<Desc/Clms Page number 1>
voor
EMI1.1
"Verbinding verkregen door reaktie van allantoine met formaldehyde". als
INVOEROKTROOI INVOEROKTROOI op basis van het Amerikaans oktrooi nr 4.487. 939 ingediend op 10 december 1980 en verleend op 11 december 1984 en van het Europees oktrooi nr 0 034 182 ingediend op 27 augustus 1980 en verleend op 23 januari 1985.
<Desc/Clms Page number 2>
Gebied van de uitvinding
Deze uitvinding heeft betrekking op een verbinding verkregen door reactie van allantoine met formaldehyde. De verbinding is actief tegenover bacteriën, schimmel en gist, en is bijgevolg nuttig als bewaar-of conserveringsmiddel voor produkten die vatbaar zijn voor bacteriologische besmetting.
Beschrijving van de stand van de techniek In het US octrooi 3 248 285 wordt een reeks verbindingen beschreven, bereid door condensatie van allantoïne met formaldehyde, die bacteriostatische en/of bactericide activiteit vertonen. Dank zij deze activiteit zijn de verbindingen effectief als bewaarmiddelen in cosmetica en andere produkten die vatbaar zijn voor bacteriologische besmetting. Daar echter cosmetica en de meeste andere bederfelijke produkten vatbaar zijn voor besmetting zowel door gist en schimmel als door bacteriën, moeten de verbindingen samen met andere bewaarmiddelen gebruikt worden die doeltreffend zijn tegen gist en schimmel. Dergelijke bewaarmiddelen worden typisch schimmeldodende middelen genoema.
In het algemeen worden de parabenen, d. w. z. esters van p-hydroxybenzoëzuur, gebruikt als bijkomende bewaarmiddelen die bescherming verlenen tegen gist en schimmel. Hoewel de combinatie
<Desc/Clms Page number 3>
van parabenen met de boven genoemde bacteriewerende verbindingen goed werkt en veel wordt gebruikt in de cosmetische industrie, vertoont ze nochtans tot nog toe onopgeloste problemen. In het bijzonder worden de parabenen, net zoals een groot aantal andere schimmeldodende middelen, gemakkelijk geïnactiveerd of gedesactiveerd.
Inactivering van parabenen en gelijksoortige verbindingen kan worden toegeschreven aan verschillende factoren, waaronder het wegdiffunderen van de verbindingen uit de waterige fase van een emulsie naar de olieachtige fase, het zich verbinden van de verbindingen met gebruikelijke niet-ionische emulgatoren, en/of de storende werking van andere ingrediënten in het te beschermen produkt. Inactivering is bijzonder acuut in cosmetica omdat niet-ionische emulgatoren schimmeldodende middelen inactiveren en gebruikelijke ingrediënten zijn in cosmetische emulsies zoals crèmes en lotions. Zodus zijn samenstellers van cosmetica vaak niet in staat om dergelijke emulsies doeltreffend te beschermen tegen besmetting door gist of schimmel.
In tegenstelling met de parabenen en andere schimmeldodende middelen worden verbindingen, bereid volgens de beschrijving van het US octrooi 3 248 285, niet geïnactiveerd door niet-ionische emulgatoren, diffunderen ze niet uit de waterige naar de olieachtige fase, en worden ze niet nadelig beïnvloed door andere ingrediënten in de verschillende geconserveerde produkten.
Ongelukkigerwijs vertonen deze produkten, bereid volgens de gegevens van het US octrooi 3 248 285, slechts bacteriostatische en/of bactericide activiteit. Zij vertonen geen doeltreffende bactericide activiteit tegen gist en schimmel. Parabenen of gelijkaardige produkten zijn daarom nog steeds vereist voor het doeltreffend beschermen van cosmetica en andere bederfelijke produkten, zelfs wanneer zij vatbaar zijn voor desactivering. Vandaar bestaat er een behoefte aan één enkele verbinding die werkzaam is tegen bacteriologische besmetting zowel door gist en
<Desc/Clms Page number 4>
schimmel als door bacteriën, en die gemakkelijk wordt verwerkt in produkten, vooral cosmetica, zonder een beduidende vermindering van activiteit te ondergaan.
Samenvatting van de uitvinding Bijgevolg is het een doelstelling van de uitvinding te voorzien in een verbinding die actief is tegen bacteriën, gist en schimmel, en die gemakkelijk wordt verwerkt in een aantal produkten die vatbaar zijn voor bacteriologische besmetting, zonder haar activiteit te verliezen.
Een andere doelstelling van de uitvinding bestaat erin te voorzien in een bewaarsamenstelling die één enkele verbinding bevat als enig actief ingrediënt tegen bacteriën, gist of schimmel.
Nog een andere doelstelling van de uitvinding bestaat erin te voorzien in een methode voor het beschermen van produkten tegen besmetting door bacteriën, schimmel en gist.
Verdere doelstellingen en voordelen van de uitvinding zullen voor de vakman blijken bij het doornemen van de onderstaande gedetailleerde beschrijving van de uitvinding.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding Bovenstaande doelstellingen en voordelen woraen verschaft door een verbinding met de volgende structuurformule :
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
N- (hydroxymethyl)-N- (1, 3-dihydroxymethyl-2, 5-dioxo-4-imidazolidinyl) - N'- (hydroxymethyl) -ureum genoemd. In tegenstelling met talrijke andere verbindingen die onder de in het US octrooi 3 248 285 beschreven algemene structuurformule vallen, is deze verbinding niet alleen actief tegen bacteriën, maar is ze ook bijzonder effectief tegen gist en schimmel. Vandaar dat het door gebruik te maken van deze verbinding mogelijk is bereidingen, vooral emulsies, te conserveren die voorheen gevoelig waren voor besmetting door gist en schimmel, zelfs wanneer ze beschermd waren door conventionele schimmeldodende middelen.
Bovendien kan de verbinding volgens de uitvinding, dank zij haar algemene doelmatigheid tegen een breed gamma van bacteriologische besmetters, gebruikt worden als enig conserveringsbestanddeel in bederfelijke preparaten.
EMI5.1
N- -N'-(hydroxymethyl)-ureum wordt bereid door condensatie van precies afgemeten hoeveelheden allantoïne en formaldehyde. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een basische katalysator zoals natriumhydroxide. De reagentia worden gemengd in de verhouding van 1 mol allantoïne tot 4 mol formaldehyde, eventueel samen met de basische katalysator. De reactie kan b. v. worden uitgevoerd in een waterig milieu, en de reagentia kunnen, indien gewenst, aan terugvloeikoeler worden verwarmd. Men verkrijgt een heldere waterige oplossing. Indampen van de oplossing levert het N- (hydroxymethyl)-N- (1, 3-dihydroxymethyl - 2, 5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'- (hydroxymethyl)-ureum in de vorm van een in water oplosbaar wit poeder.
Omdat de verbinding van de uitvinding oplosbaar is in water, kan zij gemakkelijk worden verwerkt in waterige oplossingen of de waterige fase van emulsies. In vaste preparaten wordt de verbinding verwerkt in poedervorm. De hoeveelheid verbinding
<Desc/Clms Page number 6>
vereist voor een doeltreffende bescherming tegen bacteriologische besmetting varieert natuurlijk naar gelang van het specifieke geconserveerde produkt. De vakman kan gemakkelijk, zonder al te veel experimenteren, dosissen bepalen in concrete toepassingen.
De verbinding volgens de uitvinding voorziet dus in een beduidende verbetering t. o. v. gelijkaardige, tot nu toe in de handel verkrijgbare bewaarmiddelen. Omdat zij doeltreffend is tegen bacteriën, schimmel en gist, kan zij als het enige conserveringsringrediënt in vele produkten worden gebruikt.
Daardoor is het niet meer nodig schimmeldodende bewaarmiddelen te gebruiken zoals parabenen, die vatbaar zijn voor desactivering in verscheidene gebruikelijke omgevingen. De verbinding van de uitvinding is daarom een betrouwbaar, doeltreffend bewaarmiddel dat beduidende voordelen biedt zowel t. o. v. de afzonderlijke bewaarmiddelen als t. o. v. combinaties van bewaarmiddelen, die door de vakman courant erkend zijn en gebruikt worden.
Om de verschillende, door de onderhavige uitvinding geboden voordelen verder te illustreren, worden de volgende voorbeelden gegeven. Het is echter wel te verstaan dat de bedoeling ervan louter illustratief is en geenszins de beschermingsomvang van de uitvinding beperkt. De percenten in de voorbeelden zijn gewichtspercenten.
Voorbeeld 1
EMI6.1
A) Bereiding van N- 3-dihydroxymethyl - Een geroerde suspensie van 158,1 g allantoïde in 324,2 9 37 %'s formaldehyde wordt behandeld met 32, 0 g 10 %'s waterig natriumhydroxide en 1 h lang aan terugvloeikoeler verwarmd. Men verkrijgt een kleurloze oplossing die wordt ingedampt onder vacuüm, wat een wit vast residu oplevert.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
N-Analyse van C8H14N407 berekend : 20, 14 : 19, 85 Het poeder is volledig oplosbaar in water als 30 %'s oplossing.
B) Bereiding van N- - 5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'- Door toevoeging van 1053 g allantoine aan 2160 g 37 %'s formaldehyde onder roeren ontstaat een witte suspensie. Deze suspensie wordt onder roeren verwarmd bij 850C en 1 h lang op deze temperatuur gehouden. Door koelen op kamertemperatuur ontstaat een heldere kleurloze oplossing van N- (hydroxymethyl) - N- (1, 3-dihydroxymethyl-2, 5-dioxo-4-imidazolidinyl) - N'- (hydroxymethyl) -ureum. Door afdampen van het water onder vacuüm blijft een wit poeder over.
Voorbeeld 2 Activiteit tegen gist en schimmel : 0,3 %'s proefoplossingen.
Een hoeveelheid van 0,5 ml van een 24h-A. O. A. C.-gistcultuur wordt toegevoegd aan-4, 5 ml proefoplossing en goed gemengd. De proefoplossing wordt vervolgens 3 dagen bij 35 C in een broeikas bewaard. Een hoeveelheid van 0,1 ml wordt aseptisch van de proefoplossing afgenomen en overgebracht in een buisje dat SABOURAUD Liquid Medium met LETHEEN bevat. Het buisje met door bacteriën besmette subcultuur wordt 2 dagen lang bij 35 C in een broeikas bewaard en vervolgens op de aanwezigheid van groei onderzocht.
De groei van een in schuine stand gestolde schimmelcultuur van 7 à 10 dagen wordt afgespoeld met 10 ml steriele zoutoplossing. Een hoeveelheid van 0,5 ml wassuspensie wordt toegevoegd aan 4,5 ml proefoplossing, gemengd en in een broeikas bewaard. Daarvan wordt 0,1 ml overgebracht in SABOURAUD Liquid Medium met LETHEEN, zoals boven beschreven voor gist. Het buisje met door bacteriën
<Desc/Clms Page number 8>
besmette subcultuur wordt 7 dagen lang bij 25 C in de broeikas bewaard en vervolgens op de aanwezigheid van groei onderzocht.
EMI8.1
<tb>
<tb>
Subcultuur <SEP> na <SEP> 3 <SEP> dagen*
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> A. <SEP> niger
<tb> Proefoplossing <SEP> ATCC <SEP> 10231 <SEP> ATCC <SEP> 9642
<tb> 0,3 <SEP> %'s <SEP> imidazolidinylureum** <SEP> + <SEP> +
<tb> 0,3 <SEP> %'s <SEP> N- <SEP> (hydroxymethyl) <SEP> -N- <SEP>
<tb> (1, <SEP> 3-dihydroxymethyl-2, <SEP> 5dioxo-4-imidazolidinyl) <SEP> -N'- <SEP>
<tb> (hydroxymethyl)-ureum--
<tb>
EMI8.2
* += geen groei groei,-=** verbinding bereid volgens voorbeeld 4 van US octrooi 3 248 285.
Voorbeeld 3 Activiteit tegen gist en schimmel : 0,4 %'s proefoplossingen.
Onder gebruikmaking van dezelfde procedure van kritische vernietigingstijd als beschreven in voorbeeld 2, worden proefoplossingen van 0,4 %'s concentratie vergeleken. Onder deze omstandigheden worden C. albicans en A. niger gedood binnen de 2 dagen in 0,4 %'s N- (hydroxymethyl)-N- (1, 3-dihydroxymethyl -2, 5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'- (hydroxymethyl)-ureum.
<Desc/Clms Page number 9>
Subcultuur na 2 dagen*
EMI9.1
<tb>
<tb> C. <SEP> albicans <SEP> A.
<SEP> niger
<tb> Proefoplossing <SEP> ATCC <SEP> 10231 <SEP> ATCC <SEP> 9642
<tb> 0,4 <SEP> %'s <SEP> imidazolidinylureum** <SEP> + <SEP> +
<tb> 0,4 <SEP> %'s <SEP> N- <SEP> (hydroxymethy1) <SEP> -N- <SEP>
<tb> (1, <SEP> 3-dihydroxymethyl-2, <SEP> 5dioxo-4-imidazolidinyl) <SEP> -N'-
<tb> (hydroxymethyl)-ureum
<tb>
* + = groei,-= geen groei ** verbinding bereid volgens voorbeeld 4 van US octrooi 3 248 285.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
1. N- lidinyl)-N'- :
EMI10.2
2. Werkwijze voor de bereiding van een reactieprodukt van allantoïne en formaldehyde die de condensatie omvat van allantoïne en formaldehyde in een molaire verhouding van ongeveer 1/4.
3. Werkwijze volgens eis 2, met het kenmerk dat de condensatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een basische katalysator.
4. Conserveringssamenstelling die actief is tegen bacteriën, gist en schimmel, hoofdzakelijk bestaande uit een doeltreffende hoeveelheid produkt zoals beschermd in eis 1.
5. Conserveringssamenstelling zoals beschermd in eis 4, met het kenmerk dat het produkt zoals beschermd in eis 1, het enige actieve ingrediënt is tegen bacteriën, gist en schimmel.
6. Werkwijze voor het beschermen van een produkt tegen besmetting door bacteriën, gist en schimmel, omvattende de verwerking in dat produkt van een doeltreffende hoeveelheid van een produkt zoals beschermd in eis 1.
7. Verbinding verkregen door reaktie van allantoine met formaldehyde, hoofdzakelijk zoals voorafgaand beschreven en weergegeven in de bijgaande tekeningen.
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1