BE898512A

BE898512A - Dérivés du type carboxamido de 5H-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Info

Publication number: BE898512A
Application number: BE0/212085A
Authority: BE
Inventors: G Doria; C Passarotti; A Buttinoni
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-21
Publication date: 1984-06-21
Also published as: ZA839105B; JPS59139389A

Abstract

Composé qui est dérivé du type carboxamido de 5H-1,3,4-thiadiazolo 3,2-a pyrimidine,caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I),dans laquelle R1=H,Hal,alkyle,-(CH)n-N R4-R5 triahalogénométhyle,R6-S(O)P-,pyridyle,etc. R2=H alkyle,R3=phényle par exemple,hétéromonocyclique ou bicyclique.

Description


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 EMI1.1 
 ayant pour objet : Dérivés du type carboxamido de 5H-1, 3, thiadiazolo S,, 2-a thiadiazolo procédé de préparation et compositions pharma- ceutiques les contenant Qualification proposée : BREVET D'INVENTION Priorité de deux demandes de brevet déposées en GrandeBretagne le 23 décembre 1982 sous le nO 8236642 et le 8 novembre 1983 sous le nO 8329746 Inventeurs : Gianfederico DORIA
Carlo PASSAROTTI
Ada BUTTINONI 

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 EMI2.1 
 La concerne de nouveaux dérivés de type carboxamido de un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant et présentant un effet analgésique anti-inflammatoire. 



   L'invention propose des composés ayant la formule générale suivante (1) 
 EMI2.2 
 dans laquelle    R   représente : a) un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1 à C6, 
 EMI2.3 
 non substitué ou substitué par de l'alcoxy en & ; b) un groupe-(CH)-Nr dans lequel n vaut os lu 2 ou 3 et cha- 2 n--R5. 1 1 p cun des symboles R4 et R, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en   C.   A C6, ou bien R4 et R5, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau 
 EMI2.4 
 N-pyrrolidinyle non substitué ou un noyau pipéridino, morpholino, r-\ N-pipérazinyle formule dans laquelle m vaut 0, 1 \--i m à ou 2, les noyaux pipéridino et morpholino étant non substitués ou substitués par 1 ou 2 groupes alkyles en C.

   & C et le noyau i 6 N-pipérazinyle étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi un groupe alkyle en C. à et pyridyle ; c) un groupe trihalogénométhyle ou R-S p vaut 1 ou 2 et p. 



  R. un groupe alkyle en C-C ou le noyau phényle n'étant pas. substitué ou étant substitué par un substituant choisi parmi de l'halogène, un groupe alkyle en C. a C, et alcoxy en a C ; 1 6 d) un non substitué noyau pyridyle, N-oxyde de pyridyle ou thiényle ou un noyau phényle non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis, indépendamment, parmi l'halogène, un 
 EMI2.5 
 groupe alkyle en C. & en C. & 
C,, alcoxyalcanoyloxy en C2   à Ca'nitro, amino,   formylamino, alcanoylamino en   C2 à Ca   et dialkyl (en C1 à C6)-amino ; 

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 EMI3.1 
 représente un ao. ou un groupe alkyle en CI ;

   R3 : a') un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis, indépendamment, parmi un groupe alkyle en C, à C,. en C, à C6 et un atome d'halogène ; i o i b b') un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique insaturé, conte- nant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitué ou substitué par un ou deux substituants- 
 EMI3.2 
 choisis, indépendamment, parmi de l'halogène, un groupe alkyle en C, à C6 et alcoxy en C, à i b i 6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



   La présente invention englobe également les métabolites et précurseurs métaboliques des composés de formule (I) et tous les isomères possibles des composés de formule (1), par exemple des isomères optiques, et leurs mélanges. 



   Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio,   alkylsulfinylé,   alkylsulfonyle, alcanoyloxy et alcanoylamino peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés. 



   Un atome d'halogène est, par exemple, le chlore, le brome ou le fluor, et de préférence il s'agit du chlore ou du fluor. 



   Un groupe trihalogénométhyle est de préférence un groupe trifluorométhyle. 



   Un groupe alkyle en   CI à C6   est de préférence un groupe alkyle en   C-à C4, en particulier, méthyle,   éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 
 EMI3.3 
 



  Un groupe alcoxy en C-a de préférence un i 6 groupe alcoxy en C. particulier méthoxy, methoxy, propoxy et isopropoxy. 



   Un groupe alkylthio en   C,   à C6 est, par exemple, un groupe méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio ; de préférence, il s'agit d'un groupe méthylthio, éthylthio et propylthio. 



   Un groupe alkylsulfinyle en   CI à C6   est, par exemple, un groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle et propylsulfinyle. 



   Un groupe alkylsulfonyle en   C.   à   C6   est, par exemple, un groupe méthylsulfonyle, éthylsulfonyle et propylsulfonyle. 



   Un groupe alcanoyloxy en   C2 à Ca   est, par exemple, un 

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 EMI4.1 
 Lro, pe-ic.-eto > -t groupe acLoxy, prrpicny] ; de préférence, il s'agit du groupe acctoyy. 



  Un groupe alcanoylamino en par exemple, un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino ; de préférence, c'est un groupe acétylamino. 
 EMI4.2 
 Lorsque R représente un groupe alkyle en C, & non 1 1 D 
C, substitué, c'est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle, de préférence c'est   un   groupe méthyle, éthyle ou isopropyle. 
 EMI4.3 
 



  Lorsque R est un groupe alkyle en C. 



  1 16' comme défini ci-dessus en a), c'est de préférence un groupe alkyle en C à C4 substitué par un groupe alcoxy en CI encore mieux par un groupe méthoxy ou éthoxy. Lorsque R, est un groupe 
 EMI4.4 
 /R4 - . et R-, '2n"Rc 
 EMI4.5 
 tiques ou différents, sont chacun un groupe alkyle en C a C i 6 préférence R4 et R5 sont chacun un groupe alkyle en   CI à C4   et encore mieux un groupe éthyle, propyle et isopropyle. 



   Lorsque R4 et R5, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau pipéridino ou morpholino, ce noyau, lorsqu'il est substitué, est de préférence substitué par un ou deux groupes alkyle en   C.     C4, quoi   peuvent être identiques ou différents ; encore mieux, il est substitué par un substituant choisi parmi un groupe méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. 



   Lorsque R4 et R5, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau N-pipérazinyle, ce noyau est, lorsqu'il est substitué, de préférence substitué par un substituant choisi parmi un groupe phényle, pyridyle et alkyle en   C. a C., par   exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle. 



   Lorsque R2 représente un groupe alkyle en    Ci à C6)   c'est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle, de préférence il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle. 



   Lorsque   R.   et/ou R3 est un noyau phényle comme défini ci-dessus en d) et a') respectivement, ce noyau est de préférence substitué par un ou deux substituants choisis parmi du chlore, du fluor, un groupe méthyle et méthoxy. 

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   Lorsque R6 est un groupe benzyle substitué   coque   défini ci-dessus, il est de préférence substitué par un substituant choisi parmi le chlore, un groupe méthyle et méthoxy. 



     Lorsque R est   un noyau hétéromonocyclique ou   hétéro-   bicyclique insaturé comme défini ci-dessus en   b),   il est, par exemple un noyau choisi parmi un noyau pyridyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle et benzothiazolyle ; de préférence, c'est un noyau   thiazolyle   ou pyridyle, ces noyaux thiazolyle et pyridyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un ou deux substituants choisis parmi un groupe méthyle, un atome de chlore ou de brome et un groupe méthoxy, ou bien il s'agit d'un noyau pyrazolyle substitué par un groupe alkyle en    Cl-C4"  
Des composés préférés de l'invention sont les composés de formule (1), dans laquelle   R.   représente a") un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en   C-à C-,

   alkylthio   en   C.   b   C-, benzylthio, méthoxyméthyle,   éthoxyméthyle ou di (alkyl en    Cl-c4) amino   ; ou b") un noyau N-pyrrolidinyle non substitué ; un noyau morpholino ou pipéridino, non substitués ou substitués par un groupe alkyle en   C,   à   C2   ; ou un noyau N-pipérazinyle substitué par un substi- 
 EMI5.1 
 tuant choisi parmi un groupe alkyle en et pyri- 1 3J' dyle ; ou   c")   un noyau pyridyle non substitué ou   pyridyle-N-oxyde   ou un noyau 
 EMI5.2 
 phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi du chlore, du fluor et un groupe méthyle ; ou 
 EMI5.3 
 d") un noyau lequel m vaut 0, 1 ou 2 ; 
 EMI5.4 
 R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C. ou C- ;

   -N 5 (0) J dans R3 est un noyau benzothiazolyle non substitué ; l- (alkyl en   CI-C4) -   pyrazolyle ; ou un noyau thiazolyle ou pyridyle, tous deux non substitués ou substitués par un ou deux substituants choisis parmi un groupe méthyle et un atome de chlore et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



   Des composés de l'invention que l'on préfère davantage sont les composés de formule (I), [dans laquelle   R.   représente 

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 6''') un   ato. e d'hydrogène   ou un groupe méthyle ; ou   b"')   un noyau   N-pyrrolidinyle   non substitué ; un noyau pipéridino ou morpholino, tous deux non substitués ou substitués par un groupe alkyle en    CI-C2   ; ou un noyau N-pipérazinyle substitué par un substituant choisi parmi un groupe alkyle en   C.-C. phenyle   et pyridyle ; ou 
 EMI6.1 
 c"') un noyau pyridyle non substitué ou pyridyl-N-oxyde ; ou 
 EMI6.2 
 d"') d"') formule dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2 
 EMI6.3 
 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; un noyau-N S (O) R3 est un noyau benzothiazolyle non substitué ;

   l- (alkyl en C1-C2) pyrazolyle ; ou un noyau thiazolyle ou pyridyle, tous deux non substitués ou substitués par un ou deux groupes méthyle] et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



   Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux formés avec des acides minéraux, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique, et avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique. 



   Des exemples de composés particulièrement préférés de l'invention sont : 
 EMI6.4 
 le5-oxo-5H-l, carboxamide ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazol 2-a]pyrimidine-6-N- carboxamide ; le 2- 3, 4-thiadiazolo (2-benzothiazolyl)-carboxamide le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo3, 
3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-(2-benzothiazolyl)-carboxamide ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide; le 2-méthyl-5-oxo-5H-l,   3,   4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-   pyridyl)-carboxamide   ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-   (2-pyridyl)-carboxamide   ; le 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-benzothiazolyl) carboxamide ; 

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 EMI7.1 
 le 2- 3, 4-thiadiazoloL3, (2-pyridyl)-carboxamide ;

   le 2- 3, 4" (2-pyridyl)-carboxamide ; le 2- 3, 4-thiadiazolo[3, (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 2- 3, pyrimidine-6-N- ; le 2- pyrimidine-6-N- ; le 2- (4-méthyl-2-thiazolyl) le 2- 3, midine-6-N- le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo (2-pyridyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-13, 2-a] 6-N- ; le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-13, 3, 6-N- le 7-méthyl-5-oxo-5H-l, pyridyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-5-oxo-5H-l, thiazolyl)-carboxsmide ; le 2- 6-N- ; le 2- 3, 6-N- ; le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo3, (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-2- 6-N- le 7-méthyl-2- 3, 6-N- le 2- 3, 4-thiadiazolo3, pyrimidine-6-N- 

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 EMI8.1 
 le pyrinjdine-6-N- ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



   On peut préparer les composés de la présente invention par un procédé comprenant la réaction d'un composé de formule (II) 
 EMI8.2 
 [dans laquelle
R1 et R2 sont comme définis ci-dessus et R7 est un groupe carboxyle ou un dérivé réactif d'un groupe carboxyle avec un composé de formule (III)   H2N-R3 (III)    [dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus]; et, si on le désire, la transformation d'un composé de formule (1) en un autre composé de formule (1) et/ou, si on le désire, la transformation d'un composé de formule (1) en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé et/ou, si on le désire, l'obtention d'un composé libre de formule (I) à partir de son sel et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères simples. 



   Lorsque R7 est un dérivé réactif d'un groupe carboxyle, il s'agit de préférence d'un ester carboxylique, par exemple un groupe 
 EMI8.3 
 de formule-COR'-, par exemple, un groupe alcoxy en C, à tri (alkyl en C. a C.) On peut effeci iz 1 o tuer, par exemple, la réaction entre un composé de formule (II), dans laquelle R7 est un groupe -COR'7 [où R'7 est un groupe alcoxy en   C.   à C12 ou tri (alkyl en   C. à C.)-silyloxy]   et un composé de formule (III) par chauffage avec de l'acide polyphosphorique ou méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique à une température variant entre environ   500C   et environ 2000C, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le toluène ou le xylène ;

   ou bien, en variante, par chauf-   . fage   de 50 C à environ   150"C   sans aucun agent acide et en présence 

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 d'un    solvant organiqueseulement, p r exenple   du toluène ou du xylène, si nécessaire. 



   Comme indiqué ci-dessus, on peut transformer un   Composé   de formule (1) en un autre composé de formule (I) par des procédés connus ; par exemple, on peut éthérifier des groupes hydroxyles libres par réaction avec un halogénure d'alkyle convenable en présence d'une 
 EMI9.1 
 base comme NaH, sCQK H-, de sodium ou de l'éthylate de sodium dans un solvant choisi dans l'ensemble constitué, par exemple, par le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le   diméthylformamide,     l'hexamêthyltriamide   phosphorique, le tétrahydrofuranne, l'eau et leurs mélanges à une température comprise de préférence entre environ 0 C et environ   150oC.   



   En outre, par exemple, un groupe nitro présent comme substituant dans le groupe phényle    R   peut être transformé en un groupe amino par traitement, par exemple, par du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique concentré en utilisant, si nécessaire, un cosolvant organique comme l'acide acétique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne à une température variant entre la température ambianteet environ   100oC.   



   Par exemple, on peut transformer un groupe amino ou hydroxyle en un groupe formylamino, formyloxy, alcanoylamino (en   C2   à) ou alcanoyloxy (en C2   A C8), par exemple,   respectivement, par réaction avec l'acide formique ou avec l'anhydride d'alcanoyle correspondant, sans aucun solvant ou dans un solvant organique comme le dioxanne, le diméthylformamide, le   tétrahydrofuranne, habituellement   en présence d'une base comme la pyridine ou la   triéthylamine, à une   température variant entre   OOC   et environ   100"C.   



   Comme autre exemple, on peut transformer un groupe thiomorpholino en un groupe l-oxyde de thiomorpholino ou en un groupe l, l-dioxyde de thiomorpholine par réaction avec des agents oxydants convenables, par exemple avec une quantité stoechiométrique d'acide peracétique, en obtenant ainsi les dérivés de type l-oxyde ou avec l'acide   m-ch10roperbenzoique   dans    CH2C12 en   obtenant ainsi les dérivés du type   l,   l-dioxyde, et en effectuant la réaction dans les deux cas à une température variant entre environ   0"C   et environ 30 C. 



   On peut également effectuer par des procédés classiques la salification facultative d'un composé de formule (1), aussi bien 

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 que la transformation d'un sel en un composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères simples. 



   Par exemple, on peut effectuer la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels par salification à l'aide d'un acide optiquement actif et cristallisation fractionnée subséquente. 



   On peut obtenir les composés de formule (II) selon des procédés connus ; par exemple, on peut préparer les composés de 
 EMI10.1 
 formule (II), dans laquelle Ru un groupe-COR*oùR* 7 7   7 un groupe alcoxy en C. à ou tri (alkyl en C. & )-silyloxy par cyclisation d'un composé de formule (IV) 
 EMI10.2 
 est[dans laquelle   R-etR   sont comme définis ci-dessus et   R8 et Rg,   qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacune un groupe alcoxy en 
 EMI10.3 
 C. tri (alkyl en C. i 12 1 b à C,. ouOn peut mettre en oeuvre des procédés analogues de préparation pour l'obtention des autres esters de formule   (II).   



   On peut par exemple effectuer la cyclisation d'un composé de formule (IV) par traitement avec un agent acide de condensation comme l'acide polyphosphorique, seul ou en présence d'oxychlorure de phosphore, ou par traitement avec l'acide sulfurique ou chlorhydrique ou acétique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-   to1uènesulfonique,   à une température comprise de préférence entre environ   50 C   et 150 C ; on peut effectuer la réaction dans un solvant organique comme le diméthylformamide, le   diméthylacétamide,   le diméthylsulfoxyde, l'acide formique, le diglyme, le toluène, le xylène, l'éther monométhylique de   l'éthylèneglycol   ou le dichloréthane, mais l'on opère de préférence en l'absence d'un solvant. 



   En variante, on peut effectuer la cyclisation d'un composé de formule (IV) en chauffant le composé à une température 

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 comprise entre environ   150 C   et environ   350 C,   de   préférence   entre 200 C et   300oC,   dans un solvant organique inerte   à point élevé d'ébul-   lition comme l'oxyde de diphényle ou le    diglyme,   ou en l'absence d'un solvant. 



   On peut préparer les composés de formule (IV), par exemple, en faisant réagir un composé de formule (V) : 
 EMI11.1 
 [dans laquelle   R.   est comme défini ci-dessus avec un composé de formule (VI) 
 EMI11.2 
 [dans laquelle R2, R8 et Rg sont comme-définis ci-dessus ; et    riz   est un groupe réactif choisi, de préférence, parmi un groupe hydroxyle, amino, 
 EMI11.3 
 alcoxy en C. à C, tri (alkyl en C.

   à C6) i \ On peut effectuer, par exemple, la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VI) par chauffage dans des solvant comme le dioxanne, le toluène, le xylène, un alcool alkylique en   C   à    le diméthylformamide,   le   diméthylacé-   tamide, le diglyme, l'oxyde de diphényle, ou bien en l'absence d'un solvant, à une température variant entre environ 50 C et environ   200 C.   
 EMI11.4 
 



  De préférence, lorsque est un groupe hydroxyle, 10 on effectue la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de formule (VI) en présence d'un agent acide de condensation comme de l'acide polyphosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide acétique, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles décrites ci-dessus pour la cyclisation des composés de formule (IV). 



   On peut effectuer la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) jusqu'à obtention d'un composé 

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 de formule   (il)   sans qu'il soit nécessaire d'isoler le produit   interndiaire   de formule (IV) formé au cours de la réaction. Les composés répondant aux formules (III), (V) et (VI) sont des composés connus ou bien ils peuvent être préparés par des   procédés   classiques ; dans certains cas, ce sont des produits disponibles dans le commerce. 



   Lorsque les réactions décrites ci-dessus concernent des composés dans lesquels des groupes amino ou hydroxyles libres sont présents, on peut protéger, si nécessaire, des groupes amino et hydroxyles en opérant de façon classique avant d'effectuer la réaction. Des groupes de protection du groupe amino peuvent être, par exemple, les groupes protecteurs que l'on utilise habituellement dans la chimie des peptides. Des exemples de groupes de protection du groupe amino sont un groupe formyle, un groupe acyle alipha- 
 EMI12.1 
 tique en à éventuellement substitué par de de 26 préférence un groupe chloracétyle, dichloracétyle ou trifluoracétyle, un groupe tertiobutoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle ou trityle.

   Les groupes hydroxyle peuvent être protégés, par exemple, par un groupe formyle, acétyle, chloracétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, tétrahydropyrannyle, trityle ou silyle, de préférence un groupe triméthylsilyle ou   diméthy1-tertiobutyl-silyle.   



   Puis on enlève à la fin de la réaction, habituellement de façon connue, les groupes de protection des groupes amino et hydroxyles. Par exemple, quand le groupe de protection du groupe amino est le groupe   monochloracétyle,   celui-ci peut être enlevé par traitement par de la thiourée ; les groupes formyle et trifluoracétyle peuvent être enlevés par traitement par l'acide chlorhydrique dans du méthanol aqueux, et le groupe trityle par traitement par l'acide formique ou trifluoracétique. 



   On peut enlever les groupes de protection du groupe hydroxyle, par exemple, dans des conditions ménagées de réaction, par exemple en effectuant une hydrolyse acide. 



   Les composés de la présente invention possèdent de l'activité anti-inflammation, comme montré, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs, après administration orale, pour inhiber : A) la formation d'un oedème dans la patte arrière des rats en réponse à une injection subplantaire de carraghénine, selon la méthode de 

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C. A. Winter et al. (J.   Pharmac.   Exp. Therap. 1963,141,   369) et  
P. Lence (Arch. Int.

   Fharmacodyn., 1962,   136.     237),   et B) le   phénomène'passif   d'Arthus inversé dans la patte de rat, phénomène provoqué par l'interaction d'un antigène et d'un anticorps provoquant la formation d'un complexe antigène- anticorps qui précipite, ce qui est suivi de la fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes polymorphonucléaire en un point formant foyer (D. K. Gemmell. J. Cottney et A. J. Lewis,
Agents and Actions 9/1, page 107, 1979). 



   Les tableaux I et II qui suivent montrent, par exemple, les valeurs approchées DE50 (dose efficace) de l'activité antiinflammation dans les essais précités, sur le rat après administration orale d'un composé de la présente invention : le 2- (3-pyridyl)-   5-oxo-SH-1,   3,   4-thiadiazolo[3, 2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl) -carboxa-   mide [qui sera désigné ici par son nom de code interne FCE 22914] :

  
TABLEAU   1   
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> Activité <SEP> anti-inflammation <SEP> sur <SEP> un
<tb> oedème <SEP> provoqué <SEP> par <SEP> la <SEP> carraghénine
<tb> FCE <SEP> 22914 <SEP> DE50 <SEP> = <SEP> 45,86 <SEP> mg/kg
<tb> 
 TABLEAU II 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> Activité <SEP> anti-inflammation
<tb> Phénomène <SEP> d'Arthus
<tb> FCE <SEP> 22914 <SEP> DE50 <SEP> = <SEP> 85,2 <SEP> mg/kg
<tb> 
 
Les composés de la présente invention sont également doués d'une activité analgésique. 



   On établit, par exemple l'activité analgésique   A   l'aide de l'essai à la phénylquinone sur les souris, selon Siegmund : 

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   [Sieanund et al. Proc. Soc. E : : pcr.   Biol.   Heu. 9S   729   (1957)].   



  Dans ce test, le composé FCE 22914, par exemple, donne une inhibition de 30% à la dose de 50 mg/kg après administration orale. 



   On sait que certains dérivés de type thiadiazolopyrimidine sont doués   d'une   activité antiallergie et antiasthme, par exemple les composés décrits dans la demande de brevet japonais publiée sous le   nO J57   142989, mais de tels composés ne comportent pas d'activité anti-inflamnation et/ou d'activité analgésique. 



  Au contraire, les nouveaux dérivés de thiadiazolo-pyrimidine de la présente invention qui, comme indiqué ci-dessus, possèdent une activité anti-inflammation et analgésique utile en thérapeutique, sont, chose étonnante, dépouvus de toute activité antiallergie et antiasthme. 



   En raison de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent servir en toute sécurité en médecine. Par exemple, la toxicité aiguë    (DL50) approximative   des composés   2- (3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,   3,   4-thiadiazolo3, 2-a] pyrimidine-     6-N- (2-pyridyl)-carboxamide   et   5-oxo-5H-l,   3, 4-thiadiazol   {3,   2-a]-   pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide   chez la souris,   effet, déter-   miné par une administration unique de doses croissantes et effet mesuré le septième jour après traitement, est supérieure à 800 mg/kg par voie orale. Des données analogues de toxicité ont été trouvées pour d'autres composés de l'invention. 



   Les composés de l'invention peuvent être administrés sous diverses formes dosées, par exemple par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de comprimés revêtus de sucre ou d'une pellicule, de solutions ou suspensions liquides, par voie rectale, sous forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire ou par injection ou infusion intraveineuse. 



   La posologie dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration ; par exemple, une posologie convenant pour une administration orale à des êtres humains adultes, en vue du traitement de douleurs et processus inflammatoires, se situe entre environ 10 et environ 200 mg par dose, une A cinq fois par jour. 



   L'invention englobe donc aussi des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention en association avec 

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 un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un véhicule ou diluant). 



   On prépare habituellement, selon des méthodes classiques, des compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention et on les administre sous une forme pharmaceutiquement convenable. 



   Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants comme du lactose, du dextrose, du saccharose, de la cellulose, de l'amidon de mais ou de la fécule de pomme de terre ; des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du magnésium ou du stéarate de calcium et/ou des   polyéthylèneglycols   ; des agents de liaison, par exemple des amidons ou fécules, des gommes arabiques, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de la polyvinylpyrrolidone ; des agents de    désagrégation,   par exemple un amidon, de l'acide alginique, des alginates ou de   l'amidon-ou   féculeglycolat de sodium ; des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants ;

   des agents de mouillage comme la lécithine, des polysobates, des laurylsulfates ; et, en général, des substances inactives pharmacologiquement et non toxiques, que l'on utilise dans les formulation pharmaceutiques. On peut fabriquer de façon connue ces préparations pharmaceutiques, par exemple par une opération de mélangeage, de la granulation, de la formation de comprimés ou tablettes, des procédés d'enrobage par du sucre ou d'enrobage par une pellicule. 



   La dispersion liquide pour administration orale peut être, par exemple, sous forme de sirops, émulsions et suspenions. 



  Les sirops peuvent contenir comme véhicule, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol ; en particulier, un sirop à administrer à des patients   diabétiques peut   contenir comme supports ou véhicules seulement des produits ne pouvant pas donner par métabolisation du glucose, ou ne donnant qu'une très faible quantité de glucose par métabolisa- tion, par exemple du sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme support, par exemple, une gomme naturelle, de l'agar-agar ou gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alcool 

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 polyvinylique.

   Les suspensions ou solutions pour injections intramusculaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olives, de l'oléate   d'éthyle,   des glycols comme du propylèneglycol et, si on le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine. 



   Les solutions destinées à des injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme véhicules, par exemple, de l'eau stérile ou de préférence elles peuvent être sous forme de solutions salines isotoniques aqueuses, stériles. 



   Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple du beurre de coco, du polyéthylèneglycol, un tensioactif de type ester 
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 d'acide gras et de polyoxyéthylènesorbitanne ou de la lécithine. 



  Les exemples suivants sont présentés A tif mais non limitatif de l'invention. 



  EXEMPLE 1
On fait réagir 5 g de 2-amino-l,   3,   4-thiadiazole avec 26, 5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle dans 20 ml d'éthanol à la température du reflux durant 23 h. Après avoir refroidi, on filtre le précipité et on le purifie à l'hexane, ce qui donne 10 g de   N- (l,   3, 4-thiadiazol-2-yl)-aminométhylènemalonate de diéthyle, 
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 F. 107 à 111oC, que l'on traite par 57, 6 g d'acide polyphosphorique (30, 8 g de H3P04 A et 26, 8 g de P205) et 25 g de POOL3 en agitant 3 4 2 5 3 
99%à   120 C   durant 30 min. 



   Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau glacée puis on neutralise la solution avec NaOH à   35% :   on filtre le précipité et on le lave A l'eau, ce qui donne 5,75 g de 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo [3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, F. 228-230 C, que l'on fait réagir avec 4,9 g de 2-aminopyridine, dans 57,5 g (31 g de   H3P04     à 99%   et 26,5 g de    P205)   d'acide polyphosphorique tout en agitant à 120 C durant 12 h. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec NaOH à 35%, on filtre le précipité et on le lave à l'eau.

   Une cristallisation à partir de chloroforme/méthanol donne 3,3 g de   5-oxo-5H-l,     3,     4-thiadiazolo [3, 2-a]-   pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide ; F. 24-245 C avec décompo- 

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 sitiùn ; rc-sonance rl--Qq)-iylsitifjD gnUque (d 6 de DMSO    ; résonance csulfo : : yde)) &    ppm : 7, 15 (m) (1H, proton de pyridyle en C-5), 7,84 (dt)   (1H,   proton de pyridyle en C-4), 8, 15-8, 40 (m) (2H, protons de pyridyle. en C-3 et C-6), 8,92 (s) (1H, proton en C-7), 9,57 (s) (1H, proton C-2). 



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : 
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 le 2-méthyl-5-oxo-5H-l, pyridyl)-carboxamide, F. 231-233 C ; le 2-éthyl-5-oxo-SH-l, 3, 4-thiadiazolo[3, 6-N- 
3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (2-carboxamide, F. 247-248 C ; le 2-benzylthio-5-oxo-5H-l,   3,   4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2- 
 EMI17.3 
 pyridyl)-carboxamide, F. 209-211 C ; le 2 3, 4-thiadiazolct3, pyridyl)-carboxamide, le 2-éthylthio-5-oxo-5H-l, pyridyl)-carboxamide ; le 2-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo 2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide le 2-méthylsulfonyl-5-oxo-5H-l, 4-thiadiazolo {3, (2-pyridyl)-carboxamide ; le 2-trifluorométhyl-5-oxo-5H-1, (2-pyridyl)-carboxamide le Z-méthoxyméthyl-S-oxo-5H-I, 3, 4-thiadiazolo[3, (Z-pyridyl) ; le 2-éthoxyméthyl-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] (2-pyridyl)-carboxamide ;

   et le 2-chloro-5-oxo-5H-l, 3,   4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (2-     pyridyl)-carboxamide.   



  EXEMPLE 2
On fait réagir 3 g de 2-phényl-5-oxo-5H-1,3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (E. 172-174C) avec 1, 9 g de 2-amino-pyridine dans 50 g (26 g de   H3P04     à 99%   et 24 g de    P205)   d'acide polyphosphorique tout en agitant à 110 C durant 6 h. 



  Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec NaOH à 35%, on filtre le précipité et on le lave à l'eau. Une cristal- 

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 lisation à partir de chloroforme/éthanol donne 2, 6 g de 2-phnyl- 5-oxo-5H-1, mide, F. 273-275C ; RMN ppm : 7 45-8, 10 (m) (7H, protons de pyridyle en C-3 et C-5 et protons de phényle), 8, 40 (m) (2H, protons de pyridyle en C-4 et C-6), 9, 10 (s) (1H, proton en C-7). 



  En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants le 2- 4-thiadiazolo [3, 2-a] 6-N- F. 214-217OC ; le 2- 3, 6-N- ; le 2- 3, 4-thiadiazolo 6-N- ; le 2- pyrimidine- 6-N- le 2- 3, 4-thiadiazolo dine-6-N- ; le 2- (4-méthyl-phényl)-5-oxo-5H-1, 6-N- F. 301-303*C ; le 2- 6-N- ; F. 274-278cC ; le 2- 3, 4-thiadiazolo 6-N- ; le 2- N- ; F. 302-305"C le 2- 3, N- le 2- 6-N- le 2- (2-pyridyl) F. 270-272*C. le 2- pyrimidine-6-N- le 2- 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- 1 

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    3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboy. a-EXEMPLE   3
On fait réagir 10 g de 2-amino-5- (3-pyridyl)-1, 3, 4thiadiazole avec 18 g d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle tout. en agitant à   lac   durant 9 h.

   Après le refroidissement, on fait cristalliser le mélange réactionnel à partir de    CH2C12/oxyde d'iso-   propyle, ce qui donne 15,8 g de N-[5-(3-pyridyl)-1, 3,4-thiadiazol- 2-yl]-aminométhylène-malonate de diéthyle (F. 144-145 C) que l'on 
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 traite par 6, 6 g (3, 5 g de 99% et 3, 1g de d'acide polyphosphorique et   27,   8 g de POC13 tout en agitant durant 40 min à 120 C. 



   Après son refroidissment, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée puis l'on neutralise la solution avec NaOH à 35%. On filtre le précipité et on le lave à l'eau ; une cristallisation à partir de   CH-Cl/alcool   isopropylique donne 6,6 g 
 EMI19.2 
 de 2- 3, boxylate d'éthyle (F. 200-2020C), que l'on fait réagir avec 10, 02 g de 2-amino-pyridine dans 330 g (176 g de et 154 g de    (3-pyridyl)-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo P205)   d'acide polyphosphorique tout en agitant durant 7 h à 120C. Après le refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec NaOH à 35%, on filtre le précipité et on le lave à l'eau. 
 EMI19.3 
 



  Une cristallisation à partir de CHCl-méthanol donne 5, 3 g de . 3, 4-thiadiazolo    2- (3-pyridyl)-5-oxo-5H-1,pyridyl)-carboxamide,   F. 274-277 C ; RMN   (CDCl3+CF3COOD0 # ppm :   7,75 (m) (2H, protons de pyridyle en C-5 et de pyridyl-amide en   C-5),   8,45 (m) (3H, protons de pyridyle en C-4 et de pyridyl-amide en C-3 et C-4), 9, 20 (m) (2H, protons de pyridyle en C-6 et de pyridylamide en C-6), 9,29 (s) (1H, proton en C-7), 9,67 (bs) (1H, proton de pyridyle en C-2). 



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés 
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 suivants : le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, pyridyl)-ccarboxamide ; F. 274-275'OC ; RMN(CDCl ppm : 3, 4-4, 0 (m) (8H, protons de morpholinyle), 7, 6 (m) (2H, protons de pyridyle en C-4 et C-5), 8,3-8, 6 (m) (2H, protons de pyridyle en C-3 et C-6), 8,9 (s) (1H, proton en C-7). 

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 le 2- 3, (2-pyridyl) ; F. 279-280 C ; le 2- pyridyl) ; le 2- 3, 4-thiadiazol [3, méthyl-2-pyridyl) ; F. 305-307 C ; le 2 3, 4 tnéthyl-2-pyridyl)-carboxamide ; le 2- méthyl-2-pyridyl) le 2- 3, 4-thiadiazolo(32-a] (4, 6-diméthyl-2-pyridyl) le 2- 3, 4-thiadiazol 2-a]pyrimidine-6-N- (4, 6-diméthyl-2-pyridyl) ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-1, pyrimidine-6-N- 6diméthyl-2-pyridyl) ;

   F. 310-313 C ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, chloro-2-pyridyl) le 2-morpholino-5-oxo-5H-13, pyridyl)-carboxamide le 2- 3, 4-thiadiazolo[3, (3-pyridyl)-carboxamide le 2 3, 4-thiadiazol (3, (5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide ; F. 306-310*C ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-13, 2-a] pyrimidine-6-N- (6-méthyl-2-pyridyl) le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo méthyl-2-pyridyl) ; le 2-N, N-diéthylamino-5-oxo-5H-l, 3, pyrimidine-6N- le 2-N, N-dipropylamino-5-oxo-5H-1, 3, 6-N- ; le 2-N, N-diisopropylamino-5-oxo-5H-1, dine-6-N- le 2- 3, 4-thiadiazolo 2-a] 6-N- ; F. 302-3040C ; 

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 le 2-pipridino-S-oxo-51l-l, pyridyl)-carboxanide ;

   F. 242-244 C ; le 2- dine-6-N- ; le 2- 3, 4-thiadiazolo dine-6-N- ; le 2- dine-6-N- amide ; le 2- (2, 6-diméthyl-pipéridin-5-oxo-5H-l3, midine-6-N- ; le 3, 4-thiadiazolo midine-6-N- ; le 2- 6-N- ; le 2- 4- < midine-6-N- ; F. 220-221"C le 2- 2-a] midine-6-N- ; le 2-[4- [3, 2-a] ; le 2-N, N-dibutylamino-5-oxo-5H-l, 3, N- ; le 2-N, 6-N- ; le 2- 2-a] midine-6-N- ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazol [ carboxamide ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo pyridyl)-carboxamide ; F. 260-270oC avec décomposition ; le 2-méthyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo3, 2-pyridyl)-carboxamide le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, pyridyl)-carboxamide ;

   F. 258-2680C avec décomposition ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo 2-a]pyrimidine-6-N- 2-pyridyl)-carboxamide ; 

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 le 2-méthyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(6méthyl-2-pyridyl)-carboxamide ; 
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 le 2-méthyl-5-oxo-5-l, diméthyl-2-pyridyl) ; et le 2-morpholinométhyl-5-oxo-5h-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6-N- (2-pyridyl)-carboxamide. 



  EXEMPLE 4
On fait réagir 6, 25 g de 2-amino-5-morpholino-1, 3,4- 
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 thiadiazole avec 9 g d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle tout en agitant durant 4 h à 120*C. Après son on traite le N- de diéthyle brut par 5 g (2, 6 g et 2, 4 g de d'acide polyphosphorique et 20, 5 g de POC13 en agitant durant 30 min à 120. 



   Après son refroidissement, on dilue le mélange réactionnel par de l'eau glacée puis l'on neutralise la solution avec NaOH à 35%. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. Une 
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 cristallisation à partir de CHCl/oxyde d'isopropyle donne 8 g du 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, carboxylate d'éthyle (F. 217-219 C) que l'on fait réagir avec 
2-a) pyrimidine-6-5, 2 g de 2-amino-thiazole dans 120 g (64 g de H3P04 à 997. et 56 g de    P205)   d'acide polyphosphorique tout en agitant durant 30 h à   110oC.   Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec NaOH à 35%, on filtre le précipité et on le lave à l'eau.

   Une cristallisation à partir de   CH Cl.-éthanol   donne 5 g de 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, F. 274-276 C ; RMN    (CDCl   + CF3COOD)      ppm : 3,58 (m) (4H, protons de morpholinyle en C-3 et C-5), 3,85 (m) (4H, protons de morpholynyl en C-2 et   C-6),   6,69 (d) (1H, proton de thiazolyle en C-5), 7,75 (d) (1H, proton de thiazolyle en C-4), 8,94 (s)   (IH,   proton C-7). 



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : 
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 le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, thiazolyl)-carboxamide ; F. 230-240 C avec décomposition ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, 5-diméthyl-2thiazolyl)-carboxamide ; 

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 Je thyl-3pyrazolyl)-carboxamide ; le 3, 4-thiadiazolo thiazolyl) ; F. 255-275 C avec décomposition ; le 5-oxo-5H-l, pyrimidine-6-N- carboxamide ; F. 230-240 C avec décomposition ; le 5-oxo-5H-l, 3, carboxamide ; F. 162-1640C ; le 2-méthyl-5-oxo-5H-13, zolyl)-carboxamide ; F. 246-249 C ; le 2- (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 2- pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide, F. 310-3160C ; le 2- 3, 4-thiadiazol [3, (2-thiazolyl) ; le 2-éthyl-5-oxo-5H-l, lyl)-carboxamide ;

   F. 239-241'C ; le 2-mêthyl-5-oxo-5H-13, 3, méthyl-3-pyrazolyl) ; le 2-méthyl-5-oxo-SH-I, 3, diméthyl-2-thiazolyl) ; le 2-méthyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo méthyl-2-thiazolyl) ; le 2 pyrimidine-6-N- (2-benzothiazolyl) le 2- (4-méthyl-2-thiazolyl) ; le 2- zolo[3. 



  (1-méthyl-3-pyrazolyl)-carboxamide le 2- 3, méthyl-2-thiazolyl) ; F. 276-279'C ; le 2- 3, 4-thiadiazolo3, (4, S-diméthyl-2-thiazolyl) ; F. 330-332 C ; le 2- (5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamide ; 

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2-a]ple2- (4-pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6N- (2-benzothiazolyl)-carboxamide ; 
 EMI24.1 
 le 2-rnoupholino-5-oxo-5H-l. 3. 



  (4-méthyl-2-thiazolyl) ; F. 259-261 C ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-   (2-benzothiazolyl)-carboxamide   ; F. 380-385 C avec décomposition ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[   2-a]pyrimidine-6-N-   (4,   5-diméthyl-2-thiazolyl) -carboxamide   ; F. 325-328 C ; 
 EMI24.2 
 le 2-morpholino-5-oxo-5H-1. 3, (5-chloro-2-thiazolyl) ; F. 279-281"C ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 
3, 4-thiadiazolo(l-méthyl-3-pyrazolyl)-carboxamide ; F. 277-279 C ; le 2- (pyrrolidine-l-yl)-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide ; le 2-pipéridino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide ; F ; 249-250 C ; 
 EMI24.3 
 le 2- pyrimidine-6-N- ;

   F. 264-266 C ; le 2- pyrimidine-6-N- ; le 2-morpholinométhyl-5-oxo-5H-1, 6-N- ; le 2- ine-6-N- (l-méthyl-3-pyrazolyl) ; et le 2- 3, 4-thiadiazol- [3, EXEMPLE 5 On fait réagir 5 g de 2-amino-S-morpholino-l, thiadiazole avec 6, 2 g de (l-éthoxy-éthylidène)-malonate de diéthyle dans 40 ml de diglyme à   150"C   durant 20 h. Après son refroidissement, on élue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et l'on extrait à l'acétate d'éthyle ; après évaporation à siccité sous vide, on purifie le résidu sur une colonne de    5i02   en utilisant comme éluant un système 98 : 2 de chloroforme/méthanol.

   Une cristallisation à partir d'oxyde d'isopropyle donne 2,6 g de 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H- 
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 l, 3, 4-thiadiazolo 

 <Desc/Clms Page number 25> 

    [3, 2-a] pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle(F.     196-198 C), que   l'on fait réagir avec 2,25 g de 2-amino-pyridine dans 130 g d'acide   polyphosphoriquc   tout en agitant à   1200C   durant 4 h. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 35%, on filtre le précipité et on le lave à l'eau, ce qui donne 1, 9 g de 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a]-   pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide,   F.   285-2870C.   



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : le   7-méthyl-5-oxo-5H-1,   3, 4-thiadiazolo   2-a]pyrimidine-6-N- (2-     pyridyl)-carboxamide   ; le 2, 57diméthyl-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2,-a]pyrimidine-6-N-(2-   pyridyl)-carboxamide   ; le 2-éthyl-7-méthyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-   (2-pyridyl)-carboxamide   ; le 7-méthyl-2-méthylthio-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-   6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ;    le   2-benzy1thio-7-méthyl-S-oxo-SH-l,   3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine- 6-N-(2-pyridyl)-carboxamide ; 
 EMI25.1 
 le 2-méthoxyméthyl-7-méthyl-5-oxo-5H-13, midine-6-N- le 2-éthoxyméthyl-7-méthyl-S-oxo-SH-l, 3, 4-thiadiazolc dine-6-N- ;

   le 7-éthyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolct3, carboxamide ; le 7-méthyl-2- pyrimidine- 6-N- F. 253-255 C le 7-éthyl-2- 6-N- ; le 7-méthyl-2- 6-N- F. 255-2560Ci. le 2-N, N-diéthylamino-7-méthyl-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- ; le 2-N, 4-thiadiazolo[32-a]pyrimidine-6-N- ; le 2-N, 32-a]pyrimidine-6-N- ; 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 le 7-nthyl-2- 3, pyrjmidine-6-n- ; le 7-méthyl-2- [3, 2-a] ; le 7-méthyl-2-morpholino-S-oxo-SH-l, 6-N- ; le 7-méthyl-2-pipéridino-S-oxo-SH-l, 3, 4-thiadiazolo[3, 6-N- ; le 7-méthyl-2- 3, pyrimidine-6-N- le 7-méthyl-2- pyrimidine-6-N- ; le 7-méthyl-2- [3, 2-a] ; le 2- [3, 2-a] ; le 7-méthyl-2- 3, 4-thiadiazolo- [3, ; le 7-méthyl-2-morpholinométhyl-5-oxo-5H-13, -a]pyrimidine-6-N- le 7-méthyl-2- 3, 4-thiadiazolo[3, pyrimidine-6-N- 60C ;

   le 7-éthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo 6-N- le 7-éthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, pyrimidine- 6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-2- [3, le 7-méthyl-2- 3, diazolo le 2- zolo le 2- 3, 4-thiadiazolo[3 le 7-méthyl-2- dine-6-N- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimi-   dine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide,   F. 251-254 C ; 
 EMI27.1 
 le 7-méthyl-5-oxo-5H-l, thiazolyl)-carboxamide ; le 2, 7-diméthyl-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-2- 3, 4-thiadiazolo- [3, 2-a] ; et le 7-méthyl-2- 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- EXEMPLE 6
On fait réagir 10 g de 2-amino-5-(2-méthyl-morpholino)- 1,3, 4-thiadiazole avec 11, 3 g d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle durant 30 min   a   120 C.

   Après le refroidissement du mélange réactionnel, on fait cristalliser celui-ci à partir d'oxyde d'isopropyle, ce qui donne 16,4 g de N-[5-(2-méthyl-morpholino)-1, 3,4-thiadiazol- 2-yl]-amino-méthylène-malonate de diéthyle (F   89-91"C),   que l'on traite par 6,9 g d'acide polyphosphorique et 27,15 g de    POCI   tout en agitant durant 30 min à 120 C. 



   Après son refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, puis on neutralise la solution avec NaOH à 35%. On filtre le précipité et on le lave   à l'eau jusqu'à   
 EMI27.2 
 neutralité. Une cristallisation à partir de Cl/oxyde'd'isopropyle donne 12, 5 g de X2-méthyl-morpholino)-5-oxo-5H-1.,    CH2CIZ[3,   2-a] pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (F.   189-1910'C),   que l'on fait réagir avec 11,2 g de 2-amino-pyridine dans 625 g d'acide polyphosphorique (320 g de   H3P04 à 99%   et 305 g de    P205).   tout en agitant à   1200C   durant 8 h. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation par NaOH à 35%, on obtient une solution que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. 



   On lave à l'eau la phase organique, puis on l'évapore à siccité sous vide. Une cristallisation à partir de CH2Cl2/méthanol 
 EMI27.3 
 donne 7, 6 g de 2- 3, [3, 2-a] F. 263-265 C ; RMN : 1, 33 (d) (3H, CH), 3, 00-4, 4 (m) (7H, protons de morpholine), 7, 6 (m) (2H, protons de pyridyle en C-3 et C-5), 8, 4 (m) (2H, protons de pyridyle en C-2 et C-6), 9 0 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 (s) (H, proton en C-7). 



  En procédant façon analogue, on prépare les suivants le 2- 3, 4-thiadiazolo 2, alpyritnidine- 6-N- ; le 2- 3, 4-thia dine-6-N- ; le 2- roidine-6-N- ; le 2- dine-6-N- ; le 2- dine-6-N- ; le 2- 3, 3, midine-6-N- ; le 2- dine-6-N- le 2- dine-6-N- le 2- pyrimidine-6-N- ; le 2- pyrimidine-6-N- F. 272-2730C,, RMN (CDC13 (d) (6H, deux-CH) ; 2, (m) (2H, protons axiaux de morpholinyle en C-3 et C-5) ; 3, 73 (m) (4H ; protons équatoriaux de morpholinyle en C-3 et C-5 ; protons équatoriaux de morpholinyle en C-2 et C-6) ; 7, proton de pyridyle en C-5) ; 8, 0-8, 4 (m) (2H, protons de pyridyle en C-3 et C-4), 8, 60 (bd) (1H, proton de pyridyle en C-6), 82 (s) (1H, proton en C-7), 12, 45 (bs) (1H,-CONH-) le 2- 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- le 2- py le 2- 3, pyrimidine-6-N- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 le 2- (cis-2b-diméthyl-norpholjn pyrimidine ;

   le 2- [3, 2-a]pyrimidine-6-N- le 2- [3, 2-a] ; le 2- [3, le 2- 3, [3, Z-a]pyrimidine-6-N- ; le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, N- ; F. 306-308 C ; le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-l, 3, N- ; le 2- 3, midine-6-N- F. 325-330oC (décomposition) ; le 2- 3, midine-6-K- F. 365-370 C le 2- 3, pyrimidine-6-N- F. 338-340oC (décomposition) ; le 2- pyrimidine-6-N- ; le 2- pyrimidine-6-N- ; le 2- 4-thiadiazolo3, 6-N- ;

   F. 318-320oC ; le 2- 4-thiadiazolo 6-N- le 2- 4-thiadiazolo 6-N- ; le 2- 4-thiadiazolo 2-a] 6-N- le 2- (4-pyridyl-N-oxyde)-5-oxo-5H-13, 6-N- ; et 

 <Desc/Clms Page number 30> 

   (2-méthyl-morpholino) -5-oxo-5H-lEXEMPLE 7   
On fait réagir 1,5 g de   2-thiomorpholino-5-oxo-5H-   1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide avec de l'acide peracétique obtenu à partir de 0,5 g de    H202   à 36%. et de 70 ml d'acide acétique à la température ambiante durant 1 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, on neutralise avec   NaHCO et   extrait avec du chloroforme. On lave la solution organique avec    H20,   puis on l'évapore à siccité sous vide.

   Une cristallisation à partir de CH2Cl2/méthanol donne   0,   8 g de   2- (thiomorpholino-l-oxyde)-   5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo    (3,   2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, F.   325-330 C   (avec décomposition) ;    MN (CDC13 +CF3COOD) & ppm :   3,30 (m) (4H, protons de thiomorpholinyle en C-2 et C-6), 4,00-4, 70 (m) (4H, protons de thiomorpholinyle en C-3 et C-5), 7,70 (m) (2H, protons de pyridyle en C-3 et   C-5),   8,44 (m) (2H, protons de pyri- 
 EMI30.1 
 dyle en C-4 et C-6), 9, 11 (s) (1H, proton en ). 



  En procédant de façon on prépare le composé suivant : le 2- midine-6-N- EXEMPLE 8
On fait réagir 1,3 g de   2-thiomorpholino-5-oxo-5H-   1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxyamide avec 1,6 g d'acide   m-chloroperbenzoíque   dans 50 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante durant 3 h.

   On lave la solution organique avec une solution à 5% de NaHC03 puis avec de l'eau ; après 
 EMI30.2 
 évaporation à siccité sous vide, une cristallisation b partir de donne 0, 7 g de 2- 5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3, F.   365-370 C   (décomposition) ;
En procédant de façon analogue, on prépare le composé suivant : 
 EMI30.3 
 le 2- 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- EXEMPLE 9
On fait réagir 4 g de   2-   (4-nitro-phényl)-5-oxo-5Hl, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 

 <Desc/Clms Page number 31> 

   préparé   selon l'exemple 2, avec 22, 5 de de SnC12.    2H20   dans 16 ml de   BCI à 37%   et 56 ml d'acide acétique tout en agitant   : à 60"C durant   8 h.

   Après son refroidissement, on filtre le précipité et on le lave à l'acide acétique, puis on le met en suspension tout en agitant dans NaOH 2N. On filtre le produit, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis on le fait cristalliser à partir de   dioxanne/éthanol,   ce qui donne 1, 7 g de 2-(4-amino-phényl)-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo- [3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, F 290-293 C ; RMN (d6 de   DMSO)        ppm : 6,28 (bs)   (2H) -NH2),   6, ïO (bd) (2H, protons de phényle en C-3 et C-5), 7, 16 (m) (1H, proton de pyridyle en C-5), 7, 68 (bd)   (2H,   protons de phényle en C-2 et C-6) ; 7, 84 (m) (1H, proton de pyridyle en C-4), 8,20-8, 40 (m) (2H, protons de pyridyle en C-3 et C-6), 8,84   (s.) (lH,   proton en C-7), 11, 40 (bs) (1H,-CONH-). 



   Eh procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : le 2- (3-amino-phényl)-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6N-(2-pyridyl)-carboxamide ; 
 EMI31.1 
 le 2- N- ; et le 2- midine-6-N- EXEMPLE 10 On fait réagir 1, 5 g de 2- 1, 3, 4-thiadiazol (2-amino-phényl)-5-oxo-5H-1, 3, 4-tniadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-préparé selon l'exemple 9, dissous dans 20 ml de   diméthylformamide,   avec 4 ml d'anhydride acétique en présence de 2 ml de pyridine à la température ambiante durant 20 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et l'on filtre le précipité qu'on lave à l'eau. 



  Une cristallisation à partir de diméthylformamide/méthanol donne 1,2 g 
 EMI31.2 
 de 2- pyri- (4-N-midine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide. 



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : 
 EMI31.3 
 le 2- pyrimidine-6-N- ; 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 le 2- (2-i%'-accityl-anino-phC-nyl)-5-oyo-511-1, pyrimjdine-6-N- ; le 2- midine-6-N- ; et le 2- 4-thiadiazolo- [3, 2-a] EXEMPLE 11 On traite 2 g de 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo midine-6-N- en suspension dans 500 ml de dioxanne chaud, sous agitation avec un léger excès de   HCl   gazeux dissous dans du dioxanne durant 1 h. Après son refroidissement, on filtre le précipité et on le lave avec du dioxanne, ce qui donne 2,1 g de chlorhydrate de 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo   2-a]pyrimidine-     6-N- (2-pyridyl)-carboxamide   ; F. >   300 C   avec décomposition. 



   En procédant de façon analogue, on prépare les composés suivants : 
 EMI32.2 
 le chlorhydrate de 2-méthyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazol 2-a]pyrimidine-6-N- ; le chlorhydrate de 2- 2-a]pyrimidine-6-N- ; le chlorhydrate de 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazol {3, pyrimidine-6-N- ; le chlorhydrate de 2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo3, pyrimidine-6-N- ; et le chlorhydrate de 2- 3, pyrimidine-6-N- EXEMPLE 12
On fait réagir   2, 25   g de 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo-   [3,   2-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, préparé selon l'exemple 1, avec 1,95 g de 4-chloro-aniline dans 250 ml de xylène à la température du reflux, durant 18   h,   en effectuant une lente distillation du solvant. Après son refroidissement, on filtre le précipité et on le lave à l'éther-oxyde d'isopropyle.

   Une cristallisation à partir d'éthanol donne.    1,   55 g de 5-oxo-5H-1, 3,   4-thiadiazolo[3, 2-a]pyrimi-   dine-6-N- (4-chloro-phényl)-carboxamide. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



   En procédant de façon analogue, on prépare les   COp05 {S   suivants : le   5-oxo-515-1,   3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-méthoxy-   phényï)-carboxamide   ; le 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(4-fluoro-phényl)carboxamide ; le   2- (3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,   3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (4-chloro-phényl)-carboxamide ; 
 EMI33.1 
 le 2- 3, 4-thiadiazolo[3, (3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,(4-méthoxy-phényl)-carboxamide ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (4-chloro-phényl)-carboxamide ; et le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazol 2-a]pyrimidine-6-N- (4-méthoxy-phényl)-carboxamide. 



  EXEMPLE 13
On fabrique comme suit des comprimés, pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active : Composition (pour 10 000 comprimés) 
 EMI33.2 
 2- 3, 4-thiadiazolo pyrimidine-6-N- 500 g Lactose 710 g Amidon de mais 237,5 g Poudre de talc. 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g 
 EMI33.3 
 On mélange le 2- 3, 4-thiadiazolo- [3, 2-a] le lactose et la moitié de l'amidon de maïs ; on refoule ensuite le mélange à travers un tamis de 0, 5 mm d'ouverture de maille. On met 18 g de mais en suspension dans 180 ml d'eau chaude. On utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche les granules, on les brpie sur un tamis de 1,4 mm, puis l'on ajoute la quantité restante d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on mélange avec soin et l'on traite pour obtenir des comprimés, en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre. 



   En opérant de façon analogue, on prépare des comprimés ayant la même composition, mais contenant comme substance active l'un des composés suivants : 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 le   5-oxo-5H-l,   3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)carboxamide, 
 EMI34.1 
 le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, (2-pyridyl)-carboxamide et le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, pyrimidine-   3, 4-thiadiazolo6-N- (2-pyridyl)-carboxamide.    



  EXEMPLE 14
On fabrique comme suit des comprimés, pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active : Composition (pour 10 000 comprimés) 
 EMI34.2 
 2- 3, 4-thiadiazol- [3, 2-a] 500 g Lactose g Amidon de mais 5 g Poudre de talc 37, 5 g Stéarate de magnésium 15 g On mélange le 2- 3, 4thiadiazolo le lactose et la moitié de l'amidon de mais. On refoule ensuite lé mélange à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille. On met 18 g d'amidon de maïs en suspension dans 180 ml d'eau chaude. On utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche les granules, on les broie sur un tamis de   1,   4 mm d'ouverture de maille, puis l'on ajoute le reste de l'amidon, du talc et du stéarate de magnésium, on mélange avec soin et traite pour obtenir des comprimés, en utilisart des poinçons de 8 mm de diamètre. 



   En procédant de façon analogue, on prépare des comprimés ayant la même composition, mais contenant comme substance active l'un des composés suivants 
 EMI34.3 
 le 2-thiomorpholino-l, pyrimidine-6-N- ; et le 7-méthyl-2- (3-pyridyl)-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimi-   dine-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide.

Claims

REVENDICATIONS 1 - Composé qui est un dérivé de type carboxamido de 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) EMI35.1 [dans laquelle EMI35.2 R1 : a) un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C. à C6 i D non substitué ou substitué par un groupe alcoxy en C, à C, ;

EMI35.3 jazz b) R n vaut 0, 1, 2 ou 3 et chacun ----- 5---- EMI35.4 ces symooies K4 et K-represern-e d'hydrogène ou un groupe alkyle en C., à C-, bien R4 et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau N-pyrrolidinyle non substitué ou un noyau pipéridino. mor- EMI35.5 r-1 (0) dans laquelle m vaut 0. pholino, N-pipérazinyle ou \-i w----- EMI35.6 ou z, les noyaux non SUDS1cues ou étant substitués par un ou deux groupes alkyle en le i 6 noyau N-pipérazinyle étant non substitué ou bien substitué par un substituant choisi parmi un groupe alkyle en C. à et 1 6 pyridyle ;

c) un groupe trihalogénométhyle ou R6-S(O) -, où p vaut Op 1 ou 2, EMI35.7 et représente un groupe alkyle en ou le noyau 6 t 6 phényle n'étant pas substitué ou étant substitué par un substituant choisi parmi les halogènes, un groupe alkyle en C1 à C6 et un EMI35.8 groupe alcoxy en ou 1 b d) un non substitué noyau pyridyle, N-oxyde de pyridyle ou thiényle un noyau phényle non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C. à C,, alcoxy en C1 à C6, hydroxyle, formyloxy, alcanoyloxy en C2 à C8, nitro, amino, formylamino, alcenoylamino en C2 à C8 et dialkyl (en C. à C6) -amino ;

<Desc/Clms Page number 36> EMI36.1 représente un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle en C, à C6 ; '16 RZ R3 représente : Z !') un noyau phényle, non substitué ou bien substitué par un ou EMI36.2 deux substituants choisis indépendamment parmi un groupe alkyle en C à C en CI et un atome d'halogène b') un noyau ou hétérobicyclique insaturé, contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe EMI36.3 alkyle en CI et un groupe alcoxy en C.

16 i 6 ou en ce qu'il est un sel pharmaceutiquement acceptable du composé ci-dessus.
2-Dérivé de type carboxamido, caractérisé en ce que le composé répond à la formule (1) de la revendication 1, dans laquelle : R. représente a") un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-à C-, alkylthio en C. à C-, benzylthio, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ou di (alkyl en C-à C4) amino ; ou b") un noyau N-pyrrolidinyle non substitué ; un noyau morpholino ou pipéridino, non substitué ou bien substitué par un groupe alkyle EMI36.4 en un noyau N-pipérazinyle substitué par un substituant choisi parmi un groupe alkyle en C. à et C1 ou C2 ; oupyridyle ; ou c") un noyau pyridyle ou pyridyl-N-oxyde non substitué ;

ou un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de chlore ou de fluor et un groupe méthyle ; ou EMI36.5 d") un noyau-N où m vaut 0, 1 ou 2 ; EMI36.6 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en CloU R3 est un noyau benzothiazolyle non substitué ; un noyau l- en C. à C4) pyrazolyle ; ou un noyau thiazolyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi un groupe méthyle et un atome de chlore ; ou ce dérivé est un sel pharmaceutiquement acceptable du composé ci-dessus. <Desc/Clms Page number 37> EMI37.1
3 de type carboxa:nido ce qu'il répond à la formule (I) selon la revendication 1 [dans laquelle représente a"') un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bill) un noyau N-pyrrolidinyle non substitué un noyau pipéridino ou morpholino, qui ne sont pas substitués sont substitués par un groupe alkyle en & C ou un noyau N-pipérazinyle substitué par un substituant choisi parmi un groupe alkyle en C. à C3, et pyridyle ou c"') un noyau pyridyle ou pyridyl-N-oxyde non substitué ; ou EMI37.2 d"') un noyau S (o), où m vaut 0, 1 ou 2 ; Li m EMI37.3 R2 un atome d'hydrogène ou un groupe ; R3 un noyau benzothiazolyle non substitué ; pyrazolyle ; ou un noyau thiazolyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles] ou le composé est acceptable du ci-dessus.
4-Dérivé de type carboxamido, caractérisé en ce qu'il est choisi dans l'ensemble constitué par : le 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo carboxamide ; le 5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo carboxamide ; le 2- (2-benzothiazolyl)-carboxamide ; le 2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazol {3, 2-a] (2-benzothiazolyl)-carboxamide le 2-morpholino-5-oxo-5H-1, (2-thiazolyl)-carboxamide ; le 2-méthyl-5-oxo-5H-I, 3, 4-thiadiazolo[3, -N- pyridyl)-carboxamide le 2-morpholino-5-oxo-5H-l, 3, (2-pyridyl)-carboxa'nide le 5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazol 2-a]pyrimidine-6-N- zolyl)-carboxamide ; <Desc/Clms Page number 38> le 2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ; le 2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ;

le 2- (4-pyridyl)-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine-6-N- (2-thiazolyf) -carboxamide ; le 2- (2-méthyl-morpholino)-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimi- dine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ; EMI38.1 le 2- 3, pyrimidine-6-N- ; le 2- 2-a] (4-méthyl-2-thiazolyl) ; le 2- (2-méthyl-morpholino)-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo 2-a]pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide ; le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ; le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazol 3, 2 -a] pyrimi. dine- 6-N- (2-pyridyl)-carboxamide ; EMI38.2 le 7-méthyl-2-morpholino-5-oxo-SH-l 6-N- ; le 7-méthyl-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo pyridyl)-carboxamide ;

le 7-méthyl-5 3, 4-thiadiazolo th ; le 2- 6-N- le 2- 3, dine-6-N- ; le 2-thiomorpholino-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo[3 2-a]pyrimidine-1 (2-thiazolyl) -carboxarnide ;. le 7-méthyl-2- (3-pyridyl)-5-oxo-5H-l, 3, 4-thiadiazolo3, 2-a] pyrimidine- 6-N- (2-pyridyl)-carboxamide; EMI38.3 le pyrimidine- 7-mét6-N- (2-thiazolyl)-carboxamide; le le 2-(thiomorpholino-1,1-dioxyde)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]- pyrimidine-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide ; <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1 le 2- pyri idine-6-N- idej ou en ce qu'il s'agit d'un sel pharmaceutiquement acceptable'd'un composé ci-dessus.
5 - Procédé pour la preparation d'un composé de formule (1), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) EMI39.2 EMI39.3 z [dans laquelle : R. et R2 sont comme définis à la revendication 1, et R7 est un groupe carboxyle ou un dérivé réactif d'un groupe carboxyle avec un composé de formule (III) H2N-R3 (III) [dans laquelle R3 est comme défini à la revendication 1] et, si on le désire, on transforme un composé de formule (1) en un autre composé de for- mule (1) et, éventuellement ou en variante, on transforme si on le désire un composé de formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, éventuellement ou en variante,

on obtient à partir d'un sel le composé libre de formule (I) correspondant et, éventuellement ou en variante, on sépare si on le désire un mélange d'isomères en les isomères individuels.
6-Composition pharmaceutique à effet analgésique et anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle contient un véhicule ou diluant, ou bien un véhicule et un diluant ; convenable, et, comme substance active, un composé répondant à la formule. (I) de la reven- dication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.