BG100040A

BG100040A - Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди

Info

Publication number: BG100040A
Application number: BG100040A
Authority: BG
Inventors: Quintero Myrna Gil; Vincenzo Martino; Franco Borsini; Maria Pellegrini; Marco Turconi; Ettore Giraldo
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia S.P.A.
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1995-10-02
Publication date: 1996-03-29
Also published as: IT1271352B; CN1124960A; CA2160020A1; PL310995A1; SG50507A1; EP0694033A1; FI954734A0; ITMI930699A0; JPH08508738A; FI954734A7; SK119795A3; HU9502913D0; ZA942383B; BR9406206A; HUT74090A; AU6538294A; US5834493A; IL109234A0; NO953967D0; NO953967L

Abstract

Съединенията имат централна серотонергична активност и могат да се използват при лечение на заболявания на централната нервна система. Те имат обща формула в която r, r1 и r2 имат значенията, дадени в описанието. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията и до съдържащите ги фармацевтични състави.

Description

Представеното изобретение се отнася до нови, фармакологично активни индолови производни и до киселинните им адитивни соли, до методите за получаването им и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Новите съединения притежават централна серотонергична активност и са полезни при лечението на заболяванията на централната нервна система (ЦНС).

Известно е, че 1А и 2 серотонергичните рецептори (5-НТ_1А и 5-НТ₂) са от значение за множество функции в животинското тяло. Например, променената функция на тези рецептори е причина за възникването и/или лечението на безпокойство, депресия, психози, нарушения на съня и храненето, органични ментални заболявания и промяна на кръвното налягане. Въпреки ясното участие ·· ··· · на 5-НТ-|_А рецепторите в т акъв голям брой патологични събития, не е ясно защо например, някои съединения, действуващи върху 5-НТ_1А рецепторите, проявяват при хората префернциални ефекти, предизвикващи страх, докато други проявяват префернциално хипотониччо действие. Същото важи и за 5-НТ₂ антагочистите.

Вероятно, това се дължи на хетерогенните характеристики, досега неизвестни, на 5-НТ_1А и 5-НТ₂ рецепторите. Следователно, съществува възможност, съединения, действуващи върху 5-НТ-|_А и/или 5-НТ₂ рецепторите да могат да проявят широк диапазон от терапевтични ефекти при хората.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Международна публикация номер WO 9206973 се отнася до 5-заместени 3(1М-метилпиролидин-2-илметил)-индоли. Счита се, че тези съединения са полезни за лечението на депресия, страх, мигрена. Патент WO 9213856 се отнася до 5хетероилови индоли. Счита се, че тези съединения са полезни при лечението на мигрена.

Европейска патентна заявка номер 429341 се отнася до 5-заместени хетероциклени производни, като между другите е включено и съединението, обозначено 3-[ М-(изотиазол-диоксид-етил)-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-илметил]индол. За тези съединения се счита, че са 5-НТ инхибитори на повторна възбуда, полезни при лечението на депресия.

Понастоящем ние синтезирахме - и това е цел на представеното изобретение, нов клас структурно различни съединения, проявяващи афинитет към 5-НТ_1А и/или 5-НТ₂ рецепторите. Тези нови съединения могат да бъдат полезни при лечението на заболявания на ЦНС, като афективни смущения (напр. депресия и биполярни смущения), страх, смущения на съня и секса, психози, шизофрения, заболявания, засягащи личността, ментални органични заболявания и ментални заболявания в деството, агресивност, възрастови затруднения на паметта, церебрални пулсации. Освен това, те могат да бъдат използувани при сърдечносъдови заболявания, като хипертония и тромбоза.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Цел на представеното изобретение са съединенията с обща формула (I):

в която ^R1

R₂ означава Н, Cf.₆ алкил, нисш алкокси, аралкокси, халоген, хидрокси, циано или С-|.₆ ацил;

означава Η, Cf.g алкил, евентуално заместен арил, Сз_₆ циклоалкил С^.₂ алкилова група или нисш алкил, носещ евентуално заместен фенил; означаван, С-|.₆ алкил, нисш алкил, носещ фенил, фенокси или анилино, като всяка група евентуално може да бъда заместена с един или повече заместители, подбрани от нисш алкил, нисш алкокси, амино, халоген или трифлуоромети; или R₂ е група, подбрана от:

(СН₂)_П-,С- X - ^вз ll м

(a ^R3 (b) където η е цяло число от 1 до 3;

R₃ означава арилна или хетероарилна група, като всяка група евентуално е заместена с един или повече заместители избрани от нисш алкил, халоген или трифлуорометил; С-|.₆ алкил или C4-C1Q циклоалкил;

М означава кислород или азот или, когато връзката С - М е единична, означава NH;

•· · •· •· •· ·· · ·· · • · · · • · · · • ♦ ··· • · липсва, когато М е кислород или означа за Η, Ο·|_θ ацил или OR₄, където R₄ е водород, нисш алкил, нисш алкил носещ фенил, евентуално заместен с един или повече заместителй, избрани от нисш алкил, нисш алкокси, халоген, трифлуорометил;

X отсъствува или означава СН₂ или NR₅, където R₅ е Н или нисш алкил;

Y означава СН или азотен атом;

Re означава водород, нисш алкил, арил или R₃ и Ηθ, заедно с карбонилната група, към която са свързани, представлява бензокондензирани циклоалканони с формула:

Р означава Н, нисш алкил, халоген или трифлуорометил;

и киселинните им адитивни соли.

За фармацевтично приложение съединенията с обща формула (I) могат да бъдат използувани директно или под формата на тавтомери или на физиологично приемливите им киселинни адитивни соли. Терминът киселинни адитивни соли включва соли с неорганични или органични киселини, физиологични приемливи органични киселини, които могат да бъдат използувани за получаването на соли са напр. малеинова, лимонена, винена, фумарова, метансулфонова, оцетна, бензоена, янтарна, глюконова, изетионова, глицинова, млечна, ябълчна, глутаминова, сулфаминова и аскорбинова киселина; подходящите неорганични киселини включват солна, бромоворододна, азотна, сярна или фосфорна киселина.

Някои от съединенията с обща формула (I) съгласно представеното • · · · · ··· • · ·· · ле съдържат хирални или прохирални центрове поради което могат да изобретен съществуват в различни стереоизомерни форми, включително енантиомери от (+) и (-) тип иЛи техни смеси. В обсега на представеното изобретение са включени ii кНите изомери, така и смесите им.

за да се разбира, че когато са застъпени смеси на оптични изомери, те могат да се разделят по класическите методи за разделяне, на базата на техните физикохимични свойства, напр. чрез фракционна кристализация или чрез техните киселинни адитивни соли с подходяща оптически активна киселина или по хроматографски път с подходяща смес от разтворители.

В представената заявка, терминът С-μθ алкил означава алкил с неразклонена или разклонена верига. Типичните групи от този вид включват метил, етил, п-пропил, i-пропил, n-бутил, п-хексил, 2-метил-пентил и др. Терминът нисша алкилна група означава алкилна група с неразклонена верига, притежаваща от 1 до 3 въглеродни атома, като метил, етил, пропил. Терминът нисш алкокси се отнася за алкокси група с неразклонена верига, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома, като метокси, етокси, пропокси. Терминът халоген означава флуор, хлор, бром и йод. Предпочетени халогени са флуор, хлор и бром.

Когато R означава аралкокси група, тя може да бъде например бензилокси.

Когато R-, означава С₃._е циклоалкил Ci_₂ алкилна група, това може да бъде например циклопропилметил, циклопентилметил.

Когато R означава C^g ацилна група, тя може да бъде например ацетил, пропионил,бутирил, пентоил, хексоил.

Когато R-ι е нисш алкил, носещ евентуално заместен фенил, той може да бъде например бензил.

Когато R₃ и R₆ заедно с карбонилната група, към която са свързани, образуват бензокондензирани циклоалканони (формули end), последните могат да бъдат например индалони, тетралони.

Когато R₃ е арил, той може да бъде например фенил, моно- или дифлуорофенил, трифлуорометилфенил. Когато R₃ е хетероарил, той може да ⁶ бъде например тиенил. Когато R₃ е С₄.ю циклоалкил, той може да адамантилова група.

Съединенията с формула (I), в която R-( е водород могат да бъде например се получат при

(II) в която R е дефиниран по-горе, със съединение с формула (III)

R₂-X (III) в която R₂ е дефинирано по-горе и X е халогенен атом, в присъствието на основа, като натриев или калиев карбонат. Реакцията се провежда в инертен полярен разтворител, като диетилов етер, тетрахидрофуран или диметилформамид, за предпочитане - диметилформамид в температурани граници от 50°С до 80°С.

Съединенията с формула (III) са търговски достъпни или могат да бъдат получени по традиционни методи.

Съединенията с формула (II), използувани като изходни суровини в гореописания процес, могат да бъдат получени от съединения с формула (IV):

в която R е дефиниран по-горе, чрез дебензилиране с етилов хлороформиат, последвано от хидролиза на междинния карбамат с формула (V):

Н

COOEt (V

Получаването на карбамата се извършва в инерен разтворител, като бензол или толуол, за предпочитане толуол, при температура в границите от около 25°С ho около 80°С. Последващата хидролиза на каЬбамата с формула (V) се провежда в основна среда. Подходящи основи са неорганичните основи, за предпочитане калиев хидроокис. Трябва да се използува полярен разтворител, като алкохол, за предпочитане етанол, при температура около 80°С.

Съединенията с формула (IV) на свой ред могат да бъдат получени чрез редукция с хидрид на кватернерни соли с формула (VI):

(VI в която R е дефиниран по-горе и X е халогенен атом. Подходящи хидридни редуктори са литиев борхидрид и натриев борхидрид, за предпочитане - натриев борхидрид. Реакцията се провежда в присъствието на полярен разтворител, като алкохол, например етанол, изопропанол или метанол, за предпочитане - метанол, при температури в границите от около -10°С до около 10°С.

Кватернерните соли с формула (VI) могат да се получат, на свой ред, чрез кватернизация на съединения с формула (VII):

Н в която R е дефинирано по-горе, с бензилов халид в присъствието на подходящи разтворители като кетони, например метилетилкетон, диметилкетон, за предпочитане - метилетилкетон, при температура в границите от 60°С до около 90°С, за предпочитане - при температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.

«· « · • ·

Съединенията с формула (VII), на свой ред могат да бъдат получени при взаимодействие на магнезиева сол на индолово производно с формула (VIII):

(VIII в която R е дефиниран по-горе, с 3-хлорометилпиридин. Индоловата магнезиева сол първо се получава при взаимодействието на индола с формула (VIII) с алкилов или арилов магнезиев халид, за предпочитане - етилмагнезиев бромид. [De Gran J.I. et al., J. Heterocyclic Chem., 3, 67 (1966)]. Обикновено реакцията се провежда в инертен разтворител при температура между около -30°С и 65°С, за предпочитане - около 25°С.

Подходящи разтворители са диетилов етер, тетрахидрофуран и други алкилови етери, за предпочитане - диетилов етер.

За предпочитане е разтвор на търговски 3-хлорометилпиридин в инертен

разтворетил (напр. диетилов етер, тетрахидрофуран или толуол) да се прибавя бавно към разтвор на магнезиева сол на индол с формула (VIII), при температура в границите от около 0°С до около 50°С, за предпочитане - около 25°С.

На свой ред, съединенията с формула (VII) могат да бъдат получени по типична индолова синтеза на фишер, между подходящ фенилхидразин с формула

в която R е дефиниран по-горе, с 3-пиридин-пропионалдехид. Реакцията на Фишер обикновено се извършва в кисела среда, в полярен разтворител. Подходящи киселини, които могат да се използуват при тази реакция са оцетната, бромоводородната или солната, за предпочитане - солна киселина. Подходящ полярен разтворител е алкохол, за предпочитане - етанол. Реакцията се провежда при температура между 60°С и около 90°С, за предпочитане - при температурата ·· · ··· • ··

I 9

I ° I на кипене на съответния разтворетл под обратен хладник. 3-пир1идин пропионалдехидът се получава съгласно познатото окисление на съответен алкохол. [D. Swern et al., Tetrahedron, 34,1651 (1958)].

Съединенията c формуЛа (I), в която е с някое от дефинираните по-горе значение, с изключение на водород, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула (I), в която Rf = Н, с основа, напр. натриев хидрид, калиев хидроокис, калиев трет.бутилат, за предпочитане - натриев хидрид. Това е последвано от прибавянето на съединения с формула (X)

Ri-X (X) в която Rf е със значенията, дефинирани по-горе, с изключение водород и X е халогенен атом, в стехиометрично отношение. Реакцията се провежда в инертен полярен разтворител, каквито са диетилов етер, тетрахидрофуран или диметилформамид, за предпочитане - диметилформамид, при температура в границите от 0°С до стайна температура.

Съединенията с формула (I), в която Rf е водород, могат също така да бъдат получени чрез редукция с хидрид на кватернерни соли с формула (XI):

в която R и R₂ са дефинирани по-горе и X е халогенен атом. Подходящи редуциращи агенти-хидриди са литиев борхидрид и натриев борхидрид, за предпочитане - натриев борхидрид. Реакцията се провежда в присъствието на полярен разтворител - алкохол, напр. етанол, изопропанол или метанол, за предпочитане - метанол, при температура в границите от -10°С до около 10°С.

Когато са желани съединения с формула (I) с напълно наситен 3-пиридинов пръстен, редукцията на кватернерните соли с формула (XI) се провежда с катализатор, под водородна атмосфера, за предпочитане под налягане от около 1 атмосфера. Подходящи катализатори са Реней-никел, платинов окис, за

• · ···· • ··· ·· ··· предпочитане - платинов окис. Реакцията се провежда в присъствието на полярен разтворител като алкохол, напр. етанол или метанол, за предпочитане - метанол при температура в границите от околЬ 0°С до 40°С, за предпочитане - при около 25°С.

Кватернерните соли с формула (XI), използувани като изходни материали в гореописания процес, могат да бъдат получени при взаимодействие на съединения с формула (VI) със съединения с формула (III), като и двете са дефинирани по-горе.

Трябва да се разбира, че съединения с обща формула (I), съдържащи групите R, Rf, R₂, R3, R4, R5 и R₆, които могат да доведат до възникването на други R, R-ί, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ групи, са полезни нови междинни съединения. Някои от тези превръщания могат да се появявт също така в междинните съединения за съединенията с обща формула (I).

Някои примери за такива превръщания, които явно не изчерпват всички възможности са:

1) нитрогрупата може да бъде превърната в аминогрупа чрез редукция;

2) аминогрупата може да бъде превърната в Ci.g ациламиногрупа чрез ацилиране с подходящо производно на карбонова киселина;

3) аминогрупата може да бъде превърната в нисш алкил-Ч-моно- или дизаместена група чрез алкилиране;

4) аминогрупата може да бъде превърната в нисша алкоксикарбонил аминогрупа чрез взаимодействие с подходящо реактивно производно на нисш алкил моноестер на карбонова киселина;

5) карбоксилната група може да бъде превърната в нисша алкоксикарбонилна група или в карбамоилна група, евентуално заместена с нисш алкил N-моно- или дизаместена чрез взаимодействие с подходящо реактивно производно на карбонова киселина със съответни алкохоли и амини;

6) карбамоилната група може да бъде превърната в цианогрупа чрез дехидратиране;

• ··· • · ···· ··«

I

Ci_e алкилтио-групата или алкилсул^инил групата може да бъде )

i ί

7) превърната в алкилсулфинилна или в С-|.₆ алкилсулфонилна група чрез окисление;

θ)

9) ароматен водород може да бъде превърнат и нитрогрупа чрез нитриране; водородна група може да бъде превърната в халогенна група чрез халогениране;

10) продукт с обща формула (I), в която Rj е Н, получен съгласно гореописания метод, може да бъде превърнат в продукт с формула (I), в която R-| е Ci.e алкил чрез алкилиране с подходящ алкилхалид в присъствието на силна основа, като натриев или калиев хидроокис, натриев или калиев хидрид, калиев t-бутилат в непротонен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран при температура между 20°С и 100°С. Когато се използуват концентрирани водни разтвори на натриев или калиев ходроокис, реакцията може да се проведе в присъствието на неразтворим органичен разтворител като метиленхлорид в присъствието на фазопреносен катализатор, какъвто е подходяща амониева кватернерна сол, при температура между 20°С и 50°С;

11) третична аминогрупа може да бъде превърната в кватернерно амониево производно чрез взаимодействие с подходящ алкилиращ агент, какъвто е метилбромид или метилйодид.

Тези превръщания са добре известни на специалистите в тази област.

Съединенията с обща формула (I), получени съгласно гореописаните метод, могат евентуално да бъдат превърнати, посредством неорганични или органични киселини, в нетоксични, физиологично приемливи киселинни адитивни соли, напр. по традиционните методи като взаимодействие на съединенията като основи с разтвор на съответната киселина, в подходящ разтворител. Примери за нетоксични, физиологично приемливи киселинни адитивни соли са тези, получени със солна, азотна, сярна, малеинова, фумарова, лимонена, винена, метансулфонова, оцетна, бензоена, янтарна, глюконова, млечна, глицинова, малова, лигава, глутаминова, изотионова, фосфорна, аскорбинова или

¹ 12 I сулфаматнй киселина. Особено предпочетени киселини cji солната, малеиновата и фумаровата киселина.

Особ!ено предпочетени съединения съгласно представеното изобретение са:

5-метокси-3-(М-метил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол) (съединение 1)

5-метокси-3-( М-(2-(4-аминофенил)етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Ниндол (съединение 13)

5-метокси-3-{ М-(4'-флуорофеноксиетил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Ниндол (съединение 2)

5-метокси-3-[М-(4-(4-флуорофенил)-4-оксобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол (съединение 9)

5-метокси-3-[М-(3-(4-флуорофенил)-3-оксопропил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3 илметил]-1 Н-индол (съединение 11)

5-метокси-3-[М-(4-(4-флуорофенил)-бутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]1 Н-индол (съединение 14) 5-метокси-3-{М-(2-(4-флуоробензамид)-етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол (съединение 16)

5-метокси-3-[М-(3-(4-флуорофенил)-пропил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-З-илметил]1 Н-индол (съединение 15)

5-метокси-3-[М-(4-(2-тиенил)-4-оксобутил)-1,2₁5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]1 Н-индол (съединение 32)

Както вече беше споменато по-горе, новите съединения с формула (I) съгласно представеното изобретение, показват интересни фармакологични свойства, дължащи се на тяхната активност върху серотонергичните рецептори на ЦНС, по-точно върху 5-НТ_1А и/или 5-НТ₂ рецепторните подтипове.

Следователно, новите съединения са полезни в профилактиката и лечението на заболявания, при които са налице променени функции на споменатите по-горе 5НТ_1А и/или 5-НТ₂ рецептори.

Биохимичния и фармакологичен профил на съединенията! - цел на представеното изобретение, са оценени чрез оценка на афинитета им към б-НТ^д и 5-НТ2 рецепторите ие установена тяхната ефективност: а) при индуциране на добре известен поведенчески синдром, дължащ се на стимулирането на 5-НТ_1Арецепторите и б) чрез оценка на антагонизма спрямо поведенческия синдром, предизвикан от стимулираните с кипазин (quipazine) 5-НТ₂ рецептори.

Изследванията на свързването на рецепторите върху 5-НТ_1А и 5-НТ₂ рецептори бяха проведени, за да се определи афинитетът на тестваните съединения.

5-НТ_1А рецептори

- Приготвяне на препарата

Използувани са плъхове (мъжки Sprague Dawley, 200 - 250 г). Hippocampi на тези животни се хомогенизират в 10 обема ледено студен буфер TRIS (pH 7,4). Хомогенизатът се разрежда 1:400 (об.) в същия буфер, за постигане на крайна протеинова концентрация от около 200 мкг/мл, филтрува се и се инкубира при 37°С в продължение на 10 мин, преди използуването му.

- Оценка на свързването

Проведени са експерименти на изместване чрез инкубиране на хомогенизата (980 мкл) в присъствието на [³H]-8-OH-DPAT (1,0 - 1,5 нМ) (наномола), (10 мкл) и с различни концентрации на тестовите съединения, разтворени в тестовия буфер (10 мкл), при 30°С за 15 мин (краен обем: 1 мл).

Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 100 мкМ (микромола) 5-НТ(10 мкл). Разделянето на [³H]-8-OH-DPAT, свободен от този, свързан с рецептора, се провежда чрез филтрувална техника (GF/В филтри, Whatman). Наличната радиоактивност се определя чрез течна сцинтилационна спектрометрия.

- Анализ на данните

Стойностите на афинитета (Ki) за съединенията са получени чрез нелинеен регресивен анализ на най-малките квадрати на базата на модел с едно място на ··Μ • · · •♦ · •· · β· ···· ·· •· •· •· ·· ···· • · • ··· ··· · • · ·· ··· свързване. Стойностите са радиоактивните лиганди върху рецепторите съгласно уравнението Ki = IC₅₀/(1 + [C]/K_D), където [С] и K_D означават съответно концентрацията и дисоциационната коригирани на базата на свързването на

Ii оактивен лиганд (pHJ-8-OH-DPAT).

5-НТ₂ рецептори '

- Приготвяне на препарата

Използувани са плъхове (мъжки Sprague Dawley, 200 - 250 г). Мозъчните кори са хомогенизирани в 10 обема леденостудена 0,32 М захароза. След центрофугиране на хомогенизата (1 000 д, 10 мин), супернатантният разтвор се рецентрофугира при 48 000 д в продължение на 15 мин. Получената утайка се ресуспендира в 10 обема 50 тМ TRIS-буфер (pH 7,4), инкубира се при 37°С 10 минути и се центрофугира отново при 48 000 g за 15 мин. Остатъкът отново се ресуспендира в 10 обема 50тМ TRIS-буфер (pH 7,4).

- Оценка на свързването

Препаратът се разрежда 1:100 (об.) в 50 тМ TRIS-буфер (pH 7,4), за да се получи крайна концентрация на протеин около 200 мкг/мл.

Проведени са експерименти на изместване чрез инкубиране на хомогенизата (980 мкл) в присъствието на [³Н]-Кетансерин (0,5 - 1,0 нМ) (наномола), (10 мкл) и с различни концентрации на тестовите съединения, разтворени в тестовия буфер (10 мкл), при 37°С за 15 мин (краен обем: 1 мл).

Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 100 мкМ метисергид (10 мкл). Разделянето на [³Н]-кетансерин, свободен от този, свързан към рецептора се провежда чрез техниката на филтруване (GF/В филтри, Whatman). Наличната радиоактивност се определя чрез течна сцинтилационна спектрометрия.

- Анализ на данните

Стойностите на афинитета (Ki) за съединенията са получени чрез нелинеен регресивен анализ на най-малките квадрати на базата на модел с едно място на свързване. Стойностите са коригирани на базата на свързването на

радиоактивните лиганди върху рецепторите съгласно уравнението Ki = 1С₅о/(1 + !

[ C]/K_D), където [С] и K_D означават съответно концентрацията и дисоциационната константа на използувания радиоактивен лиганд ([³Н]-кетансерин).

Резултатите за някои от съединенията на представеното изобретение за афинитета спрямо 5-НТ_1А и 5-НТ₂ рецепторите са дадени в Таблици 1 и 2. Таблица 1 - АФИНИТЕТ СПРЯМО 5-НТ_1А РЕЦЕПТОРИ

Съединение

Ki (наномола)

100

Таблица 2 - АФИНИТЕТ СПРЯМО 5-НТ₂ РЕЦЕПТОР Л

	Съединение Ki (наномола)
	_ __л

2	50
9	15
11	20
13	50
14	100
15	10
32	10

Съгласно друга особеност на представеното изобретение, дадени са фармацевтични състави, включващи като активна съставка най-малко едно съединение с формула (I), както е дефинирана по-горе или физиологично приемливата му киселинна адитивна сол, смесено с един или повече фармацевтични носители, разредители или ексципиенти. За фармацевтично приложение, съединенията с обща формула (I) и техните физиологично приемливи киселинни адитивни соли могат да бъдат включени в подходящи фармацевтични състави в твърда, течна или аерозолна форма. Например, съставите могат да бъдат представени във форми за орално, анално, парентерално приемане или за инхалиране през носа. Предпочитаните форми включват, например капсули, таблети, филм-таблети, ампули, супозитории и назален спрей.

Активната съставка може да бъде включена в традиционни за фармацевтичните състави ексципиенти или носители, като например талк, гума арабика, лактоза, желатин, магнезиев стеарат, нишесте, водни или неводни носители, поливинилпиролидон, полусинтетични глицериди или мастни киселини, бензалкон хлорид, натриев фосфат, ЕДТА, полисорбат 80.

·· ·· ··· • · ·· · • · ·· ··· • · · ··· •· · • ·· ·· ··· !

С цел да се повиши разтворимостта на съединеният^ с обща формула (I) :I или на техните физиологично приемливи соли, могат да се включат повърхностноактивни агенти, нейонни повърхностно активни агенти, като PEG

400, циклодекстрини, метастабилни полиморфни съединение, инертни абсорбенти като бентонит. Освен това, могат да се използуват и някои техники за приготвяне на евтектични смеси и/или твърди дисперсни системи, както се използува манитол, сорбитол, захароза, янтарна киселина или физични модифицирани форми с използуването на водоразтворими полимери, PVP, PEG 4000 - 20 000.

Съставите се приготвят предимно в отделни дози, като всяка доза е пригодена да достави единична дозировка на активната съставка. Обикновено, всяка отделна доза може да съдържа от 0,01 мг до 100 мг, за предпочитане - от 0,1 мг до 50 мг.

Следните примери илюстрират получаването на някои нови съединения съгласно представеното изобретение и ще позволят на всеки специалист да го разбере по-пълно. Разбира се, изобретението не е ограничено единствено до конкретните примери, дадени по-долу.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Описание 1

5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Гореспоменатото съединение се получава аналогично на метода описан в J. Het. Chem. 3, 67 (1966) от 5-метокси-индолил-магнезиев бромид и 3хлорометилпиридин. След пречистването с флеш- хроматография върху силикагел с използуването като елюент на метиленхлорид/метанол/амоняк (амоняк - воден разтвор на амониев хидроокис) (98:2:0,1), се получава желаното съединение.

Т.т. 112°С

Аналогично са получени:

5-флуоро-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Т.т. 108°С

5-метил-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Т.т. 110°С

Описание 2

5-бензилокси-3-(пири|1ин-3-ил1У1етил)-1Н-индол

Гореспоменатото съединение е получено по метод, подобен на описания в

Arch. Pharm. 308, 209, (1975) от 5-бензилокси-индолил-магнезиев бромид и 3хлорометилпиридин. След прекристализация из ацетонитрил се получава желаното съединение.

Т.т. 148°С

Описание 3

5-бромо-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

I) 3-пиридин-пропионалдехид

Гореспоменатото съединение е получено по метод, аналогичен на описания в Tetrahedron, 34,1651 (1978).

Съединението се използува без допълнително пречистване

II) 5-бромо-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Смес от 3-пиридин-пропионалдехид (1 г; 0,0074 мола) и 4бромофенилхидразин хидрохлорид (1,8 г; 0,0074 мола) с оцетна киселина (4,44 мл) в абсолютен етанол (50 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш хроматография върху силикагел с елюент метиленхлорид/метанол (98/2), се получава желаното съединение.

Т.т. 122°С

Следвайки гореописания метод и при използуването на съответно заместен фенилхидразин, се получават следните съединения: 5-хлоро-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Т.т. 125°С

5-флуоро-З- (пирид ин-3-илметил) -1 Н-индол

Т.т. 109°C J I

5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1 Н-индол

Т.т. 112°С.

Описание 4

5-ииано-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол

Смес от съединението от Описание 3 [5-бромо-3-(пиридин-3-илметил)-1Ниндол] (1,1 г; 0,0038 мола) и меден цианид (0,86 г; 0,0096 мола) в диметилформамид (35 мл) се обработва при 140°С в продължение на 8 часа. Реакционната смес се излива в леден разтвор на амониев хидроокис и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел с елюент метиленхлорид/метанол (97/3) се получава желаното съединение.

Т.т. 125°С.

Описание 5

5-метокси-3-(1,2.5.6-тетрахидро-пиридин-3-илметил)-1 Н-индол

I) 3-[(5-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-1-бензилпиридинбромид

Бензилбромид (8,7 мл; 0,073 мола) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението от Описание 1 [5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол] (3,5 г; 0,0146 мола) в метилетилкетон (70 мл). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Утаеният под формата на жълта утайка продукт се филтрува, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум. Съединението се използува без допълнително пречистване.

II) 5-метокси-3-(М-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3илметил)-1 Н-индол

Гранулиран натриев борхидрид (1,5 г; 0,0396 мола) се прибавя към охладена (0°С), разбърквана смес на 3-{ (5-метокси-1 Н-индол-З-ил) метил]-1-бензилпиридинбромид (5,8 г; 0,0141 мола) в метанол (130 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. Утаеният продукт във вид на бяло·· ···· • · ···· • · ··· • · ·· ·· ··· розово твърдо вещество се филтрува, промива се със студен метанол и се суши i под вакуум.

III) 5-метокси-3-(Н-етоксикарбонил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-

3-илметил)-1 Н-индол

Етилов хлороформиат (5,74 мл; 0,060 мола) се прибавя към смес от метокси-3-(М-бензил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н- индол (4

0,012 мола) в толуол (430 мл). Реакционната смес се нагрява при 75°С

5г;

продължение на 3 часа. След това сместа се охлажда и желаното съединение се получава след изпаряване на разтворителя. Съединението се използува направо без допълнително пречистване.

IV) 5-метокси-3-( 1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н индол

Смес от 5-метокси-3-(М-етоксикарбонил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зилметил)-1 Н-индол (3,8 г; 0,012 мола) с наситен воден разтвор (45%) на калиев хидроокис (208 мл) в абсолютен етанол (313 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се охлажда и етанолът се изпарява под вакуум. Остатъчният алкален воден разтвор се разрежда с вода. След това продуктът се екстрахира няколкократно с етилацетат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум. Желаното съединение се получава след стриване на твърдия остатък с диетилов етер.

Т.т. 139-145°С

Следвайки гореописаната процедура и като се използуват индоловите производни описани в Описание 1 и 3, се получава следното съединение: 5-бромо-3-(1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол

Т.т. 140 - 145°С

Описание 6

5-метокси-3-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индол

I) 5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1 Н-индол хидрохлорид

Разтвор на съединението от Описание 1 [5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)·· ···· ! 21 I

Ш-индол] (3 r) в диетилов етер се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо вещество. Съединението от заглавието се събира с филтруване, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум. Съединението се използува направо без допълнително пречистване.

II) 5-метокси-3-(пиперидин-3-илметил)-1Н-индол

Гореспоменатото съединение се получава по метод, аналогичен на описания в Arch. Pharm., 308, 209 (1975) от 5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1Н индол хидрохлорид.

Т.т. 150-160°С.

Описание 7

3-( (5-метокси-1 Н-индол-З-ил) метил] -1-метил-пиридинйодид

Метилйодид (10,4 мл; 0,167 мола) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението от Описание 1 [5-метокси-3-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол] (5,3 г; 0,022 мола) в ацетон (150 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъчното твърдо вещество се промива с диетилов етер, давайки желаното съединение (7,5 г).

Следвайки гореописания метод и като се използуват подходящ халид и индоловото производно, описано по-горе в Описание 1, могат да се получат следните съединения:

3-[ (5-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-1-[2-(4-нитрофенил)етил]-пиридинбромид

3-[ (5-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-1-[(4^,-флуорофенокси)-етил]-пиридинбромид

3-[ (5-метокси-1 Н-индол-З-ил) метил]-1-пропил-пиридинбромид

3-[ (5-бромо-1 Н-индол-З-ил) метил] -1 -метил-пиридинбромид

3-{ (5-бромо-1 Н-индол-3-ил)метил]-1-етил-пиридинбромид

3-[ (5-циано-1Н-индол-3-ил)метил]-1-метил-пиридинбромид

3-[(5-циано-1Н-индол-3-ил)метил]-1-етил-пиридинбромид

3-[ (5-метил-1 Н-индол-З-ил) метил]-1-етил-пиридинбромид

Всички от гореспоменатите съединения се използуват по-нататък без допъднитело пречистване.

Пример 1

5-метокси-З-	(1Ч-метил-1.2.5.6-тетрахилропирилин-З-илметил)	-1Н-ИНЛОЛ
(Съединение	1)

Натриев борхидрид на гранули (5,71 г; 0,0396 мола) се прибавя към охладена (~0°С) разбърквана смес от съединението от Описание 7 [3-((5метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-1-метил-пиридинйодид ] (7,45 г; 0,0196 мола) в метанол (150 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и разтворителят (метанол) се изпарява под вакуум. Продуктът се екстрахира с метиленхлорид от остатъчният алкален воден разтвор. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум. Пречистването с флеш-хроматография на суровият продукт с използуването на силикагел и елюиране с метиленхлорид/метанол/амоняк (90/10/1), давайки желаното съединение.

Разтвор на желаното съединение в диетилов етер се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо бяло вещество. Съединението от заглавието като хидрохлорид се събира чрез филтруване, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум (3,5 г).

Т.т. 192°С

Анализ:

θΐ6Η₂οΝ₂0 HCI

С	Н	N	CI
Измерено %: 64,71	7,29	9,36	12,00
Изчислено %: 65,63	7,23	9,50	12,11
¹ЯМР (DMSO + CDCI₃) δ =	10,9 -10,3 (Ь, 2н;	); 7,23 (d, 1Н); 7,12 (d, 1Н); 6,94 (d, 1Н);

6,70 (m, 1 Η); 5,75 (b, 1H); 3,77 (s, 1 Η); 3,8 - 2,2 (8H); 2,76 (d, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): [М + Н] + 257 m/z.

Следвайки гореописания метод и като се използува подходяща пиридинова

сол, могат да се получат следните съединения:

5-метокси-3-[ М-(4'-флуорофеноксиетил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-

индол (Съединение 2) Т.т. 60°С Анализ: C23H25FN2O2 . HCI	С	Н	N
Измерено %:	64,96	6,52	6,65
Изчислено %:	65,26	6,29	6,72

¹ЯМР (DMSO + CDCI3) δ = 12,43 (b, 1Н); 8,68 (b, 1Н); 7,29 (d, 1Н); 7,0 - 6,6 (b, 1Н);

4,35 (b, 2Н); 3,82 (S, 1Н); 3,9-1,8 (10Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 381 m/z.

5-метокси-3-( Ν-προππΛ-1.2,5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 3)

Т.т. 80 - 85°С

Анализ:

θ18^24^2θ

	С	Н	N
Измерено %:	74,10	8,57	9,30
Изчислено %:	76,02	8,55	9,15

¹ЯМР (DMSO + CDCI3) δ = 10,59 (b, 1Н); 7,21 (d, 1Н); 7,03 (Id, 1Н); 6,95 (Id, 1Н); 6,70 (dd, 1Н); 5,52 (b, 1Н); 3,73 (s, ЗН); 3,30 (b, 2Н); 2,81 (b, 2Н); 2,6-1,9 (6Н); 1,34(m, 2Н), 0,80 (t, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 285 m/z.

5-бромо-3-[ Ν-μθτηλ-1 _г2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 4)

Т.т. 131 -133°С

Анализ:

• ·

	• · · ·· ···· 24	• •
Ο_ί5Η₁₇Ν₂Βγ
	С	Н	N
Измерено %:	58,98	5,64	9,10
Изчислено %\	59,03	5,61	9,18

♦ ·· ¹ЯМР (DMSO + CDCI₃) δ = 11,19 (b, 1H); 10,81 (b, 1Н); 7,64 (d, 1Н); 7,35 (d, 1Н); 7,26 (d, 1 Η); 7,13 (m, 1 Η); 5,72 (b, 1H); 3,6 - 3,2 (6Н); 2,76 (s, ЗН); 2,48 (b, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 306 m/z.

5-бромо-3-[ 1М-етил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 5) Т.т. 132-134°С Анализ: C16H19N2B1·

С Η N

Измерено %: 59,91

6,04

8,66

Изчислено %: 60,20

6,00

8,77 ¹ЯМР (CDCI3) δ = 9,25 (b, 1Н); 7,69 (d, 1Н); 7,3 - 7,1 (2Н); 6,90 (d, 1Н); 5,56 (b, 1Н);

3,35 (s, 2Н); 2,92 (s, 2Н); 2,58 (t, 2Н); 2,49 (q, 2Н); 2,24 (b, 2Н); 1,08 (t, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 320 m/z.

5-ииано-3-[ И-метил-1.2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 6)

Т.т. 166-167°С

Анализ:

^C16^H17^N3

	С	Н
Измерено %:	75,8	6,95
Изчислено %:	76,46	6,82

N

16,3

16,72 ¹ЯМР (CDCI3) δ = 9,46 (b, 1Н); 7,91 (s, 1Н); 7,4 - 7,2 (2Н); 7,04 (d, 1Н); 5,03 (b, 1Н);

3,40 (b, 2Н); 2,87 (d, 2Н); 2,57 (m, 2Н); 2,35 (s. ЗН); 2,5 - 2,2 (2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М 4- Н)⁺ 252 m/z.

·«· is

5-ииано-3-{ Ν-βτπΛ-1,2.5.6-тетрахидропир^ин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 7)

Т.т. 105-107°С

Анализ:

C17H19N3

С Η N

Измерено %: 76,86

7,35

16,02

Изчислено %: 76,95

7,22

15,84 ¹ЯМР (CDCI3) δ = 10,10 (Ь, 1Н); 7,93 (d, 1Н); 7,5 - 7,3 (2Н); 6,99 (d, 1Н); 5,62 (b, 1Н);

3,40 (s, 2Н); 2,93 (s, 2Н); 2,62 (t, 2Н); 2,52 (q, 2Н); 2,27 (b, 2Н); 1,08 (t, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 266 m/z.

5-метил-3-( Ν-ΜβτπΛ-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 8)

Т.т. 96-105°С

Анализ:

C₁₆H₂₀N₂ - HCI

С Η N

Измерено %:

69,1

7,35

9.8

Изчислено %:

¹ЯМР (CDCI3) δ = 12,56 (b, 1Н); 8,29 (Ь, 1Н); 7,3 - 7,2 (2Н); 7,1 - 7,0 (2Н); 5,87 (b, 1Н);

69,42

7,65

10,12

3,76 (1Н); 3,8 - 3,5 (ЗН); 3,13 (т, 1Н); 3,0 - 2,7 (2Н); 2,66 (d, ЗН); 2,33 (т, 1Н); 2,45 (S, ЗН).

Мас-спекгьр (C.I.): (М + Н)+ 241 m/z.

Пример 2

5-метокси-Зт{М-(4-(4-флуорофенил)-4-оксобутил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол (Съединение 9)

Смес от съединението от Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол] (1,5 г; 0,0062 мола), калиев карбонат (4,3 г; 0,031

мола), KI (0,06 г; 0,0004 мола) и 2-(3-хлоропропид)-2-(4-флуорофенил)-1,3-диоксан (1,3 мл; 0,0064 мола) в сух диметилформамид се нагрява при 80°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, закалява се с вода и след това се екстрахира с диетилов етер . Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. Остатъкът се улавя в разтвор на солна киселина (37%, 6 мл) в метанол (30 лял). Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. След това реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и разтворителят (метанол) се изпарява под вакуум. Остатъчният алкален воден разтвор се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел и използуване като елюиращ агент метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5) се получава желаното съединение (1,72 г). Разтвор на съединението в етанол се насища с газообразен хлороводород. Утаява се бяло твърдо вещество. Съединението от заглавието като хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с етанол и се суши под вакуум.

Т.т. 95 - 97°С

Анализ:

C₂₅H₂₇FN₂O₂ . HCI

	С	Н	N
Измерено %:	66,24	6,58	6,11
Изчислено %:	67,79	6,37	6,32

¹ЯМР (DMSO + CDCI₃) δ = 12,18 (b, 1Н); 8,59 (s, 1Н); 7,88 (m, 2Н); 7,3 - 6,7 (6Н); 5,84 (Ь, 1Н); 3,81 (S, ЗН); 4,1 -1,9 (14Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 407 m/z.

Следвайки гореописаната процедура и като се използуват индоловите производни описани в Описание 5, се получава следното съединение: 5-бромо-3-[М-(4-(4-флуорофенил)-4-оксобутил)-12.5.6-тетрахидропиридин-3илметил]-1Н-индол

(Съединение 10)

Анализ:

C₂₄H₂4BrFNbO. HCI

Измерено %: 58,23

Изчислено %: 58,61

ΗN

5,185,63

5,125,70 ¹ЯМР (DMSO) δ = 11,25 (s, 1Н); 10,64 (b, 1Н); 8,06 (m, 2Н); 7,69 (d, 1Н); 7,4 - 7,3 (4Н);

7,17 (т, 1Н); 5,71 (Ь, 1Н); 3,77 (gem, 1Н); 3,7 - 3,4 (4Н); 3,3 - 3,0 (5Н); 2,7 - 2,4 (1Н);

2,26 (gem, 1Н); 2,01 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 456 m/z.

3-[ М-(4-(4-флуорофенил)-4-оксобутил)-1 _г2_г5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 FI-

Пример 3

5-метокси-3-[М-(3-(4-флуорофенил)-3-оксопропил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3Илметил]-1Н-ИНДОА (Съединение 11)

Триетиламин (0,9 мл; 0,0063 мола) се прибавя към разтвор на З-хлоро-4'флуоропропиофенон (1,2 г; 0,0063 мола) в диетилов етер (10 мл). Получената смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. След това сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се улавя със смес от съединението от Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-3илметил)-1 Н-индол] (0,79 г; 0,0028 мола), триетиламин (0,8 мл; 0,0057 мола) в метиленхлорид (20 мл). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се стрива с 1N солна киселина. Водната фаза се декантира и смолистият твърд остатък се промива двукратно с вода и се стрива с диетилов етер. Съединението от заглавието като хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с диетилов етер и се прекристализира из смес (1/2) етилацетат/ацетон. Получават се 0,86 г от желаното съединение.

Т.т. 186-188°С.

Анализ:

C24H25FN2O2. HCI

Измерено %: 66,83

Изчислено %: 67,20

Н

6,29

N

6,42

6,11

6,53 ¹ЯМР (DMSO + CDCI3) δ = 10,79 (b, 1Н); 10,45 (b, 1Н); 8,08 (m, 2Н); 7,40 (m, 2Н);

7,23 (d, 1Н); 7,18 (d, 1Н); 6.98 (d, 1Н); 6,72 (m, 1Н); 5,80 (b, 1Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 393 m/z.

Следвайки гореописаната процедура и използувайки подходящ халид, се получава следното съединение:

5-метокси-3-{М-(3-(2_г4-дифлуорофенил)-3-оксопропил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-

3-илметил]-1 Н-индол
(Съединение 12) Т.т. 185°С Анализ: C24H24F2N2O2	С	Н	N
Измерено %:	69,15	5,97	6,63
Изчислено %:	70,33	5,89	6,82
Описание 8

5-метокси-3-( 1\1-(2-(4-нитрофенил)-етил)-1,2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н индол

Натриев борхидрид на гранули (0,8 г; 0,0211 мола) се прибавя към охладена (~0°С) разбърквана смес от съединението от Описание 7 [3-[(5-метокси-1Ниндол-3-ил)метил]-1-(2-(4-нитрофенил)-етил-пиридин бромид] (1,75 г; 0,0038 мола) в метанол (50 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа. След това се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и разтворителят (метанол) се изпарява под вакуум. Продуктът се екстрахира с ·· •· · •· •· •· · ·· ···· метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум, давайки желаното съединение (1,38 г). Съединението се използува без допълнително пречистване.

Пример 4

5-метокси-3-[ М-(2-(4-аминофенил)-етил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н индол (Съединение 13)

Желязо на прах (0,97 г; 0,0174 мола) се прибавя към суспензия от съединението от Описание 8 [5-метокси-3-[М-(2-(4-нитрофенил)-етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин3-илметил]-1Н-индол] (1,36 г; 0,0035 мола) в 10%-на солна киселина (70 мл). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се охлажда до стайна температура и се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат. Получената смес се филтрува през инфузорна пръст (Celite), промива се свода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш хроматография върху силикагел и елюиращ агент метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5), се получава съединението от заглавието под формата на бледожълто

твърдо вещество (0,2 г).
Т.т. 76-79°С Анализ: ^23^27^30	С	Н	N
Измерено %:	74,53	7,71	11,31
Изчислено %:	76,42	7,53	11,62

1Н ЯМР (CDCI₃) δ = 8,15 (b, 1Н); 7,3 - 6,4 (6Н); 6,57 (d, 2Н); 5,58 (Ь, 1Н); 3,83 (s, ЗН);

3,38 (b, 4Н); 3,2 - 2,5 (8Н); 2,22 (b, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 262 m/z.

Описание 9

-(4-хлоробутил)-4-флуоробензол ·· ···· • ·· · · ···

Триетилсилан (22,5 мл; 0,141 мола) се прибавя на капки към охладена (~0°С) разбърквана смес на 4-хлоро-4'-флуоро-бутирофенон (10 мл; 0,0613 мола) в трифлуорооцетна киселина (47 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура, под азот, в продължение на 6 часа. След това сместа се закалява със солев разтвор и се екстрахира с диетилов етер. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум, давайки желаното съединение във вид на масло.

Следвайки гореописаната процедура и с използуването на подходящ ацилхалид, може да се получи следното съединение: 1-(3-хлоропропил)-4-флуоробензол.

Всички гореспоменати съединения се използуват без по-нататъшно пречистване.

Пример 5 5гметокси-3-{М-(4-(4:флуорофенил):.бутил)-1,2,5.6ттетрахидропиридин-3-илметил].ЗН-индол (Съединение 14)

Смес от съединението от Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол] (1,4 г; 0,0058 мола), калиев карбонат (4 г; 0,0029 мола), каталитично количество калиев йодид (0,030 г) и съединение от Описание 9 [1-(4-хлоробутил)-4-флуоробензол] (5,4 ; 0,029 мола) в диметилформамид (40 мл) се нагрява при 80°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, закалява се с вода и след това се екстрахира с етилаецатат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел с използуване като елюент на метиленхлорид/метанол/амоняк (95/50,5), желаното съединение се получава под формата на масло. Разтвор на това масло в метанол се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо вещество. Съединението от заглавието като хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с хексан и се суши под вакуум (0,66 г).

Тл.65-70°С

Анализ:

C25H29FN2O. HCI

Измерено %: 68,43

Изчислено %: 70,00

н	N
7,21	6,39
7,05	6,53

¹Н ЯМР (DMSO + CDCI3) δ = 12,42 (b, 1Н); 8,28 (Ь, 1Н); 7,3 - 6,8 (8Н); 5,87 (Ь, 1Н);

3,82 (s, ЗН); 3,7 - 2,3 (12Н); 1,8-1,2 (4Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 393 m/z.

Следвайки гореописаната процедура и с използуването на подходящ халид, синтезиран съгласно Описание 5, се получи следното съединение:

5-метокси-3-{М-(3-(4-флуорофенил)-пропил)-1_г2.5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]1Н-ИНД0Л (Съединение 15) Т.т.114-116°С Анализ: C24H27N2OF

С Η N

Измерено %: 76,16

7,20

7,40

Изчислено %: 76,16

7,19

7,40 ¹Н ЯМР (CDCI3) δ = 8,23 (b, 1Н); 7,22 (d, 1Н); 7,2 - 6,9 (6Н); 6,84 (т, 1Н); 5,56 (Ь, 1Н);

3,84 (s, ЗН); 3,37 (т, 2Н); 2,90 (b, 2Н); 2,55 (t, 2Н); 2,52 (t, 2Н); 2,39 (т, 2Н); 2,18 (Ь, 2Н); 1,79 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 379 m/z.

Описание 10

М-(2-бромоетил)-4-флуоробензамид

4-флуоробензоил хлорид (3 мл; 0,026 мола) се прибавя на капки, към охладена (~ 0°С) разбърквана смес от 2-бромоетиламин хидробромид (5 г; 0,0236 мола) и 10% воден разтвор на натриев хидроокис (21 мл; 0,052 мола). Почти

I ³² !

веднага о|г реакционната смес започва да се утаява кристален продукт. След 15 минутно разбъркване продуктът се събира с филтруване, стрива се с диетилов етер и се суши под вакуум, давайки желаното съединение като бяло вещество (4

г).

Следвайки гореописаната процедура и като се използува съответния ацилхалид, могат да се получат следните съединения:

М-(2-бромоетил)-2-тиофен карбоксамид

Ν-(2-6ροΜθβτπΛ) -1 -адамантан карбоксамид всички гореспоменати съединения са използувани без допълнително пречистване.

Пример 6

5-метокси-3-{М-(2-(4-флуоробензамид)-етил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-Зг илметил]-1Н-индол (Съединение 16)

Смес от съединението от Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил]-1Н-индол] (1,5 г; 0,0062 мола) и съединението от Описание 10 [1М-(2-бромоетил)-2-тиофен карбоксамид] (1,68 г; 0,0068 мола) в сух ацетонитрил. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 часа. След това реакционната смес се концентрира под вакуум. Пречистването с флеш-хроматография на суровия продукт с използуването на силикагел и елюирането с метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5) дава желаното съединение. Разтвор на желаното съединение в етанол се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо вещество. Съединението от заглавието като хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с диетилов етер

и се суши под вакуум (0,3 г).
Анализ:
θ24^26^3θ2^	С Н	N
Измерено %:	63,87 6,27	9,13

·· ·· • ··· • ·

Изчислено %:

6,13 9,47 | ¹Н ЯМР (CDCI₃) δ = ¹11,91 (b, 1Н); 8,79 (Ь, 1Н); 8,05 (m, ЗН); 7,4 - 6,7 (6Н); 5,87 (Ь,

1Н); 4,4 - 3,1 (10Н); 3,83 (s, ЗН); 2,55 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 408 m/z.

Следвайки гореописания метод и използувайки подходящ 2-халоетил-амид, се получават следните съединения:

5-м.етокси-3-[М-(2-(2-тиофенкарбоксамид)-етил)-1.2,5.6-тетрахидропиридин-3 илметил]-1Н-индол (Съединение 17)

Т.т. 185-190°С

Анализ:

C22H25N3O2S. HCI

с	Н	N
Измерено %: 59,94	6,18	9,46
Изчислено %: 61,17	6,07	9,79
¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,78 (b, 1Н); 10,27 (Ь, 1Н); 8,96 (t, 1Н); 7,9 - 7,7 (2Н); 7,23 (d,

1Н); 7,3 - 7,1 (2Н); 6,98 (d, 1Н); 6,71 (т, 1Н); 5,73 (Ь, 1Н); 3,74 (s, ЗН); 4,0 - 3,0 (10Н);

2,33 (т,2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 396 m/z.

5-метокси-34№(2-(1-адамантанкарбоксамид)-етил)-1,2,5,б-тетрахидропиридин-3 илметил]-1Н-индол (Съединение 18)

Т.т. 128°С

Анализ:

θ28^37^3θ2

	С	Н	N
Измерено %:	75,18	8,20	9,40
Изчислено %:	75,13	8,33	9,39

¹НЯМР (CDCI3) δ = 7,99 (Ь, 1Н); 7,24 (d, 1Н); 7,03 (d, 1Н); 6,97 (d, 1Н); 6,84 (т, 1Н);

6,25 (b, 1H); 5,62 (b, 1H); 3,85 • ·

*««

I (s, ЗН); 3,39 (s, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,54 (t,

2H); 2,51 (t, 2H); 2,17 (b, 2H); 2,01 (b, 3H); 1,9-1,6 (12H).

Мас-спектър (C.I.): (M + H)+ 448 m/z.

Пример 7

5-метскси-3-(М-метил-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1-пентил-индол (Съединение 19)

Към суспензия на натриев хидрид (80% дисперсия в минерално масло; 0,22 г; 0,0072 мола) в сух диметилформамид (30 мл), се прибавя на порции при стайна температура съединението от Пример 1 (5-метокси-3-(М-метил-1,2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил)-1Н-индол) (1,54 г; 0,006 мола). След 30 минути се прибавя разтвор на 1-бромопентан (0,820 мл; 0,0066 мола) в сух диметилформамид (5 мл). Получената смес се разбърква под азот в продължение на 8 часа при стайна температура. Реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилацитат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш хроматография върху силикагел и елюиране с метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5), се получава желаното съединение (0,77 г). Разтвор на съединението в етанол се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо бяло вещество. Съединението от заглавието под формата на хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с етанол и се суши под вакуум (0,84 г).

Т.т. 135°С

Анализ

C₂₁H₃₀N₂O . HCI

	С	Н	N
Измерено:	67,79	8,77	7,5
Изчислено:	69,5	8,61	7,72

¹Н ЯМР (CDCI₃) δ = 12,7 (b, 1Н); 7,3 - 6,8 (4Н); 5,85 (b, 1Н); 4,03 (t, 2Н); 3,84 (s,.3H);

3,47 (b, 4Н); 3,23 (m, 2Н); 2,74 (Ь, ЗН); 2,40 (b, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 1,5 -1 (4Н); 0,87 (t, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): (Μ + Н)+ 327 m/z

Следвайки гореописания метод и при използуването на подходящ халид са получени следните съединения:

5-метокси-3-(Ц-метил-1,2,5.6-тетрахидрс пиридин-3-илметил)-1 (циклопрапилметил)-индол (Съединение 20)

Т.т. 95 - 98°С

Анализ θ20^26^2θ · θ4*·*6θ6

	С	Н	N
Измерено:	62,68	7,03	6,15
Изчислено:	62,59	7,0	6,08

¹Н ЯМР (DMSO + CDCI₃) δ = 7,31 (d, 1Н); 7,15 (s, 1Н); 6,95 (d, 1Н); 6,75 (m, 1Н);

5,66 (b, 5Н); 4,11 (s, 2Н); 3,94 (d, 2Н); 3,75 (s, ЗН); 3,35 (b, 2Н); 3,23 (b, 2Н); 2,82 (т, 2Н(; 2,53 (s, ЗН(; 2,25 (Ь, 2Н(; 1,18 (т, 1Н); 0,6 - 0,2 (4Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 285 m/z 5-метокси-3-(М-метил-1_г2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1-метил-индол (Съединение 21)

Т.т. 126°С

Анализ

C₁₇H₂₂N₂O . HCI

С Η N

Измерено:

65,65 7,42

Изчислено:

66,55

7,56

9,08

9,13 ¹Н ЯМР (CDCI3) δ = 12,6 (b, 1Н); 7,3 - 6,7 (4Н); 5,87 (Ь, 1Н); 3,84 (s, ЗН); 3,73 (s, ЗН);

4,0-2,7 (11Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 271 m/z

5-_метокси-34И-{ 4-(4-флуорофенил)-4-(хидрокси-имк1Но)-бутил]-1,2,5,6тотрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 22)

Смес от съединение 8 от Пример 2 (5-метокси-3-[М-(4-(4-флуорофенил)-4 оксобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1Н-индол) (0,9 г; 0,0022 мола) и хидроксиламин хидрохлорид (0,61 г; 0,0044 мола) в метанол (70 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворителят (метанол) се изпарява под вакуум. Остатъкът се улавя с 30% воден разтвор на амоняк и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под

вакуум. Пречистването с флеш-хроматография на суровия продукт с използуването на силикагел и елюирането с метиленхлорид/метанол (93/7) дава желаното съединение като бледожълто твърдо вещество (0,6 г).

Т.т. 129-130°С

Анализ

C25H28N3FO2

С Η N

Измерено:

Изчислено:

70,35 6,73 9,81

71,24

6,70

9,97 ¹Н ЯМР (DMSO) δ = 11,17 (s, 1Н); 10,64 (s, 1Н); 7,65 (m, 2Н); 7,19 (m, 2Н); 7,13 (d,

1Н); 7,05 (d, 1Н); 6,95 (d, 1Н); 6,70 (m, 1Н); 5,51 (b, 1Н); 3,72 (s, ЗН); 3,29 (s, 2Н); 2,76 (S, 2Н); 2,68 (t, 2Н); 2,37 (t, 2Н); 2,31 (t, 2Н); 2,05 (b, 2Н); 1,57 (m, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 422 m/z

Следвайки гореописания метод и като се използува подходящо хидроксиламиново производно, се получават следните съединения: 5-метокси-3-[М-[4-(4-флуорофенил)-4-(бензил-оксиимино)-бутил]-1.2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 23)

Т.т. 61 - 63°С

Анализ

C32H34N3FO2. HCI

С

Измерено: 68,85

Изчислено: 70,12

ΗN

6,716,11

6,446,47 ¹HRMP(CDCI₃) δ =

12,19 (b, 1Н); 8,41 (b, 1Н); 7,56 (m, 2Н); 7,4 - 6,8 (11Н); 5,75 (b,

1H);3,83(S, ЗН); 3,8 -1,2 (16H).

Мас-спектър (C.I.): (Μ + Η)⁺ 512 m/z [Е] 5-метокси-3-[М-[4-(4-флуорофенил)-4-(метокси-имино)-бутил]-1.2,5.6тетрахидропиридин-3-илметил]-1Н-индол (Съединение 24)

Т.т. 86 - 90°С

Анализ

C26H30N3FO2 · θ4^6θ6
С	Н	N
Измерено: 59,21	6,41	6,90
Изчислено: 61,53	6,20	7,18

¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,70 (s, 1Н); 7,44 (m, 2Н); 7,30 - 7,15 (ЗН); 7,09 (d, 1Н); 6,95 (d, 1Н); 6,70 (m, 1 Η); 5,62 (b, 1H); 4,13 (s, 2H); 3,73 (s, ЗН);

3,71 (s, ЗН); 3,5 (b, 4H); 3,33 (s, 2H); 3,13 (b, 2H); 2,8 - 2,4 (6H); 2,16 (b, 2Н); 1,6 (m, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 436 m/z [Z] 5-метокси-3.4Н-(А:(4-фАуорофенил)-4-(метокси-имино)-бутил]-1.2.5.6тетрахидропиридин-3-илметил] -1 Н-индол (Съединение 25)

Т.т. 176-181 °C

Анализ ^26^30^3^2 · ^ΗθΟθ • · ···

Измерено:

Изчислено: ¹Н ЯМР (CDCI3)

		• · · ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ···
I		38
с	н	N
60,01	6,38	6,97

61,53

7,18

(t, 2Н); 2,44 (t, 2Н); 2,19 (b, 2Н); 1,73 (m, 2Н). Мас-спектьр (C.I.): (М + Н)+ 436 m/z

Пример 9

5-метокси-3.-(.М-(4Д4-флуорофенил)-4-хидроксибутил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол (Съединение 26)

Натриев борхидрид (0,2 г; 0,0053 мола) се прибавя към охладена (~ 5°С), разбърквана смес от съединение 8 от Пример 2 (5-метокси-3-[М-(4-(4флуорофенил)-4-оксобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (1,08 г; 0,0027 мола) в изопропанол (20 мл). Реакционната смес се разбърква при 5°С в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се закалява с наситен воден разтвор на натриев карбонат и разтворителят (изопропанол) се изпарява под вакуум. Продуктът се екстрахира с диетилов етер от остатъчния алкалноводен разтвор. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и се изпарява под вакуум, давайки желаното съединение (0,8 г). Разтвор на желаното съединение в диетилов етер се насища с газообразен хлороводород. Получената утайка, която се състои от съединението на заглавието под формата на хидрохлорид, се събира с филтруване, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум (0,75 г).

Т.т. 160-170°С

Анализ

C₂₅H29FN₂O2. HCI
С	Н	N
Измерено: 65,28	6,92	5,6
Изчислено: 67,48	6,8	6,3

¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,83 (si 1Н); 10,46 (d, 1Н); 7,4 - 7,1 (6Н); 6,97 (d, 1Н); 6,f2 (m,

1Н); 5,73 (b, 1Н); 4,52 (t, 1Н); 3,75 (s. ЗН); 3,8 - 3,3 )5Н); 3,2 - 2,9 (ЗН); 2,53 (m, 1Н);

2,23 (т, 1Н); 1,9 -1,5 (2Н); 1,55 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 409 m/z

Следвайки гореописанк я метод, е получено следното съединение:

5-метокси-3-(М-(3-(4-флуорофенил)-3-хидроксипропил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-

3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 27)

Т.т. 70°С

Анализ

C₂₄H₂₇N₂OF . HCI. Н₂О

с	Η	N
Измерено: 64,34	6,84	6,10
Изчислено: 64,21	6,74	6,24
¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,81 (s, 1Н); 10,59 (d,	1Н); 7,4 - 7,1 (6Н); 6,97 (d, 1Н); 6,71 (m,

1Н); 5,71 (Ь, 1Н); 4,62 (т, 1Н); 3,74 (s, ЗН); 3,9 - 3,7 (1Н); 3,6 - 2,9 (7Н); 2,51 - 2,25 (т, 2Н); 1,98 (т,2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 395 m/z

Описание 11

3-(2-хлороетил)-бензофуран

I) 4-хлоробутиралдехид-О-фенилоксим

Смес от 2-(3-хлоропропил)-{1,3]-диоксолан (5,7 г; 0,038 мола), тетрахидрофуран (50 мл) и воден разтвор на киселинен хлорид (1/1) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. След това се прибавя Офенил-хидроксиламин хидрохлорид (5 г; 0,034 мола) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум. След това продуктът се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел и елюиране с хексан/етилацетат (95/5), се • · ···· • ··· ··

получава желаният продукт.

II) 3>(2-хлороетил)-бензофуран

Смес от 4-хлоробутиралдехид-О-фенилоксим (2,5 г; 0,0126 мола), оцетна киселина (50 мл) и боротрифлуорид етерат (1,45 мл; 0,0115 мола) се нагрява при

100°С в продължение на 1,5 часа. След това реакцията се закалява с вода и продуктът се екстрахира с диетилов етер. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел и елюиране с метиленхлорид, се получава желаното съединение.

Пример 10

5-метокси-3-[М-(2-бензофуран-3-ИА)--етил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил)1Н-ИНДОЛ (Съединение 28)

Съединението от заглавието се получава по метода, описан в Пример 5,

като се използува	съединението от	Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6-
тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол] и	съединението от Описание 11 [3-(2-
хлороетил) -бензофу ран]
Т.т. 96 - 99°С
Анализ
θ25^Η26^Ν2θ2 · HCI
	С	н	N
Измерено:	69,4	6,70	6,33
Изчислено:	70,99	6,43	6,62
¹Н ЯМР (CDCI₃) δ	= 12,63 (Ь, 1Н); 8,54 (s, 1Н); 7,6 - 6,8 (9Н); 5,87 (Ь, 1Н); 3,3 - 2,1

(15Н). .

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 387 m/z

Описание 12

Съединението от заглавието се получава съгласно известния метод на

Schotten-Baumann, като се използуват 3-(трифлуорометил)-анилин и 3·· ·· ··· • · · · • · · ··· • · ··· • · • · · · ·· · х\оропропионил хлорид.

Гореспоменатото съединение се използува по-нататък без допълнително пречистване.

Гример 11

5-метокси-3-(М-(3-(3^|-трифлуорометил-фенил-амино)-3-оксопропил)-1.2,5.6тетрахидропиридин-3-илметил]-1 Н-индол (Съединение 29)

Съединението от заглавието се получава съгласно метода, описан в

Пример 5, като се излезе от съединението от Описание 5 [5-метокси-3-(1,2,5,6• тетрахидропиридин-3-илметил)-1Н-индол] и съединението от Описание 12 [3трифлуорометил-М-(2-хлороетилкарбонил)-анилин].

Т.т. 172°С

Анализ

θ25^26^3θ2Ρ3 · HCI
С	Η	N
Измерено: 59,9	5,56	8,50
Изчислено: 60,59	5,51	8,51
¹HRMP(CDCI₃) δ = 11,39 (b, 1Н);	10,28 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,76 (m

1Н); 7,4- 7,2 (т, ЗН); 7,01 (s, 1Н); 6,91 (d, 1Н); 6,81 (т, 1Н); 5,81 (Ь, 1Н); 3,81 (s, ЗН); 3,9 - 3,8 (9Н); 2,77 - 2,31 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 458 m/z

Пример 12

5гметокси-^.-П1-.(3-(3^,-1РиФлуорометил-фенил-амино)-пропил)-1.2,5.6т.етрахидропиридин-3-илметил]-1Н-индол (Съединение 30)

Към разбъркван разтвор на съединение 29 от Пример 11 [5-метокси-3-[Н-(3(3'-трифлуорометил-фенил-амино)-3-оксопропил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3г илметил]-1 Н-индол] (1,7 г; 0,0037 мола) в безводен тетрахидрофуран (50 мл) при стайна температура и под азотна атмосфера, внимателно се прибавя литииево-

·· ···· алуминиев хидрид (0,3 г; 0,0078 мола) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 16 часа. След това реакционната смес се закалява с последователно прибавяне на вода, воден разтвор на натриев хидроокис и след това на допълнително количество вода и получената смес се филтрува през инфузорна пръст (Celite).

Твърдите съставки се промиват с · етилацетат. Събраният филтрат се промива с вода, суши се (MgSO₄) и се изпарява под вакуум.

След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел с използуването като елюент на метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5), се получава желаното съединение. Разтвор на съединението в етанол се насища с газообразен хлороводород. Утаява се твърдо вещество. Съединението от заглавието във вид на хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с хексан и се суши под вакуум.

Т.т. 132°С

Анализ

C₂₅H₂₀N₃OF₃ . HCI

с	Н	N
Измерено: 62,26	6,07	8,70
Изчислено: 60,59	6,09	8,75
¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,71	(b, 1Н); 10,5 (Ь,	1Н); 7,4- 6,6 (8Н); 5,77 (b, 1Н); 3,75 (s,

ЗН); 3,9-1,9 (14Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 444 m/z

Описание 13

5-метокси-34Нг(4г(4-флуорофенил)-4-аминобутил)-1.2.5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол

Към разбъркван разтвор на съединение 22 от Пример 8 [5-μθτοκοη-3-[Ν-[4(4-флуорофенил)-4-(хидроксиимино)-бутил]-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]1 Н-индол] (1 г; 0,0023 мола) в безводен тетрахидрофуран (80 мл) при стайна температура, под азот, се прибавя внимателно литиево-алуминиев хидрид (0,45 г;

I

0,0118 мола) и полудената смес се нагрява под обратен хладник в Продължение на часа. След това реакционната смес се закалява с последователно прибавяне на вода, воден разтвор на натриева основа и след това на допълнително количество вода и получената смес се филтрува през инфузорна пръст (Celite). Твърдите съставки се промиват с етилацетат. Събраният филтрат се промива с вода, суши се (MgSO₄) и се изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел и като се използува като елюент метиленхлорид/метанол/амоняк (92/8/0,8), се получава желаното съединение (0,330 г).

Пример 13 5-метокси-3-[М-(4-флуорофенил)-4-(ацетиламинобутил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-

3- илметил]-1 Н-индол (Съединение 31)

Смес от съединението от Описание 13 [5-метокси-3-[М-(4-(4-флуорофенил)-

4- аминобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1Н-индол] (0,330 г; 0,00081 мола) в метиленхлорид (40 мл) и ацетанхидрид (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се закалява с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и продуктът се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум. След пречистване с флеш-хроматография върху силикагел и с елюент метиленхлорид/метанол/амоняк (94/6/0,6), се получава съединението от заглавието. Разтвор на съединението в етанол се обработва със стехиометрично количество оксалова киселина в етанол. Утаява се твърдо вещество. Съединението от заглавието под форма на оксалат се събира с филтруване, промива се с етилацетат и се суши под вакуум.

Т.т. 92°С

Анализ

C27H32N3O2F. С₂Н₂О₄

	·· ·· • · · · • · ·
			• · · · • · · • · · · · · 44
	С	н	N
Измерено:	63,2	6,70	7,2

Изчислено:

64,55

6,35

7,79

¹Н ЯМР (DMSO)

(b, 2Н); 2,30 (b, 2Н); 1,83 (S, ЗН); 1,8-1,4 (4Н),

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 450 m/z

Пример 14

5-метокси-3-{М-(4-(2-тиенил)-4-оксобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]·

1Ькиидод (Съединение 32)

Пример 5, като се използува съединението от Описание 5 [ 5-метокси-3-(1,2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил)-1Н-индол] бутиротиенон.

Т.т. 140 - 150°С

Анализ θ23^26^2θ2θ HCI с Измерено: 63,9

Изчислено: 64,1 ¹Н ЯМР (DMSO) δ = и търговски халид 4-хлоро-2'N

6,0

6,5

Н

6,1

6,31

10,79 (s, 1Н); 10,28 (b, 1Н); 8,02 (m, 1Н); 7,93 (т, 1Н); 7,3- 7,1 (ЗН); 6,98 (d, 1Н); 6,71 (т, 1Н); 5,75 (Ь, 1Н); 3,78 (gem, ЗН); 3,75 (s, ЗН); 3,6 - 2,9 (9Н);

2,6- 2,2 (2Н); 1,99 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 395 m/z

Следвайки гореописания метод и като се излезе от подходящ търговски халид, се получават следните съединения:

5-метокси-3-[М-(4-(4-метоксифенил)-4-оксобутил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3илметил]-1Н-индол

• · · · · ·

	45
(Съединение 33) Т.т. 140 - 147°С Анализ θ20^26^2θ2 · HCI	С	Н	N
Измерено:	68,4	6,45	6,0
Изчислено:	68,63	6,87	6,16

¹НЯМР (DMSO) δ = 10,79 (b, 1H); 8,36 (b, 1Н); 7,83 (d, 1Н); 7,26 (d, 1Н); 7,10 (d, 1Н);

6,92 (d, 2Н); 7,0 - 6,9 (1Н); 6,82 (m, 1Н); 5,86 (b, 1Н); 3,78 (s, ЗН); 3,9 - 3,7 (1Н); 3,6 2,5 (10Н); 2,38 (т, 1Н); 2,17 (т, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)⁺ 419 m/z

5-ме10КСИ-ЗЯШЗ-£1ИЛ-3-оксопропил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1Ниндол

(Съединение 34) Т.т. 156 - 160°С Анализ
	θ20^26^2θ2 · HCI
с	Η N
г	Измерено: 66,03	7,2 7,1
	Изчислено: 66,19	7,5 7,72
	¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,80	(s, 1Н); 10,49 (b, 1Н); 7,21 (d, 1Н); 7,17 (d, 1Н); 6,97 (d

2Н); 6,72 (m, 1Н); 5,72 (Ь, 1Н); 3,75 (s, ЗН); 3,70 (gem, 1Н); 3,6 - 3,2 (6Н); 3,1 - 2,9 (ЗН); 2,45 (q, 2Н); 2,26 - 2,2 (2Н); 0,92 (t, ЗН).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 327 m/z £8ме1ОКСИ-3.4М-(4-(4-метилфенил)-4-оксобутил)-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3илметил]-1Н-индол (Съединение 35)

Т.т. 86 - 93°С

Анализ:

·· ·· · ·· ·· ···· ···· ·· · · · · · ·· · ····· ··· ·· ·· · · · · ··· . ·

	46
< '2643θΝ₂0₂ . HCI
	С	Н	N
Измерено:	71,0	6,9	в,1
Изчислено:	71,14	7,12	6,31

ЯМР (CDCI₃) δ = 12,22 (b, 1Н); 8,35 (s, 1Н)| 7,80 (d, 2Н); 7,3 - 7,2 (ЗН); 7,11 (s,

1Н); 6,93 (d, 2Н); 6,82 (m, 1Н); 5,87 (b, 1Н); 3,86 (gem, 1Н); 3,82 (s, ЗН); 3,8 - 2,7 (10Н); 2,41 (s, ЗН); 2,5-2,2 (1Н); 2,18 (m, 2Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 403 m/z

Пример 15

5-метокси-3-[М-метил-1.2.5.6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1-(4-флуорофенил) индол (Съединение 36)

Смес от съединение 1 от Пример 1 [5-метокси-3-(М-метил-1,2,5,6тетрахидропиридин-3-илметил)-1Н-индол] (1 г; 0,0039 мола), 1-флуоро-4-йодбензол (0,6 мл, 0,0058 мола), накрая прахообразен К₂СОз (0,7 г; 0,0051 мола), меден бромид (0,3 г; 0,0023 мола) и меден бронз (0,002 г) в 1-метил-2-пиролидон (20 мл) се нагряват при 180°С под азот в продължение на 4 часа. След охлаждане (под 100°С) сместа се излива в разредена солна киселина. След като се разбърка, утаеният материал се отфилтрува, промива се с вода и след това се суши под вакуум.

Пречистването се извършва чрез разтваряне в метиленхлорид, обработка на разтвора с активен въглен и накрая с флеш-хроматография върху силикагел и елюиращ агент метиленхлорид/ метанол/амоняк (95/5/0,5). Разтвор на желаното съединение в диетилов етер се насища с газообразен хлороводород. Съединението от заглавието, под формата на хидрохлорид се събира с филтруване, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум.

Т.т. 200°С

Анализ

C₂₂H₂₃N₂OF₃ . HCI

С Η N

Измерено:	67,9	6,2	7,01
Изчислено:	68,3	6,5	7,24

¹НЯМР (DMSO)

J δ = 10,43 (b, 1H); 7,7 - 7,3 (6H); 7,11 (d, 1Н); 6,84 (m, 1Н); 5,85 (b

1Н)

2,30 (m, 1 Η).

Мас-спектър (C.I.): (Μ + Η)+ 351 m/z

Пример.16

5-метокси-3=(М.-.метил-пиперидин-3-илметил)-1Н-индол (Съединение 37)

Към разбъркван разтвор на съединението от Описание 6 [5-метокси-З (пиперидин-3-илметил)-1 Н-индол] (2 г; 0,0082 мола) в метанол (50 мл) се прибавя на капки воден разтвор на формалдехид (40%) (5,63 мл; 0,082 мола). Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда до 10°С, след което се прибавя натриев борхидрид (0,93 г; 0,025 мола). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 часа. След това се закалява с вода и разтворителят (метанол) се изпарява под вакуум. Продуктът се екстрахира с етилацетат, органичният екстракт се суши (MgSO₄) и изпарява под вакуум, след което съединението се стрива с диетилов

етер и се суши под вакуум, давайки съединението от заглавието като твърдо
вещество (1,8 г). Т.т. 112 - 114°С Анализ C16H22N2O	С Н	N
Измерено:	74,3 8,84	10,73
Изчислено:	74,38 8,58	10,84

¹НЯМР(СОС1₃) δ = 8,15 (b, 1Н); 7,3 - 6,7 (4Н); 3,85 (s, ЗН); 2,80 (m, 2Н); 2,61 (d, 2Н);

2,23 (s, ЗН); 2,4-0,7 (7Н)..

···· • ·

Мас-спектър (C.I.): (И + Н)+ 259 m/z

Пример 17 '

5-метоксИ13-{М-Х «-тетралон-2-илметил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил]-1НИНДОЛ (Съединение 38)

Mannich, като се използува съединението от Описание 5 [ 5-метокси-3-(1,2,5,6 тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол] и търговското съединение а-тетралон

Т.т. 154-156°С

Анализ

θ2β428^2θ2 · HCI
	С	Н	N
Измерено:	70,89	6,71	6,32
Изчислено:	71,46	6,69	6,41

¹Н ЯМР (DMSO) δ = 10,80 (s 1Н); 10,26 (b, 1 Η); 7,88 (d, 1H); 7,57 (m, 1Н); 7,4 - 7,3 (2Н); 7,23 (m, 1Н); 7,17 (s, 1Н); 6,98 (d, 1Н); 6,71 (d, 1Н); 3,76 (m, 1Н); 3,9 - 2,8 (11Н); 3,76 (S, ЗН); 2,6 - 2,2 (ЗН); 1,88 (m, 1Н).

Мас-спектър (C.I.): (М + Н)+ 401 m/z

Примедла

5-метокси-3-[Н-(4-(4-флуорофенил)-4-ок.собутил)-пиперидин-3-илметил]-1Н-индол (Съединение 39)

Смес от съединението от Описание 6 [5-метокси-3-(пиперидин-3-илметил)1 Н-индол] (2 г; 0,0082 мола), натриев хидрогенкарбонат (0,68 г; 0,0082 мола), KI (0,087 г; 0,0053 мола) и 2-(3-хлоропропил)-2-(4-флуорофенил)-1,3-диоксан [2,2 г (1,8 мл); 0,009 мола] в сух диметилформамид (25 мл) и тетрахидрофуран (25 мл), се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. След изпаряване под вакуум, остатъкът се подлага на флеш-хроматография върху силикагел с елюиращ агент метиленхлорид/метанол/амоняк (95/5/0,5) и желаното съединение в етанол се насища с газообразен хлороводород, при което се утаява твърда ··· събира с ·· ···· -I 49 фаза. Съединението от заглавието под формата на хидрохлорид се филтруване.

По-долу са дадени неограничаващи примери за фармацевтични състави, съгласно представеното изобретение:

Пример 19

Таблети

-	активна съставка	10	мг
-	лактоза	187	мг
-	царевично нишесте	50	мг
-	магнезиев стеарат	3	мг

Метод за приготвяне: активната съставка, лактозата и нишестето се смесват и се навлажняват равномерно с вода. След пресяване на влажната маса и сушене в рафтова сушилна, сместа се прекарва още веднъж през сито и се прибавя магнезиев стеарат. След това сместа се пресова в таблети, тежащи 250 мг всяка. Всяка таблета съдържа 10 мг активна съставка.

Пример 20 Капсули активна съставка 10 мг лактоза 188 мг магнезиев стеарат 2 мг

Метод за приготвяне: активната съставка се смесва с помощните продукти и сместа се прекарва през сито и се хомогенизира в подходящ прибор. C получената смес се напълват твърди желатинови капсули (200 мг за капсула); всяка капсула съдържа 10 мг активна съставка.

Пример 21 Ампули активна съставка 2 мг натриев хлорид 9 мг

Метод за приготвяне: активната съставка и натриевият хлорид се разтварят

·· ···· · в подходящи количество вода за инжекции. Полученият разтвор се филтрува и се поставя в ампули в стерилна работна среда.

Пример 22

Супозитории активна съставка полусинтетични глицериди или мастни киселини мг

1175 мг

Метод за приготвяне: полусинтетичните глицериди или мастни киселини се стопяват и при енергично разбъркване с цел хомогенизиране се прибавя активната съставка. След охлаждане до съответна температура, масата се излива в предварително направени матрици за супозитории, които са с тегло 1200 мг всеки. Всеки супозитории съдържа 25 мг активна съставка.

Пример 23

Аерозол за назално приложение
	активна съставка		80	мг
	бензалконхлорид		о,1	мг
	натриев хлорид		8	мг
А	ЕДТА		1	мг
	натриев фосфат		10	мг
	(буфер pH 6,5)
	полисорбат		10	мг
	бидестилирана вода	q.s. до	2	мл

Метод за приготвяне: отделните съставки се прибавят в подходящ обем бидестилирана вода при разбъркване до пълно разтваряне, преди следващото прибавяне. След довеждане до обем, разтворът се филтрува през стерилизиран филтър, с него се напълват подходящи съдове и се блокира със съответна дозираща система.

Claims

1. Съединения с обща формула (I):

в която

R означава Н, С-|.₆ алкил, С1.3 алкокси, бензилокси, халоген, хидрокси, циано или С-μθ ацил;

R-ι означава Н, C^g алкил, фенил, флуорофенил, С₃_е циклоалкил, С42 алкил или С1.3 алкил, носещ фенил или флуорофенилна група;

R₂ означава Н, С^з алкил, С1.3 алкил, носещ фенил, фенокси или анилино, като всяка група евентуално може да бъда заместена с един или повече заместители, подбрани от С43 алкил, С^₃ алкокси, амино, халоген или трифлуорометил; или R₂ е група, подбрана от:

(СН₂)_П-,<?- X - R₃ (а) (CH₂)n Y (Ь) където η е цяло число от 1 до 3;

R₃ означава фенил или тиенилна група, като всяка група евентуално е заместена с един или повече заместители избрани от С43 алкил, халоген или трифлуорометил; С-|.б алкил или Сд-С-ю циклоалкил;

М означава кислород или азот или когато връзката С - М е единична, означава NH;

2 j липсва, когато M е кислород или означава С-|.₆ ацил или OR4, където R4 е водород, С1.3 алкил, С^з алкил носещ фенил, евентуално заместен с един или повече заместители, избрани от С1.3 алкил, Cf-з алкокси, халоген, трифлуорометил;

липсва или означава СН₂ или NR₅, където R₅ е Н или нисш алкил;

Y означава СН или азотен атом;

Rg означава водород, С1.3 алкил, фенил или R₃ и R₆, заедно с карбонилната група, към която са свързани, представляват бензокондензирани циклоалканони с формула: m е цяло число от 0 до 2;

Р означава Н, С1.3 алкил, халоген или трифлуорометил при следните условия: когато R е бензилокси и R₂ е метил или бензил, Rt не е Н;

когато R е хидрокси и R₂ е Н или метил, не е Н;

и киселинните им адитивни соли

2. Съединения с формула (I), подбрани от:

5-метокси-3-(М-метил-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3-илметил)-1 Н-индол

5-метокси-34 М-(2-(4-аминофенил)-етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-Зилметил]-1 Н-индол

5-метокси-3-[М-(4^,-флуорофеноксиетил)-1₁2,5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол

5-метокси-3-[Н-(4-(4-флуорофенил)-4-оксобутил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин3-илметил]-1 Н-индол

5-метокси-3-[Н-(3-(4-флуорофенил)-3-оксопропил)-1₁2,5,6-тетрахидропиридн -3-илметил]-1 Н-индол

I з

I

5-метокси-3-[М-1(4-(4-флуорофенил)-бутил)-1,2,5₎6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол

5-метокси-3-{М-(2-(4-флуоробензамид)-етил)-1,2,5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-! Н-ин, юл

5-метокси-3-[М’(3-(4-флуорофенил)-пропил)-1,2,5,6- тетрахидропиридин-Зилметил]-1 Н-индол

5-метокси-3-[М-(4-(2-тиенил)-4-оксобутил)-1,2₁5,6-тетрахидропиридин-3илметил]-1 Н-индол.

3. физиологично приемливи киселинни адитивни соли на съединенията с обща формула (I), съгласно претенции от 1 до 2.

4. Соли, съгласно претенция 3, при което физиологично приемливите киселини са солна, малеинова и фумарова.

5. Метод за получаване на съединения с обща формула (I), съгласно претенция 1, в която R-ι е водород, характеризиращ се с това, че съединение с формула (II):

(II в която R е дефиниран в претенция 1, взаимодействува със съединение с формула . (HI):

R₂-X (III) в която R₂ е дефиниран в претенция 1 и X е халогенен атом, в присъствието на основа и в инертен полярен разтворител при температура в границите от 50°С до 80°С.

6. Метод за получаване на съединения с обща формула (I), съгласно претенция 1, в която R-j има някое от значенията, дефинирани в претенция 1, с • · · • · • · • · ·· · ··· :теризиращ се с това, че съединение с формул^ (I), в изключение на водород, xapat която R₁ е водород, взаимодействува с основа и след това със съединение с формула (X):

R_VX (X) в която Ri има някое от значенията дефинирани в претенция 1, с изключение на водород, a X означава халогенен атом,· в инертен полярен разтворител в температурни граници от 0°С до стайна температура.

7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че основата е подбрана от натриев хидрид, калиев хидроокис или калиев трет.бутилат.

8. Фармацевтични състави, включващи като активна съставка ефективно количество от съединение с обща формула (I), както е дефинирана в претенция 1, или физиологично приемливите му киселинни адитивни соли, в комбинация с фармацевтично приемливи носители, разредители или ексципиенти.

9. фармацевтични състави, съгласно претенция 8 за използуване при лечението на пациенти, страдащи от заболявания на централната нервна система, по-точно афективни заболявания (напр. депресия, биполярни смущения), страх, смущения в съня или секса, психоза, шизофрения, личностни смущения, ментални органични заболявания, ментални заболявания в детската възраст, аргесивност, възрастови смущения на паметта, церебрални пулсации и пътна болест.

10. Фармацевтични състави, съгласно претенция 8 за използуване при лечението на пациенти, старадащи от сърдечно-съдови заболявания, напр. хипертония и тромбоза.