BE902818A - Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs - Google Patents

Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs Download PDF

Info

Publication number
BE902818A
BE902818A BE0/215301A BE215301A BE902818A BE 902818 A BE902818 A BE 902818A BE 0/215301 A BE0/215301 A BE 0/215301A BE 215301 A BE215301 A BE 215301A BE 902818 A BE902818 A BE 902818A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
benzimidazolylsulfinylmethyl
alkyl
radical
formula
Prior art date
Application number
BE0/215301A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848417272A external-priority patent/GB8417272D0/en
Priority claimed from GB848417271A external-priority patent/GB8417271D0/en
Priority claimed from GB848419738A external-priority patent/GB8419738D0/en
Priority claimed from GB848424347A external-priority patent/GB8424347D0/en
Priority claimed from GB848424345A external-priority patent/GB8424345D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of BE902818A publication Critical patent/BE902818A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule I où les différents symboles ont des significations telles que le composé soit par exemple le 2-(2-pyridinylméthyl-sulfinyl)benzoxazole, le 2-(4-méthoxy-3, 5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(4-méthoxy-3, 5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole, le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl) benzoxazole, le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl) benzoxazole-5-carboxylate de méthyle. Ces composés exercent une prévention ou inhition de la sécrétion d'acide gastrique chez les animaux et donc sont indiqués dans le traitement de l'ulcère peptique, duodénal ou gastrique, ainsi que la duodénite, la régurgitation et autres.

Description


  Nouveaux composés polycycliques hétérocycliques pharma-

  
cologiquement actifs La présente invention concerne de nouveaux composés, des procédés pour les préparer et les compositions pharmaceutiques les contenant.

  
Divers benzothiazole-2-sulfinamides sont

  
connus comme accélérateurs de vulcanisation, par exemple d'après les brevets EUA 2.585.155 et 3.541.060,

  
les brevets français 1.003.821 et 2.037.001 et la demande publiée de brevet allemand OS 1.949.615. Différents 2-(pyridylméthylsulfinyl)benzimidazoles sont connus comme agents pharmaceutiques d'après les demandes de brevets européens n[deg.] 5129 et 80602 et la demande de brevet anglais 2.134.523, tandis qu'un certain nombre de 2-(hétérocyclométhylsulfinyl)benzimidazoles sont décrits dans le brevet suisse 623.582, la demande de brevet allemand OS 2.548.340 et le brevet français 2.392.021.

  
La présente invention a pour objet les composés de formule I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis un hé-térocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons,

  
x représente 3, 4 ou 5,

  
n représente 0, 1 ou 2,

  
X représente 0, S ou NR15'

  
 <EMI ID=4.1> 
-COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement substitué par -OCOR,

  
R représente un atome d'hydrogène ou radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle à leur tour étant éventuellement substitués par alcoyle,

  
avec la restriction que i) Rc ne représente pas un

  
 <EMI ID=5.1> 

  
une entité nucléophile azotée portée par un radical ary-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
représente un radical alcoyle non substitué, iii) lors-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit a) par un radical amino substitué ou non substitué, soit b) par un radical N-oxydo et iv) lorsque X repré- <EMI ID=8.1> 

  
titué par un radical pipéridino éventuellement alcoylou halo-substitué,

  
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
L'invention a aussi pour objet des composés de formule 1 échappant à la restriction ii) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables à utiliser comme agents pharmaceutiques, et échappant aux restrictions i) et ii) à utiliser pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique.

  
L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I,ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui comprend a) l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI, 
 <EMI ID=9.1> 
 <EMI ID=10.1> 

  
dessus, b) la préparation d'un composé de formule I où X re- <EMI ID=11.1> 

  
sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
peut représenter un atome d'hydrogène,et Z représente un radical partant approprié,ou c) la préparation d'un composé de formule I portant un <EMI ID=14.1> 

  
et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la conversion du composé résultant de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou réciproquement.

  
Au procédé a), l'oxydation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, le chloroforme ou un mélange de ceux-ci. La réaction est exécutée de préférence au-dessous de la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
oxydants appropriés pour la réaction sont des peracides, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque, ou l'hydroperoxyde de t-butyle en présence d'un catalyseur approprié, par exemple l'acétylacétonate de vanadyle.

  
Au procédé b), le radical partant approprié peut être, par exemple un halogène et la réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base et à une température d'environ 15 à 30[deg.]C.

  
Au procédé c), la réduction sélective peut, par exemple, être exécutée par voie chimique dans des conditions basiques, par exemple au moyen d'hydrazine et de nickel de Raney, mais est de préférence exécutée

  
 <EMI ID=16.1> 

  
talytique et d'éthanol comme milieu de réaction.

  
Les composés de formule VI peuvent être obtenus suivant des procédés connus, par exemple par réaction d'un composé de formule VII,

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
avec un composé de formule VIII,

  
Z-Rc VIII où Rc est tel que défini ci-dessus et

  
Z représente un radical partant approprié, par exemple un halogène (le chlore).

  
La réaction peut être exécutée dans un solvant approprié, par exemple le N,N-diméthylformamide, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium.

  
Les composés des formules VII et VIII sont connus ou bien peuvent être obtenus à partir de composés connus suivant des techniques elles-mêmes connues. La préparation des composés de départ pour les réactions ci-dessus est décrite plus en détail dans la demande

  
de brevet anglais n[deg.] 85/09406.

  
Les composés de formule I et les intermédiaires permettant de les obtenir peuvent être isolés de leur mélange de réaction suivant des techniques classiques.

  
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels formés avec des acides inorganiques ou organiques appropriés, par exemple avec un acide halogénhydrique, l'acide sulfurique, un acide alcanesulfonique, l'acide tartrique ou l'acide citrique. L'invention a en outre pour objet, lorsque le composé de formule I porte un radical -COOH ou un autre radical acide, les sels formés avec des bases inorganiques ou organiques appropriées,par exemple les sels d'ammonium, de métaux alcalins, de métaux

  
 <EMI ID=19.1> 

  
zimidazole est lui-même acide et peut former des sels avec des bases appropriées telles que ci-dessus.

  
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles parce qu'ils exercent un effet pharmacologique chez les animaux, en particulier parce qu'ils préviennent ou inhibent la sécrétion d'acide gastrique, par exemple lors de l'épreuve exposée dans Am.J.Physiol., 1982, 243(6), G505-
510. Les composés de formule I sont utiles aussi comme intermédiaires pour la synthèse d'autres agents chimiques.

  
Les nouveaux composés sont donc indiqués pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et/ou pour le traitement d'affections impliquant normalement une sécrétion exagérée d'acide gastrique, par exemple l'ulcère peptique, duodénal, gastrique ou récurrent, la dyspepsie, la duodénite, le syndrome de Zollinger-Ellison, la régurgitation et le traitement de l'hémorragie, par exemple consécutive

  
à une érosion d'ulcères dans le tractus gastro-intestinal supérieur, spécialement lorsqu'un vaisseau sanguin important n'est pas impliqué. Les composés peuvent être utilisés aussi pour le traitement de la gastrite ou de la dyspepsie associée à l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdaux, pour la prophylaxie de l'hémorragie gastro-intestinale consécutive

  
à l'ulcère de stress chez des patients gravement malades ou brûlés, pour la prophylaxie de l'hémorragie récurrente chez les patients atteints d'ulcères peptiques hémorragiques, avant l'anesthésie générale chez les patients offrant un risque de syndrome d'aspiration acide (syndrome de Mendelson) et afin d'atténuer le risque d'hémorragie chez les patients manifestant de la leucémie, un syndrome de rejet de greffe ou une insuffisance hépatique grave. Les affections ci-dessus peuvent être traitées indépendamment du fait qu'elles sont ou non associées à un excès de sécrétion d'acide gastrique.

  
Des posologies qui peuvent être mentionnées sont:
a) une dose élevée initialement, par exemple pendant 2 à 4 semaines,suivie d'un traitement d'entretien à dose plus faible après amélioration de l'état, par exemple après guérison de l'ulcère, b) comme en a) ci-dessus, mais avec un traitement d'entretien faisant appel à un agent cytoprotecteur, par <EMI ID=20.1>  c) un traitement combiné associant une faible dose du composé de l'invention à une dose faible et bien tolérée d'un agent cytoprotecteur et/ou d'un antiacide, d) une administration intermittente, par exemple un jour sur deux,qui peut convenir comme traitement d'entretien.

  
Pour les applications ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le traitement choisi. Néanmoins, des résultats satisfaisants sont en général obtenus

  
 <EMI ID=21.1>  .1982, 243 (6), G505-G510. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 1 à 3000 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg et plus avantageusement d'environ 10 à 200 mg, et peut être administrée en doses partielles 1 à 6 fois par jour ou sous forme à dégagement lent. Ainsi, des formes dosées unitaires convenant pour l'administration comprennent env.iron 1,0 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant, excipient ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide.

  
Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables offrent l'avantage d'être plus facilement absorbés,ou d'être moins irritants pour le tractus gastro-intestinal,ou d'avoir moins d'effets secondaires toxiques ou d'être plus actifs ou plus stables à l'égard de l'acidité gastrique lorsqu'ils sont administrés par ingestion que les composés d'une structure analogue.

  
L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de préférence séparé du radical SO par 4 ou plus avantageusement 3 ou 2 atomes et ceux-ci sont de préférence des atomes de carbone. L'atome nucléophile qui fait partie du radical Rc est de nature à pouvoir exprimer son caractère nucléophile dans les conditions physiologiques normales, par exemple à un pH d'environ 7,4 à l,et est dans ces conditions plus nucléophile que l'eau. L'atome nucléophile est de préférence aussi basique et le degré de protonation de l'atome nucléophile se trouve en relation avec le pH. Néanmoins,

  
il doit toujours exister une population sensible d'atomes nucléophiles non protonés, même à bas pH.

  
Des atomes nucléophiles particuliers qu'on peut mentionner sont notamment l'atome d'oxygène

  
de l'oxyde de pyridine ou de l'hydroxylphénolique, l'atome de soufre d'un thioéther ou d'un thiophénol

  
ou bien d'un précurseur de ceux-ci, par exemple un thioester. La Demanderesse préfère toutefois que l'atome nucléophile soit un atome d'azote nucléophile
(lequel atome d'azote ne porte pas de charge). La Demanderesse préfère en particulier que l'atome d'azote nucléophile existe sous la forme d'une oxime, d'une hydrazine, d'une pyridine ou plus avantageusement d'un radical amine. Le radical amine peut éventuellement

  
 <EMI ID=22.1> 

  
tels que définis ci-dessus,et est de préférence porté par un cycle aromatique, par exemple par un cycle benzénique.

  
Des radicaux Rc qu'on peut mentionner sont

  
 <EMI ID=23.1> 

  
qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V,
 <EMI ID=24.1> 
 
 <EMI ID=25.1> 
 et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut repré-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle, ou

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ils sont unis,peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
différents, représentent chacun un atome d'hydrogène

  
ou radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou par =0, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, ou bien

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle

  
 <EMI ID=33.1> 

  
saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou

  
 <EMI ID=34.1> 

  
A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle,

  
Y représente N ou C,

  
lorsque Y représente N, W représente 0 et lorsque

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle.

  
La Demanderesse préfère qu'au moins l'un

  
 <EMI ID=37.1> 

  
atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de chlore ou de fluor.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
carbone, la Demanderesse préfère que ce radical contienne jusqu'à et y compris 10 et de préférence jusqu'à et y compris 6 atomes de carbone.

  
La Demanderesse préfère particulièrement que

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'azote auquel ils sont unis forment un cycle, celui-ci peut contenir un autre atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre. La Demanderesse préfère que le cycle soit un cycle pipéridino ou morpholino.

  
La Demanderesse préfère que le cycle A soit aromatique. Des exemples de cycles A qu'on peut citer sont les cycles de thiophène, de pyrazole et de préférence de pyrimidine ou de pyridine.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
de façon évidente pas être supérieur au nombre des positions accessibles pour la substitution sur le cycle A.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
prése.nte un ester, la Demanderesse préfère qu'il soit issu d'un alcool en Cl à C6, par exemple d'un alcanol.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
amide, celui-ci peut être, par exemple un amide non substitué ou un mono- ou dialcoylamide.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sont notamment les atomes d'hydrogène ou radicaux méthoxycarbonyle, phénylcarbonyle, méthyle, chloro, méthoxy,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
chaîne -CH=CH-CH=CH-.

  
La Demanderesse préfère que y représente 0 et

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
plus avantageusement représentent tous H.

  
Des radicaux Rc non cycliques spécifiques

  
 <EMI ID=51.1> 

  
les atomes d'hydrogène et radicaux méthyle, chloro, propyle, méthoxy et butyle.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels ils sont unis forment un cycle, la Demanderesse préfère que ce cycle soit un cycle pipéridino, par exemple N-méthylpipéridino.

  
Des significations spécifiques pour X sont NH, 0, S, Nacétyle, NCH20COt-butyle, NCOOéthyle et Nméthyle.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
acétyle.

  
L'invention a pour objet les groupes spécifiques ci-après de composés de formule I,

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle ou -COOH ou ester de celui-ci,

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle , 
 <EMI ID=59.1> 
 <EMI ID=60.1> 

  
ci-dessus et

  
Xc représente NH, Nalcoyle Cl à 6,0 ou S, d)

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle: RdS(O) - ou -COOH ou ester de celui-ci, ou deux adjacents d'entre Rld, R2d' R3d et R4d peuvent, outre avoir les significations ci-dessus, former con-

  
 <EMI ID=63.1> 

-N=CH-CH=CH-,

  
x, n et Xd sont tels que définis ci-dessus,

  
m représente 1 ou 2,

  
Rd représente un radical alcoyle éventuellement substitué par phényle qui à son tour est éventuellement substitué par alcoyle,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, ou

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1>  ou

  
 <EMI ID=67.1> 

  
auquel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants Rld et

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou = 0, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle,

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
vent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle, alcanoyle, RdS(O)n-, ou -COOH ou ester de celui-ci, ou

  
 <EMI ID=71.1> 

  
outre avoir les significations ci-dessus, former conjointement une chaîne -(CH-) -, -CH=CH-CH=CH- ou

-N=CH-CH=CH-,

  
x, n, Xd et Rd sont tels que définis ci-dessus,

  
p représente 0, 1 ou 2,

  
Y représente N ou C,

  
 <EMI ID=72.1> 

  
et lorsque Y représente C, alors W représente -OH ou <EMI ID=73.1>  <EMI ID=74.1>  éventuellement substitué par phényle, phényle ou cycloalcoyle,

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
sont tels que définis ci-dessus,

  
R9f représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuellement être substitué par phényle,le phényle étant à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou

  
 <EMI ID=77.1> 

  
les atomes de carbone du cycle benzénique auxquels l'atome d'azote et R8f sont unis, forment un cycle saturé de 4 à

  
8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes,

  
g)

  

 <EMI ID=78.1> 


  
où A représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre,

  
 <EMI ID=79.1> 

  
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou ra-dical alcoyle ou cycloalcoyle dont chacun peut éventuellement être substitué par phényle, le phényle étant

  
à son tour éventuellement substitué par alcoyle, ou

  
 <EMI ID=80.1> 

  
quel ils sont unis, peuvent former un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs substituants R , et

  
 <EMI ID=81.1> 

  
h)

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
Certains des composés de formule VI sont nouveaux et l'invention a pour objet aussi ces nouveaux composés. Un intérêt particulier est offert par les composés de formule VI où y+z est supérieur à 0 et en particulier par ces composés où Rx représente un cycle de formule III.

  
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique comprenant (de préférence en proportion mineure) un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comme constituant actif en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Des exemples d'adjuvants, diluants ou excipients appropriés sont, pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique; pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour les suppositoires les huiles et graisses naturelles ou durcies; pour les préparations à injecter (i.m. ou i.v.) ou les lavements, l'eau, les surfactifs et les conservateurs. Les composés peuvent être administrés aussi par voie transdermique, par exemple dans une base de pommade. Le composé

  
 <EMI ID=84.1> 

  
de préférence un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 micromètres. Le composé d'une telle granulométrie peut être obtenu par broyage ou mouture,puis,si nécessaire, classification granulométrique,par exemple par tamisage. Les compositions peuvent aussi contenir des conservateurs, stabilisants, mouillants, solubilisants, édulcorants, colorants et aromatisants. Les compositions peuvent, si

  
la chose est souhaitée, être formulées sous forme à dégagement lent.

  
Si la chose est souhaitée, les composés peuvent être administrés conjointement (par exemple en mélange) avec un tampon anti-acide.

  
La Demanderesse préfère les compositions conçues pour être administrées par voie orale ou rectale

  
et pour dégager leur contenu dans leur intestin. La Demanderesse préfère en particulier les compositions

  
qui traversent les régions acides du tractus gastrointestinal sans être affectées, par exemple les formulations kératinisées.

  
Les composés de formule I sont optiquement actifs et peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques suivant les techniques classiques. L'invention a donc aussi pour objet les composés sous la forme de leurs isomères optiques ou de leurs mélanges, par exemple les melanges racémiques.

  
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont données en degrés centigrades.

  
EXEMPLE 1

  
N,N-Diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènamine <EMI ID=85.1>  benzènamine

  
On dissout du chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminobenzyle (8,18 g) dans du diméthylformamide sec (100 ml), on y ajoute du 2-mercaptobenzimidazole (5,4 g) et du carbonate de potassium anhydre

  
(11,0 g) et on agite le mélange résultant jusqu'au lendemain à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à l'eau

  
et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le toluène pour obtenir 5,68 g d'un solide de couleur crème. On élue le produit d'une colonne de chromatographie rapide avec du dichlorométhane:acétate d'éthyle
(9:1) comme éluant afin d'obtenir un solide incolore, P.F. 158-160[deg.].

  
 <EMI ID=86.1> 

  
calculée, 67,8; H, 6,01; N, 14,85; S, 11,31%

  
 <EMI ID=87.1>  <EMI ID=88.1>  benzènamine

  
On ajoute peu à peu en quelques minutes de l'acide m-chloroperbenzoïque à 98% (0,67 g) à une solution agitée du produit du stade a) (1,0 g) dans du dichlorométhane (30 ml) à 0[deg.]. On agite le mélange de réaction pendant 0,5 heure, on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec  <EMI ID=89.1> 

  
h) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N,4triméthylbenzènamine, P.F. 159-161[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-4triméthylbenzènamine, P.F. 133-134[deg.]

  
i) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-chloroN,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4chloro-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 148-151[deg.]

  
j) i) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 49-52[deg.]

  
ii) la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 121-123[deg.]

  
k) i) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 128-130[deg.]

  
ii) la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 147-149[deg.]

  
1) i) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylthio)-lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 127-129[deg.]

  
ii) le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)1H-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle, P.F. 130[deg.]
(décomposition)

  
m) i) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)benzènamine, P.F. 141-143[deg.]

  
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 50-52[deg.]

  
 <EMI ID=90.1> 

  
benzimidazole, P.F. 160-161[deg.]

  
o) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-di-de la saumure et on le seche. On evapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de chromatographie rapide au moyen de dichlorométhane:acétate d'éthyle
(7:3) comme éluant pour recueillir 0,6 g d'un solide incolore, P.F. 120-121[deg.].

  
EXEMPLE 2

  
Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole,

  
P.F. 46-47[deg.]

  
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole

  
 <EMI ID=91.1> 

  
calculé C, 60,5%; H, 3,88; N, 10,9; S, 12,4% trouvé C, 60,31; H, 4,02; N, 10,91;S, 12,36% b) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, P.F. 127-128[deg.]

  
ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, P.F. 103-105[deg.] c) i) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylthio)benzothiazole, P.F. 124-125[deg.]

  
ii) le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthyl sulfinyl)benzothiazole, P.F. 142-142,5[deg.] d) i) le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole, P.F. 84-85[deg.]

  
ii) le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)-benzoxazole, P.F. 91-93[deg.] e) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzoxazole-5carboxylate de méthyle, P.F. 85-87[deg.]

  
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5carboxylate de méthyle, P.F. 87-90[deg.] f) i) le 2-(2-pyridinylméthylthio)benzothiazole,

  
P.F. 52-53[deg.]

  
ii) le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole, P.F. 106-108[deg.] éthylbenzènamine, P.F. 127-128[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,Ndiéthylbenzènamine, P.F. 109[deg.]

  
 <EMI ID=92.1> 

  
N,N-diméthylbenzènamine, SM: M+329

  
ii) la 2-[2-(5-méthoxy-lH-benzimidazolyl)sulfinylméthyl]-N,N-diméthylbenzènamine

  
 <EMI ID=93.1> 

  
calculé C, 60,30; H, 5,65; N, 12,30; S, 9,38% trouvé C, 60,36; H, 5,81; N, 11,89; S, 9,69% q) i) la 2-(2-benzothiazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 47-48[deg.]

  
ii) la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 72-73[deg.]

  
r) i) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51[deg.]

  
ii) la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 50-51[deg.]

  
 <EMI ID=94.1> 

  
thiométhyl)benzènamine, P.F. 146-148[deg.]

  
ii) la N,N-diméthyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 105-106[deg.] (décomposition) t) i) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylthio)-lH5-benzimidazolyl]phénylméthanone, P.F. 62[deg.]

  
ii) la [2-(2-N,N-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
u) i) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 93-95[deg.]

  
ii) la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 142-144[deg.]

  
v) i) la 5-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-2-tri-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ii) la 5-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2triméthyl-4-pyrimidinamine, P.F. 189-190,5[deg.]

  
w) i) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-ben-zimidazolylthiométhyl)benzènamine, P.F. 93-95[deg.]

  
ii) la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine, P.F. 129-130[deg.] x) i) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylthio)éthyl]-Nméthylbenzènamine, P.F. 115-117[deg.]

  
ii) la N-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]N-méthylbenzènamine, P.F. 148-149,5[deg.]

  
 <EMI ID=97.1> 

  
P.F. 202-203[deg.],retrait à 160[deg.]

  
EXEMPLE 3

  
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-6propylbenzènamine a) Acide 2-méthoxy-3-propylbenzoïque

  
On dissout du 2-méthoxy-3-propylbenzoate de méthyle (1,9 g) dans du méthanol (300 ml). On ajoute de l'hydroxyde de sodium (16,6 g) dans de l'eau (100 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures.

  
On évapore le solvant et on acidifie le mélange à l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le produit

  
à l'acétate d'éthyle (800 ml), on le lave à l'eau,

  
on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. Par extraction de l'huile brune résultante au pentane chaud, on obtient, sous la forme d'un solide jaune, 25,9 g du composé annoncé au soustitre, P.F. 55-58[deg.].

  
b) N-(1,1-Diméthyl-2-hydroxyéthyl)-2-méthoxy-3propylbenzamide

  
On chauffe de l'acide 2-méthoxy-3-propylbenzoïque (25,3 g) dans du dichlorométhane sec (400 ml) au reflux avec du chlorure de thionyle (17 ml) pendant

  
3 heures, puis on procède à l'agitation pendant 14 heures à la température ambiante. On évapore le solvant et on distille le produit à l'aide d'un appareil à tube à boules (température du bain d'air 135[deg.] , 0,35 mm Hg) pour obtenir 24,1 g d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on l'ajoute graduellement à une solution agitée de 2-amino2-méthylpropanol (20,2 g) dans du dichlorométhane (200 ml)

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pérature ambiante pendant 18 heures. On extrait le produit au chloroforme (300 ml) et on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml), une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (100 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on cristallise le composé annoncé au sous-titre dans le cyclohexane en un solide blanc
(20,4 g), P.F. 95-96,5[deg.].

  
c) 4,5-Dihydro-2-[2-méthoxy-3-propylphényl]-4,4-diméthyloxazole

  
On agite le produit du stade b) (20,4 g) dans du dichlorométhane sec (200 ml) et on le refroidit à

  
0[deg.]. On ajoute du chlorure de thionyle (17 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le solvant et le chlorure de thionyle, puis on ajoute de l'éther au résidu. On ajoute de l'eau au solide et on alcalinise le mélange avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit dans l'éther (500 ml), on lave la solution à la saumure (150 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore ensuite le solvant, puis on purifie le produit par chromatographie rapide en prenant comme éluant 10% d'acétate d'éthyle/90% d'éther

  
de pétrole et par distillation dans un appareil à tube à'boules (température du bain d'air 135[deg.], 0,7 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile incolore, le composé annoncé au sous-titre (17 g). 

  
 <EMI ID=99.1>  méthyl-6-propylbenzènamine

  
On ajoute de la diméthylamine (9 ml) à du tétrahydrofurane sec (120 ml) et on refroidit le mélange à -15[deg.] et on l'agite sous N2 pendant qu'on y ajoute une solution de n-butyllithium (81 ml, 1,6M dans l'hexane). On agite le mélange de réaction à -16[deg.] pendant 40 minutes. On ajoute le produit du stade c) (16 g) dans

  
du tétrahydrofurane sec (100 ml) et on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'agite pendant 20 heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (500 ml), puis on lave l'extrait

  
à la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate

  
de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil à tube à boules (température

  
du bain d'air 135[deg.], 0,25 mm Hg) pour obtenir,sous la forme d'une huile jaune pâle,16,4 g du composé annoncé au sous-titre.

  
e) 2-Diméthylamino-3-propylbenzèneméthanol

  
On chauffe le produit du stade d) (17,3 g)

  
au reflux dans de l'acide chlorhydrique dilué 2M

  
(480 ml) pendant 20 heures. On évapore le solvant

  
et on sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore.

  
On dissout le produit ensuite dans du tétrahydrofurane sec (500 ml), on refroidit la solution dans de la glace

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tétrahydrofurane (300 ml, 1M dans le tétrahydrofurane). On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 68 heures, puis on le verse dans du méthanol. On évapore le solvant et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium (150 ml) et de la saumure (150 ml), puis on le sèche sur du sulfate de magnésium . On évapore le solvant et on distille le produit dans un appa-reil à tube àboules (température du bain d'air 156[deg.],

  
1,0 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile

  
jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre (13,2 g).

  
f) Chlorhydrate de 2-chlorométhyl-6-propyl-N,N-diméthylbenzènamine

  
On refroidit le produit du stade e) (13,1 g)à 0[deg.] dans du dichlorométhane sec (50 ml) et on agite la solution tandis qu'on y ajoute du chlorure de thionyle

  
(6 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On évapore le solvant et on ajoute du HCl éthéré.

  
On recueille le produit et on le triture ensuite dans l'éther sec pour obtenir, sous la forme d'un solide crème, 6,8 g du composé annoncé au sous-titre. Spectre de masse:- m/e 211/213.

  
g) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-6propylbenzènamine

  
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 147-150[deg.]) suivant

  
le procédé de l'exemple la.

  
h) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-6-propylbenzènamine

  
On convertit le produit du stade g) en le composé annoncé au titre (P.F. 145-147,5[deg.]) suivant le procédé de l'exemple lb.

  
,EXEMPLE 4

  
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3

  
et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxyN,N-diméthylbenzènamine, P.F. 144-145[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4méthoxy-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 130-131[deg.] b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthylN-propylbenzènamine, P.F. 121[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-éthyl-N-propylbenzènamine, P.F. 114[deg.] <EMI ID=101.1> 

  
1H-benzimidazole, P.F. 74-76[deg.]

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=102.1> 

  
sulfinyl)-lH-benzimidazole a) 1,2,3,4-Tétrahydro-6-méthylquinoléine

  
On agite à la température ambiante pendant

  
18 heures de la 6-méthylquinoléine (5,16 g, 36 millimoles) et du complexe pyridine/borane (13,2 ml, 144 millimoles) dans de l'acide acétique (75 ml). On ajoute du HCl aqueux dilué (30 ml) sous agitation au mélange contenant le produit, puis on acidifie le mélange (NaOH à
40%, puis NaHC03 jusqu'à pH 8) avant de l'extraire à l'acétate d'éthyle (3x). On lave à l'eau (3x) les extraits organiques combinés, on les sèche (Na2S04) et

  
on les évapore pour obtenir une huile brune qu'on

  
soumet à la chromatographie rapide. L'éther de pétrole
(P.Eb. 40-60[deg.])/éther (3:1) donne, sous la forme d'un solide à bas point de fusion,le composé annoncé au sous-titre (4,7 g, 67%). m/e 147 (pic de base).

  
b) 1,2,3,4-Tétrahydro-1,6-diméthylquinoléine

  
On ajoute du fluoroborate de triméthyloxonium
(5,2 g, 3,5 millimoles) à de la 6-méthyltétrahydroquinoléine (3,8 g, 25,8 millimoles) dans du chlorure de méthylène (75 ml) qu'on agite à la température ambiante pendant 20 heures. On verse le mélange dans de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et on sépare

  
la couche organique. On extrait la couche aqueuse au

  
 <EMI ID=103.1> 

  
à l'eau (2x), on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir une huile jaune qu'on soumet à la chromatographie rapide. Au moyen d'éther de pétrole (P.Eb. 

  
40/60[deg.])/éther (5:1) on élue, sous la forme d'une huile jaune pâle, le composé annoncé au sous-titre. m/z 161
(PM=pic de base), 160, 146, 145, 144, 131, 117, 91, 77.

  
 <EMI ID=104.1>  boxaldéhyde

  
On ajoute du chlorure de phosphoryle (1,17 ml, 1,982 g, 12,5 millimoles) goutte à goutte à une solution du produit du stade b) (2,1 g, 10,3 millimoles)

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de glace et sous agitation. On chauffe le mélange de réaction à 120[deg.] (momentanément), puis on le maintient à 80[deg.] pendant 2 heures. On refroidit le mélange, on le verse dans du NaHC03 aqueux dilué et on l'extrait

  
à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits organiques combinés à l'eau (3x), on les sèche (Na2S04)

  
et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, 960 mg (49%) du composé annoncé au soustitre. m/z 189 (PM=pic de base), 172, 160, 144, 132,
117, 105, 91.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
d) 1,2,3,4-Tétrahydro-8-hydroxyméthyl-1.6-diméthylquinoléine

  
On ajoute du borohydrure de sodium (300 mg, 7,94 mmilimoles) peu à peu au produit du stade c) (1,5 g, 7,94 millimoles) dans de l'éthanol sous agitation à la température ambiante en 10 minutes. On agite le mélange pendant encore 20 minutes, on le verse dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x). On lave les extraits organiques combinés à l'eau (2x), on les sèche
(Na2S04) et on les évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse,1,41 g (93%) du composé annoncé au sous-titre. m/z (dérivé mono TMS) 263 (PM),
248 (pic de base), 172, 73.

  
 <EMI ID=107.1> 
1.6-diméthvlquinoléine On ajoute peu à peu du chlorure de thionyle
(0,8 ml, 1,31 g, 11 millimoles) au produit du stade d)
(1,4 g, 7,33 millimoles) dans du benzène sec (10 ml) sous agitation au bain-marie froid. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante

  
(2 heures), puis on le chauffe à 50[deg.] (1 heure). On

  
le refroidit à nouveau et on y ajoute du HCl éthéré (2 ml), puis on l'évapore à siccité. On triture le solide brun résultant dans l'éther, puis on le recueille par filtration pour obtenir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,73g (96%) du composé annoncé au sous-titre. m/z 209/11 (P.M), 174 (pic de base), 158, 145, 131,
119, 91.

  
f ) 2-(l,2,3,4-Tétra hydro-1,6-diméthylquinoléin --8ylméthylthio)-lH-benzimidazole

  
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 85-88[deg.], décomposition) suivant le procédé de l'exemple la).

  
 <EMI ID=108.1> 

  
ylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole

  
On convertit le produit du stade f) en le composé annoncé au titre (P.F.112-113*) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 6

  
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 5, et au moyen des composés de départ appropriés, on peut préparer les composés suivants:
a) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-3,4, 5-pentaméthylbenzènamine, P.F. 161,5-162,5[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-

  
 <EMI ID=109.1>  b) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-4-méthoxyN,N-3,5-tétraméthylbenzènamine, P.F. 157-158[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4méthoxy-N,N-3,5-tétraméthylbenzènamine, P.F. 138-139[deg.] c) i) la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthyl-4-(1,1-diméthyléthyl)-benzènamine, P.F. 166-167[deg.]

  
ii) la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,Ndiméthyl-4-(1,1-diméthyléthyl)benzènamine, P.F. 130[deg.] . EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=110.1> 

  
dazole a) 1-(2-Diméthylaminophényl)éthanol

  
On prépare un réactif de Grignard à.partir de 2-bromo-N,N-diméthylaniline (10,0 g) et de magnésium
(1,4 g) dans de l'éther sec (60 ml) avec de l'iode (1 cristal). On refroidit le réactif à 0[deg.] et on l'agite sous atmosphère d'azote. On y ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution d'acétaldéhyde (3,34 ml) dans de l'éther sec (20 ml). Après 1 heure d'agitation à 0[deg.], on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après encore 2 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acétate d'ammonium. Après 10 minutes, on laisse les couches se séparer. On extrait la couche aqueuse à l'éther et on lave le mélange des extraits éthérés à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir une huile jaune foncé, 7,5 g.

   Par chromatographie rapide (éther/éther de pétrole 1:1) on obtient, sous la forme d'une huile jaune limpide,le composé recherché (3,7 g).

  
 <EMI ID=111.1> 

  
2,73S (6H) l,55d (3H).

  
 <EMI ID=112.1>  midazole

  
On refroidit une solution de 2-(2-diméthylaminophényl)éthanol (3,6 g) dans du benzène sec (50 ml) au bain de glace et on y ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,75 ml). Après 1 heure d'agitation, on réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante

  
et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On concen-tre le mélange sous vide et on le soumet à la distillation azéotropique avec du benzène. On reprend le résidu dans du diméthylformamide sec (50 ml) et on l'agite. On ajoute à cette solution une solution de 2-mercaptobenzimidazole (3,22 g) dans du diméthylformamide sec (30 ml), puis du carbonate de potassium
(7,5 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le verse sur de l'eau contenant de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange des extraits à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir un solide brun pâle (6,1 g).Par chromatographie rapide du produit, on obtient un solide jaunâtre 3,4 g.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
du stade b) (3 g) dans de l'acétate d'éthyle (350 ml) et on y ajoute une solution d'acide métachloroperbenzoïque (1,83 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). Après 1 heure d'agitation, on concentre le mélange sous vide. On dissout la gomme résultante dans le minimum de dichlorométhane et on applique la solution sur une colonne de chromatographie rapide. Par élution avec de l'éther/éther de pétrole 1:1, on obtient 1,5 g du composé de départ récupéré plus les deux diastéréoisomères du composé annoncé au titre: diastéréoisomère le moins polaire 437 mg,P.F. 119-120[deg.] et diastéréoisomère le plus polaire 298 mg,P.F. 103-105[deg.]. EXEMPLE 8

  
Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)-benzènethiol a) 2-Hydroxyméthylthiophénol On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de complexe borane-tétrahydrofurane (40 ml, 1M dans le tétrahydrofurane) à une solution agitée et refroidie dans de la glace d'acide thiosalicylique (3,08 g) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml) sous azote. On agite le mélange à 0[deg.] pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte du chlorure d'hydrogène méthanolique jusqu'à fin d'effervescence. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'acide chlorhydrique dilué,

  
à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune, le composé annoncé au sous-titre (2,9 g).

  
 <EMI ID=114.1> 

  
2,05 sl (1H) b) 2,2'-Dithiobisbenzèneméthanol

  
On agite mécaniquement une solution de 2-hydroxyméthylthiophénol (19 g) avec de l'alumine basique
(100 ml) dans de l'éthanol (400 ml) tandis qu'on y fait barboter de l'oxygène pendant 48 heures. On sépare l'alumine par filtration et on la lave à l'éthanol chaud. On filtre l'éthanol et on l'évapore. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme de prismes blancs, le composé annoncé au titre (9,33 g), P.F. 136-138[deg.].

  
c) Chlorure de 2,2'-dithiobisphénylméthyle

  
On refroidit du 2,2'-dithiobisbenzèneméthanol
(500 mg) au bain d'eau et on y ajoute goutte à goutte

  
du chlorure de thionyle (350_,/[pound]litres). On agite le mélange de temps à autre pendant 45 minutes. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on exécute une distillation azéotropique avec du benzène pour obtenir, sous la forme d'une gomme jaune limpide, le composé annoncé au sous-titre (570 mg).

  
 <EMI ID=115.1>  

  
d) 2-(2,2'-Dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimidazole

  
On ajoute une solution de 2-mercaptobenzimidazole (510 mg) dans du diméthylformamide sec (5 ml)

  
à un mélange de carbonate de potassium (547 mg) et de chlorure de 2,2'-dithiobisphénylméthyle (570 mg) dans du diméthylformamide sec (3 ml). On agite le mélange

  
à la température ambiante pendant 3 jours, on le verse sur de l'eau et on recueille le précipité. On lave le solide à l'eau et on le reprend dans du dichlorométhane. On sèche la solution et on la concentre sous vide.

  
Par chromatographie rapide sur colonne, on obtient, sous la forme d'un solide blanc, 260 mg du composé annoncé au sous-titre.

  
RMN (CDCl ) 7,1-7,6 m (16H) 4,60s (4H).

  
e) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylthiométhyl)benzènethiol

  
On agite une suspension de 2-(2,2'-dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimidazole (11,5 g) dans de l'éthanol (200 ml) refroidie dans de la glace tandis qu'on y ajoute peu à peu en 30 minutes du borohydrure

  
de sodium (806 mg). On agite le mélange pendant encore 60 minutes tandis qu'on le réchauffe jusqu'à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on l'acidifie au chlorure d'hydrogène éthanolique et on l'agite pendant 10 minutes. On verse le mélange ensuite sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau et à la saumure, puis on les sèche et on les concentre sous.vide. On reprend le résidu dans du duméthylformamide sec (80 ml) et on y ajoute du bicarbonate de sodium (7,5 g). On refroidit le mélange à 0[deg.] et on y ajoute lentement

  
de l'anhydride acétique (6,0 ml). On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on le laisse reposer pendant 18 heures. On le verse sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie rapide, on obtient 3,1 g de produit brut. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des prismes incolores (1,5 g) du composé annoncé au sous-titre, P.F. 134-138[deg.] f) Acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènethiol

  
On convertit le produit du stade e) en le composé annoncé au titre (P.F. 65-68[deg.]) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 9

  
Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinyl-

  
 <EMI ID=116.1>  a) Acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)thiométhyl]-benzènethiol

  
On dissout du 2-(2,2'-dithiobisphénylméthylthio)-lH-benzimidazole (1 g) dans de l'éthanol (20 ml)

  
 <EMI ID=117.1> 

  
de sodium (70 mg) et on agite le mélange pendant 2 heures. On acidifie la solution au HCl éthanolique, on l'agite pendant 5 minutes, on la verse sur une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. On dissout l'huile résultante dans du diméthylformamide sec et on y ajoute du bicarbonate de sodium (1,86 g). On agite le mélange sous N2 et on le refroidit à 0[deg.].

  
On ajoute de l'anhydride acétique (1,75 ml) goutte à goutte et on agite la solution à 0[deg.] pendant 1 heure.

  
On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie rapide, on obtient, sous la forme d'un solide incolore, 370 mg du composé annoncé au sous-titre.

  
 <EMI ID=118.1>  sulfinylméthyllbenzènethiol

  
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au titre (P.F. 99-102[deg.]) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 10

  
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-N,N-diméthyléthylamine

  
On agite ensemble pendant 3 heures sous N2 au bain d'eau et de glace du 2-[2-(N,N-diméthylamino)éthylthio]-3H-benzimidazole (1,7 g, 7,7 millimoles), de l'acétylacétonate de vanadyle (III) (200 mg) et

  
de l'hydroperoxyde de t-butyle (1,5 g d'une solution aqueuse à 70%, 1,05 g, 11,6 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec. On ajoute des aliquotes supplémentaires d'acétylacétonate de vanadyle (200 mg) après
40 minutes et 2 heures. On évapore le mélange à siccité (évaporateur rotatif à la température ambiante) et on le soumet immédiatement à la chromatographie rapide en prenant comme éluant du chloroforme:méthanol (5:1).

  
On recueille sous la forme d'une huile jaune pâle le composé annoncé au sous-titre (700 mg, 38%). <1>HRMN (CDC13, 360 MH2) 7,7 (m,2H); 7,34 (m, 2H);

  
3,52 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,35 (2,6H).

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=119.1> 

  
pyridinamine a) 2-Diméthylamino-3-pyridinecarboxylate d'éthyle

  
 <EMI ID=120.1> 

  
sous agitation à du 2-chloro-3-pyridine-carboxylate d'éthyle (14,9 g) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml). On agite le mélange de réaction ensuite pendant 20 heures à la température ambiante. On évapore le solvant

  
et on extrait le produit à l'acétate d'éthyle (400 ml), puis on lave l'extrait avec une. solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 ml) et de la saumure (100 ml) et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on distille le produit dans un appareil

  
à tube à boules (température du bain d'air 137[deg.], 1,1 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle,
15,4 g du composé annoncé au sous-titre.

  
b) 2-Diméthylamino-3-pyridineméthanol

  
On ajoute graduellement une solution d'hydrure de lithium-aluminium (44,2 ml, 1M dans l'éther) sous agitation à une solution du produit.du stade a) (7,8g)

  
 <EMI ID=121.1> 

  
chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure et on le verse dans de l'eau glacée. On extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle (500 ml), on lave l'extrait à

  
la saumure (2x100 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium et on en évapore le solvant. On distille

  
le produit à l'aide d'un appareil à tube à boules (température du bain d'air 105[deg.], 0,4 mm Hg) pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 5,65 g du composé annoncé au sous-titre.

  
 <EMI ID=122.1>  pyridine

  
On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (3,25 ml) à une solution agitée du produit du stade b) (5,65 g) dans.du dichlorométhane sec (100 ml) à 0[deg.] sous azote. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 1,5 heure. On évapore le solvant et on soumet le produit à la distillation azéotropique avec du toluène, puis on le triture dans l'éther. Le résidu qui est un solide blanc est le composé annoncé au sous-titre (7,16 g), P.F. 190-192[deg.]. <EMI ID=123.1>  pyridinamine

  
On convertit le produit du stade c) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 106-109[deg.]) suivant

  
le procédé de l'exemple la).

  
e) 3-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl2-pyridinamine

  
On convertit le produit du stade d) en le composé annoncé au titre (P.F. 124-126[deg.]) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 12

  
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol a) .2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)phénol

  
On ajoute goutte à goutte en 20 minutes du chlorure de thionyle (16 ml) à une suspension agitée

  
et glacée d'alcool 2-hydroxybenzylique (24,8 g) dans

  
du benzène sec (60 ml). On laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'y maintient pendant 1 heure. On concentre le mélange

  
sous vide pour obtenir le 2-chlorométhylphénol brut.

  
On ajoute du carbonate de potassium (35 g)

  
à une solution agitée de 2-mercaptobenzimidazole (16 g) dans du diméthylformamide sec (200 ml) sous azote et

  
on agite le mélange pendant 20 minutes. On dissout

  
le 2-chlorométhylphénol brut dans du diméthylformamide sec (80 ml) et on l'ajoute au mélange ci-dessus. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 heures, on le verse dans de l'eau contenant

  
de la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle.

  
On lave le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle

  
à l'eau et à la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. Par chromatographie rapide, on obtient 4,5 g d'un solide blanc. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient, sous la forme de prismes incolores, 1,5 g du composé annoncé au sous-titre.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On ajoute une solution glacée d'acide m-chloroperbenzoïque (72 mg) dans du dichlorométhane
(10 ml) à une solution glacée de (2-hydroxyphényl)méthylthio-lH-benzimidazole (100 mg) dans du chloroforme (30 ml). On agite le mélange à 0[deg.] pendant 1 heure, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après 3 heures, on dilue le mélange au chloroforme, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de métabisulfite de sodium et de l'eau, puis on le concentre sous vide pour obtenir, sous la forme d'un solide incolore, 75 mg du composé annoncé au titre.

  
 <EMI ID=125.1>  a) N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine

  
On alcalinise une solution aqueuse de chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine (1,64 g) au moyen

  
de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme
(2x15 ml). On lave l'extrait chloroformique à l'eau

  
et à la saumure, puis on le sèche et on le filtre.

  
On agite la solution sous azote et on y ajoute peu à peu en 20 minutes de l'acide m-chloroperbenzoïque

  
(1,81 g). Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange sur une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait au chloroforme et on concentre le mélange des extraits chloroformiques sous vide pour recueillir, sous la forme d'une huile jaune qui se solidifie au repos, 1,31 g

  
du composé annoncé au sous-titre. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 148-151[deg.]) suivant le procédé de l'exemple la).

  
c) 2-[2-Pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde]-lH-benzimidazole

  
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 183-184[deg.], décomposition) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 14

  
2,2-Diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]méthyle

  
On agite à 25[deg.] pendant 16 heures une solution de 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine (1,5 g, 5 millimoles) et de pivalate de chlorométhyle (1 ml, 6,9 millimoles) dans du diméthylformamide sec (20 ml) contenant du carbonate de potassium anhydre (1,4 g, 10,0 millimoles). On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3x100 ml). On lave la phase organique à la saumure (2x25 ml), on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir une huile jaune qu'on purifie par chromatographie rapide avec élution

  
au moyen de dichlorométhane/acétate d'éthyle (5:1). On évapore les fractions appropriées pour laisser subsister une huile jaune qui se solidifie au repos. On triture

  
le solide dans du pentane, on le filtre et on le sèche sous vide (1,2 g), P.F. 70-71[deg.].

  
On prépare de même:-

  
1. le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-l-benzimidazole carboxylate d'éthyle hémihydraté, P.F. 75-77[deg.],

  
 <EMI ID=127.1> 

  
N,N-diméthylbenzènamine. SM: m/e 313. 

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=128.1> 
(3H)thione

  
On dissout de la 4-toluènesulfonylbenzène-1,2diamine (2,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml) et on la fait réagir à 60[deg.] avec du disulfure de carbone
(6 ml) sous azote pendant 18 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée pour obtenir un précipité jaune du composé annoncé au sous-titre,

  
 <EMI ID=129.1> 

  
b) N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl) -1H-2benzimidazolylthiométhyl]benzènamine

  
On convertit le produit du stade a) en le composé annoncé au sous-titre (P.F. 81[deg.]) suivant le procédé de l'exemple la).

  
c) N,N-Diméthyl-2-[5-(4-méthylphénylsulfonyl)-lH-2benzimidazolylsulfinylméthyl]benzènamine

  
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au titre (P.F. 85[deg.]) suivant le procédé de l'exemple lb).

  
EXEMPLE 16

  
Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 15, on prépare les composés suivants:
a) i) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 142-144[deg.],

  
ii) la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine, P.F. 61[deg.].

  
EXEMPLE 17

  
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine a) N-(2-Hydroxyméthylphényl)-2.4.6-triéthylbenzènesulfonamide

  
On agite une solution d'acide (2-([(2,4,6-

  
 <EMI ID=130.1>  du tétrahydrofurane sec (80 ml) au bain de glace sous azote et on y ajoute du complexe diborane-tétrahydrofurane (17,3 ml de solution 1 molaire). On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, on le refroidit à 0[deg.] et on y ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydrofurane (17,3 ml de solution 1 molaire),puis on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante. On refroidit le mélange de réaction à nouveau à 0[deg.], on y ajoute un supplément de complexe diborane-tétrahydrofurane (17,3 ml de solution 1 molaire) et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures.

   On ajoute de façon continue de l'acide chlorhydrique dilué et on dilue le mélange à l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle, après quoi on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour recueillir 4,0 g du composé recherché qui est une huile. On confirme la structure par RMN et SM.

  
b) N-(2-Chlorométhylphényl)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide

  
Sous agitation à la température ambiante, on ajoute du chlorure de thionyle (1,15 ml) au produit du stade a) (4,0 g) dans du dichloroéthane sec (80 ml).

  
On agite le mélange de réaction pendant 5 heures, on

  
y ajoute un supplément de chlorure de thionyle (0,1 ml) et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction ensuite dans de l'eau

  
et on en sépare la couche organique. On lave la couche aqueuse au dichlorométhane et on combine les solutions organiques qu'on sèche sur du sulfate de magnésium et dont on évapore le solvant pour obtenir, sous la forme d'une huile jaune pâle, 4,06 g du composé annoncé au sous-titre.

  
 <EMI ID=131.1>  triméthylphénylsulfonamide

  
On agite le produit du stade b) (4,06 g) et de la l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-thione (1,9 g) avec du carbonate de potassium anhydre (2,1 g) dans .du diméthylformamide sec (70 ml) pendant 3 heures.

  
On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on recueille par filtration le produit précipité qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour isol.er,sous la forme d'une poudre de couleur jaunâtre, 4,39 g du composé recherché, P.F.. 202-203[deg.].

  
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)benzènamine

  
On ajoute sous agitation à la température ambiante de l'acide méthanesulfonique (29 ml) au produit du stade c) (3,87 g) et à de l'anisole (4,83 ml). On agite le mélange de réaction rouge foncé pendant 27 heures, on le verse lentement dans un excès de solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait

  
à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la saumure et on le sèche. On évapore le solvant et on élue le résidu d'une colonne de chromatographie rapide en prenant comme éluant du dichlorométhane/acétate d'éthyle
(4:1) pour recueillir, sous la forme d'un solide brun clair, 1,43 g du composé recherché, P.F. 270[deg.] (fusion

  
à 139[deg.] et resolidifications).

  
e) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine

  
On oxyde le produit du stade d) de la même façon que dans l'exemple lb pour obtenir, après recristallisation dans l'éthanol, le composé annoncé au titre qui est un solide incolore léger, P.F. 177[deg.] (décomposition).

  
EXEMPLE 18

  
2-(5-Amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine

  
On hydrogène de la N,N-diméthyl-2-(5-nitro1H-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine (2,2 g)  <EMI ID=132.1> 

  
une pression de 1 atmosphère pendant 24 heures. On sépare le catalyseur et on évapore le solvant sous

  
 <EMI ID=133.1> 

  
acétate d'éthyle 1:10) pour recueillir le composé annoncé au titre, P.F. 156-157[deg.] (décomposition). EXEMPLE 19

  
2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexylN-méthylbenzènamine a) 2-(N-Cyclohexyl-N-méthylamino)benzaldéhyde

  
 <EMI ID=134.1> 

  
et de la N-méthylcyclohexylamine (11,9 g) au reflux dans du diméthylformamide (70 ml) contenant du carbonate de potassium (14,49 g) pendant 5,5 heures, sous agitation. On verse le mélange de réaction refroidi dans du HCl dilué et on l'extrait dans du chloroforme. On sépare la couche aqueuse qu'on alcalinise au carbonate de potassium et qu'on extrait au chloroforme, après quoi on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et

  
on l'évapore pour recueillir le composé annoncé au soustitre (11,8 g). SM:M+217 P .Eb.174.

  
b) 2-(N-Cyclohexyl-N-méthylamino)benzèneméthanol

  
On réduit le produit du stade a) suivant le procédé de l'exemple 5d pour obtenir le composé annoncé au sous-titre. SM M+219 , P.Eb.148.

  
c) 2-(lH-2-Benzimidazolylthiométhyl)-N-cyclohexyl-Nméthylbenzènamine

  
On convertit le produit du stade b) en le composé annoncé au sous-titre suivant le procédé de l'exemple 5. P.F. 165-166[deg.].

  
d) 2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexylN-méthylbenzènamine

  
On convertit le produit du stade c) en le composé annoncé au titre sous le procédé de l'exemple lb). P.F.132-133[deg.].

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    Composé de formule I <EMI ID=135.1>
    où Rc est une entité rendue nucléophile par l'azote, l'oxygène ou le soufre séparé du radical SO par 1, 2, 3, 4 ou 5 autres atomes, <EMI ID=136.1>
    férents représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical alcoxy, alcoyle, fluoroalcoyle,
    <EMI ID=137.1>
    avec les atomes de carbone auxquels ils sont unis un hétérocycle azoté ou carbocycle insaturé de 6 chaînons,
    x représente 3, 4 ou 5,
    n représente 0, 1 ou 2,
    <EMI ID=138.1>
    <EMI ID=139.1>
    -COOR ou alcoyle, ce dernier étant éventuellement substitué par -OCOR,
    R représente un atome d'hydrogène ou radical phényle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle à leur tour étant éventuellement substitués par alcoyle,
    avec la restriction que i) Rc ne représente pas un
    <EMI ID=140.1>
    une entité nucléophile azotée portée par un radical ary-le ou hétéroaryle, R15 n'est pas un radical -COR où R représente un radical alcoyle non substitué, iii) lors-
    <EMI ID=141.1>
    azoté insaturé autre qu'un tel cycle substitué soit
    a) par un radical amino substitué ou non substitué, soit b) par un radical N-oxydo et iv) lorsque X repré- <EMI ID=142.1>
    titué par un radical pipéridino éventuellement alcoylou halo-substitué,
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    2 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel l'entité nucléophile est séparée du radical SO par 2 ou 3 atomes,est plus nucléophile que l'eau qui est une amine basique.
    3 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rc représente un radical de formule
    <EMI ID=143.1>
    ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle et Rx est un cycle de formule II, III, IV ou V, <EMI ID=144.1> <EMI ID=145.1> et lorsque y + z ne représente pas 0, Rx peut repré-
    <EMI ID=146.1>
    représentent chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, phényle ou cycloalcoyle dont chacun peut être éventuellement substitué par phényle, les radicaux phényle étant à leur tour éventuellement substitués par alcoyle ou
    <EMI ID=147.1>
    ils sont unis, peuvent former un cycle saturé ou insaturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou plusieurs
    <EMI ID=148.1>
    <EMI ID=149.1>
    différents, représentent chacun un atome d'hydrogène
    ou radical alcoyle éventuellement substitué par halogène ou par =0, cycloalcoyle, alcanoyle, phényle ou pyridyle, ou bien
    <EMI ID=150.1>
    <EMI ID=151.1>
    avec l'atome d'azote et les atomes de carbone du cycle auxquels l'atome d'azote et R8 sont unis forment un cycle saturé de 4 à 8 chaînons qui peut contenir 0, 1 ou 2 autres hétéroatomes, lequel cycle peut porter un ou
    <EMI ID=152.1>
    A représente un hétérocycle de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote ou du soufre qui est uni au reste de la molécule par un atome de carbone de cycle,
    Y représente N ou C,
    lorsque Y représente N, W représente 0- et lorsque
    <EMI ID=153.1>
    <EMI ID=154.1>
    nyle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoyle éventuellement substitué par phényle.
    4 - La N,N-diméthyl-2-(lH-benzimidazol-2ylsulfinylméthyl)benzènamine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
    5 - Le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole,
    le 2-(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole,
    le 5-chloro-2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole, le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzoxazole-5-carboxylate de méthyle,
    le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl)benzothiazole,
    la N,N-diméthyl-2-(5,6-diméthyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N,4-triméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-chloro-N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(5-chloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)diméthylbenzènamine,
    la 2-(5,6-dichloro-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle,
    la N,N-diméthyl-2-(5-méthyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine,
    le 2-[2-(l-pipéridyl)phénylméthylsulfinyl]-lH-benzimidazole,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diéthylbenzènamine,
    <EMI ID=155.1>
    N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(2-benzothiazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(5-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    <EMI ID=156.1>
    la 2-(5,6-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    la 5-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-2-triméthyl-4-pyrimidinamine,
    la N,N-diméthyl-2-(4-trifluorométhyl-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine,
    la N-[2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)éthyl]-N-méthylbenzènamine,
    la N,N-diméthyl-2-(lH-2-naphto[2,3-d]imidazolylthiométhyl)benzènamine,
    la 2-(2-(lH-benzimidazolyl)sulfinyl)benzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-dimé-thyl-6-propylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylthiométhyl)-N-éthyl-N-propylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-éthylN-propylbenzènamine,
    <EMI ID=157.1>
    benzimidazole,
    le 2-(1,2,3,4-tétrahydro-1,6-diméthylquinoléin-8-
    <EMI ID=158.1>
    pentaméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-4-méthoxyN,N-3,5-tétraméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl-4-(1,1-diméthyléthyl)benzènamine,
    <EMI ID=159.1>
    benzimidazole,
    l'acétate de 2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfinylméthyl)benzènethiol,
    l'acétate de 2-[(l-acétyl-lH-benzimidazol-2-yl)sulfinylméthyl]benzènethiol,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-N,N-diméthyléthylamine,
    la 3-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthyl2-pyridinamine,
    le 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)phénol,
    le 2-(2-pyridinylméthylsulfinyl-N-oxyde)-lH-benzimidazole,
    le 2,2-diméthylpropanoate de [2-(2-diméthylaminophé-
    <EMI ID=160.1>
    le 2-(2-diméthylaminophénylméthylsulfinyl)-lH-l-benzimidazole-carboxylate d'éthyle,
    la 2-[l-méthyl-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)]N,N-diméthylbenzènamine,
    <EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
    la 2-(4,7-diméthoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)benzènamine, la 2-(5-amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)N,N-diméthylbenzènamine,
    la 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylméthyl)-N-cyclohexyl-N-méthylbenzènamine,
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque de ces composés.
    6 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes en mélange avec un adjuvant, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
    7 - Utilisation pharmaceutique d'un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 mais échappant à la restriction ii) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
    <EMI ID=163.1>
    tel que défini dans la revendication 1, mais échappant aux restrictions i) et ii) pour la prépération d'une formulation pharmaceutique à administrer pour la prévention ou l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique.
    9 - Procédé de préparation d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend
    a) l'oxydation sélective d'un composé correspondant de formule VI.
    <EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1>
    la revendication 1, <EMI ID=166.1>
    <EMI ID=167.1>
    sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, par réaction d'un composé correspondant de formule I
    <EMI ID=168.1>
    <EMI ID=169.1>
    peut représenter un atome d'hydrogène,et Z représente un radical partant approprié ou
    c) la préparation d'un composé de formule I portant un <EMI ID=170.1>
    et lorsque la chose est souhaitée ou nécessaire, la
    <EMI ID=171.1>
    pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou réciproquement.
    10 - Composé de formule VI tel que défini dans la revendication 9, où Rc est tel que défini dans la revendication 3, y + z est supérieur à 0 et Rx représente un cycle de formule II. <EMI ID=172.1> <EMI ID=173.1>
BE0/215301A 1984-07-06 1985-07-04 Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs BE902818A (fr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848417272A GB8417272D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB848417271A GB8417271D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB848419738A GB8419738D0 (en) 1984-08-02 1984-08-02 Nitrogen heterocycles
GB848424347A GB8424347D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424345A GB8424345D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE902818A true BE902818A (fr) 1986-01-06

Family

ID=27516545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/215301A BE902818A (fr) 1984-07-06 1985-07-04 Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE902818A (fr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH666265A5 (fr) Composes polycycliques heterocycliques pharmacologiquement actifs.
FR2707637A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2569691A1 (fr) Derives de benzimidazole, procede pour les preparer et agents anti-ulcereux les contenant
FR2619109A1 (fr) Acides sulfonamidothienylcarboxyliques a action therapeutique
FR2542740A1 (fr) Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0012639B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
FR2587341A1 (fr) Derives du benzimidazole
EP0566446B1 (fr) Dérivés d&#39;indane-1, 3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
EP0117771B1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
CH648285A5 (fr) Acides benzoyl-3-nitro-2-phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires, procede et composes pour leur preparation.
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0006789A1 (fr) Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0234980B1 (fr) Dérivés de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur préparation et leur application en tant que médicaments
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0533573B1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-cyclo alkyl-propen-2-amide, leurs formes tautomères et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
FR2737494A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2491064A1 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant
EP0487423A1 (fr) Nouveaux dérivés de la benzosélénazolinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE902818A (fr) Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
EP0070753A1 (fr) (Aza-1 bicyclo-(2,2,2) octyl-3) -10 10H phénothiazine-sulfonamide-2 et dérivés
BE897473A (fr) Nouveaux alcaloides de l&#39;ergot de seigle leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: *FISONS P.L.C.

Effective date: 20050704

RE20 Patent expired

Owner name: *FISONS P.L.C.

Effective date: 20050704