind, erhalten werden, V/enn Q ein Halogenatom ist, kann diese Reaktion in stark alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Natriumethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, tertiären Aminen (Triethylamin) oder stark basischen Ionenaustauschern vorgenommen werden. Gegebenenfalls kann es nötig sein, die Aminogruppe der <*? -Aminomercaptan-Ausgangsverbindung zu schützen, beispielsweise durch. Überführung in eine Phthalimidgruppe, die nachfolgend durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse wieder abgespalten wird, Gegebenenfalls, kann die Umsetzung auch In saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie'48prozentiger wäßriger Bromwasserstoff säure oder einer Halogenwasserstoff säure in Gegenwart von Eisessig, oder in Eisessig (Rückfluß) .stattfinden, falls Q eine Hydroxylgruppe darstellt» .

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- „ -Ä/ 63 128/18

Wenn Q eine Methoxygruppe bedeutet, verläuft die Umsetzung auch in Gegenwart von 48prozentiger Bromwasserstoff säure»

Weiterhin können Ausgangsamine der Formel R.RpN-CH_o-Het-CH₂-S-(CH₂J₂NH₂ aus der angegebenen Hydroxymethyl-Zwischenstufe R R₂N-CH₂-Het-CH₂-0H gemäß beziehungsweise analog der in der DE-OS 31 07 528, Seiten 43 bis 45 angegebenen Weise erhalten werden. Für die Herstellung der Hydroxymethyl-Zwischenstuf e können beispielsweise auch die Angaben der DE-OS 31 07 628, Seite 44, Absatz 3 herangezogen werden.

In die Amine der Formel R R₂N-CH₂-Het-CH₂-S-(CHp)₂-NH₂ wird dann die Gruppe -C(=ÄS)-S~Alkyl eingeführt (beispielsweise durch Umsetzung mit (CH S)₂C=CHNO₂ oder (CH S)₂C=N-CN analog Chem. 3er. Band 52. (1919), Seite 542 oder,Sand,100 (1967), Seite 591). Weiterhin ist diese Herstellungsweisa unter anderem in der DE-OS 27 34 070 beschrieben (siehe insbesondere Seiten 2I₇ 22), beziehungsweise wird analog hierzu durchgeführt.

Dis Ausgangsamine R-R₂NH₁ sind bekannt, oder sie können beispfelsweise so beziehungsweise analog hergestellt werden wie im folgenden beschrieben wird: '

Ein Ausgangsamin. NH_R , worin R. die Tetracyclo(4»3.0, 2 £ χ 7 *Z 2. 2. \ ι

0, * ^r0* )non-S-yl-gruppe- ist (siehe Seite 13, Zeile 4), kann beispielsweise aus dem Tetracyclo 2 4 3 7

(4,3.0.0, * 0 * )nonan-8-on durch Umsetzung mit Ammoniak in Methanol oder Isopropanol bei 20 bis 50 .⁰C in Gegenwart von Wasserstoff und .Raney-Mickel (als Katalysator) bei einem Druck von 1 bis 30 bar und ar.schliaiiander sauer-alkalischer Behandlung des Reaktionsproduktas anhalten werden. Das Amin' wird ' /

zweckmäßig als Hydrochloric! isoliert.

Ein Ausgangsamin NH₂R₁/ worin R. die Bicyclo(2.2.2.)octyl-2-gruppe ist (siehe Seite 14, Zeile 1) kann beispielsweise aus dem Bicyclo(2.2.2.)oct-(5)-en-on-{2) auf die gleiche Weise wie zuvor beschrieben hergestellt werden. Analog kann beispielsweise auch das 2-Amino-adamantan aus 2-Oxo-Adamantan erhalten werden.

Ausgängsamine NHpR₁ / worin R. eine Cg-Cg-Bicycloalkylmethylgruppe, eine C,-C. Q-Tricycloalkylmethylgruppe .

oder eine Cg-Cg-Tetracycloalkylmethylgruppe ist, können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden polycyclischen Cyanide mittels Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter EisJcühlung erhalten werden.

•15 So kann beispielsweise das Bicyclo {2.2.1 .) hept-2-ylmethylamin aus dem bekannten Bicyclo{2.2.1.)hept-2-yl-

. cyanid wie folgt erhalten werden: · Eine Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g Bicyclo{2.2.1.)hept-2-yl-cyanid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Eiskühlung läßt man unter weiterem ^: Rühren die Temperatur des. Reaktionsgemisches auf 25° C

25. ansteigen und erwärmt sodann 2 Stunden auf 40° C. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird langsam mit Wasser versetzt, der.ausfallende anorganische Anteil filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat ge- . trocknet. Filtration, Einengen des.Filtrats im Vakuum

^ bei Raumtemperatur liefert das "Amin" in dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form. Ausbeute: 82 - 87 % der Theorie1 .

I In analoger Weise können beispielsweise das Tetracyclo(4. 3.0.0²*⁴0³'⁷)non-8-yl-cyanid, das Tricyclo(3.3.1. .1. * ) dec-1 (2) -yl-cyanid sowie das Tricyclo(2. 2.1 . 0. " )hept-3-yl-cyanid zu den entsprechenden Aminen reduziert werden. Das Bicyclo(2.2.2.)oct-2-yl-methylamin kann beispielsweise aus dem bekannten Bicyclo(2.2.2)-oct-5-en-2-yl-cyanid durch Hydrierung in Methanol oder Isopropanol bei 20 - 50° C und 1 - 50 bar in Gegenwart von Palladium erhalten werden. .' _

2 6

Das Tricyclo-(2.2.1.0 * )hept-3-yl-cyanid kann beispielsweise aus 2-Chlor-norborn-5-en wie folgt erhalten werden: ' . ' .." ,1 Mol (24,3 g) jodaktiviertes Magnesium wird mit trockenem Äther überschichtet und langsam tropfenweise mit einer Lösung aus 1 Mol (128,5 g) 2-Chlor-norborn-5-en in 400 ml trockenem Äther versetzt, so daß die Reaktion unter schwachem-Sieden abläuft. (Zutropfdauer ca. 3 Stunden.) Danach läßt man noch 1 Stunde bei Siedehitze

•20 rühren. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird --dieses zu einem großen Überschuß an festem GO- in ca. 300 ml trockenem Äther unter ständigem Rühren hinzuge- geben (sehr "heftige Reaktion). Nach dem Abklingen der Reaktion gibt man das zerkleinerte Reaktionsprodukt in eine Mischung aus viel Eis und 100 g konzentrierer H-SO. (98 %ig) ein und extrahiert mit Äther. Zur

2 6

Reinigung der erhaltenen Tricyclo(2.2.1.0. " )hept-3-yl-

carbonsäure wird alkalisch/sauer aufgearbeitet. Die organischen'Phasen werden über Na-SO₄ getrocknet und ^GU hernach im Vakuum konzentriert und fraktioniert:

Kp. ₁Q. .130 - 135° ,C. Die Substanz kristallisiert aus: ·. F." 46 - 47° C. Ausbeute: 67 % der Theorie. R_f-Wert: 0,294 bei 23° C (Laufmittel; Chloroform/Methanol 25 : 1; Anfärbereagenz: Jod; Adsorptionsmittel: Kieselgel; aufgetragene Menge: 250 V)-

. Ein homogenes Gemisch aus 32,7 >g (0,237 Mol) Tricyclo-

2 6 (2.2.1.0 * )-hept-3-yl-carbonsäure, 21,3 g (0,355 Mol) Harnstoff und 46 g (0,474 Mol) Amidoschwefelsäure wird " in einem. Rundkolben mit absteigendem Liebigkühler und zwei Kühlfallen (in Aceton-Trockeneis gekühlt) mittels eines Metallbades auf 250 - 270° C schnell erhitzt. Es tritt/eine kurzfristige Schmelze ein, die, dann auf- schäumt und nach 10 - 20 Minuten erstarrt (starke Zersetzungsdämpfe) . Danach destilliert das Endprodukt unter Wasserstrahlvakuum innerhalb einer halben Stunde ab (Kp ca. 80 - 130° C).

Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther und Toluol gelöst, über etwas Na₃SO₄ getrocknet, am Rotationsver- ; dämpfer eingeengt und im-Wasserstrahlvakuum fraktioniert:

IS ^K?(10)^{: 80} " ⁸³° ^{C Vorlauf}

84 - 86° C Hauptfraktion

Ausbeute: ca. 85 % der Theorie.

Aus Aminen*der Formel NR₁H- können.die Amine NR.R-H beispielsweise dadurch .erhalten werden, daß in ein Amin der Formel NR₁H₂ der Rest R_ (wobei R- die angegebenen Bedeutungen hat) durch übliche Alkylierung eingeführt wird. Diese Alkylierung kann beispielsweise . durch Umsetzung mit Verbindungen HalR2 erfolgen, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod ist und R₂ eine C.-C_g-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C.-C^-alkylgruppe bedeutet oder eine C^-Cg-Alkylgrüppe ist,' die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C₂-C_g-Alkanoyloxygruppen, C₅-C₄-Alkoxygruppen, C.-C^-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist. Umgekehrt kann ein Amin der Formel NR₁R₃H beispielsweise auch durch Umsetzung eines

' Amins NR₂H₂ mit einer Verbindung R₁HaI erhalten werden (R₁ hat die angegebenen Bedeutungen und Hai ist Chlor, Brom oder Jod).

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Eine solche Alkylierungsreaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden wie in dieser Anmeldung bereits beschrieben ist (zum Beispiel Seite 15 und Seite 18),

Nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe -NHR„ bedeutet, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung II, worin T eine Alkylthiogruppe ist, mit einem Amin NH₃R₃ analog der Vorschrift der DE-OS 27 34 070, Seite 58, letzter Absatz bis Seite 59, Absatz 1 erhalten werden.

Zu dem Verfahren b) :

Das Verfahren wird beispielsweise in einem Lösungsoder Dispergiermittel bei Temperaturen zwischen 2 0 und 180° C, vorzugsweise 40 - 120° C, durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Mesitylen, Toluol, Xylol, gesättigte cyclische Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid ' oder auch Wasser sowie Gemische dieser Mittel.

Falls Z öder U eine veresterte Hydroxygruppe dar-, stellen, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester·. Ein reaktionsfähiger Ester' ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoff säure, zum Beispiel der Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure oder einer Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, insbesondere Niederalkylsulfonsäure, zum Beispiel der p-Toluölsulfonsäure. Im Falle einer Arylsulfonsäure handelt es sich beispielsweise um Phenyl- und Naphthylsulfonsäuren, die gegebenenfalls durch niedere Alkylrest substituiert sind.

Im allgemeinen wird das Verfahren in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln wie Alkalihydroxiden, stark basischen Ionenaustauschern, Alkal.ialkoholaten ^® wie Kalium-tert.-butylat oder tertiären Aminen,

{Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin) durch-' geführt* Es ist zum Beispiel auch möglich, von der einzusetzenden Mercapto-Verbindung in flüssigem.' ;.

Ammoniak zuerst mittels Alkalihydriden ein Alkali-

°. salz herzustellen und dieses dann mit der anderen

Reaktionskomponente umzusetzen. Falls Z oder U eine freie' Hydroxygruppe oder die Mercaptogruppe bedeuten, empfiehlt es sich, die Umsetzung in stark saurem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von Mineralsäuren (48 %ige HBr, 6N-HCl oder Eisessig durchzuführen), wobei die soeben erwähnten Mittel auch gleichzeitig als Lösungs- oder Dispergiermittel, dienen können. Die Umsetzung kann zum Beispiel auch in einem Zweiphasensystem (zum Beispiel unter Verwendung von Chloroform und Wasser) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (zum Beispiel eines quaternären Ammoniumsalzes wie Benzyltriethylammoniumchlorid) und einer Base (zum Beispiel Natriumhydroxid) erfolgen. .

Die Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel >

il

R₃NH - C - S - Alkyl

worin Alkyl eine niedere Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung H-N-CH₉-CH₂-Z, worin Z entweder eine Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine starke orga-. nische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe

ist, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen C..-C--Alkoholen, Säureamiden (Dimethylacetamid, Dimethylformamid) oder aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol), gegebenenfalls im Ge-

·. ..

misch mit Wasser, bei Temperaturen zwischen '

0 - 150° C, vorzugsweise 10 - 120° C. Falls Z eine Mercaptogruppe ist, empfiehlt es sich, diese durch eine übliche sauer oder basisch abspaltbare > .,. Sulfhydryl-Schutzgruppe zu schützen.. Als Sulfhydryl-

Schutzgruppen kommen beispielsweise dieselben Schutzgruppen in Frage, die zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden, beispielsweise die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und ähnliche. Zusätzlich kommen beispielsweise noch folgende S-spezifische Sulfhydryl-Schutzgruppen in Frage: 2-Nitro-1-phenylethylgruppe, Ben zamidomethy lgruppe, Acetami'domethy !gruppe,- S-Ethylmercaptogruppe, tert.-Butylöxycarbonylsulfenylgruppe oder Benzyloxycarbonylsulfenylgruppe.

Nach Beendigung der Reaktion werden diese. Schutzgruppen wieder entfernt. Diese Abspaltung erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumethylat, Pottasche oderauch tertiären Aminen oder auch sekundären beziehungs- weise primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise, in äquivalenten Mengen vorhanden sind.' Die Abspaltung kann auch in niedrigmolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure,. Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoff/ Eisessig) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 150° C. Im Falle der Benzamidomethylgruppe oder der Acetamidomethylgruppe kann die Abspaltung beispielsweise auch mit einer wässrigen Quecksilber(II)-'Salzlösung bei Raumtemperatur erfolgen. ·

Die weitere umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel IV . zu den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten kann auch

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ohne Isolierung dieser Verbindungen erfolgen, indem einfach das gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Reaktionsgemisch direkt weiter mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.

Verbindungen der Formel

R, NH-C-S-Alley I

können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung (AlkylS)₂C=A-B (Alkyl = niederer Alkylrest) mit einem Amin NK₃ R_ analog der Vorschrift erhalten werden, die in der DE-OS 27 34 070, Seite 58, letzter Absatz bis Seite 59, Absatz I₁ angegeben ist« ' ··..

Die Herstellung von Ausgangsstoffen dar Formel V, worin ,U eine Mercapto-« oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist unter Verfahren a) angegeben.

Ausgangsstoffe der Formel V, worin U eins veresterte Hydroxygruppe ist/ können beispielsweise aus der entsprechenden Hydroxy-Ver'oindung durch Reaktion mit üoiichon Halogeniarungsmittsln (zum Beispiel Thionylchlorid, konzentrierter'· HCl) oder entsprechenden Säureanhydriden (zum Beispiel Essigsäureanhydrid) in der üblichen Weise erhalten werden (siehe hierzu auch DE-OS 27 34 070, Saite 24, Absatz I₁ Seite 37, Absatz 1 undoeite -54, Absatz 1),. In derselben V/eise können auch Ausgangsstoffe.der Formel IV, worin Z eine veresterte -Hydroxygruppe bedeutet ,·-aus den entsprechenden· Verbindungen, worin Z die Hydroxygruppe bedeutet, erhalten «erden. '

_ 30

Zu dem Verfahren c)

Es handelt sich hier um eine Alkylierung, die in an sich bekannter Weise erfolgt. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R¹HaI, ArSO₂OR¹ und SO₂-(OR¹J₂, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls· durch einen, oder mehrere niedere Alkylreste substitu- .' ierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R¹ eine ge-Q . gebenenfalls, wie angegeben, substituierte Alkylgruppe mit 1. bis 6 beziehungsweise 1 bis 18 C-Atomen, eine C₃~Cg-Alkenylgruppe, /eine C^-Cg-Alkinylgruppe, eine Cg-Cg-Bicycloalkylgruppe, eine Cg-Cg-Bicycloalkyl-C.-C₄-alkylgruppe, eine Cg-C. g-Tricycloalkylgruppe, eine Cg-C. Q-Tricycloalkyl-C- -C.-alkylgruppe, eine Cg-Cg-Tetracycloalkylgruppe, eine Cg-Cg-Tetracyclo-! alkyl-C.-C₄-alkylgruppe, eine Phenyl-C.-C--alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C.-Cg-Alkylrest substituierte 0-,-C₁ ^.-Cycloälkylgruppe, eine gegebenenfalls durch - C^-Cg-Alkylreste substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-C.-C₄-alkylgruppe oder eine Amino-C.-C-alkylgruppe ist, . wobei letztere auch einen C₂~Cg-Alkanoylrest oder einen oder zwei C₁-Cg-Alkylreste enthalten kann. Beispiele sind p-Toluoi-sulfonsäure-C '-C₁g-alky!ester, p-Toluol- - .. sulfonsäure- (di-*C.-C₄-alkylamino)-C-C^-alkylester, C₁-C₁g-Dialkylsulfate, C₁-C₁g-Alkylhalogenide, C₃-Cg-Alkenylhalogenide, C^-Cg-Alkiny!halogenide, ^C3~^c^o~ Cycloalkylhalogenide, Phenyl-Cj-C^alkylhalogenide oder Di-C₁-C₄-alkylamino-C₁-C₄-alky!halogenide und ähnliche.

Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zu-,satz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder· Alkalihydriden bei ι Temperaturen zwischen 0 und 150° C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, . ' ' \ . ' ' .

.3/

aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen. Fails R₁ und R₂ und R_ verschiedene Substituenten darstellen, beispielsweise R₃ ein Cj-Cjg-Alkylrest und R₁ ein C^-Cg-Cycloalkylrest ist, kann die Alkylierung in zwei Stufen vorgenommen werden, indem man beispielsweise zuerst den Alkylrest und dann den Cycloalkylrest einführt oder umgekehrt. Entsprechendes gilt, wenn R. beispielsweise ein Cg-C, Q-Tricycloalkylrest und R₂ ein C.-Cg-Alkylrest IQ ist. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von

Tetraalky!ammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0 - 100° C, vorzugsweise 20 - 80° C in einem ' aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexa^ methylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Aceto-• nitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran. Vor-. zugsweise eignet sich die zuletzt erwähnte Methode

für die Alkylierung einer -CONH₂-GrUpPe. .

Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Ver-bindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium ¹ oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens .

zufügt. ·

Anstelle der angeführten Alkylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser "Reagents for

Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol 2, Seite 471).

Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren können gemäß dem Verfahren a) hergestellt werden unter Verwendung solcher Vorstufen, worin entweder die Reste R., R_ und R« Wasserstoff sind oder worin einer der Reste R₁ oder R₂ und/oder der· Rest R₃ Wasserstoff sind.

.11

_ _ OO

Zu dem Verfahren d) , .

Bei diesem Verfahren handelt es sich um die Mannich-Reaktion und es kommen die hierfür üblichen und be^ kannten Bedingungen in Frage. Bevorzugt wird das Verfahren zum Beispiel unter sauren Bedingungen (beispielsweise in Essigsäure) oder in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethän, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolän) in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Essigsäure, HCl) durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch in Abwesenheit von Säure erfolgen, wobei als Lösungsmittel zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylole), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (zum Beispiel Dichlormethän, 1,2-Dichlor-ethan), ...

in Frage kommen.

Das Verfahren wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25° C durchgeführt, gegebenenfalls unter Kühlung. Die Ausgangssubstanz (R.R₂N)₂CH- kann beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol Formaldehyd ~ (zum Beispiel wäßrige Lösung) mit 2 Mol eines 'Amins bei 0 - 15° C erfolgen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminosalicy!säure, Embon-. säure,ι Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-^, Ethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,: Naphthalinsulfonsäure oder SuIfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Bei vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Ausgangssubstanzen vorhandene Aminogruppen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, bekannte 'und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei ins-

³^ besondere um Reste, die/durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht ' abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach

. * . ' .-.·

- .- 3ίΓ

der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

.' Bsi diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen {Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, wässriges NH₃) bei Temperaturen zwischen TO und 150° C, insbesondere 20 - 100° C, abgespalten. Hydrogenolytisch \ abspaltbare Gruppen wie ct-Arylalkylreste (Benzylrest) "oder Ar alkoxy carbony Ir este (Carbobenzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart, üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenen- _: ' falls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20 - 100° C, insbesondere 40 - 80° C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht; Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel. ,

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: .Benzylrest, cd-Phenylethylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest,. Carbobenzthiorest. Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest,'Phthalyl-.rest/ Tritylrest, p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formyl-

rest, tert.-Butyioxicarbonylrest und ähnliche.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungs- 5 verfahren in Frage. Unter anderem wird hier2u auch , , auf das Buch von Jesse'P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Wiley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Falls in den Ausgangsstoffen außerdem Hydroxygruppen, Mercaptogruppen und/oder primäre Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die obengenannten ° sowie weiter vorn angegebenen Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt. '.'.'. . .

Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetric

sehe Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel

/ als Razemate anfallen, können in an .sich bekannter

Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven . Säure oder durch chromatographische, Racemattrennung (siehe beispielsweise Angewandte Chemie 92/1 (1980)

Seite 14) in die optisch aktiven Isomeren gespalten

werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei. < . dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird. ,

Die vorliegende Erfindung umfaßt also auch die D- und L-Form wie auch die DL-Mischung für den Fall, daß in der Verbindung der Formel I ein asymmetrisches C-Atom vorkommt und für den Fall von zwei und mehr

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asymmetrischen C-Atomen ebenso die entsprechenden diastereomeren Formen«

Die Verbindungen der Formel I können auch in entsprechenden tautomeren Formen vorliegen (falls A ein Stickstoffatom ist), wobei sie dann ganz oder teilweise in einer,der möglichen tautomeren Form vorliegen können. Im allgemeinen liegt unter den nprmalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor. Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formen sowie alle Diastereoisomeren, und optischen Enantiomeren der Verbindungen gemäß der Formel I»

Ausführunqsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 . , ' -

Ν-/2-/~/ϊ- (Tricyclo (2. 2.1 . O²* ⁶) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl7"-methylthio7··-ethyl7-N' -methy 1-2-nitro-1,1-ethen-diamin

CH ,.

Il

NH-CH₂ /*\₀/^- CH₂-S-Ch₂CH₂-NH-C-NHCH₃

Eine Suspension von 37,2 g N-/2-/ [_5- (Tricyclo(2. 2.1

2 6 —

0 ' )hept-3-yl-amino-inethyl)-2-furanyl7-inethylthio/-ethyl7--1-(methylthio) -2-nitro-ethenamin in 1 Liter Ethanol wird unter Rühren und Eiskühlung mit 50 ml ' Methylamin versetzt und 4 Stunden bei 0° C gerührt, bis eine klare. Lösung entstanden ist. Man engt sodann im Vakuum bei Raumtemperatur ein und trocknet den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum bei 40° C. Ausbeute: 38,5 g ,

R^: 0,26 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 9 0:10:1)

Hydrochlorid: . ' -

' Eine bei 45° C bereitete Lösung von 38,5 g Base in · 280 ml Ethanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 23>2.'ml 4,36N etherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid bewahrt man zur Vervollständigung der

^ou Fällung über Nacht'bei 0⁰C auf. Sodann wird abgesaugt , mit vorgekühltem ^Ethanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation erfolgt in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Methanol· (3:2). .

Ausbeute: 31,1 g F. 174° C. · .' ^: '

Herstellung der Ausgangsstoffe

2 6

a) 5-{Tricyclo(2.2.1.0 '. )hept-3-yl-aminomethyl)-(2-furanyl)-methanol

Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 40° C er-

2 6 wärmte Lösung von 96 g Tricyclo(2.2.1.0 * )hept-3-ylamin-Hydrochlorid (Chemische Berichte 98,

Seite 109 (1965)) und 64,7 g <2-FuranyI)-methanol in 580 ml Ethanol wird mit 30 g Paraformaldehyd versetzt und 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Man fügt zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 10,2 g Paraformaldehyd zu und erwärmt zusätzlich 4 Stunden auf 70° C. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Vakuum bei 40° C lösungs-, mittelfrei getrocknet, sodann in 450 ml Wasser gelöst., die Lösung auf pH 6-7 eingestellt und zur Entfernung des überschüssigen 2-Furanylmethanols die Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Man stellt die wäßrige Phase mit 32 %iger Natronlauge auf

pH 10-11 ein und extrahiert viermal mit n-Butanol. Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rücks'tand reinigt man in: ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet das so erhaltene Produkt bei 40° C. Ausbeute: 94,5 g R_f: 0,47 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/

konzentriertes Ammoniak 90:10:1). 30

„ b) 2-/_~/I-(Tricyclo(2.2.1.0²*⁶)hept-3-yl^aminomethyl)-2-furanyl7-methyithio7-ethanamin

Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 94,59 g 5-(Tricyclo{2.2.1.O²*⁶)hept-3-yl-amino)-methyl)- (2-furanyl)-methanol in ca. 200 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0-5° C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 49 g Cysteamin-Hydrochlorid in 220 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 1,5 Stunden im.Eisbad nach,

. neutralisiert sodann unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat und. stellt danach .mit 32 %iger .Natron-V lauge alkalisch. Die wäßrige,, alkalische Lösung extrahiert man viermal mit jeweils 150 ml n-Butanol und,trocknet die vereinigten Butanolauszüge mit wasserfreiem Natriumsulfat. Filtration und Einengen des- Filtrats im Vakuum ergibt einen öligen Rückstand, der sauer-alkalisch gereinigt und schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel behandelt wird und,die gewünschte Verbindung in reiner Form liefert. Ausbeute: 72g . R_f: 0,43 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniak 85:15:1)

c) N-ZI-ZfVs-Tricyclo(2.2.1.O²*⁶)hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-inethylthio7-ethy_l7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin

Eine Lösung von 50 g 2-Γ/Ί- (Tricyclo(2. 2.1. Ό²' ⁶) hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethanamin in einem Liter Isopropanol wird unter ^v Rühren mit 38,6 g i-Nitro-2,2-bis-(me thy liner capto)-ethylen versetzt und die Lösung 3,5 Stunden auf 70° C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffstrom in eine wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 30° C intensiv ' getrocknet, in ethanolischer Lösung über Aktiv- ,. kohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isoproanol umkristallisiert. Absaugen· des kristallinen Niederschlags, '. . Waschen mit eisgekühltem Isopropanol und Trocknen bei '40° C liefert eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung.

(Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1)

Ausbeute: 47,4g F. 94° C.

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63 129/18 ' . . ,

Beispiel 2 , ,

N~£2-ff 5-Tricy010(2,2.1,Ο²·⁶)hept-3-yl~aminomethyl)~2-furanyl]-methyIthio]-ethyl]-N'-(n~octyl)~2-nitro-1,1-ethen-diamin -. . . _j

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daS R der Rest -(OU)₇-CH ist*

Eine Suspension von 4 g N-f2-ff5-Tricyclo(2_<2.1,O²*⁶)-hep t—3-yl-amino-me.t hy l)-2-furanyl] -methyl thio]-e thy I]-l-(methylthio)-2-nitro^ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer'·Lösung¹ von 2,53 g n-Octylamin in 8 ml Ethanol versetzt. Man envärrnt die Reaktionslösung 8,5 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 50 ⁰C, engt die Reaktionslösung, im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1'). Die gewünschte, dünnschichtchromatographisch einheitliche-Verbindung kristallisiert nach mehrstündiger?. Stehen bei O C, die Kristalle werden bei 40 C im Hochvakuum getrocknet (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1). Ausbeute: 2,2 g ·

F. 70 bis 71 ⁰C, ' _

Beispiel 3

N-/l-/~/5~-Tricyclo (2.2.1.O²* ⁶) hept-3-yl-aminomethyl) -2-furanyl.7-niethylthio7-ethyl.7-N' -allyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, 10

daß R₃ der Rest -CH₂-CH=CH₂ ist.

— — — 2 6

Eine Suspension von 4 g N-/2-/ _/5-Tricyclo (2. 2.1 . O * ) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl7-itiethylthio7^?-ethyl.7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,14 g Allylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 9 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 50-60° C, engt sie sodann bei 40° C im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt schließlich den Rückstand in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel. Filtration und Einengen der Lösung im Vakuum ergeben einen Rückstand, der nach Anreiben mit Ether kristallisiert. Es wird filtriert und mit Ether nachgewaschen. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1). Ausbeute: 2,9 g ·

F. 74° C.

Beispiel 4

^N-U-Cß- (Tricyclo (2.2.1. O²'^β) hept-3-yl-aminomethyl) -2-f uranyl7-niethylthio7-ethyl7-N' -prop-1 inyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied,

·.. :

daß R₃, der Rest -CH₂-C=CH ist.

Eine Lösung von 5 g N-/_2-/_ /_5-{Tricyclo(2.2.1 .O²*⁶) hept-3-yl-amino-methyl) - 2-f uranyj^-methylthicT'-ethy^lZ-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 6 0 ml Methanol wird mit 1,39 g 3-Aminoprop-1-in versetzt und unter Rühren und Stickstoffzuführung 2-3 Stunden auf 40° C erwärmt. Die Reaktionslösung engt man im Vakuum ein, reinigt . sie in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle, filtriert,

entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und dampft mehr- ^ mais mit Ethanol nach. Der verbleibende Rückstand kristallisiert bei 0° C; das Kristallisat wird sodann aus wenig Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: · 3,2 g

F. 110° C. 25

3.4.1984

AP C 07 D/257 557/7

63 129/18

Seispiel 5

N-r2-rr5-(Tricyclo(2.2.1.0^2#5)hept-3-yl-araino-methyl)-.2-f uranylJ-methylthio]-ethyl]-N^l-(2-niethoxy-ethyl)-2-nitrol,l-ethen-diamin -

Formel wie bei 3eispiel 1 mit dem Unterschied, daß R_ der Rest -CHo-CH^-OO-L, ist.

Eine Suspension von 4 g N~£2-£f5-Tricyclo(2_#2,1.0 *°)hept-3—yl-amino—methyl)-2-furanyl]-methylthio] -ethylj—1-(raethyl-.thio)f-2-nitro—ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung Ψοη 1,51 g 2-MethOxyethylamin in 5 ml Ethanol versetzt» Die Reaktionslösung erwärmt man 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf SO C, engt sodann im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1)

Ausbeute:" 4,9 g

0,46 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1),

Beispiel 6 ... "-

N-/I-/~/5-Tricyclo(2.2. Ί . O²* ⁶)hept-3-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-cyclopropyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Cyclopropylrest ist.

Eine Lösung von 3,07 g N-/2-/ _/S-Tricyclo (2.2.1 . O² * ⁶) hept-3-yl-amino-methyl-2-fur anyV-methyl tiiio7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 30 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 0,443 g Cyclopropylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung unter Stickstoffzuführung 4,5 Stunden auf 40° C, fügt sodann nochmals eine Lösung von 0,22 g Cyclopropylamin in 3 ml Ethanol zu und erwärmt weitere 8 Stunden auf 40° C.

20. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft, in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und wiederum im Vakuum eingeengt. Man reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1). Die Verbindung ist dünnschichtchromatpgraphisch einheitlich

Ausbeute: 1,8g¹. -

R_f: 0,34 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9:1).

Beispiel 7 - .

Ν-/2-/"_/"5- (N-Tricyclo (2.2.1.O²'^δ} hept-3-yl-N-methylamino-methyl) - 2-f ur any iy-me thy It hio7-ethy_l7-N' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R- eine Methylgruppe ist. <

Eine Lösung von 6,24 g N-/2-/ /_5- (N-Tricyclo (2. 2.1 . O²* ⁶) hept-3-yl-N-methyl-amino-methyl) -2-furany_l7-methylthi£7-ethy]-7-1-(methylthio) -2-nitroethenamin in 1 00 ml Ethanol wird mit 10 ml Methylamin versetzt. Man rührt 1. Stunde bei 0° C, läßt die Reaktionslösung auf 20° C langsam ansteigen und engt sodann bei 40° C im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt {Laufmittel: Chloroform/Methanol, konzentriertes Ammoniak 92:7:1). Die durch Anreiben mit Ether kristallisierte Verbindung trocknet man bei 40° C im Hochvakuum. ' :'.

Ausbeute: 4,9 g R_£: 0,32 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1)

1_; Beispiel 8

N-/l-/~/t-(Tricyclo(3.3.1.1 )dec-1-y1-aminomethy1)r2-furany!/-methyl thio7-ethyl/-N'-methy1-2-nitro-1,1-ethendiamin

Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R.. ein Tricyclodecyl-Rest ist .

(siehe Seite 12, Zeile 15/16).

ίο , : .. '': .

Eine'auf O⁰C gekühslte. Lösung von. 5 g N-/2-/ /_5-Tri- .. cyclo(3.3.1.1 ' ) dec-1-yl-ämino-inethyl)-2-furany_l/-methylthio/-ethyl/-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 70 ml absolutem Ethanol wird mit 3,5 ml Methylamin

-c , versetzt und die Reaktionslösung 2 Stunden bei 0° C gerührt. Nun gibt man weitere 5 ml Methylamin zu und rührt nochmals 5 Stunden bei 0° C. Die Reaktionslösung wird-.sodann im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft und säulenchromatographisch gereinigt jLauf-

20. mittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1) Man erhält die Verbindung in kristalliner und dünn- - · schichtchromatographisch einheitlicher Form (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 9 0:10:1).

Ausbeute: 3,8 g

F. 55-57° C, . ' . . ..

Herstellung der Ausgangsstoffe: , .

a) 5-/TTricyclo,(3.3.1.1 )dec-1-yl-amino)-methyl/-2-furany1-methano1

Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 40° C erwärmte Lösung von 30 g 1-Amino-adamantan-Hydrochlorid und 15,7 g 2-Furanyl-methanol in 140 ml absolutem Ethanol wird mit 7,2 g Paraformaldehyd versetzt und -15 Stunden auf 70° C erwärmt (man fügt schon nach 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion 2,4 g Paraformaldehyd und nach 9 Stunden 7,8g 2-Furanyl-methanol zu). Es wird nach Ablauf von 15,Stunden im Vakuum eingeengt, der verbleibende Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit 2n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Man extrahiert die salzsaure, wäßrige Phase dreimal mit Ether, alkalisiert die wäßrige Lösung mit Natronlauge . auf pH 10 und extrahiert viermal mit n-Butanol. Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem; Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. IDen Rückstand reinigt man in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet ihn bei 40° C.

· Ausbeute: 21 g _:

R_f: 0,52 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1)

- - se

b) 2-Γ/J- (Tr icyclo {3.3 .1 .1³' ⁷) dec-1 -yl-aminomethyl)^-furanylZ-methylthioZ-ethanamin

, Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 17,7 g 5-/TTricyclo(3.3.1.1³·⁷)dec-1-yl-aminomethyl-2-furanyl7-methanol in 44 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0 - 5° C unter Rühren tropfenweise mit ^ einer Lösung von 7,8 g Cysteamin-Hydrochlorid in ' 11 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0° C, neutralisiert unter Eiskühlung ' mit Natriumcarbonat und stellt danach die Lösung

mit 32 %iger Natronlauge auf pH.14. Die wäßrige, alkalische Lösung wird viermal mit Butanol extra— hiert, die vereinigten Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den verbleibenden Rückstand reinigt man schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel und erhält .. sodann die gewünschte Verbindung in einheitlicher Form. ' Ausbeute:" 18/5 g R-: 0,45 (Laufmittel; Chloroform/Methanol/konzen-

. ' triertes Ammoniak 85:15:1) ν ' .; · ' .. .

- - Of

c) N-/2-/_~/"5-(Tr icyclot 3.3.1.1³'⁷) dec-1-yl-aminomethyl)-2-furanyl7-Inet:hylthi£7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin

Eine Lösung von 17,5 g 2-/"~/5- (Tricyclo(3.3. T. I³* ⁷) dec-1-yl-amino-methyl)-2-furany_l7-methylthio7-ethanamin in .140 ml Isopropanol wird unter Rühren ' / mit 9 g 1-Nitro-2_/2-bis-methyl-mercapto-ethylen versetzt und die Lösung unter Stickstoffzufuhr ' 3,5 Stunden auf 70° C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffstrom in eine wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 30° C intensiv getrocknet, in ethanolischer Lösung, über Aktivkohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum" im Vakuum eingeengt und. der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. '

Ausbeute: 16g F. 92° "C

_ sz

Beispiel ,9

N"-Cyano-N-methyl-N' -/2-/_5-/tricyclo(2. 2.1. O²*'⁶) hept-3-y1-amino-methyl)-2-furanyl7-methyIthio7ethy!/guanidin

,a.

NH-CH₂

12,7 g (0,1 MoI) N-Methyl-O-ethyl-N'-cyano-isoharnstoff ^g . werden in 200 ml Wasser suspendiert und im Autoklaven

mit einer Lösung von 3.0,6 g (0,11 Mol) 2-/~/5-(Tri- _ cyclo (2.2.1.0 * )hept-3-y 1-amino-methyl) -2-furanyl.7-methylthi£7-ethanamin,in 250 ml 20 %igem Ethanol

8 Stunden auf 100° C erhitzt. Man engt das Gemisch 2o' sodann im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel:

Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak = 90:10:1)..

Ausbeute: 26,3 g.

Rp,: 0,54 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1)

Die Herstellung kann auch unter Verwendung einer Verbindung der Formel III erfolgen, worin V die Gruppe "-NHR₃- (hier -NHCH₃) ist: ·

7,31 g N-Cyano-N'-/~/5-(tricyclo{2.2.1 . O²'⁶)hep't-3-ylamino-methyl) -2-furanyjL7-methylthio7-ethy 17-S-methylisothioharnstoff werden in 150 ml Ethanol gelöst und mit .20 ml Methylamin versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 1 Stunde im Eisbad nach, engt sie sodann im Vakuum bei 40° C ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak = 90:10:1). Ausbeute: 4,9g'.

R_: 0,53 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90:10:1).

. - - - 53 . Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel: Kapseln

12 kg der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) g werden in einer Wirbelschicht-Sprühgranulationsapparatur mit einer Lösung von 0,25 kg Gelatine in 2,25 kg Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 0,8 kg Maisstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,05 kg hochdispersem Siliciumdioxid wird die Mischung in einer Menge von jeweils 330 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 0 gefüllt. Eine Kapsel enthält 30 0 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids. ' _s

·

Beispiel: Injektionslösung

54,8 g der. Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) und 10,285 g Natriumchlorid werden nacheinander in 1,5 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 2 Liter aufgefüllt und nach dem Mischen über ein Membranfilter geeigneter Porenweite steril filtriert. Danach wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen in .sterilisierte Ampullen zu 2 ml gefüllt. ,Eine Ampulle enthält 54,8 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids. .

Claims

Erfindungsanspruch ^;

worin R. sine durch C -C-Alkylreste substituierte C-C₀-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch C -C -Alkylreste substituierte C -C. .-.-Cycloalkyl-C -C .-alkylgruppe·, eine C -C -Bicycloalkylgruppe* eine C-Cp-ßicycloalkyl-C -C.-alky!gruppe, eine C-C _n~"Tr icy el oalk'y Ig ruppe_f.. eine C^-C Q-Tricycloalkyl-C -C .-alky!gruppe/ eine C.-Cg-Tetracycloalkylgruppe oder eine C -C_Q-Tetracycloalkyl-C.-C,,~ alkylgruppe ist, , .

R₀ Wasserstoff _t eine C₁-C -Alkylgruppe, eine Phenyl-C -C.-alkylgruppe oder eine C-~C -Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Cp-C-Aikanoyl* oxygruppen, C,-C.-Alkoxygruppen, C.-C .-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, R-, V/asserstof f , die 2-C5-0imethylaminomethyl )-2-f urylmethylthio3-ethylgruppe, eine C -C _g-Alkylgruppe_t eine C^-C^-Cycloalkylgrüppe, eine C^-C^-Alkenylgruppe, eine C^-C^-ΛΙkiny!gruppe, eine'Amino-C -C^-alkylgruppe/ eine

3.4,1984

AP C 07 D/257 557/7 - Ö~5~ · 63 129/18

C₂-Cg-Alkanoylamino'-C.-C -alkyIgruppe_f,eine Mono-C.-C.-alkylamino-C^-C.-alkylgruppe, eine Di-C.-C -alkylamino-C -C.-alkylgruppe oder eine C-C „-Alkylgruppe, die durch Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, C₂-C-Alkanoyloxygruppen,. C -C-Alkoxygruppen, C -C -Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen substituiert ist, bedeutet, A ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe ist,. B einen Cyanorest oder eine Nitrogruppe darstellt und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und deren Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) eine Verbindung der Formel

i/H

Il

T-C-Y- Alkyl . II, '

worin Y ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet, A und 3 die angegebenen Bedeutungen haben und Alkyl ein gesättigter C.-Cg-Alkylrest ist, mit einer Verbindung der

Formel

H-V . in

umsetzt, wobei in den Formeln II und III T und V jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe

1
' ^X N-CH₂-^\_χ/^- CH₂SCH₂CH₂-NH

oder die Gruppe -NHR, bedeuten, wobei R₁ , : ' R₂Zr₃ und χ" die angegebenen Bedeutungen

haben oder

b) eine Verbindung'der Formel

25 . ,

• Ii

.. Z-(CH₂) 2-NH-C-NHR₃. IV

mit einer Verbindung¹ der Formel

R^

CH₂U V

AP C 07 D /257 557 7 63 129 18

umsetzt, wobei in den Formel IY und V R^, R₂, R^, X, B und A die-angegebenen Bedeutungen haben und Z und;"Ü Jeweils verschieden sind und entweder eine Mercaptogruppe oder eine Hydroxygruppe, die auch durch eine starke orga nische oder anorganische Säure verestert sein kann, bedeuten, oder

c) in eine Verbindung der Formel

CH ₂-S-(C

worin E' Wasserstoff, der Rest R, oder der Rest H_? ist, den Rest S^ und/oder den Rest Hp einführt, wobei die Eeste R^ und Rp die angegebenen Bedeutungen haben außer 17asserstoff für R₂ und/οder in eine Verbindung der !Formel YI, worin R-, ^T'/asserstoff ist eine Q-ruppe. einführt, die der Definition von R^ ent-spricht mit Ausnahme von' Wasserstoff oder

d) in eine Verbindung der Formel

Il

Οχι _ο—b—vuh. _ο j _ο—ah—C·
durch Umsetzung mit einem Bis-Amin der Formel

Cp. Ώ TT") PF VTTT

^lua^Znllll,, 'ill

-aMA!1S84*i798Oi

63 129 13

- SB- ^S

beziehungsweise einem Amin E.EplH- in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz die Gruppe E₁H₂IiCH₂ - einführt

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder in die Salze überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, E^ eine'Cg-C^_Q-Tricyeloalkylgruppe, eine Cg-C.Q-Tricyelo-

.-all^lgruppe: und S₉ Wasserstoff oder eine C.—C,—Alkylgruppe ist, R- eine C.—C,_Q—Alky!gruppe, eine Gο-C,-Alkinylgruppe, eine Cv-C^-Cycloalkylgruppe oder eine C^-Gg-Alkylgruppe die durch eine oder zwei C,-C,-. Alko:cygruppen oder durch eine' oder zwei ,Hydroxygruppen substituiert ist bedeutet, X Sauerstoff ist und die Gruppierung =A-B ^v= 'GH-NO,, oder =ίΤ—ClT ist.