JPH08508738A

JPH08508738A - ５−ｈｔ１ａ及び／又は５−ｈｔ２リガンドとしてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH08508738A
Application number: JP6522684A
Authority: JP
Inventors: クインテロミルナジル; ヴィンチェンツォマルチノ; フランコボルシーニ; カルロマリアペレグリーニ; マルコテュルコーニ; エットーレジラルド
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムイタリアソシエタペルアチオニ
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 1996-09-17
Also published as: CN1124960A; IL109234A; HU9502913D0; NO953967D0; EP0694033A1; SG50507A1; BG100040A; NO953967L; NZ265055A; IL109234A0; SK119795A3; CZ260295A3; FI954734A7; US5834493A; AU684276B2; BR9406206A; ITMI930699A0; ITMI930699A1; ZA942383B; CA2160020A1

Abstract

(57)【要約】中枢セロトニン活性を有しかつ中枢神経系疾患の治療に有効である薬理的に活性な下記式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は説明において指定された意味を有する。）を有するインドール誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ１Ａ及び／又は５−ＨＴ２リガンドとしてのインドール誘導体本発明は、新規な薬理的に活性なインドール誘導体又はその酸付加塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。その新規な化合物は、中枢セロトニン活性を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有効である。１Ａ及び２セロトニンレセプター（５−ＨＴ_1AＡ及び５−ＨＴ₂）が動物体内における多くの機能に重要なものであることは既知である。例えば、これらのレセプターの機能が変わると、不安、うつ病、精神病、睡眠及び摂食異常、器質性精神障害及び血圧の変化の発生及び／又は治療に影響する。そのような莫大な量の病状において５−ＨＴ_1Aレセプターの関係が明らかであるにもかかわらず、例えば、５−ＨＴ_1Aレセプターに作用する化合物がヒトにおいて優先的に不安緩解作用を示すものもあるし、優先的に血圧降下作用を示すものもあるのはなぜなのか明らかではない。同じことが５−ＨＴ₂拮抗体にもあてはまる。これは、おそらく５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ₂レセプターの今までのところ未知の異種特性によるものであろう。従って、５−ＨＴ_1A及び／又は５−ＨＴ₂レセプターに作用する化合物はヒトにおいて広範囲の治療効果を示す可能性がある。国際出願第9206973号は、５−置換３（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）インドールに関するものである。これらの化合物は、うつ病、不安、片頭痛の治療に有効であると言われている。国際出願第9213856号は、５−ヘテロイルインドールに関するものである。これらの化合物は、片頭痛の治療に有効であると言われている。欧州特許出願第429341号は、３［Ｎ（イソチアゾールジオキシデエチル）−1, 2,3,６−テトラヒドロピリジン−４−イルメチル］インドールと命名された化合物をその中に含む複素環誘導体に対する５−置換に関するものである。その化合物は、うつ病の治療に有効な５−ＨＴ再吸収阻害剤であると言われている。そこで、我々は、５−ＨＴ_1A及び／又は５−ＨＴ₂レセプターに親和性を示す構造的に異なる種類の新規な化合物を合成した。これが本発明の目的である。これらの新規な化合物は、ＣＮＳ疾患、例えば、感情障害（例えばうつ病及び双極性障害）、不安、睡眠及び性障害、精神病、精神分裂病、人格障害、器質性精神障害、小児期の精神障害、攻撃、年齢に伴う記憶障害、脳卒中、加速度病の治療に有効である。更に、心臓血管障害、例えば、高血圧症及び血栓症にも用いられる。本発明は、対象として下記一般式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩を有するものである。［式中、ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、低級アルコシキ、アラルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ_1-6アシルを表し；Ｒ₁はＨ、Ｃ_1-6アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-2アルキル又は任意に置換されていてもよいフェニルを有する低級アルキルを表し；Ｒ₂はＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェノキシ又はアニリノ（いずれの基も低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）を有する低級アルキルを表すか；又はＲ₂は下記式より選ばれた基である。｛式中、ｎは１〜３の整数であり；Ｒ₃はアリール又はヘテロアリール（いずれの基も低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）；Ｃ_1-6アルキル又はＣ₄−Ｃ₁₀シクロアルキルを表し；Ｍは酸素又は窒素を表すか又はＣ−Ｍが単結合である場合にはＮＨを表し；ＺはＭが酸素である場合には存在しないか又はＨ、Ｃ_1-6アシル又はＯＲ₄（Ｒ₄ は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）を有する低級アルキルである）を表し；Ｘは存在しないか又はＣＨ₂又はＮＲ₅（Ｒ₅はＨ又は低級アルキルである）を表し；ＹはＣＨ又は窒素原子を表し；Ｒ₆は水素、低級アルキル、アリールを表すか又はＲ₃とＲ₆が結合するカルボニル基と共に下記式を有するベンゾ縮合シクロアルカノンを構成する。｝（式中、ｍは０〜２の整数であり；ＰはＨ、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。）］医薬使用の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、そのままか又は互変異性体又は生理的に許容しうる酸付加塩の形で用いられる。“酸付加塩”なる語としては、無機酸あるいは有機酸との塩が含まれる。塩形成に用いられる生理的に許容しうる有機酸としては、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸が挙げられ；適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸が挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、キラル又はプロキラル中心を含むものがあるので、（＋）又は（−）エナンチオマー又はそれらの混合物を含む種々の立体異性体として存在する。本発明は、その範囲内に個々の異性体及びその混合物の双方を包含する。光学異性体の混合物が存在する場合には、それらの物理化学的性質に基づく古典的な分割、例えば、適切な光学的に活性な酸による酸付加塩の分別結晶又は適切な溶媒混合液によるクロマトグラフィー分離により分離される。本明細書において、Ｃ_1-6アルキルなる語は直鎖又は分枝鎖を示す。その種類の典型的な基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル等が挙げられる。低級アルキル基なる語は、炭素原子１〜３個を有する直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルを示す。低級アルコキシなる語は、炭素原子１〜３個を有する直鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシを意味する。ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である。Ｒがアラルコキシ基を表す場合には、例えば、ベンジルオキシである。Ｒ₁がＣ_3-6シクロアルキルＣ_1-2アルキル基を表す場合には、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルである。ＲがＣ_1-6アシル基を表す場合には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペントイル、ヘキソイルである。Ｒ₁が任意に置換されていてもよいフェニルを有する低級アルキルである場合には、例えば、ベンジルである。Ｒ₁が任意に置換されていてもよいアリールである場合には、例えば、フェニル、フルオロフェニルである。Ｒ₃及びＲ₆が結合しているカルボニルと共にベンゾ縮合シクロアルカノン（式ｃ、ｄ）を形成する場合には、例えば、インダロン、テトラロンである。Ｒ₃がアリールである場合には、例えば、フェニル、モノ又はジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニルである。Ｒ₃がヘテロアリールである場合には、例えば、チエニルである。Ｒ₃がＣ_4-10シクロアルキルである場合には、例えば、アダマンチル基である。式ＩのＲ₁が水素である化合物は、下記式（ＩＩ）（式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有する化合物と下記式（ＩＩＩ）Ｒ₂−ＸＩＩＩ（式中、Ｒ₂は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子である。）を有する化合物とを炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に反応させることにより調製される。反応は、不活性極性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド中５０〜８０゜の範囲の温度で行われる。式ＩＩＩの化合物は、市販されているし慣用の方法でも便利に調製される。上記方法において出発物質として用いられる式ＩＩの化合物は、下記式ＩＶ（式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有する化合物からクロロギ酸エチルで脱ベンジル化し、次に、下記式（Ｖ）を有する中間体カルバミン酸塩を加水分解することにより調製される。カルバミン酸塩の生成は、不活性溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン中約２０〜約８０℃の範囲の温度で行われる。引き続いて、式Ｖのカルバミン酸塩の加水分解が塩基性条件下に行われる。適切な塩基は、無機塩基、好ましくは水酸化カリウムである。アルコール、好ましくはエタノールのような極性溶媒は、約８０℃の温度で用いなければならない。また、式ＩＶの化合物は、下記式ＶＩ（式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子である。）を有する四級化塩を水素化物還元することにより調製される。適切な水素化物還元剤としては、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、極性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール又はメタノールのようなアルコール、好ましくはメタノールの存在下に約−１０〜約１０℃の範囲の温度で行われる。また、式ＶＩの四級化塩は、下記式ＶＩＩ（式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有する化合物をベンジルハライドでケトンのような適切な溶媒、例えば、メチルエチルケトン、ジメチルケトン、好ましくはメチルエチルケトンの存在下に約６０〜約９０℃の範囲の温度、好ましくは溶媒の還流温度で生成される。また、式ＶＩＩの化合物は、下記式（式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有するインドール誘導体のマグネシウム塩と３−クロロメチルピリジンとを反応させることにより調製される。インドールマグネシウム塩は、まず、式ＶＩＩＩのインドールとアルキル又はアリールマグネシウムハライド、好ましくはエチルマグネシウムブロミドとの反応から調製される。［De Gran J.I.ら，J.Hetero cyclic Chem.，3，67（1966）］。反応は、通常、不活性溶媒中約−３０〜６５ ℃の範囲の温度、好ましくは約２５℃で行われる。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び他のアルキルエーテルが挙げられ、好ましくはジエチルエーテルである。不活性溶媒（例えば、ジエチルエテール、テトラヒドロフラン又はトルエン）中市販の３−クロロメチルピリジンの溶液を、式ＶＩＩＩのインドールのマグネシウム塩の溶液に約０〜約５０℃の範囲の温度、好ましくは約２５℃で徐々に加えることが好ましい。また、式ＶＩＩの化合物は、下記式ＩＸ（式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有する適切なフェニルヒドラジンと３−ピリジンプロピオンアルデヒド間の典型的なフィッシャーインドール合成によっても調製される。フィッシャー反応は、通常、極性溶液中酸性条件下に行われる。反応に使用するのに適切な酸としては、酢酸、臭化水素酸又は塩酸が挙げられ、塩酸が好ましい。適切な極性溶媒はアルコール、好ましくはエタノールである。反応は、６０〜約９０℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度で行われる。３−ピリジンプロピオンアルデヒドは、相対するアルコールの慣用的酸化によって調製される。［D．Swernら，Tetrahedro n，34，1651（1978）］。式ＩのＲ₁が上記定義の水素以外の意味である化合物は、式Ｉ（式中Ｒ₁＝Ｈ）の化合物と塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒ-酪酸カリウム、好ましくは水素化ナトリウムとを反応させることにより調製される。次いで、下記式ＸＲ₁−ＸＸ（式中、Ｒ₁は上記定義の水素以外の意味であり、Ｘはハロゲン原子である。）を有する化合物が化学量論量で添加される。反応は、不活性極性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド中０℃から室温までの範囲の温度で行われる。また、式ＩのＲ₁が水素である化合物は、下記式（式中、Ｒ及びＲ₂は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子である。）を有する四級化塩を水素化還元することにより調製される。適切な水素化還元剤としては、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。反応は、極性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール又はメタノールのようなアルコール、好ましくはメタノールの存在下に−１０〜約１０℃の範囲の温度で行われる。完全に飽和された３−ピリジン環を有する式Ｉの化合物が所望される場合、式ＸＩの四級化塩の還元は水素雰囲気下、好ましくは約１気圧の圧力で接触的に行われる。適切な触媒としては、ラネーニッケル、酸化白金が挙げられ、酸化白金が好ましい。反応は、極性溶媒、例えば、エタノール又はメタノールのようなアルコール、好ましくはメタノールの存在下に約０〜４０℃の範囲の温度、好ましくは約２５℃の温度で行われる。上記方法において、出発物質として用いられる式ＸＩの四級化塩は、共に上記で既に定義された式ＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることにより調製される。Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆基が他のＲ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 及びＲ₆基を生じる基を含む一般式（Ｉ）の化合物が新規な有効中間体であることは理解されなければならない。これらの転換は、一般式（Ｉ）の化合物の中間体で起こることもある。かかる変換の例は下記の通りであるが、徹底的に全ての可能性でないことは明らかである。１）ニトロ基は、還元によりアミノ基に転換される。２）アミノ基は、適切なカルボン酸誘導体とアシル化することによりＣ_1-6アシルアミノ基に転換される。３）アミノ基は、アルキル化により低級アルキルＮ−モノ又はジ置換基に転換される。４）アミノ基は、適切な反応性低級アルキル炭酸モノエステル誘導体との反応により低級アルコキシカルボニルアミノ基に転換される。５）カルボキシル基は、適切な反応性カルボン酸誘導体と適切なアルコール及びアミンとの反応により低級アルコキシカルボニル基又は任意に低級アルキルＮ− モノ又はジ置換されたカルバモイル基に転換される。６）カルバモイル基は、脱水によりシアノ基に転換される。７）Ｃ_1-6アルキルチオ又はＣ_1-6アルキルスルフィニル基は、酸化によりＣ_1-6アルキルスルフィニル又はＣ_1-6アルキルスルホニル基に変換される。８）芳香族水素は、ニトロ化によりニトロ基に転換される。９）水素基は、ハロゲン化によりハロゲン基に転換される。１０）上記方法に従って得られた一般式ＩのＲ₁がＨである生成物は、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム、ｔ−酪酸カリウムのような塩基の存在下２０〜１００℃の温度で適切なアルキルハライドでアルキル化することにより式ＩのＲ₁がＣ_1-6アルキルである生成物に転換される。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの濃縮水溶液を用いる場合、反応は適切なアンモニウム四級塩のような相移動触媒の存在下塩化メチレンのような不溶性有機溶媒中２０〜５０℃の温度で便利に行われる。１１）第３アミン基は、臭化メチル又はヨウ化メチルのような適切なアルキル化剤と反応させることにより四級アンモニウム誘導体に転換される。これらの転換は、この分野の熟練者に周知のことである。上記方法に従って調製された一般式（Ｉ）の化合物は、無機酸又は有機酸によって非毒性の生理的に許容しうる酸付加塩に、例えば、塩基としての化合物を対応する酸の溶液と適切な溶媒中で反応させるといった慣用的方法により任意に変換される。非毒性の生理的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、グリシン酸、リンゴ酸、粘液酸、グルタミン酸、イセチオン酸、リン酸、アスコルビン酸又はスルファミン酸と形成されたものである。塩酸、マレイン酸及びフマル酸が特に好ましい酸である。本発明の特に好ましい化合物は次のものである。５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−1,2,5,6− テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１３）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４′−フルオロフェノキシエチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物２）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物９）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１１）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（4−（４−フルオロフェニル）ブチル）−1,2,5,6− テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１４）、５−メトキシ−３−［Ｎ−２（４−フルオロベンズアミド）エチル）−1,2,5,6 −テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１６）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−1,2,5, 6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１５）、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（２−チエニル）−４−オキソブチル）−1,2, 5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３２）。既に述べたように、本発明の新規な式（Ｉ）の化合物は、ＣＮＳセロトニンレセプター、特に５−ＨＴ_1A及び／又は５−ＨＴ₂レセプターサブタイプに関するそれらの活性に基づいて興味深い薬理学的性質を示す。従って、これらの新規な化合物は、上述したように、５−ＨＴ_1A及び／又は５−ＨＴ₂レセプターの機能性が変わると影響される疾患の予防及び治療に医薬品として有効である。本発明の化合物対象物の生化学的及び薬理学的プロファイルは、５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ₂レセプターに対する親和性を評価することにより決められ、ａ）５ −ＨＴ_1Aレセプターの剌激に基づく周知の行動に関する症候群を誘導する及びｂ）５−ＨＴ₂レセプターを剌激するキパジンによって誘導された行動に関する症候群に対する拮抗作用を評価することによりそれらの効能が確立された。レセプター結合実験５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ₂レセプターに関するレセプター結合実験を、試験化合物の親和性を求めるために行った。５−ＨＴ_1Aレセプター −組織調製ラット（雄スプラグダウレイ、２００〜２５０ｇ）を用いた。これらの動物の海馬を１０容量の氷冷トリスバッファー（ｐＨ7.4）にホモジェナイズした。このホモジェネートを同一バッファーで１：４００（ｗ：ｖ）に希釈して最終タンパク質濃度約２００μg／mlとし、ろ過し、使用前に３７℃で１０分間インキュベートした。 −結合分析［³Ｈ］−８ＯＨ−ＤＰＡＴ（1.0〜1.5nM）（10μl）及び試験バッファー（１０μl）に溶解した種々の濃度の試験化合物の存在下にそのホモジェネート（９８０μｌ）を３０℃で１５分間インキュベートすることにより置換実験を行った（最終容量：１ml）。１００μM ５−ＨＴ（１０μｌ）の存在下に非特異的結合を求めた。レセプターに結合しない［³Ｈ］−８ＯＨ−ＤＰＡＴの分離を、ろ過方法（ＧＦ／Ｂフィルター、ワットマン）により行った。存在する放射能を液体シンチレーション分光測定により計数した。 −データ解析１結合部位モデルに基づいて非線形最少平方回帰分析により、化合物の親和性値（Ｋｉ）を得た。その数値を、式：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋［Ｃ］／Ｋ_D）（式中、［Ｃ］及びＫ_Dは使用した放射性リガンド（［³Ｈ］−８ＯＨ−ＤＰＡＴ）の濃度及び解離定数を各々表す。）によりレセプターについての放射性リガンド占有率に基づいて補正した。５−ＨＴ₂レセプター −組織調製ラット（雄スプラグダウレイ、２００〜２５０ｇ）を用いた。大脳皮質を１０容量の氷冷0.３２Mスクロースにホモジェナイズした。このホモジェネートを遠心（１,０００×ｇ１０分間）した後、上清を48,０００×ｇで１５分間再遠心した。得られた沈降物を１０容量の５０mMトリスバッファー（ｐＨ7.4）に再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートし、48,０００×ｇで１５分間再遠心した。次いで残留物を１０容量の５０mMトリスバッファー（pH7.4）に再懸濁した。 −結合分析この組織を５０mMトリスバッファー（ｐＨ7.4）で１：１００（ｗ：ｖ）に希釈して最終タンパク質濃度約２００μg／mlとした。［³Ｈ］−ケタンセリン（0.5〜1.0nM）（１０μl）及び分析バッファー（１０ μl）に溶解した種々の濃度の試験化合物の存在下にそのホモジェネート（９８０μl）を３７℃で１０分間インキュベートすることにより置換実験を行った（最終容量：１ml）。１００μMメチセルギド（１０μl）の存在下に非特異的結合を求めた。レセプターに結合しない［³Ｈ］−ケタンセリンの分離を、ろ過方法（ＧＦ／Ｂフィルター、ワットマン）により行った。存在する放射能を液体シンチレーション分光測定により計数した。 −データ解析１結合部位モデルに基づいて非線形最少平方回帰分析により、化合物の親和性値（Ｋｉ）を得た。その数値を、式：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋［Ｃ］／Ｋ_D）（式中、［Ｃ］及びＫ_Dは使用した放射性リガンド（［³Ｈ］−ケタンセリン）の濃度及び解離定数を各々表す。）によりレセプターについての放射性リガンド占有率に基づいて補正した。５−ＨＴ_1A及び５−ＨＴ₂レセプターに対する親和性について本発明の化合物のいくつかの結果を表１及び２に示す。更に、本発明の特徴に従って、有効成分として上記で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はその生理的に許容しうる酸付加塩と共に１種以上の医薬担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。医薬投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容しうる酸付加塩は固形、液状又は噴霧状の慣用の医薬製剤に取込まれている。例えば、経口、直腸、非経口投与又は経鼻吸入に適切な剤形中に組成物を存在させる。好ましい剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、被覆錠剤、アンプル剤、坐薬及び経鼻噴霧剤が挙げられる。有効成分は、医薬組成物中に慣用的に用いられる賦形剤又は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性賦形剤、ポリビニルピロリドン、半合成脂肪酸グリセリド、塩化ベンザルコン、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０に混合される。一般式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容しうる塩の溶解度を上げるために、界面活性剤、非イオン界面活性剤、例えばPEG 400、シクロデキストリン、準安定性ポリモルフ、不活性吸収剤、例えばベントナイトが混合される。更に、例えば、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸を用いて共融混合物及び/又は固体分散液又は水溶性ポリマー、PVP、PEG 4000-20000を用いて物理的に修飾した形を調製することによりいくつかの手法が用いられる。組成物は、各投薬単位が有効成分の単一服用量を供給するように適応する投薬単位で処方されることが有利である。各投薬単位は、０.０１〜１００mg、好ましくは０.１〜５０mgを含有することが便利である。下記実施例は、本発明の新規な化合物の製法を具体的に説明するものであり、当業者はより完全に理解することを可能にするであろう。しかしながら、本発明が下記に示した具体的な実施例のみに限定されないことは理解されなければならない。説明１５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール上記化合物を、５−メトキシインドリルマグネシウムブロミド及び３−クロロメチルピリジンからJ．Het．Chem．3，67（1966）に記載されている手順と同様に調製した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９８：２：０.１）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た。 Mp 112℃ 下記化合物を同様に調製した。５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール Mp 108℃ ５−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール Mp 110℃ 説明２５−ベンジルオキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール上記化合物を、５−ベンジルオキシインドリルマグネシウムブロミド及び３− クロロメチルピリジンからArch．Pharm．308，209（1975）に記載されている手順と同様に調製した。アセトニトリルで再結晶した後、所望の化合物を得た。 Mp 148℃ 説明３５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールｉ）３−ピリジンープロピオンアルデヒド上記化合物をTetrahedron 34，1651（1978）に記載されている手順と同様に調製した。この化合物を精製せずにそのままで使用した。 ii）５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール無水エタノール（５０ml）中３−ピリジンプロピオンアルデヒド（１ｇ；０. ００７４モル）及び４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１.８ｇ；０.００７４モル）と酢酸（４.４４ml）との混合液を３時間還流した。次いで、この反応物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９８／２）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た。 Mp 122℃ 上記方法に従いかつ適切に置換されたフェニルヒドラジンを用いて、次の化合物を調製した。５−クロロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール Mp 125℃ ５−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール Mp 109℃ ５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール Mp 112℃ 説明４５−シアノ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールジメチルホルムアミド（３５ml）中説明３の化合物［５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（１.１ｇ；０.００３８モル）及びシアン化銅（０.８６ｇ；０.００９６モル）の混合液を１４０℃で８時間処理した。この反応混合液を水酸化アンモニウム氷溶液に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９７／３）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た。 Mp 125℃ 説明５５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールｉ）３［５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−ベンジルピリジニウムブロミドメチルエチルケトン（７０ml）中説明１の化合物［５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（３.５ｇ；０.０１４６モル）の攪拌混合液に臭化ベンジル（８.７ml；０.０７３モル）を加えた。この反応混合液を３時間還流した。黄色固形物として沈澱した生成物を、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。この化合物を精製せずにそのままで使用した。 ii）５−メトキシ−３−（Ｎ−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３ −イルメチル）−１Ｈ−インドールメタノール（１３０ml）中３［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−ベンジルピリジニウムブロミド（５.８ｇ；０.０１４１モル）の冷却（０℃）攪拌混合液にペレット状の水素化ホウ素ナトリウム（１.５ｇ；０. ０３９６モル）を加えた。この反応混合液を０℃で２時間攪拌した。白色−ピンク固形物として沈澱した生成物をろ過し、冷却メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。 iii）５−メトキシ−３−（Ｎ−エトキシカルボニル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールトルエン（４３０ml）中５−メトキシ−３−（Ｎ−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（４ｇ；０.０１２モル）の混合液にクロロギ酸エチル（５.７４ml；０.０６０モル）を加えた。この反応混合液を７５℃で３時間加熱した。次いで、この反応混合液を冷却し、溶媒を蒸発した後に所望の化合物を得た。この化合物を精製せずにそのままで用いた。 iiii）５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール無水エタノール（３１３ml）中５−メトキシ−３−（Ｎ−エトキシカルボニル −1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（３. ８ｇ；０.０１２モル）と水酸化カリウム飽和（４５％）水溶液との混合液を１２時間還流した。次いで、この反応混合液を冷却し、減圧下でエタノールを蒸発した。残留アルカリ水溶液を水で希釈した。次いで、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、減圧下で蒸発した。固形残留物をジエチルエーテルで摩砕した後に所望の化合物を得た。 Mp 139-145℃ 上記方法に従いかつ説明１及び説明３で既に記載された適切なインドール誘導体を用いて、次の化合物を調製した。５−ブロモ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ −インドール Mp 140-145℃ 説明６５−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールｉ）５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩ジエチルエーテル中説明１の化合物［５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（３ｇ）の溶液を気体の塩化水素で飽和した。固形物を沈澱した。標記化合物をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。この化合物を精製せずにそのままで使用した。 ii）５−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール上記化合物を、５−メトキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩からArch．Pharm．308，209（1975）に記載されている手順と同様に調製した。 Mp 150-160℃ 説明７３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−メチルピリジニウムヨーダイドアセトン（１５０ml）中説明１の化合物［５−メトキシ−３−（ピリジン−３ −イルメチル）−１Ｈ−インドール］（５.３ｇ；０.０２２モル）の攪拌混合液にヨウ化メチル（１０.４ml；０.１６７モル）を加えた。この反応混合液を室温で１８時間攪拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮した。残留固形物をジエチルエーテルで洗浄し、所望の化合物を得た（７.５ｇ）。上記方法に従いかつ適切なハロゲン化物と説明１に既に記載された適切なインドール誘導体を用いて、次の化合物を調製することができる。３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピリジニウムブロミド、３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−［４′− フルオロフェニル）エチル］ピリジニウムブロミド、３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−プロピルピリジニウムブロミド、３−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−メチルピリジニウムブロミド、３−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−エチルピリジニウムブロミド、３−［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−メチルピリジニウムブロミド、３−［（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−エチルピリジニウムブロミド、３−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−エチルピリジニウムブロミド、上記化合物は全て精製せずにそのままで使用した。実施例１５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１）メタノール（１５０ml）中説明７の化合物［３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−メチルピリジニウムヨーダイド］（７.４５ｇ；０.０１９６モル）の冷却（〜０℃）攪拌混合液にペレット状の水素化ホウ素ナトリウム（５.７１ｇ；０.０３９６モル）を加えた。この反応混合液を０ ℃で２時間攪拌した。次いで、この反応物を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、溶媒（メタノール）を減圧下で蒸発した。生成物を残留アルカリ水溶液から塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０／１０／１）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望化合物を得た。ジエチルエーテル中この所望化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。白色固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（３.５ｇ）。 Mp 192℃ 分析 C₁₆H₂₀N₂O・HCl ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=10.9-10.3（b，2H），7.23（d，1H），7.12（d，1H），6.94（d，1H），6.70（m，1H），5.75（b，1H），3.77（s，3H），3.8-2.2（8 H），2.76（d，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺257m/z 上記方法に従いかつ適切なピリジニウム塩を用いて、次の化合物を調製することがきる。５−メトキシ−３−（Ｎ−（４′−フルオロフェノキシエチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物２） Mp 60℃ 分析 C₂₃H₂₅FN₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=12.43（b，1H），8.68（b，1H），7.29（d，1H），7. 0-6.6（7H），5.84（b，1H），4.35（b，2H），3.82（s，3H），3.9-1.8（10H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺381m/z５−メトキシ−３−［Ｎ−プロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３） Mp 80-85℃ 分析 C₁₈H₂₄N₂O ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=10.59（b，1H），7.21（d，1H），7.03（1d，1H），6 .95（1d，1H），6.70（dd，1H），5.52（b，1H），3.73（s，3H），3.30（b，2H ），2.81（b，2H），2.6-1.9（6H），1.34（m，2H），0.80（t，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺285m/z５−ブロモ−３−［Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物４） Mp 131-133℃ 分析 C₁₅H₁₇N₂Br ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=11.19（b，1H），10.81（b，1H），7.64（d，1H），7 .35（d，1H），7.26（d，1H），7.13（m，1H），5.72（b，1H），3.6-3.2（6H），2.76（s，3H），2.48（b，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺306m/z５−ブロモ−３−［Ｎ−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物５） Mp 132-134℃ 分析 C₁₆H₁₉N₂Br ¹H NMR（CDCL）δ=9.25（b，1H），7.69（d，1H），7.3-7.1（2H），6.90（d，1 H），5.56（b，1H），3.35（s，2H），2.92（s，2H），2.58（t，2H），2.49（q ，2H），2.24（b，2H），1.08（t，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺320m/z５−シアノ−３−［Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物６） Mp 166-167℃ 分析 C₁₆H₁₇N₃ ¹H NMR（CDCl₃）δ=9.46（b，1H），7.91（s，1H），7.4-7.2（2H），7.04（d， 1H），5.03（b，1H），3.40（b，2H），2.87（d，2H），2.57（m，2H），2.35（ s，3H），2.5-2.2（2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺252m/z５−シアノ−３−［Ｎ−エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物７） Mp 105-107℃ 分析 C₁₇H₁₉N₃ ¹H NMR（CDCl₃）δ=10.10（b，1H），7.93（d，1H），7.5-7.3（2H），6.99（d ，1H），5.62（b，1H），3.40（s，2H），2.93（s，2H），2.62（t，2H），2.52 （q，2H），2.27（b，2H），1.08（t，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺266m/z５−メチル−３−［Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物８） Mp 96-105℃ 分析 C₁₆H₂₀N₂・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.56（b,1H），8.29（b,1H），7.3-7.2（2H），7.1-7.0（2 H），5.87（b，1H），3.76（gem，1H），3.8-3.5（3H），3.13（m，1H），3.0-2 .7（2H），2.66（d，3H），2.33（m，1H），2.45（s，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺241m/z 実施例２５−メトキシ−３−［Ｎ−（4−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物９）乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中説明５の化合物［５−メトキシ−３− （1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（１.５ｇ；０.００６２モル）、炭酸カリウム（４.３ｇ；０.０３１モル）、ＫＩ（０.０６ｇ；０.０００４モル）及び２−（３−クロロプロピル）−２−（４− フルオロフェニル）−１,３−ジオキソラン（１.３ml；０.００６４モル）の混合液を８０℃で６時間加熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、水で冷却し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。残留物をメタノール（３０ml）中塩酸（３７％：６ml）の溶液に溶解した。得られた混合液を室温で２時間攪拌した。次いで、この反応液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、溶媒（メタノール）を減圧下で蒸発した。残留アルカリ水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た（１.７２g）。エタノール中この化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。白色固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。 Mp 95-97℃ 分析 C₂₅H₂₇FN₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=12.18（b，1H），8.59（s，1H），7.88（m，2H），7. 3-6.7（6H），5.84（b，1H），3.81（s，3H），4.1-1.9（14H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺407m/z 上記方法に従いかつ説明５に既に記載された適切なインドール誘導体を用いて、次の化合物を調製した。５−ブロモ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル） −1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１０） Mp 237℃ 分析 C₂₄H₂₄BrFN₂O・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=11.25（s，1H），10.64（b，1H），8.06（m，2H），7.69（d ，1H），7.4-7.3（4H），7.17（m，1H），5.71（b，1H），3.77（gem，1H），3. 7-3.4（4H），3.3-3.0（5H），2.7-2.4（1H），2.26（gem，1H），2.01（m，2H ）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺456m/z ３−［Ｎ−（4−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物４０）実施例３５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１１）ジエチルエーテル（１０ml）中３−クロロ−４′−フルオロプロピオフェノン（１.２ｇ；０.００６３モル）の溶液にトリエチルアミン（０.９ml；０.００６３モル）を加えた。得られた混合液を室温で３時間攪拌した。次いで、この混合液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（２０ml）中説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（０.７９ｇ；０.００２８モル）、トリエチルアミン（０.８ml；０.００５７モル）の混合液に溶解した。この反応混合液を４時間還流した。次いで、この反応液を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸で摩砕した。水相を傾瀉し、ゴム状固形物を水で２回洗浄し、ジエチルエーテルで摩砕した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル／アセトンの混合液（１／２）で再結晶した。０.８６gの所望の化合物を得た。 Mp 186-188℃ 分析 C₂₄H₂₅FN₂O₂・HCl ¹ HNMR（DMSO＋CDCl₃）δ=10.79（b，1H），10.45（b，1H），8.08（m，2H），7 .40（m，2H），7.23（d，1H），7.18（d，1H），6.98（d，1H），6.72（m，1H），5.80（b，1H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺393m/z 上記方法に従いかつ適切なハロゲン化物を用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１２） Mp 185℃ 分析 C₂₄H₂₄F₂N₂O₂ 説明８５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル-1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドールメタノール（５０ml）中説明７の化合物［３−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）ピリジニウムブロミド］（１.７５ｇ；０.００３８モル）の冷却（〜０℃）攪拌混合液にペレット状の水素化ホウ素ナトリウム（０.８ｇ；０.０２１１モル）を加えた。この反応混合液を０℃で２時間攪拌した。次いで、この反応液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、溶媒（メタノール）を減圧下で蒸発した。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発して所望の化合物を得た（１.３８g）。この化合物を精製せずにそのままで使用した。実施例４５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１３）１０％塩酸水溶液（７０ml）中説明８の化合物［５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（１.３６ｇ；０.００３５モル）の懸濁液に鉄末（０.９７ｇ；０.０１７４モル）を加えた。この反応混合液を３時間還流した。次いで、この反応混合液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却した。得られた混合液をケイソウ土（セライト^(R)）でろ過し、水洗し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０．５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、標記化合物を黄色固形物として得た（０.２g）。 Mp 76-79℃ 分析 C₂₃H₂₇N₃O ¹H NMR（CDCl₃）δ=8.15（b，1H），7.3-6.4（6H），6.57（d，2H），5.58（b， 1H），3.83（s，3H），3.38（b，4H），3.2-2.5（8H），2.22（b，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺262m/z 説明９１−（４−クロロブチル）−４−フルオロベンゼントリフルオロ酢酸（４７ml）中４−クロロ−４′−フルオロブチロフェノン（１０ml；０．０６１３モル）の冷却（〜０℃）攪拌混合液にトリエチルシラン（２２.５ml；０.１４１モル）を滴下した。この反応混合液を窒素下室温で６時間攪拌した。この反応液を食塩水で冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発して所望の化合物を油状物として得た。上記方法に従いかつ適切なアシルハライドを用いて、次の化合物を調製することができる。１−（３−クロロプロピル）−４−フルオロベンゼン上記化合物は全て精製せずにそのままで使用した。実施例５５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル−1,2,5,6− テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１４）ジメチルホルムアミド（４０ml）中説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1, 2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（１.４ｇ；０.００５８モル）、炭酸カリウム（４ｇ；０.００２９モル）、触媒量のヨウ化カリウム（０.０３０g）及び説明９の化合物［１−（４−クロロブチル）− ４−フルオロベンゼン］（５.４ｇ；０.０２９モル）の混合液を８０℃で６時間加熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、水洗し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を油状物として得た。メタノール中この油状物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した（０.６６g）。 Mp 65-70℃ 分析 C₂₅H₂₉FN₂O・HCl ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=12.43（b，1H），8.28（b，1H），7.3-6.6（8H），5. 87（b，1H），3.82（s，3H），3.7-2.3（12H），1.8-1.2（4H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺393m/z 上記方法に従いかつ説明５に従って合成した適切なハロゲン化物を用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル−1,2,5,6 −テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１５） Mp 114-116℃ 分析 C₂₄H₂₇N₂OF ¹H NMR（CDCl₃）δ=8.23（b，1H），7.22（d，1H），7.2-6.9（6H），6.84（m， 1H），5.56（b，1H），3.84（s，3H），3.37（s，2H），2.90（b，2H），2.55（ t，2H），2.52（t，2H），2.39（m，2H），2.18（b，2H），1.79（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺379m/z 説明１０Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミド２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（５ｇ；０.０２３６モル）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（２１ml；０.０５２モル）の冷却（〜０℃）攪拌混合液に４−フルオロベンゾイルクロリド（３ml；０.０２６モル）を滴下した。この反応混合液からほとんど直ちに結晶生成物が沈澱し始めた。１５分間攪拌した後、生成物をろ過で集め、ジエチルエーテルで摩砕し、減圧下で乾燥して所望の化合物を白色固形物として得た（４ｇ）。上記方法に従いかつ適切なアシルハライドを用いて、次の化合物を調製することができる。Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−チオフェンカルボキシアミド、Ｎ−（２−ブロモエチル）−１−アダマンタンカルボキシアミド上記化合物は全て精製せずにそのままで使用した。実施例６５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル−1,2,5, 6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１６）乾燥アセトニトリル中説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（１.５ｇ；０.００６２モル）及び説明１０の化合物［Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミド］（１.６８ｇ；０.００６８モル）の混合液を８時間還流した。次いで、この反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た。エタノール中この所望化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（０.３g）。分析 C₂₄H₂₆N₃O₂F・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=11.91（b，1H），8.79（b，1H），8.05（m，3H），7.4-6.7 （6H），5.87（b，1H），4.4-3.1（10H），3.83（s，3H），2.55（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺408m/z 上記方法に従いかつ適切な２−ハロエチルアミドを用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（２−チオフェンカルボキシアミド）エチル） −1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１７） Mp 185-190℃ 分析 C₂₂H₂₅N₃O₂S・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.78（b，1H），10.27（b，1H），8.96（t，1H），7.9-7.7 （2H），7.23（d，1H），7.3-7.1（2H），6.98（d，1H），6.71（m，1H），5.73 （b，1H），3.74（s，3H），4.0-3.0（10H），2.33（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺396m/z５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（１−アダマンタンカルボキシアミド）エチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物１８） Mp 128℃ 分析 C₂₈H₃₇N₃O₂ ¹H NMR（CDCl₃）δ=7.99（b，1H），7.24（d，1H），7.03（d，1H），6.97（d， 1H），6.84（m，1H），6.25（b，1H），5.62（b，1H），3.85（s，3H），3.39（ s，2H），3.30（m，2H），2.85（m，2H），2.54（t，2H），2.51（t，2H），2.1 7（b，2H），2.01（b，3H），1.9-1.6（12H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺448m/z実施例７５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１−ペンチルインドール（化合物１９）乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中水素化ナトリウム（鉱油中１０％分散液；０.２２ｇ；０.００７２モル）の懸濁液に、実施例１の化合物１（５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル） −１Ｈ−インドール）（１.５４ｇ；０.００６モル）を室温で滴下した。３０分後、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中１−ブロモペンタン（０.８２０ml；０.００６６モル）の溶液を加えた。得られた混合液を窒素下室温で８時間攪拌した。この反応混合液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてレリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た（０ .７７ｇ）。エタノール中この化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。白色固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した（０.８４ｇ）。 Mp 135℃ 分析 C₂₁H₃₀N₂O・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.7（b，1H），7.3-6.8（4H），5.85（b，1H），4.03（t， 2H），3.84（s，3H），3.47（b，4H），3.23（m，2H），2.74（b，3H），2.40（ b，2H），1.80（m，2H），1.5-1（4H），0.87（t，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺327m/z 上記方法に従いかつ適切なハロゲン化物を用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１−（シクロプロピルメチル）インドール（化合物２０） Mp 95-98℃ 分析 C₂₀H₂₆N₂O・C₄H₆O₆ ¹H NMR（DMSO＋CDCl₃）δ=7.31（d，1H），7.15（s，1H），6.95（d，1H），6.7 5（m，1H），5.66（b，5H），4.11（s，2H），3.94（d，2H），3.75（s，3H）， 3.35（b，2H），3.23（b，2H），2.82（m，2H），2.53（s，3H），2.25（b，2H ），1.18（m，1H），0.6-0.2（4H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺285m/z５−メトキシ−３−［Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１−メチルインドール（化合物２１） Mp 126℃ 分析 C₁₇H₂₂N₂O・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.6（b，1H），7.3-6.7（4H），5.87（b，1H），3.84（s， 3H），3.73（s，3H），4.0-2.7（11H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺271m/z実施例８５−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ −インドール（化合物２２）メタノール（７０ml）中実施例２の化合物８（５−メトキシ−３−［Ｎ−（４ −（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール）（０.９ｇ；０.００２２モル）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０.６１ｇ；０.００４４モル）の混合液を４時間還流した。溶媒（メタノール）を減圧下で濃縮した。残留物を３０％アンモニア水に溶解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９３／７）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を薄黄色の固形物として得た（０.６g）。 Mp 129-130℃ 分析 C₂₅H₂₈N₃FO₂ ¹H NMR（DMSO）δ=11.17（S，1H），10.64（s，1H），7.65（m，2H），7.19（m ，2 H），7.13（d，1H），7.05（d，1H），6.95（d，1H），6.70（m，1H），5.51（b ，1H），3.72（s，3H），3.29（s，2H），2.76（s，2H），2.68（t，2H），2.37 （t，2H），2.31（t，2H），2.05（b，2H），1.57（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺422m/z 上記方法に従いかつ適切なヒドロキシルアミン誘導体を用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（ベンジルオキシイミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］− １Ｈ−インドール（化合物２３） Mp 61-63℃ 分析 C₃₂H₃₄N₃FO₂・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.19（b，1H），8.41（b，1H），7.56（m，2H），7.4-6.8 （11H），5.75（b，1H），3.83（s，3H），3.8-1.2（16H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺512m/z ［Ｅ］５−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシイミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］− １Ｈ−インドール（化合物２４） Mp 86-90℃ 分析 C₂₆H₃₀N₃FO₂・C₄H₆O₆ ¹H NMR（DMSO）δ=10.70（s，1H），7.44（m，2H），7.30-7.15（3H），7.09（d ，1H），6.95（d，1H），6.70（m，1H），5.62（b，1H），4.13（s，2H），3.73 （s，3H），3.71（s，3H），3.5（b，4H），3.33（s，2H），3.13（b，2H），2. 8-2.4（6H），2.16（b，2H），1.6（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺436m/z ［Ｚ］５−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（メトキシイミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］− １Ｈ−インドール（化合物２５） Mp 176-181℃ 分析 C₂₆H₃₀N₃FO₂・C₄H₆O₆ ¹H NMR（CDCl₃）δ=8.31（b，1H），7.57（m，2H），7.21（m，1H），7.l-6.9（ 4H），6.83（m，1H），5.57（b，1H），3.92（s，3H），3.84（s，3H），3.36（ s，2H），2.91（b，2H），2.70（t，2H），2.53（t，2H），2.44（t，2H），2.1 9（b，2H），1.73（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺436m/z実施例９５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物２６）イソプロパノール（２０ml）中実施例２の化合物８（５−メトキシ−３−［Ｎ −（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール）（１.０８ｇ；０.００２７モル）の冷却（〜５℃）攪拌混合液に水素化ホウ素ナトリウム（０.２ｇ；０.００５３モル）を加えた。この反応混合液を５℃で４時間攪拌した。次いで、この反応液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で冷却し、溶媒（イソプロパノール）を減圧下で蒸発した。生成物をジエチルエーテルで残留物アルカリ水溶液から抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発して所望の化合物を得た（０.８g）。ジエチルエーテル中この所望化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。得られた標記化合物塩酸塩からなる沈澱をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（０.７５g）。 Mp 160-170℃ 分析 C₂₅H₂₉FN₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.83（s，1H），10.46（b，1H），7.4-7.１（6H），6.97（d ，1H），6.72（m，1H），5.73（b，1H），4.52（t，1H），3.75（s，3H），3.8- 3.3（5H），3.2-2.9（3H），2.53（m，1H），2.23（m，1H），1.9-1.5（2H），1 .55（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺409m/z 上記方法に従い、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物２７） Mp 70℃ 分析 C₂₄H₂₇N₂OF・HCl・H₂O ¹H NMR（DMSO）δ=10.81（s，1H），10.59（b，1H），7.4-7.1（6H），6.97（d ， 11H），6.71（m，1H），5.71（b，1H），4.62（m，1H），3.74（s,3H），3.9-3. 7（1H），3.6-2.9（7H），2.51-2.25（m，2H），1.98（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺395m/z 説明１１３−（２−クロロエチル）ベンゾフランｉ）４−クロロブチルアルデヒド−Ｏ−フェニルオキシム２−（３−クロロプロピル）−［１,３］−ジオキソラン（５.７ｇ；０.０３８モル）、ＴＨＦ（５０ml）及び酸塩化物水溶液（１／１）の混合液を室温で２４時間攪拌した。次いで、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（５ｇ；０. ０３４モル）を加え、得られた混合液を室温で４８時間攪拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮した。次いで、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９５／５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た。 ii）３−（２−クロロエチル）ベンゾフラン４−クロロブチルアルデヒド−Ｏ−フェニルオキシム（２.５ｇ；０.０１２６モル）、酢酸（５０ml）及び三フッ化ホウ素エーテラート（１.４５ml；０.０１１５モル）の混合液を１００℃で１.５時間加熱した。次いで、この反応液を水で急冷し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物を得た。実施例１０５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−ベンゾフラン−３−イル）エチル−1,2,5,6− テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物２８）説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6-テトラヒドロピリジン−３− イルメチル］−１Ｈ−インドール］及び説明１１の化合物［３−（２−クロロエチル）ベンゾフラン］を用いて、実施例５に記載された手順に従って標記化合物を調製した。 Mp 96-99℃ 分析 C₂₅H₂₆N₂O₂・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.63（b，1H），8.54（s，1H），7.6-6.8（9H），5.87（b ，1H），3.3-2.1（15H） MS（C.I.）：［M＋H］⁺387m/z 説明１２３−トリフルオロメチル-Ｎ−（２−クロロエチルカルボニル）アニリン３−（トリフルオロメチル）アニリン及び３−クロロプロピオニルクロリドを用いて、既知のショッテン−バウマン法に従い標記化合物を調製した。上記化合物を精製せずにそのままで使用した。実施例１１５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（３′−トリフルオロメチルフェニルアミノ） −３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］ −１Ｈ−インドール（化合物２９）説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３ −イルメチル）−１Ｈ−インドール］及び説明１２の化合物［３−トリフルオロメチル-Ｎ−（２−クロロエチルカルボニル）アニリン］を用いて、実施例５に記載された手順に従って標記化合物を調製した。 Mp 172℃ 分析 C₂₅H₂₆N₃O₂F₃・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=11.39（b，1H），10.28（s，1H），8.27（s，1H），8.08（s ，11H），7.76（m，1H），7.4-7.2（m，3H），7.01（s，1H），6.91（d，1H）， 6.81（m，1H），5.81（b，1H），3.81（s，3H），3.9-3.8（1H），3.5-2.9（9H ），2.77-2.31（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺458m/z実施例１２５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（３′−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３０）窒素下室温において無水テトラヒドロフラン（５０ml）中実施例１１の化合物２９［５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（３′−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール］（１.７ｇ；０.００３７モル）の攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（０.３ｇ；０.００７８モル）を注意して加え、得られた混合液を１６時間還流した。次いで、この反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液、更に水を逐次添加して冷却し、得られた混合液をケイソウ土（セライト^(R)）でろ過した。次いで、固形分を酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせたろ液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物得た。エタノール中この化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥した。 Mp 132℃ 分析 C₂₅H₂₈N₃OF₃・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.71（b，1H），10.5（b，1H），7.4-6.6（8H），5.77（b， 1H），3.75（s，3H），3.9-1.9（14H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺444m/z 説明１３５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−アミノブチル）］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール窒素下室温において無水テトラヒドロフラン（８０ml）中実施例８の化合物２２［５−メトキシ−３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］− １Ｈ−インドール］（１ｇ；０.００２３モル）の攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（０.４５ｇ；０.０１１８モル）を注意して加え、得られた混合液を８時間還流した。次いで、この反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液、更に水を逐次添加して冷却し、得られた混合液をケイソウ土（セライト^(R)）でろ過した。次いで、固形分を酢酸エチルで洗浄した。次いで、合わせたろ液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９２／８／０.８）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物得た（０.３３０g）。実施例１３５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（アセチルアミノ）ブチル］−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３１）塩化メチレン（４０ml）及び酢酸無水物（３ml）中説明１３の化合物［５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−アミノブチル）］− 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール］（０. ３３０ｇ；０.０００８１モル）の混合液を室温で４時間攪拌した。この反応混合液を重炭酸ナトリウム水溶液で冷却し、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で蒸発した。溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９４／６／０.６）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、所望の化合物得た。エタノール中この化合物の溶液をエタノール中シュウ酸の化学量論量で処理した。固形物を沈澱した。標記化合物シュウ酸塩をろ過で集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。 Mp 92℃ 分析 C₂₇H₃₂N₃O₂F・C₂H₂O₄ ¹H NMR（DMSO）δ=10.81（s，1H），8.35（d，1H），7.4-7.1（6H），6.96（d， 1H），6.71（m，1H），5.71（b，1H），4.75（m，1H），3.74（s，3H），3.52（ b，2H），3.39（s，2H），3.14（b，2H），3.00（b，2H），2.30（b，2H），1.8 3（s，3H），1.8-1.4（4H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺450m/z実施例１４５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（２−チエニル）−４−オキソブチル）−1,2, 5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３２）説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３ −イルメチル）−１Ｈ−インドール］及び市販のハロゲン化物４−クロロ−２′ −ブチロチエノンを用いて、実施例５に記載された手順に従って標記化合物を調製した。 Mp 140-150℃ 分析 C₂₃H₂₆N₂O₂S・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.79（s，1H），10.28（b，1H），8.02（m，1H），7.93（m ，1H），7.3-7.1（3H），6.98（d，1H），6.71（m，1H），5.75（b，1H），3.78 （gem，1H），3.75（s，3H），3.6-2.9（9H），2.6-2.2（2H），1.99（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺395m/z 上記の方法に従いかつ適切な市販のハロゲン化物を用いて、次の化合物を調製した。５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３３） Mp 140-147℃ 分析 C₂₀H₂₆N₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.79（b，1H），8.36（b，1H），7.83（d，2H），7.26（d， 1H），7.10（d，1H），6.92（d，2H），7.0-6.9（1H），6.82（m，1H），5.86（ b，1H），3.87（s，3H），3.9-3.7（1H），3.6-2.5（10H），2.38(m，1H），2.1 7（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺419m/z５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−エチル-３−オキソプロピル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３４） Mp 156-160℃ 分析 C₂₀H₂₆N₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.80（s，1H），10.49（b，1H），7.21（d，1H），7.17（d ，1H），6.97（d，1H），6.72（m，1H），5.72（b，1H），3.75（s，3H），3.70 （gem，1H），3.6-3.2（6H），3.1-2.9（3H），2.45（q，2H），2.26-2.2（2H），0.92（t，3H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺327m/z５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブチル− 1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３５） Mp 86-93℃ 分析 C₂₆H₃₀N₂O₂・HCl ¹H NMR（CDCl₃）δ=12.22（b，1H），8.35（s，1H），7.80（d，2H），7.3-7.2 （3H），7.11（s，1H），6.93（d，1H），6.82（m，1H），5.87（b，1H），3.86 （gem，1H），3.82（s，3H），3.8-2.7（10H），2.41（s，3H），2.5-2.2（1H），2.18（m，2H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺403m/z実施例１５５−メトキシ−３−［Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−インドール（化合物３６）１−メチル-２−ピロリドン（２０ml）中実施例１の化合物［５−メトキシ− ３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ −インドール］（１ｇ；０.００３９モル）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（０.６ml；０.００５８モル）、粉末にした無水Ｋ₂ＣＯ₃（０.７ｇ；０.００５１モル）、臭化銅（０.３ｇ；０.００２３モル）及び銅粉（０.００２g）の混合液を窒素下１８０℃で４時間加熱した。冷却（１００℃より低く）した後、この混合液を希塩酸に注ぎ入れた。この混合液を攪拌した後、沈澱した物質をろ別し、水洗し、引き続き減圧下で乾燥した。精製は、塩化メチレンに溶解し、その溶液を活性炭で処理し、最後に溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで行った。ジエチルエーテル中所望の化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和した。標記化合物塩酸塩をろ過で集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。 Mp 200℃ 分析 C₂₂H₂₃N₂OF₃・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.43（b，1H），7.7-7.3（6H），7.11（d，1H），6.84（m， 1H），5.85（b，1H），3.80（s，3H），3.75（gem，1H），3.6-3.4（4H），3.05 （m，1H），2.78（d，3H），2.50（m，1H），2.30（m，1H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺351m/z実施例１６５−メトキシ−３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール（化合物３７）メタノール（５０ml）中説明６の化合物［５−メトキシ−３−（ピペリジン− ３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（２ｇ、０.００８２モル）の攪拌溶液にホルマリン水（４０％）（５.６３ml；０.０８２モル）を滴下した。この混合液を２時間加熱還流した。この反応混合液を１０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０.９３ｇ；０.０２５モル）を加えた。得られた混合液を室温で１.５時間攪拌した。次いで、この反応液を水で冷却し、溶媒（メタノール）を減圧下で蒸発した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、減圧下で蒸発し、次いでこの化合物をジエチルエーテルで摩砕し、減圧下で乾燥して標記化合物を固形物として得た（１.８g）。 Mp 112-114℃ 分析 C₁₆H₂₂N₂O ¹H NMR（CDCl₃）δ=8.15（b，1H），7.3-6.7（4H），3.85（S，3H），2.80（m， 2H），2.61（d，2H），2.23（s，3H），2.4-0.7（7H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺259m/z実施例１７５−メトキシ−３−［Ｎ−（α−テトラロン−２−イルメチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３８）説明５の化合物［５−メトキシ−３−（1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３ −イルメチル）−１Ｈ−インドール］及び市販の化合物α−テトラロンを用いて、既知のマンニッヒ法に従って標記化合物を調製した。 Mp 154-156℃ 分析 C₂₆H₂₈N₂O₂・HCl ¹H NMR（DMSO）δ=10.80（s，1H），10.26（b，1H），7.88（d，1H），7.57（m ，1H），7.4-7.3（2H），7.23（m，1H），7.17（s，1H），6.98（d，1H），6.71 （d，1H），3.76（m，1H），3.9-2.8（11H），3.76（s，3H），2.6-2.2（3H）， 1.88（m，1H）。 MS（C.I.）：［M＋H］⁺401m/z 実施例１８５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）ピペリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール（化合物３９）乾燥ジメチルホルムアミド（２５ml）及びテトラヒドロフラン（２５ml）中説明６の化合物［５−メトキシ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール］（２ｇ、０.００８２モル）、重炭酸ナトリウム（０.６８ｇ；０.００８２モル）、ＫＩ（０.０８７ｇ；０.０００５３モル）及び２−（３−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１,３−ジオキソラン［２.２ｇ（１.８ml）；０.００９モル］の化合物の混合液を５時間加熱還流した。減圧下で蒸発した後、残留物を溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９５／５／０.５）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー処理し、所望の化合物を得た。エタノール中この化合物の溶液を気体の塩化水素で飽和し、固形物を沈澱した。標記化合物塩酸塩をろ過で集めた。次に、本発明の医薬組成物の実施例を示すがこれらに限定されない。実施例１９調製方法：有効成分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水で均一に湿らせた。湿塊を篩にかけかつトレー乾燥機で乾燥した後、混合物を再び篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加えた。次いで、この混合物を各々２５０mg重量の錠剤に打錠した。各錠剤は１０mgの有効成分を含有する。実施例２０調製方法：有効成分を補助薬品と混合し、この混合物を篩過し、適切な装置で均一に混合した。得られた混合物を硬ゼラチンカプセルに充填した（１カプセル当たり２００mg）；各カプセルは１０mgの有効成分を含有する。実施例２１調製方法：有効成分及び塩化ナトリウムを注射用水の適切な量に溶解した。得られた溶液をろ過し、滅菌条件下にバイアルに充填した。実施例２２調製方法：半合成脂肪酸グルセリドを溶融し、均一に攪拌しつつ有効成分を加えた。適切な温度で冷却した後、塊を各々１２００mg重量の坐薬用予備成形型に流し込んだ。各坐薬は、２５mgの有効成分を含有する。実施例２３調製方法：適量の２回蒸留水に完全に溶解した後に更に添加するまで攪拌することにより単一の成分を加えた。容量まで加えた後、その溶液を滅菌フィルターでろ過し、適切なビンに入れ、用時投薬装置によって密閉した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ボルシーニフランコイタリアイ‐50047 プラートヴィアジブルーノ 70 (72)発明者ペレグリーニカルロマリアイタリアイ‐20071 カサルプステルレンゴヴィアカプッチーニ５ (72)発明者テュルコーニマルコイタリアイ‐27058 ヴォーゲラヴィアグラムッシー 20 (72)発明者ジラルドエットーレイタリアイ‐20137 ミラノヴィアモンテヴェリーノ５

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその酸付加塩。［式中、ＲはＨ、Ｃ_1-6アルキル、低級アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ_1-6アシルを表し；Ｒ₁はＨ、Ｃ_1-6アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-2アルキル又は任意に置換されていてもよいフェニルを有する低級アルキルを表し；Ｒ₂はＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェノキシ又はアニリノ（いずれの基も低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン又はトリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）を有する低級アルキルを表すか；又はＲ₂は下記式より選ばれた基である。｛式中、ｎは１〜３の整数であり；Ｒ₃はアリール又はヘテロアリール（いずれの基も低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）；Ｃ_1-6アルキル又はＣ₄−Ｃ₁₀シクロアルキルを表し；Ｍは酸素又は窒素を表すか又はＣ−Ｍが単結合である場合にはＮＨを表し；ＺはＭが酸素である場合には存在しないか又はＨ、Ｃ_1-6アシル又はＯＲ₄（Ｒ₄ は水素、低級アルキル、フェニル（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルより選ばれた１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい）を有する低級アルキルである）を表し；Ｘは存在しないか又はＣＨ₂又はＮＲ₅（Ｒ₅はＨ又は低級アルキルである）を表し；ＹはＣＨ又は窒素原子を表し；Ｒ₆は水素、低級アルキル、アリールを表すか又はＲ₃とＲ₆が結合しているカルボニル基と共に下記式を有するベンゾ縮合シクロアルカノンを構成する。｝（式中、ｍは０〜２の整数であり；ＰはＨ、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。）］２．下記のものより選ばれた式Ｉの化合物。５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−1,2,5,6 −テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４′−フルオロフェノキシエチル）−1,2,5,6− テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−1,2,5, 6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）−1,2, 5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−1,2, 5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール、５−メトキシ−３−［Ｎ−（４−（２−チエニル）−４−オキソブチル）−1, 2,5,6−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール。３．請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）の化合物の生理的に許容しうる酸付加塩。４．該生理的に許容しうる酸が塩酸、マレイン酸又はフマル酸であることを特徴とする請求項３記載の塩。５．請求項１記載の一般式ＩのＲ₁が水素である化合物の製造方法であって、下記式ＩＩ（式中、Ｒは請求項１で定義した通りである。）を有する化合物と下記式ＩＩＩＲ₂−Ｘ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₂は請求項１で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子である。）とを塩基の存在下不活性極性溶媒中５０〜８０℃の範囲の温度で反応させることを特徴とする方法。６．請求項１記載の一般式ＩのＲ₁が請求項１で定義した水素以外の意味を表す化合物の製造方法であって、式ＩのＲ₁がＨである化合物と塩基とを反応させ、次いで下記式（Ｘ）Ｒ₁−Ｘ（Ｘ）（式中、Ｒ₁は請求項１で定義した水素以外の意味を表し、Ｘはハロゲン原子である。）を有する化合物を不活性極性溶媒中０℃から室温までの温度で反応させることを特徴とする方法。７．該塩基が水素化ナトリウム、水酸化カリウム又はｔｅｒ−酪酸カリウムより選ばれる請求項６記載の方法。８．有効成分として請求項１で定義した一般式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容しうる酸付加塩の有効量と共に薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。９．中枢神経系疾患に罹患している患者の治療、特に、感情障害（例えばうつ病、双極性障害）、不安、睡眠及び性障害、精神病、精神分裂病、人格障害、器質性精神障害、小児期の精神障害、攻撃、年齢に伴う記憶障害、脳卒中、加速度病に使用するための請求項８記載の医薬組成物。 10．心臓血管障害、例えば、高血圧症及び血栓症に罹患している患者の治療に使用するための請求項８記載の医薬組成物。