BG100041A - Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини - Google Patents

Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG100041A
BG100041A BG100041A BG10004195A BG100041A BG 100041 A BG100041 A BG 100041A BG 100041 A BG100041 A BG 100041A BG 10004195 A BG10004195 A BG 10004195A BG 100041 A BG100041 A BG 100041A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
oxo
acid
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
BG100041A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62965B1 (bg
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG100041A publication Critical patent/BG100041A/bg
Publication of BG62965B1 publication Critical patent/BG62965B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Новите производни са заместени в 7-ма позиция с бицикличен аминов радикал с две ненаситени връзки. Изобретението се отнася до солите им, до метод за тяхното получаване и до антибактериалните средства, които ги съдържат. Съединенията и техните фармацевтично приложими хидрати, киселинноприсъединителни соли и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселинипри добра поносимост от организма проявяват силноантибактериално действие.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на хинолон- и нафтиридонкарбонови киселини, които са заместени в 7-ма позиция с бииикличен аминов радикал с две ненаситени връзки, до техни соли, до метод за тяхното получаване, както и до аптибактериални средства, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
От патентните заявки ЕР 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 (Bayer), както и от .ТР 4 253 973 (Вапуи) са известни хинолонкарбонови киселини, които са заместени в 7-ма позиция с бицикличен аминов радикал с една ненаситена връзка. Тези съединения се отличават със силно антибактериално действие. Те притежават обаче недостатъка да проявяват силно гентоксично действие, което прави невъзможно приложението им като лекарствени средства.
Задачата на из обрешенисшо се
СЪСшОи • · • ·
·..* .J............
затова в намирането на съединения, които при силно антибактериално действие проявяват понижени гентоксични свойства.
Техническа същност на изобретението
Беше открито, че съединенията с формула (I)
T-Q (I) в която
Q означава радикал с формули
където
Ri означава с халоген или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 4 въглеродни атоми, с 1 или 2 флуорни атоми евентуално заместен циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,1диметилпропаргил, 3-оксетанил, метокси, амино, метиламино, диметиламино, с халоген, амино или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
R2 означава хидрокси, с хидрокси, метокси, амино, диметиламино евентуално заместен алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, бензилокси или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилокси, ацетоксиметилокси, пивалоилоксиметилокси, 5-инданилокси, фталидинилокси, 3ацетокси-2-оксибутилокси, нитрометил или диалкоксикарбонилметил с 1 до 2 въглеродни атоми във всяка алкилова част,
R9 означава водород или с метокси, хидрокси или халоген евентуално заместен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми,
R11 означава водород, СН3 или CI bF, *··γ·· .......
X] означава халоген или нишро,
Хз означава водород, халоген, амино, хидрокси, мешокси, меркапто, метил, халогенметил или винил,
А означава N или C-R7, където
R7 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН=СН2 или С^СН или образува също така заедно с Rj мост със структура -*О-СН2-СН-СН3, -*S-CH2-CH2-Q -*S-CH2-CH-CH3, -*СН2-СН2-СН-СНз или -O*-CH2-N-Rg, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
Rg означава водород, метил или формил, и
D означава N или C-Rp), където
R10 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2 или СН3, или може да образува заедно с R9 мост със структура -*0-СН2-, -*NHСН2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- или -*SСН2-, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и Т означава радикал с формула
където
В означава (CH2)m-NR3R4 или (CH2)m-OR5, където т означава 0 или 1,
R3 означава водород, метил или алкоксикарбонил с 1 до 4 въглеродни атоми в алкиловата част,
R4 означава водород или метил и
R5 означава водород или метил и
Rf) означава водород или метил, и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини, проявяват, при добра поносимост, силно антибактериално действие спрямо грампозитивни бактерии.
Предпочитат се съединенията с формула (I), където
Q представлява радикал с формули
където
Ri означава с халоген еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 3 въглеродни атоми, с 1 флуорен атом евентуално заместен циклоалкил с 3 до 4 въглеродни атоми, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,1диметилпропаргил, 3-оксетанил, метиламино, с флуор, амино или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
R2 означава хидрокси, алкокси с 1 до 2 въглеродни атоми, бензилокси или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси,
R<) означава водород или с флуор еднократно до трикратно евентуално заместен алкил с 1 до 2 въглеродни атоми,
XI означава флуор или хлор,
Х2 означава водород, халоген, амино, метил, трифлуорометил или винил,
А означава N или C-R7, където
R7 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН=СН2 или С=СН или образува също така заедно с R[ мост със структура -*О-СН2-СН-СН3, -*S-CH2-CH2-, -*СН2-СН2-СН-СН3 или • · · · · • · · · ··♦ • ъ · *· ♦ « · · *· • · · *· •· ···· ···
-*O-CH2-N-Rg, npu което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
R8 означава водород или метил или формил, и
D означава N или C-Rjq, където
R]q означава водород, флуор, хлор, CF3, ОСН3 или СН3, или може да образува заедно с R9 мост със структура -*О-СН2-> *N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- или -*S-CH2-, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и Т означава радикал с формула
където
В означава -NR3R4 или -ОН, където
R3 означава водород или метил,
R4 означава водород или метил и
Rg означава водород и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини.
Особено се предпочитат съединенията с формула (I), където
Q представлява радикал с формула
« » ·· е······ · ··· « · · · · ·· ^»·· ··· ·· ·· ··· където
Ri означава с флуор еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, винил, с 1 флуорен атом евентуално заместен циклоалкил, с флуор еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
R2 означава хидрокси, алкокси с 1 до 2 въглеродни атоми или (5метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси,
R9 означава водород или с флуор еднократно до трикратно евентуално заместен метил,
Хх означава флуор,
Х2 означава водород, флуор, амино, метил или винил,
А означава N или C-R7, където
R7 означава водород, флуор, хлор, бром, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН^СЩ или С=СН или образува също така заедно с R [ мост със структура -Ю-СЩ-СН-СНз или -*O-CH2-N-Rg, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
Rg означава водород или метил,
D означава N или C-Rp), където
R10 означава водород, флуор, хлор или ОСН3 или може да образува заедно с R9 мост със структура -*О-СН2-> -*N(CH3)-CH2~, *N(C2H5)-CH2- или -*S-CH2~, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и
Т означава радикал с формула
където
В означава -NH2 и
R9 означава водород • · • ·
7' и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини.
Освен това беше открито, че съединенията с формула (I) се получават чрез взаимодействие на съединения с формула (П)
Y-Q (П) където
Q има значението, дадено по-горе и
Y означава отцепваща се група като халоген, особено флуор или хлор със съединения с формула (III) в
NH (III) където В и имат значенията, дадени по-горе, евентуално в присъствие на средства, свързващи киселината и евентуално при отцепване на съществуващи защитни групи.
Ако като изходни вещества се използват напр. 6,7-дифлуор-1циклопропил-1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина и 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин, то реакцията може да се представи със следната схема:
,соон
NH о
DAB CO
COOH
8Г ..............
DABCO — 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
Използваните като изходни съединения с формула (II) са известни или могат да се получат по известни методи. Те могат да се вложат евентуално и като рацемични, както и като енантиомерно чисти съединения. При недостатъчна реактивност, съединенията с формула (II) могат да се вложат като хелатни комплекси на бор. Като примери могат да се посочат:
7-хлор- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6-хлор- 1-циклопропил-7,8-дифлуор- 1,4-дихидро-4оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифлуор-
1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7,8трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 5-бром-1циклопропил-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо- 3-хинолинкарбонова киселина, 5-бром- 1-(2,4-дифлуорфенил)-6,7,8-трифлуор- 1,4-дихидро-4оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7-дифлуор-1,4дихидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1етил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-6флуор-1-етил-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7хлор-6-флуор- 1,4-дихидро- 1-(2-хидроксиетил)-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(2-флуоретил)-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-6-флуор- 1,4-дихидро- 1-метокси-4оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-6-флуор-1,4-дихидро-1- метиламино-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-1-фенил-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-1циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина, етилов естер на 7-хлор-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-
4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина, етилов естер на 1циклопропил-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова • · · • · ·· · ·· ·· ···· ···· · • * · * · · ·
киселина, 9,10-дифлуор-2,3-дихидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо-[ 1,2,3de] [ 1,4]бензоксазин-6-карбонова киселина, 8,9-дифлуор-6,7-дихидро-5метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо[1д]-хинолизин-2-карбонова киселина, 7хлор-6-флуор- 1-фенил- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина, етилов естер на 7-хлор-6-флуор-1-(4-флуорфенил)-1,4дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина, 6,7,8-трифлуор-
1,4-дихидро-1-метиламино-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 1амино-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор- 1,4-дихидро- 1-диметиламино-4-оксо-3- хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(4-флуорфенил)-1,4дихидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-6флуор- 1-(4-флуорфенил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-6-флуор- 1-(2,4-дифлуорфенил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор- 1-(4~флуорфенил)-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7хлор- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-5-метил-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина, 7-хлор-6-флуор-1-(2,4-дифлуорфенил)-1,4дихидро-5-метил-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина, 6,7дифлуор- 1,4-дихидро- 1-(3-оксетанил)-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор- 1,4-дихидро- 1-(3-оксетанил)-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина, 1-(бицикло[1.1.1]пент-1-ил)-6,7,8трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-1(1,1-диметилпропаргил)-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-Зкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор- 1-(2,4-дифлуорфенил)- 1,4-дихидро-
4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4оксо-1-фенил-З-хинолинкарбонова киселина, 7-хлор-1-етил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина, 6,7-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-1-винил-3-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-
5,6,7,8-тетрафлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, • · • · · · • « · * · · ·»···· • « ·· ······· · ··« »·· · · • · ·· ·· ··· ·· ·· ···
5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-5хидрокси-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 1-циклопропил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, етилов естер на 7-хлор-1-(2,4-дифлуорфенил)-6-флуор-1,4-дихидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина, 1-циклопропил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонова киселина, 1циклопропил-8-етинил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 9,10-дифлуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Нnupugof 1,2,З-d,е] [ 1,3,4]-бензоксадиазин-6-карбонова киселина, 8-амино-
9,10-дифлуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[1,2,3-0,е][1,3,4]бензоксадиазин-6-карбонова киселина, 7,8-дифлуор-5-оксо-9,1-[(Nметилимино)метано]-5Н-тиазоло[3,2-а]-хинолин-4-карбонова киселина, 7,8-дифлуор-5-оксо-9,1- [(М-етилимино)метано]-5Н- тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 7,8-дифлуор-5-оксо-9,1(епоксиметано)-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 7,8дифлуор-5-оксо-9,1-(епитиометано)-5Н-тиазоло[3,2-а]-хинолин-4карбонова киселина, 7,8-дифлуор- 1-метил-5-оксо-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 8-бром-6,7-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 8хлор-6,7-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-
1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7,8-трифлуор-1(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 5,6,7,8-тетрафлуор- 1-(цис-2-флуорциклопропил)- 1,4-дихидро4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(цис-2флуорциклопропил)-1,4-дихидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 8-етинил-6,7-дифлуор- 1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(цис-2флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-8-трифлуорметил-3-хинолин- ···· · · · · * « * · * · «' * • * ·· ··*·*« • · · * · · ·· .···· ··· ·· ·· · * *· карбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-8дифлуорметокси- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина,
6.7- дифлуор- 1-(цис-2-флуорцикло-пропил)- 1,4-дихидро-8-метокси-4- оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор- 1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоно6а киселина, 5амино-6,7,8-трифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксоЗ-хинолинкарбоноВа киселина, 8-бром-6,7-дифлуор-1-[(Ж,28)-2флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбоноВа киселина,
8-хлор-6,7-дифлуор-1-[( Ж,28)-2-флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-
3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор- l-[(lR,2S)-2- флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбоноВа киселина,
6,7,8-трифлуор-1- [(Ж,28)-2-флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина, 5,6,7,8-тетрафлуор-1-[( lR,2S)-2- флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина,
6.7- дифлуор-1-[( Ш,28)-2-флуорциклопропил]-1,4-дихидро-8-метил-4- оксо-З-хинолинкарбоноВа киселина, 8-етинил-6,7-дифлуор-1-[(lR,2S)-2флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбоноВа киселина,
6,7-дифлуор-1-[( Ш,28)-2-флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-4-оксо-8трифлуорметил-3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1- [(Ш,28)-2-флуорциклопропил]-8-дифлуорметокси-1,4-дихидро-4-оксо-
3-хинолинкарбонова киселина, 6,7-дифлуор-1-[(Ж,28)-2-флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоноВа киселина,
6,7-дифлуор-1-[( Ш,28)-2-флуорциклопропил]- 1,4-дихидро-5-метил-4оксо-3-хинолинкарбонова киселина, 5-амино-6,7,8-трифлуор-1|(Ш,28)-2-флуорцию\опропил}- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбоноВа киселина, 6,7-дифлуор-4-оксо-4Н-[ 1,3]тиацето[3,2-а]хинолин-3карбоноВа киселина, 6,7-дифлуор- 1-метил-4-оксо-4Н-[ 1,3]тиацето[3,2а]хинолин-3-карбоноВа киселина, 6,7-дифлуор-1-флуорметил-4-оксо4Н-[1,3]тиацето[3,2-а]хинолин-3-карбоноВа киселина, В(О-СО-СНз)2• · • · · · хелат на 1-циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-8-метил-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина
Необходимите като изходни съединения бициклични амини с формула (III) са нови. Те могат да се получат по метода, описан в схема 1: като се изхожда от алкилов естер на 2,5дихидропиролкарбонова киселина (I) с подходящи диени могат да се синтезират Diels-Alder-agykmu (2), съотв. (3). Вместо диени могат да се използват и подходящи диенсинтони, като напр. α-пирон. От (2) чрез присъединяване на бром в инертен разтворител и следващо дехидробромиране със силни основи, като напр. калиев третбутилат, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен или етилдиизопропиламин, който синтезира диен (4), който може да се получи и чрез обработка с киселина от междинно съединение (3). Алкиловият естер на диенкарбоновата киселина (4) се хидролизира до карбонова киселина, която може да се разгради напр чрез реакция на Hoffmann или Curtius през уретан (5) като междинно съединение до амин (6). Освен това уретанът (5) може да се алкилира селективно при азота до алкилуретан (7), в които може евентуално да се въведе, след селективно отцепване на уретановата група, втора алкилова група и след това да се превърне в съединение (8) . Чрез редукция на естера на диенкарбоновата киселина (4) с комплексни хидриди може да се синтезира, през междинното съединение (9), хидроксиметиловото съединение (12). Освен това от (9) , след активиране на хидроксилната група, напр. чрез превръщане в О-тозилат или О-мезилат и последваща нуклеофилна заместителна реакция с амини или азиди, които след това трябва да бъдат редуцирани, през амини със структура (10), могат да се получат амините със структура (11). Вместо алкиловия естер на карбоновата киселина (1) за синтеза може да се използва и подобен
2,5-дихидропирол-З-карбонитрил, от който напр. чрез подобна • · · · · • « · · · · « w · · · · ·-··· • · ·· ·»····· · • · * « · · · · ·· . V · · ··· ♦ · ·· ··· последователност от реакции (реакция на Diels-Alder, редукция) може да се получи 3а-аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол.
Междинните съединения със структура (6), (8), (11) и (12) отговарят на обща формула (III).
Може да се получи също и 1-амино-8-азабицикло-[4.3.0]нона-2,4диен, като чрез хофманово разграждане на метилов естер на 8азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен-1-карбоксамид-8-карбонова киселина, напр. с натриев хипохлорит, натриев хипобромит или йодозобензол той се превърне в метилов естер на 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина и след това защитната карбаматова група се отцепи чрез обработка с киселини или основи.
отцепване на защ.зр.
(евентуално следващо f алкилиране)
отцепване на защ.зр
1. TosQ
2. N37 редукция или NHR3R4
(8) ♦
Н nh2 (6)
(10)
(И)
Схема 1: Синтез на За-заместен 1,2Д7а-тетрахидроизоиндолен (R= Сщз-алкил, R'= бензил, СО-С^.з-алкил, СОо-С^.з-алкил, R= Si(CH3)3, СО-СНз, R'= См-алкил) • · · · • ·· · ··· · · · • « · ··· * * · · · • » ·· ······« · ··· * · · · · ·· β............
Kamo примери за бициклични амини с две ненаситени връзки с формула (Ш) могат да се споменат:
1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин, 4-метил- 1,2,3,7а- тетрахидроизоиндол-За-иламин, 5-метил- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин, 6-метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин, 7метил- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин, За-метиламино1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-диметиламино- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-трет-бутоксикарбониламино- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, 3а-аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол„ За-метиламинометил- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-диметиламинометил1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-хидрокси- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-хидроксиметил- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол.
Енантиомерно чистите изходни съединения с формула (III) могат да бъдат получени по следните методи:
1. Рацемичните бициклични амини (III) могат да бъдат превърнати с енантиомерно чисти киселини, напр. карбонови киселини или сулфонови киселини като И-ацетил-Ь-глутаминова киселина, М-бензоил-Ь-аланин, З-бромкамфор-9-сулфонова киселина, камфор-3-карбонова киселина, цис-камфорова киселина, камфор-10сулфонова киселина, Ο,Ο'-дибензоилвинена киселина, D- или L-винена киселина, бадемова киселина, ос-метоксифенилоцетна киселина, 1фенилетансулфонова киселина, α-фенилянтарна киселина, в смес от диастереоизомерни соли, които се разделят чрез фракционна кристализация в диастереоизомерно чистите соли (вж. Р. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Volume 1). Чрез обработка на тези соли с алкални или алкалоземни хидроксиди се освобождават енантиомерно чистите амини.
2. По метод, подобен на описания в т. 1 може с по-горе посочените енантиомерно чисти киселини да се проведе рацемично • ·
разделяне на основните междинни съединения (вж. схема 1), които се появяват при получаването на рацемичните бициклични амини.
3. Както рацемичните амини (III), така и посочените в схема 1 междинни съединения могат, евентуално след ацилиране, да бъдат разделени хроматографски върху хирални носители (вж. напр. G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 [1980]).
4. Рацемичните амини (III) могат също така да бъдат превърнати чрез химическо свързване с хирални ацилови радикали в диастереоизомерни смеси, които могат да се разделят на диастереоизомерно чисти ацилови производни чрез дестилация, кристализация или хроматография, и от тях чрез осапунване да се изолират енантиомерно чистите амини. Като примери за реактиви за свързване с хирални ацилови радикали могат да се посочат: аметокси-а-трифлуорметилфенилацетилхлорид, ментилизоцианат, D- или L-а-фенилетилизоцианат, ментилов естер на хлормравчена киселина, камфор- 10-сулфонилхлорид.
5. В хода на синтеза на бицикличните амини (III) вместо ахирални могат да се въведат и хирални защитни групи. По този начин се стига до диастереоизомерни смеси, които могат да се разделят. Напр., при синтеза на междинен етап (4) на схема 1, бензиловият радикал може да се замести от α-фенилетилов радикал с R- или Sконфигурация, съответно алкохолната част на естера (4) - с енантиомерно чист алкохол, като напр. ментол или пантолактон.
Взаимодействието на (II) с (III), при което съединението (III) може да се вложи и под формата на неговите соли, като напр. хидрохлориди, се провежда предимно в разтворител като диметилсулфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, N-метилпиролидон, трисамид на хексаметилфосфорна киселина, сулфолан, ацетонитрил, вода, алкохол като метанол, етанол, п-пропанол или изопропанол, • ·
гликолмонометилетер или пиридин. Също така могат да се използват и смеси от тези съединения.
Като неутрализатори на киселината могат да се използват обичайните неорганични и органични киселинни неутрализатори. Към тях принадлежат предимно алкалните хидроксиди, алкалните карбонати, органичните амини и амидини. Като особено подходящи могат да се посочат: триетиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU) или амин (III) в излишък.
Реакционните температури могат да варират в широки граници. Обикновено се работи между 20 и 200°С, предимно - между 80 и 160°С.
Взаимодействието може да се осъществи при нормално налягане, но също така и при повишено налягане. Обикновено се работи в границите между 1 и 100 бара, предимно - между 1 и 10 бара.
При провеждане на метода съгласно изобретението на 1 мол съединение (II) се влага 1 до 15 мола, предимно 1 до 5 мола от съединение (III).
По време на взаимодействието, свободните аминогрупи могат да се защитят с подходяща защитна група, като напр. е третбутоксикарбонил или с с азометин и след приключване на реакцията да се освободят отново.
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението, в които R2 означава CH2NO2 или диалкоксикарбонилметил могат да се получат също като съединение с формула (I), в която R2 означава ОН, взаимодейства с активиращо средство като карбонилдиимидазол, в разтворител като тетрахидрофуран, дихлорометан или хлороформ и след това взаимодейства със СН-киселинно съединение като нитрометан или диалкилов естер на малоновата • · • · • ·· · · · · · · *• « · ··· · · ·· · • * ·· ·*······ ··· · · · ·· ··.·.··· ··· ·· ·· ··· киселина. Това взаимодействие се провежда предимно в разтворител като тетрахидрофуран в присъствието на основа (натриев хидрид, калиев карбонат, натриев карбонат).
Получаването на съединенията с формула (I) съгласно изобретението, в която X2=NH2, е възможно също чрез взаимодействие на съединения с формула (I), в която X2=F, с амоняк в полярни разтворители като диметилсулфоксид, при температури от 50°С до 120°С, при нормално налягане или при загряване в автоклав. Получаването на съединения с формула (I), в която А=СОСН3, се извършва също чрез взаимодействие на съединенията с формула (I), в която A=C-F, с алкални метилати, като напр. натриев метилат, в разтворители, като напр. диметилформамид, гликолдиметилетер, диоксан, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, трисамид на хексаметилфосфорна киселина или алкохоли, при температури от 20°С до 150°С. Взаимодействието може да се проведе при използване на нискокипящи разтворители и в автоклав под налягане. Чрез добавяне на коронни етери, като напр. 15-корона5 или 18-корона-6 реакцията се ускорява.
За получаване на естерите съгласно изобретението, съответната карбонова киселина реагира предимно в излишък от алкохол в присъствие на силни киселини, като сярна киселина, безводен хлороводород, метансулфонова киселина, ртолуолсулфонова киселина или кисели ионообменни вещества, при температури от около 20 до 180°С, предимно около 60 до 120°С. Получаващата се реакционна вода може да се отстрани чрез азеотропна дестилация с хлороформ, тетрахлорметан или толуол.
Получаването на естери е благоприятно също чрез загряване на съответната киселина с диметилформамиддиалкилацетал в разтворител като диметилформамид.
• · • · • · · · • ·· · · · · · ·* - • · · ♦ · · · r · ·· • · ·· »·····»· ··· * · · *· ••ру............
Естерите, използвани като пролекарствено средство, като напр. (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил)естер, се получават при взаимодействие на алкална сол на съответната киселина, която евентуално е защитена при N-атома със защитна група, с 4бромметил- или 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он в разтворител като диметилформамид, диметилацетамид, Νметилпиролидон, диметилсулфоксид или тетраметилуреа, при температури от около 0 до 100°С, предимно от 0 до 50°С.
Получаването на киселиноприсъединителните соли на съединенията съгласно изобретението се извършва обикновено чрез разтваряне в излишък от воден разтвор на киселина и утаяване на солта със смесващ се с водата разтворител като метанол, етанол, ацетон или ацетонитрил. Може да се разтворят и еквивалентни количества бетаин и киселина във водата и разтворът да се лиофилизира или да се загрее във вода или алкохол като гликолмонометилетер и след това да се изпари до сухо или утаената сол да се отнучи. Под фармацевтично приемливи соли се разбират напр. солите на солната киселина, сярната киселина, оцетната киселина, гликоловата киселина, млечната киселина, янтарната киселина, лимоновата киселина, винената киселина, 2хидроксиглутаровата киселина, метансулфоновата киселина, 4толуолсулфоновата киселина, галактуроновата киселина, 5оксотетрахидрофуран-2-карбонова киселина, ембонова киселина, глутаминова киселина или аспарагинова киселина.
Алкалните и алкалоземните соли на карбоновите киселини съгласно изобретението се получават напр. чрез разтваряне на бетаина в излишък от алкална или алкалоземна основа, филтриране на неразтворения бетаин и изпаряване до сухо, фармацевтично приемливи са натриевите, калиевите и калциевите соли.
Съответните сребърни соли се получават при взаимодействие на алкални или алкалоземни соли с подходяща сребърна сол.
Освен активните вещества, споменати в примерите могат да се получат и по-долу изброените, както и посочените в следващите таблици активни вещества, които са както под формата на рацемати, така и под формата на чисти енантиомерни съединения или евентуално под формата на диастереоизомерни смеси или като чисти диастереоизомерни съединения:
8-(За-амино-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-7-флуор-5-оксо-9,1(епоксиметано)-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 7флуор-8-(За-метиламино-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-5-оксо9,1-(епоксиметано)-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 8-(За-аминометил-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-7-флуор-5-оксо9,1-(епоксиметано)-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина,
7-флуор- 8- (За-метиламинометил-1,2,3-7а-тетрахидроизоинд ол- 2-ил)-
5-оксо-9,1-(епоксиметано)-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 8-(За-амино- 1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-7-флуор-5оксо-9,1-[(№метилимино)метано)]-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4карбонова киселина, 7-флуор-8-(За-метиламино-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-5-оксо-9,1-[(1Ч-метилимино)метано)]-5Н-тиазоло[3,2а]хинолин-4-карбонова киселина, 8-(За-аминометил-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-7-флуор-5-оксо-9,1-[(№-метилимино)метано)]5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 7-флуор-8-(За-метиламинометил- 1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-5-оксо-9,1-[(Nметилимино)метано)]-5Н-тиазоло[3,2-а]хинолин-4-карбонова киселина, 10- (За-амино-1,2,3-7а-тетрахидроизоинд ол- 2-ил)-9-флуор- 3метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[ 1,2,З-d,е] [ 1,3,4]бензоксадиазин-6карбонова киселина, 9-флуор-3-метил-10-(За-метиламино-1,2,3-7атетрахидроизоиндол-2-ил)-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[1,2,3-0,е][ 1,3,4]бензоксадиазин-6-карбонова киселина, 10-(3а-аминометил-1,2,3• · • · • β « ♦ » · » · ··· ·· ·· ···
7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро7H-nupugo-[l,2,3-d,e][ 1,3,4]бензоксадиазин-6-карбонова киселина, 8амино- 10-(За-амино-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9-флуор-3метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[1,2,3-0,е][1,3,4]бензоксадиазин-6карбонова киселина, 10-(3а-диметиламинометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9-флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[ 1,2,З-d,е] [ 1,3,4]бензоксадиазин-6-карбонова киселина, 9-флуор-Зметил-10-(За-метиламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-7-оксо-
2.3- guxugpo-7H-nupugo-[l,2,3-d,e][l,4]6eH3okca3UH-6-kap6oHo6a киселина, 10-(3а-аминометил- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9флуор-3-метил-7-оксо-2,3-дихидро-7Н-пиридо[ l,2,3-d,e] [ 1,4]бензоксазин-6-карбонова киселина, 8-амино-10-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол- 2-ил)-9-флуор- З-метил- 7-оксо- 2,3-дихидро-7Нnupugofl,2,3-d,e][ 1,4]бензоксазин-6-карбоно6а киселина, 10-(3а-амино-
5- метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9-флуор-3-метил-7-оксо-
2.3- guxugpo-7H-nupugo[l,2,3-d,e][l,4]6eH3okca3UH-6-kap6oHo6a киселина, 7-(За-амино-1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-4оксо-4Н-[1,3]тиацето-[3,2-а]хинолин-3-карбонова киселина, 7-(Заамино- 1,2,3-7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор- 1-метил-4-оксо4Н-[1,3]тиацето-[3,2-а]хинолин-3-карбонова киселина, 7-(За-амино-
1.2.3- 7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-1-флуорметил-4-оксо-4Н- [ 1,3]-тиацето[3,2-а]хинолин-3-карбонова киселина, 7-(За-амино-1,2,37 а-тетрахидроизоинд ол- 2-ил)- 1-циклопропил-6-флуор- 3-нитроацетил-
4-оксо- 1,4-дихидрохинолин, 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-
2-ил)-1-циклопропил-6-флуор-8-метокси-3-нитроацетил-4-оксо-1,4дихидрохинолин, 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1- циклопропил-6,8-дифлуор-3-нитроацетил-4-оксо-1,4-дихидрохинолин,
7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-хлор-
6- флуор-3-нитроацетил-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин, 7-(За-амино-1,2,37а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-3-(диетоксикарбонил)- • · · · · · * · · • · * · * · • · · · ·
7-(За-амино- 1,2,3,7а• · · · · • · · · · · « » · · * * * · » ‘•’2Г’ ацетил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин, тетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-3-(диетоксикарбонил)ацетил-6-флуор-8-метокси-4-оксо- 1,4-дихидрохинолин, 7-(За-амино1,2,3,7а-тетрахидроизоинд ол- 2-ил)- 1-циклопропил- 3- (диетоксикарбонил)ацетил-6,8-дифлуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин, 7-(За-амино-
1,2,3-7а-тетрахидроизоинд ол- 2-ил)- 8-хлор- 1-циклопропил- 3- (диетокси карбонил)ацетил-6-флуор-4-оксо-1,4-дихидрохинолин.
Таблица 1
у* А *2 r2
Т1 С-Н н н
т1 C-F н н
т1 С-С1 н н
т1 С-СНз н н
т1 С-ОСН3 н н
т1 N н н
т1 C-F F н
т1 C-F nh2 н
т1 C-F н с2н5
т1 С-С1 н С2Н5
т1 С-ОСН н н
т1 С-СН=СН2 н н
т1 C-OCHF2 н н
т1 C-CF3 н н
yll С-СН3 F н
yll C-CF3 nh2 н
ТП с-оснз н С2Н5
)Т^ = За-аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Т11 = За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Таблица 2
у* А Х2 R1 R2
Т1 С-Н н С(СН3)3 н
yll N н С(СН3)3 н
У1 N н С(СН3)з н
yll N СНз с(сн3)з н
yll C-F н С(СН3)3 н
Т1 С-Н н флуор-mpem- бутил н
yll С-Н н флуор-трет- бутил СгН5
у1 N н флуор-трет- бутил н
yll N н флуор-трет- бутил н
yll С-ОСНз н флуор-трет- бутил н
у1 С-СН н 2,4-дифлуорфенил н
yll С-Н н 2,4-дифлуорфенил н
у1 C-F н 2,4-дифлуорфенил н
yll C-F н 2,4-дифлуорфенил н
У1 N н 2, 4-дифлуорфенил н
yll N н 2, 4-дифлуорфенил н
|тп N н 2, 4-дифлуорфенил С2Н5
*)Т^ = За-аминометил-1,2,3,7 а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Т11 = За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил • · ·
Таблица 3
у* А *2 R1 R2
Т1 С-Н Н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил Η
тп С-Н н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
Т1 N н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
тп N снз бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
т1 C-F н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
тп C-F н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
т1 С-ОСНз н бицикло[ 1.1.1 ]пент- 1-ил н
тп С-ОСНз н бицикло[ 1.1.1]пент- 1-ил н
т1 С-Н н 3-оксетанил н
тп С-Н н 3-оксетанил н
т1 N н 3-оксетанил Н
yll N н 3-оксетанил н
т т1 C-F н 3-оксетанил н
тп C-F н 3-оксетанил н
т1 С-ОСНз н 3-оксетанил н
тп С-ОСНз н 3-оксетанил н
тп С-Н н 4-флуорфенил СтШ
^Т1 = За-аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Т11 = За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил • ·
• ·
Таблица 4
у* A Х2 r2
Тш C-H н н
TIV C-H н н
ΤΠΙ C-F н н
TIV C-F н н
ΤΙΠ C-C1 н н
TIV C-C1 н н
ΤΙΠ C-OCH3 н н
τιν C-OCH3 н н
ΤΙΙΙ C-CHF2 н н
τιν C-CHF2 н н
τιιι C-CF3 н н
γίν C-CF3 н И
τιιι С-СНз н И
τιν С-СНз н н
ΤΙΙΙ С-СН=СН2 н н
τιν С-СН=СН2 н н
τιιι С-С=СН н н
τιν С-(=СН н н
*)jIII _ За-метиламино-1,2Д7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Т1v = За-диметиламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил • · ·
Таблица 5
у* А Х2 R2
τιπ C-F NH? н
τιν C-F NH?. н
тш C-F F н
τιν C-F F н
тш N Н н
τιν N Н н
уШ С-ОСНз Н с2н5
yiv С-ОСНз Н С2Н5
уШ С-ОСНз Н (5-метил)-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)метил
ylV С-ОСНз Н (5-метил)-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)метил
у1 С-ОСНз Н (5-метил)-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)метил
yll С-ОСНз Н (5-метил)-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)метил
уШ N СН3 Η
ylV N СНз Η
у1 С-Н сн3 н
yll С-Н СНз н
уШ С-Н снз Н
ylV С-Н СНз Н
Т1 = За-аминометил-1,2Д7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Тп = За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Т1П= За-метиламино- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил TIV= За-диметиламино- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
9· · · · · • ·
Таблица 6
Τ* A χ2 r2
τ1 C-H H Η
τ1 C-F H Η
τ1 C-C1 H Η
γΐ с-снз H Η
τ1 С-ОСНз H Η
τ1 N H Η
τ1 C-F F Η
τ1 C-F nh2 Η
τ1 C-F H C2H5
τ1 C-Cl H С2Н5
ΤΙΙ C-H H Η
yll C-F H Η
ΤΙΙ C-Cl H с2н5
Τπ С-СНз H Η
Τπ С-ОСНз H Η
Τπ N H Η
Τπ C-F F Η
*)ΤΙ = За-аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Τ11 = За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил ·· ··· · • ·
• β
Таблица 7
у* A χ2 r2
Тш C-H H H
тш C-F H H
тш C-Cl H H
тш c-ch3 H H
грШ С-ОСНз H H
тш N H H
тш C-F F H
тш C-F NH2 H
тш C-F H C2H5
тш C-Cl H C2H5
τιν C-H H H
TIV C-F H H
TIV C-Cl H H
ylV C-CH3 H H
ylV С-ОСНз H H
τιν N H H
τιν C-F F H
*)ψΠΙ _ За-метиламино-1,2Д7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Τιν= За-диметиламино-1,2 Д 7а-тетрахидроизоиндол-2-ил
Таблица 8
у* A X2 R2
у V C-H H H
у V C-F H H
yV C-Cl H H
τν С-СНз H H
yV С-ОСНз H H
yV N H H
yV C-F F H
yV C-F nh2 H
yV C-F H C2H5
yV C-Cl H C2H5
yVI C-H H H
yVI C-F H H
TVI C-Cl H H
yVI C-CH3 H H
yVI С-ОСНз H H
TV1 N H H
yVI C-F F H
*)TV _ За-метиламинометил-1,2,3,7а-шетрахидроизоиндол-2-ил
Т VI - За-етиламинометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол- 2-ил • · • · • · · · • 4 ·· ······* · • · * *·· · · •*31.............
Приложение на изобретението
Съединенията съгласно изобретението имат силно антибиотично действие и при ниска токсичност показват широк антибактериален спектър спрямо грамположителни и грамотрицателни бактерии, и преди всичко спрямо такива, които са резистентни към различни антибиотици, като напр. пеницилин, цефалоспорин, аминогликозид, сулфонамид, тетрациклин, както и спрямо хинолони от търговската мрежа. Съединенията от изобретението се отличават особено с това, че в сравнение със съединенията от нивото на техниката показват по-слабо взаимодействие с DNA на млекопитаещи.
Тези ценни свойства дават възможност за използването им в медицината, и във ветеринарната медицина като хемотерапевтици. Освен това те могат да се използват като консервиращи средства за органични и неорганични материали, напр. за полимери, смазващи вещества, бои, влакна, кожа, хартия и дърво, за хранителни стоки и за вода.
Съединенията съгласно изобретението са активни спрямо много широк спектър микроорганизми. С тяхна помощ могат да се унищожат грамотрицателни и грамположителни бактерии, както и да се предотвратят, подобрят и/или излекуват заболяванията, причинени от тези възбудители.
Съединенията съгласно изобретението се отличават със засилено действие спрямо бактерии, които са в спокойно състояние. Съединенията имат силно бактерицидно действие спрямо бактериите, които са в спокойно състояние, т.е. бактерии, които не показват забележимо нарастване. Това се отнася не само до количеството, което се влага, но и до скоростта на умъртвяване. Такива резултати се наблюдаваха при грамположителни и • · • · · ·
грамотрицателни бактерии, особено при Staphilococcus aureus, Pseudomanas aeruginosa, Enterococcus faecalis u Escherichia coli.
Съединенията съгласно изобретението влияят особено силно върху типични и атипични микобактерии и Helicobacter pylori, както и върху бактериоподобни микроорганизми, като напр. микоплазми и рикетсии. Затова, в хуманитарната и ветеринарната медицина, те са много подходящи за профилактика и хемотерапия на локални и системни инфекции, предизвикани от тези причинители.
Съединенията освен това са много подходящи за борба с протозоонози и хелминтози.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват в различни фармацевтични форми. Като предпочитани фармацевтични форми могат да се споменат таблетки, дражета, капсули, хапчета, гранулати, свещички, разтвори, суспензии и емулсии, пасти, мехлеми, гелове, кремове, лосиони, пудри и спрейове. Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат свързани с ковалентна връзка с производни на β-лактам, като напр. цефалоспорини или пенеми в т. н. производни с двойно действие.
В следващите таблици 9 и 10 са дадени минималните инхибиращи концентрации като мярка за антибактериалното действие и Ю50-стойностите като мярка за взаимодействието на едно вещество с DNA на млекопитаещи, както за съединенията съгласно изобретението, така и за сравнителните съединения от нивото на техниката (ЕР 520 240). Тези данни потвърждават, че съединенията съгласно изобретението проявяват значително послабо взаимодействие с DNA на млекопитаещи с по-високо антибактериално действие.
Минималните инхибиращи концентрации (МНК) се определят чрез метод на многократно разреждане върху Iso-Sensitest Agar (Oxoid). За всяко изследвано вещество се приготвя поредица от • · · · ·· · ··· ·'<··· • · · · ······* · ··· · ♦ · * · ······ ··· ·· ·· ··· агарни плочки, които съдържат, съответно при двойно разреждане, намаляваща концентрация на активното вещество. Агарните плочки се заразяват с Multipoint-Inokulator (Denley). За заразяване се използват престояли през нощта култури на причинителя, които преди това са разредени така, че всяка точка на заразяване да съдържа около 104 частички, образуващи колонии. Заразените агарови плочки се инкубират при 37°С и нарастването на бактериите се отчита след около 20 часа. Стойността МНК (μ g/ml) дава най-ниската концентрация на активното вещество, при която с просто око не се отчита нарастване.
Под ID50 се разбира концентрацията на едно вещество, при която се инхибира 50% синтезът на DNA в клетките от яйчници на китайски хамстер (CHO-KI). Тази стойност се определя след инкубация на съответните вещества при намаляващи етапи на разреждане за определени периоди от време. При това с помощта на флуорофотометрични методи се определя синтезът на DNA в CHO-KI-клетки спрямо контроли.
Таблица 9: МНК-стойности (pg/ml) и П>5о-стойности на активни вещества съгласно изобретението
Образци Щам
2 3 4 8 9
Е. сой Neumann <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015
Staph.aureus 133 0,06 <0,015 <0,015 0,03 0,06
Staph.aureus ICB 25701 2 0,25 0,5 0,5 8
Ps.aeruginos L? Walter 1 0,5 0,5 0,5 1
Bac.fragilis ES25 1 0,125 2 0,5 4
1 Ю50 (pg/ml) 32 32 >64 16 32
• ·
• · · · ·
Таблица 10: МНК-стойности (pg/ml) и Ш5р-стойности на активни вещества от нивото на техника
Образци Щам Примерг iomEP520 240 |
35 np. 1 np. 2 36 np. 3
E.coli Neumann 0,015 0,015 0,015
Staph.aureus 133 0,015 0,015 0,015
Staph.aureus ICB 25701 0,06 0,015 0,015
Ps. aeruginosa Walter 0,5 1 0,5
Bac.fragilis ES 25 0,5 0,25 0,125
1 Id50 (Pg/ml) 0,015 0Д 0,1
np. 1: 7-(4-амино-7-метил-1,3,За,4,7,7а-хексахидроизоиндол-2-ил)-
1-циклопропил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин-карбонова киселина, пр. 2: 7-(4-амино-7-метил- 1,3,За,4,7,7а-хексахидроизоиндол-2-ил)1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина, пр. 3: 7-(4-амино-7-метил-1,3,За,4,7,7а-хексахидроизоиндол-2-ил)-
8-хлор- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина,
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на междинни съединения
Пример Z 1
А. етилов естер на 8-бензил-8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1карбонова киселина (етилов естер на 2-бензил-1,2,3,4,7,7а-хексахидроизоиндол-За-карбонова киселина)
Разтварят се 23lg (1 mol) етилов естер на 1-бензил-2,5дихидропирол-3-карбонова киселина и 10 g 4-третбутилбрензкатехин в 1500 ml толуол, създава се налягане от 20 бара в автоклава с азот и след това се вкарват 350 g 1,3-бутадиен. В продължение на 3 дни се загрява при 120°С, охлажда се, налягането се понижава, разтворът се концентрира и се дестилира.
Добив: 264,9 g (87,6% от теор. стойност)
Точка на кипене: 127-140°С/0,1 mbar. Според анализ с газхроматограф веществото е 94%-но.
Б. 1-етилов-6-метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8дикарбонова киселина (За-етилов-2-метилов естер на 1,2,3,4,7,7а-хексахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина)
16,4 g (57,5 mol) 94 %-ен етилов естер на 8-бензил-8азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1-карбонова киселина се разтварят в 130 ml абсолютен хлороформ, добавят се 7,5 g Na^CO^ и след това се изкапват 12 g (0,12 mol) метилов естер на хлормравчена киселина. През нощта се загрява под обратен хладник, солите се отнучват, филтратът се концентрира и остатъкът се дестилира. Добив: 14,4 g (90 % от теор. стойност).
Точка на кипене: 122-126°С/0,2 mbar. Според анализ с газхроматограф веществото е 91%-но.
В. 1-етилов-8-метилов естер на 6-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-
1,8-дикарбонова киселина (За-етилов-2-метилов естер на 1, 2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина)
Към 46 g (0,17 mol) 94 %-ен 1-етилов-8-метилов естер на 8азабицикло[4.3.0]нон-3-ен-1,8-дикарбонова киселина в 200 ml абсолютен хлороформ се изкапват при охлаждане с водна баня 30 g (0,187 mol) бром и се бърка 2 часа при стайна температура. Концентрира се, разтваря се в 11 абсолютен толуол и се добавят 61 g (0,4 mol) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен. Загрява се 3 часа под обратен хладник, отдекантира се след охлаждане от утаените кристали, разтворът се измива с вода, суши се над MgSC>4, концентрира се и се дестилира.
Добив: 22,3 g (50 % от теор. стойност)
Точка на кипене: 125- 135°С/0,15 mbar.
Според газхроматографско изследване, веществото е 95,5 %-но.
Г. 8-метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8дикарбонова киселина (2-метилов естер на 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина)
1. 22 g (83,6 mmol) 95,5 %-ен 1-етилов-8-метилов естер на 8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбонова киселина и 3,7 g (92,5 mmol) NaOH в 60 ml метанол се загряват през нощта под обратен хладник. Разтворът се концентрира, добавят се 40 ml вода и се екстрахира еднократно с трет-бутилметилетер. Водният разтвор се подкислява с 8 ml концентрирана солна киселина и се екстрахира многократно с метиленхлорид. След изсушаване над MgSC>4 се концентрира.
Добив: 20,9 g под формата на масло.
2. Към 170 g (0,61 mol, 90 %-ен съгласно газхроматографски анализ) 1-етилов-8-метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4диен-1,8-дикарбонова киселина в 300 ml тетрахидрофуран се изкапват при стайна температура 32 g (0,76 mol) LiOH.H2O в 300 ml вода и при стайна температура се бърка през нощта. Тетрахидрофуранът се дестилира, водният разтвор се екстрахира еднократно с трет-бутилметилетер, подкислява се с концентрирана солна киселина и се екстрахира многократно с СН2С12. Органичните разтвори се сушат над MgSO4, концентрират се и кристализиралото вещество се прекристализира от толуол. Добив: 115 g (84,5 % от теор. стойност).
Точка на топене: 107-110 °C.
• · · · · «ί>
• « · • « · · * • * · ··_···· · · · · · * Λ
Д. метилов естер на 1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина (метилов естер на 3а-метоксикарбониламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-карбонова киселина)
20,9 g суров 8-метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4диен-1,8-дикарбонова киселина се загряват през нощта под обратен хладник с 9,6 g (92 mmol) триетиламин, 26 g (107 mmol) дифенилфосфорилазид и 5 g метанол в 300 ml абсолютен толуол. Разтворът се измива с вода, суши се над MgSO4 и се концентрира. Веществото се обработва в суров вид по-нататък.
Добив: 20 g.
Е. 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин (1-амино-8азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен) g суров метилов естер на 1-метоксикарбониламино-8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина се загряват през нощта под обратен хладник със 75 g (0,235 mol) Ва(ОН)2.8Н2О в 250 ml вода. ВаСОз се отнучва, филтратът се концентрира и утайката от соли се изварява три пъти с 1,4-диоксан. Диоксановите разтвори се концентрират и остатъкът се дестилира.
Добив: 5 g (43,9% от теор. стойност на база на етап Г).
Точка на кипене: 65°С/'0,2 mbar.
Ж. 8-метилов естер на (18,68)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4диен- 1,8-дикарбонова киселина (2-метилов естер на (3aS, 7aS)1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина) Енантиомерно разделяне, метод 1: 100 g (0,448 mol) 8метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбонова киселина се разтварят в смес от 750 ml диизопропилетер и 750 ml тетрахидрофуран и се добавят 27 g (0,223 mol) R-(+ )-1фенилетиламин. Бърка се през нощта при стайна температура, • · • · кристалите се отнучВат и се измиват със студен тетрахидрофуран и се изсушават на въздух.
Добив: 57 g сол.
[o|d= +156° (с = 1,2, метанол)
Кристалите се прекристализират от 600 ml изопропанол. Добив: 41 g (53,4 % от теор. стойност) [α]ϋ— +197° (с = 1,1, метанол)
Енантиомерно разделяне, метод 2: 199 g (0,892 mol) 8-метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбонова киселина се разтварят в смес от 800 ml диизопропилетер и 600 ml тетрахидрофуран и се добавят 54 g (0,446 mol) S-(-)-lфенилетиламин. Сместа се бърка през нощта при стайна температура. Утаените кристали се отнучват и изолираната сол се прекристализира от 11 изопропанол.
Добив: 65,5 g (42,6 % от теор. стойност) [oc]d= -205,4° (с = 0,97, метанол)
Обединените матерни луги се концентрират и към остатъка се добавя 1 1 трет-бутилметилетер. Разтворът се екстрахира със смес от 30 g концентрирана сярна киселина и 200 ml ледена вода и водната фаза се екстрахира отново с трет-бутилметилетер. Обединените разтвори от трет-бутилметилетер се сушат над MgSO4 и се концентрират.
Добив: 170,4 g.
Този обогатен 8-метилов естер на ( + )-8-азабицикло[4.3.0]нона2,4-диен-1,8-дикарбонова киселина се разтваря в смес от 800 ml диизопропилетер и 600 ml тетрахидрофуран и към разтвора се добавят 55 g R-( + )- 1-фенилетиламин. Солта се отнучва, измива се с тетрахидрофурац/диизопропилетер и се изсушава на въздух. Добив: 141 g (91,8 % от теор. стойност).
[а]о= +161,1° (с = 1,928, метанол) • · · · · * * • » · • · · · а * • · * «· ······ ··· · · · · - 39
Солта се прекристализира два пъти от изопропанол/диизопропилетер (4:1).
Добив: 112,5 g.
[α]£)= +215,7° (с = 1,1, метанол)
Получаване на свободната киселина: 17 g (49,3 mmol) от тези кристали се суспендират в 100 ml ледена вода и се подкисляват с 3 ml концентрирана сярна киселина. След това се екстрахира три пъти с по 100 ml трет-бутилметилетер, органичните фази се изсушават над MgSC>4 и се концентрират.
Добив на сурово вещество: 13,2 g.
Точка на топене: 79-81 °C (от диизопропилетер).
[a]D= +254° (с = 0,85, СН2С12)
3. метилов естер на (18,6И)-1-метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина (метилов естер на (3aS, 7аВ)-За-метоксикарбониламино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-карбонова киселина)
Подобно на етап Д 13 g ( mol) сулов 8-метилов естер на (lS,6S)-8-a3a6unukAo[4.3.0]нона-2,4-диен- 1,8-дикарбонова киселина взаимодействат с 5 g (50 mmol) триетиламин, 3,2 g метанол, 13,7 g (55 mmol) дифенилфосфорилазид в 160 ml абсолютен толуол и се преработват съответно.
Добив на сурово вещество: 11,2 g.
И. (За8,7аИ)-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин ((1S,6R)1-амино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен)
Подобно на етап Е 11 g суров метилов естер на (1S,6R)-1метоксикарбониламино-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина се осапунват с 42 g Ва(ОН)2.8Н2О в 150 ml вода и се преработват съответно.
Добив: 3 g (44,6% от теор. стойност на база на етап Ж).
Точка на кипене: 70°С/0,1 mbar.
• · ·· · · ····« · ··« * · · * · * 4().............
[α]π= +235° (c = 1,14, метанол)
Й. 8-метилов естер на (1К,6И)-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4диен-1,8-дикарбонова киселина (2-метилов естер на (3aR, 7aR)1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина) Подобно на етап Ж (метод 1) се провежда рацемично разделяне със 8-(-)-фенилетиламин и се получава 8-метилов естер на (lR,6R)-8-a3a6uuukAo[4.3.0]HOHa-2,4-gueH- 1,8-дикарбонова киселина, [а Ь= -233,6° (с = 0,6, СН2С12)
К. метилов естер на (Ж,68)-1-метоксикарбониламино-8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина (метилов естер на (3aR,7aS)-3a-Memokcukap6oHUAaMUHo-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-карбонова киселина)
Веществото от етап Й взаимодейства както в етап 3 и се получава метилов естер на (Ш,68)-1-метоксикарбониламино-8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина, който се използва по-нататък като сурово вещество.
A. (3aR,7aS)-l,2,3,7a-mempaxugpou3ouHgoA-3a-UAaMUH ((1R,6S)1-амино-8- азабицикло-[4.3.0]нона-2,4-диен)
Веществото, получено в етап К, взаимодейства аналогично на описанието в етап Е, [а]о= -224° (с = 0,8, метанол).
М. метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1карбоксамид-8-карбонова киселина (метилов естер на 1,2,3,7атетрахидроизоиндол-За-карбоксамид-2-карбонова киселина) Поставят се 4,5 g (20 mmol) метилов естер на 8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-1,8-дикарбонова киселина в 20 ml абсолютен СН2С12 и се добавят 2,2 g (22 mmol) триетиламин. Охлажда се до -20 °C, изкапват се 2,6 g (25 mmol) етилов естер на хлормравчена киселина и се бърка 1 час при -20°С. След това при тази температура се изкапват 20 ml 25%-ен воден амонячен разтвор, оставя се да се затопли до стайна температура и след това се бърка още 1 час.
• · · ·
След това се екстрахира многократно с CH2CL2, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Веществото кристализира.
Добив: 4,4 g (99 % от теор. стойност)
Точка на топене: 117-120 °C (от толуол).
H. метилов естер на 1-амино-8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4диен-8-карбонова киселина (метилов естер на За-амино-
I, 2,3,7а-тетра-хидроизоиндол-2-карбонова киселина) часа под обратен хладник се загряват 4,3 g (19,4 mmol) 8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен- 1-карбоксамид-8-карбонова киселина с
7,9 g (20,2 mmol) 1-хидрокси-1-тозилоксийод бензол в 100 ml абсолютен ацетонитрил. Разтворът се концентрира, добавят се 100 ml CHCI3, измива се с 15 %-ен разтвор на КОН, суши се над MgSO4, концентрира се и се дестилира под висок вакуум.
Добив: 1,5 g (40 % от теор. стойност)
Точка на кипене: 122-125°С/ 0,07 mbar.
О. 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин (1-амино-8азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен)
Подобно на етап Е 1,4 g (7,2 mmol) метилов естер на 1-амино-
8-азабицикло[4.3.0]нона-2,4-диен-8-карбонова киселина се осапунват с 4 g Ва(ОН)2-8Н2О в 20 ml вода и се преработват съответно.
Добив: 0,6 g (61 % от теор. стойност)
Точка на кипене: 65°С/ 0,1 mbar.
Получаване на активните вещества
Пример 1
•2 • · · · • · · · ··· · · « • · · ··· ·«:»·· * » ·· ······· · ··· t · · * · ·· ···· ··· ·· ·· ···
265 mg (1 mmol) 1-циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина в смес om 4 ml ацетони трил и 2 ml диметилформамид се загряват 1 час под обратен хладник със 170 mg (1,5 mmol) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 150 mg (1,1 mmol) 1,2,3,7атетрахидроизоиндол-За-иламин. Падналата утайка се отнучва, измива се с 30 ml вода и се изсушава.
Добив: 228 mg (75,6 % от теор. стойност) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-
3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 272-274 °C (при разлагане).
Пример 2
При съответните условия, както в пример 1 с 1-циклопропил-
6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 85 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2ил)-1-циклопропил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 232-233 °C (при разлагане).
Пример 3
2,
а
• · • · • · • · · · ·* ·· ······< · ··· »·· № · ·· ···· · · · ·· ·· · · ·
При съответните условия, както в пример 1 с 8-хлор-1циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 58 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-
4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 179-182 °C (при разлагане).
Пример 4
295 mg (1 mmol) 1-циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-8метокси-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина в смес от 4 ml ацетонитрил и 2 ml диметилформамид се загряват 1 час под обратен хладник с 330 mg (2,4 mmol) 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3аиламин. Сместа се концентрира, остатъкът се разбърква с 40 ml вода, бавно падащата утайка се отнучва, измива се с вода и се изсушава при 60°С под висок вакуум.
Добив: 175 mg (43 % от теор. стойност) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-8метокси-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 195-196 °C (при разлагане).
Пример 5
• ·
♦ · • · · · · ·
289 mg (1 mmol) 1-циклопропил-8-етинил-6,7-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина в смес от 4 ml ацетонитрил и 2 ml диметилформамид се загряват 1 час под обратен хладник с 170 mg (1,5 mmol) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 150 mg (1,1 mmol) 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин. Сместа се концентрира, остатъкът се разбърква с вода (pH = 8), наглася се с разредена солна киселина на pH = 7, падналата утайка се отнучва, измива се с вода и се изсушава.
Добив: 382 mg (94 % от теор. стойност) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)- 1-циклопропил-8-етинил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 176177 °C (при разлагане).
Пример 6
При съответните условия, както в пример 5 с 1-циклопропил-8дифлуорметокси-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)• · • · · · • ·
1-циклопропил-8-дифлуорметокси-6-флуор- l,4-guxugpo-4-okco- 3хинолинкарбонова киселина с 66 %-ен добив и точка на топене: 215217 °C (при разлагане).
Пример 7
При съответните условия, както в пример 1 с (8)-9,10-дифлуор-
2,3-дихидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-0,е][1,4]бензоксазин-6карбонова киселина се получава 10-(3а-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-9-флуор-2,3-дихидро-3(8)-метил-7-оксо-7Нпиридо[1,2,3-с!,е][1,4]бензоксазин-6-карбонова киселина с 45 %-ен добив и точка на топене: 242-243 °C (при разлагане).
Пример 8
При съответните условия, както в пример 1 с рацемична 6,7,8трифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6,8-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-
оксо-3-хинолинкарбонова киселина с 66 %-ен добив и точка на топене: 210-211 °C (при разлагане).
Пример 9
283 mg (1 mmol) 7-хлор-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-хинолинкарбонова киселина се смесват с 270 mg (2 mmol) 1,2Д7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин в 4 ml ацетонитрил и се бъркат 1 час при 50°С. Суспензията се охлажда в ледена баня, утайката се отнучва, измива се с ацетонитрил и се разбърква с вода и се суши при 80°С /0,1 mbar.
Добив: 263 mg (67 % от теор. стойност) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-
1,8-нафтиридин-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 239240 °C (при разлагане).
Пример 10
При съответните условия, както в пример 1 с 8-бром-1циклопропил-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова • · • · • · · · • · · · ··· · · * ·« · · · · · »· · · • ♦ ·· ······♦ · ··« «·· « · ·· ···· ··· ·· ·· ··· киселина се получава реакционна смес, от която чрез хроматография върху силикагел (елуент: дихлорметан/метанол/17%-ен амоняк — 30:8:1) се изолира 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-8бром- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 200-201 °C (при разлагане).
Пример 11
A. 358 mg (1 mmol) етилов естер на 7-хлор-1-(2,4-дифлуорфенил)-6- флуор-1,4-дихидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонова киселина се смесват с 202 mg (1.5 mmol) 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин в 6 ml ацетонитрил и се бъркат 2 час при 30°С. Утайката се отнучва, измива се с ацетонитрил, суши се при 90°С /0,1 mbar (добив на сурово вещество: 255 mg) и се пречиства хроматографски върху 15 g силикагел (елуент: дихлорметан/метанол/17%-ен амоняк 30:8:1). Добив: 86 mg (18 % от теор. стойност) етилов естер на 7-(Заамино- 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор- 1-(2,4-дифлуорфенил)- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина. Точка на топене: 202-207 °C (при разлагане).
B. 80 mg от продукта от етап А се загряват в смес от 1 ml оцетна киселина и 0.75 ml полуконцентрирана солна киселина в продължение на 2 часа под обратен хладник. Сместа се концентрира, • · • « «··· · · · · * • » · * · · *· ' * • · · · ····*» • « » ♦ · · • · ···· ·· · ·· ·· ··· остатъкът се разбърква с малко вода, утайката се отнучва, измива се с вода и се суши при 100°С под висок вакуум.
Добив: 37 mg (45 % от теор. стойност) хидрохлорид на 7-(Заамино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-1-(2,4-дифлуорфенил)- 1,4-дихидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбонова киселина.
Точка на топене: 208-210 °C (при разлагане).
Пример 12
При съответните условия, както в пример 4 с 1-(2,4дифлуорфенил)-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифлуорфенил)-6-флуор-1,4-дихидро-5-метил-4оксо-3-хинолинкарбонова киселина с 89 %-ен добив, Точка на топене: 157-159 °C (при разлагане).
Пример 13
При съответните условия, както в пример 1 с етилов естер на
6,7-дифлуор- 1-(флуор-трет-бутил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолин• · • · · · · · · · ·· - • β · a · « · «· · ·· • · ·· ······*· • « * '» · · «· • · ···· · · · ·· · · ··· карбонова киселина се получава реакционна смес, от която чрез хроматография върху силикагел (елуент: дихлорметан/метанол = 95:5) се изолира етилов естер на 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-1-(флуор-трет-бутил)-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолин-карбонова киселина.
Точка на топене: 219-220 °C (при разлагане).
Пример 14
При съответните условия, както в пример 4 с 6,7-дифлуор-1(флуор-трет-бутил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 78 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-1-(флуор-трет-бутил)-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 229-231 °C (при разлагане).
Пример 15
При съотВетните условия, както в пример 1 с 1-етил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 63 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1 ешил-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 229 °C (при разлагане).
Пример 16
При съответните условия, както в пример 1 с 5-бром-1циклопропил-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 71 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-5-бром-1-циклопропил-6,8-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 278280 °C (при разлагане).
Пример 17
При съответните условия, както в пример 1 с 1-циклопропил-
5,6,7,8-тетрафлуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 70 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 244-245 °C (при разлагане).
• · • · • · · ·
Пример 18
В разтвор на 50 mg (0.12 mmol) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5,6,8-трифлуор-1,4-дихидро-
4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина в 5 ml диметилсулфоксид в продължение на 14 часа се вкарва амоняк при 110°С до 120°С. Сместа се изпарява и остатъкът се разбърква с 8 ml етанол. Неразтворената утайка се отнучва, измива се с етанол, суши се при 60°С под висок вакуум (27 mg суров продукт) и се пречиства хроматографски (силикагел, елуент: дихлорметан/метанол = 95:5). Добив: 18 mg 5-амино-7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)1-циклопропил-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 194-195 °C (при разлагане).
Пример 19
При съответните условия, както в пример 5 с 1-трет-бутил-
6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 69 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2• · • · · ·
ил)- 1-трет-бутил-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 228-230 °C (при разлагане).
Пример 20
При съответните условия, както в пример 4 с 1-циклопропил-
6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 75 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2ил)- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 227-228 °C (при разлагане).
Пример 21
При съответните условия, както в пример 4 е 1-(2,4дифлуорфенил)-6,7-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 77 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифлуорфенил)-6-флуор-1,4-дихидро-
4-оксо- 3-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 253-254 °C (при разлагане).
Пример 22
При съответните условия, както в пример 4 с 1-(2,4дифлуорфенил)-6,7,8-трифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 96 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)- 1-(2,4-дифлуорфенил)-6,8-дифлуор-1,4дихидро-4-оксо-5-винил-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 215-216 °C (при разлагане).
Прилгер 23
При съответните условия, както в пример 1 с рацемична 6,7дифлуор- 1-(цис-2-флуорциклопропил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава с 55 %-ен добив 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)-6-флуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-
дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 238
239 °C (при разлагане).
Пример 24
При съответните условия, както в пример 1 с рацемична 8хлор-6,7-дифлуор-1-(цис-2-флуорциклопропил)-1,4-дихидро-4-оксо-3хинолинкарбонова киселина се получава с 52 %-ен добив 7-(За-амино1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-8-хлор-6-флуор-1-(цис-2флуорциклопропил)- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 196-198 °C (при разлагане)(след хроматографско пречистване с дихлорметан/метанол (95:5) върху силикагел). Пример 25
410 mg (1 mmol) В(О-СО-СНз)2-хелат на 1-циклопропил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина в 8 ml ацетонитрил се загряват под азот при 60-70°С в продължение на 15 часа с 224 mg (2 mmol) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 272 mg (2 mmol) 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин. Сместа се • · ’· ” ' концентрира nog вакуум и остатъкът се смесва със смес от 4 ml ацетон и 0,5 ml концентрирана солна киселина и се обработва в продължение на 30 минути в ултразвукова баня. Концентрира се, добавя се вода (pH 3), отнучва се утаената 1-циклопропил-6,7дифлуор-1,4-дихидро-8-метил-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (90 mg) и pH на матерната луга се регулира на 7,5 с 5 %-ен разтвор на натриев бикарбонат. Екстрахира се с дихлорметан, изсушава се с натриев сулфат и се концентрира.
Добив: 61 mg (15 % от теор. стойност) 7-(За-амино-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил)- 1-циклопропил-6-флуор- 1,4-дихидро-8метил-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 201-203 °C (при разлагане).
Пример 26
317 mg (1 mmol) 8-хлор-6,7-дифлуор-1-[(Ш,28)-2-флуорциклопропил]-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина в смес от 4 ml ацетонитрил и 2 ml диметилформамид се загряват 1 час под обратен хладник със 187 mg (1,67 mmol) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 165 mg (1,2 mmol) (3aS,7aR)-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3аиламин. Разтворът се оставя през нощта в хладилник. Падналата утайка се отнучва, измива се с 30 ml вода и се изсушава.
Добив: 290 mg (67 % от теор. стойност) 7-([3aS,7aR]3a-aMUHo1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(1Щ28)-2-флуор• · • · · · • ·· · ··· · · * • е · ··· ·-,···
циклопропил]-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 206-207 °C (при разлагане).
[а]о= + 2,5° (с = 0,5, CHCI3), различни резултати при измерване на ъгъла на въртене; уточняване на структурата с рентгеноструктурен анализ.
217 mg (0,5 mmol) 7-([3aS,7aR]3a-aMUHO-l,2,3,7a-mempaхидроизоиндол-2-ил]-8-хлор-1-[(Ж,28)-2-флуорциклопропил]-6-флуор-
1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се разтварят в смес от 5 ml вода и 0,5 ml IN солна киселина и този разтвор се лиофилизира. Хидрохлоридът на 7-[(3aS,7aR)3a-aMUHo-l,2,3,7aтетрахидроизоинд ол- 2-ил] - 8-хлор-1- [ (1R, 2S)- 2-флуорциклопропил] -6флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се изолира количествено.
При подобни условия се получават мезилатът и тозилатът. Пример 27
При съответните условия, както в пример 26 с 8-хлор-6,7дифлуор-1-[( 1S ДК)-2-флуорщ1клопропил 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина с добив 71 % се получава 7-([3aS,7aR]3a-aMUHol,2,3,7a-mempaxugpou3OUHgoA-2-uA]-8-XAop-6^Ayop-l-[(lS,2R)-2^Ayopциклопропил]-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 170-174 °C (при разлагане).
[a]D= + 215° (с = 0,5, СНС13).
• · • · · ·
Пример 28
При съответните условия, както в пример 26 с 8-хлор-1циклопропил-6,7-дифлуор- l,4-guxugpo-4-okco- 3-хинолинкарбонова киселина, с добив 86 % се получава 7-([3aS,7aR]3a-aMUHO-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил]-8-хлор-1-циклопропил-6-флуор-1,4-дихидро4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 169-170 °C (при разлагане).
[a]D= + 116° (с = 0,4, СНС13).
Пример 29
317 mg (1 mmol) 8-хлор-6,7-дифлуор-1-[(Ш,28)-2-флуорциклопропил]-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина в смес от 4 ml ацетонитрил и 2 ml диметилформамид се загряват 1 час под обратен хладник със 187 mg (1,67 mmol) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и 165 mg (1,2 mmol) (3aR,7aS)-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3аиламин. Разтворът се оставя през нощта в хладилник. Падналата утайка се отнучва, измива се с 30 ml вода и се изсушава.
• · · · · ·
Добив: 235 mg (54 % om meop. стойност) 7-([3aR,7aS]3a-aMUHo1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-ил)-8-хлор-1-[(Ш,28)-2-флуорциклопропил]-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина.
Точка на топене: 182-183°С (при разлагане).
[a]D=-245° (с = 0,5, CHCI3).
Пример 30
При съответните условия, както в пример 29 с 8-хлор-6,7дифлуор-1-[( lS,2R)-2^AyopuukAonponuA]- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина се получава 7-([3aR,7aS]3a-aMUHo-1,2,3,7атетрахидроизоиндол-2-ил]-8-хлор-6-флуор-1- [(18^)-2-флуор-циклопропил]-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина с добив 71 %. Точка на топене: 195-197 °C (при разлагане).
[cc]d- - 6,4° (с = 0,5, CHCI3), променливи резултати при измерване на ъгъла на въртенето.
Пример 31
• · • · · ·
При съответните условия, както в пример 29 с 8-хлор-6,7дифлуор- 1-циклопропил- 1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина с добив 90 % се получава 7-([3aR,7aS]3a-aMUHo-l,2,3,7aтетрахидроизоиндол-2-ил]-8-хлор-6-флуор-1-циклопропил-1,4-дихидро4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина. Точка на топене: 169-170 °C (при разлагане).

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула (I)
    T-Q (I) в която
    Q означава радикал с формули където
    Ri означава с халоген или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 4 въглеродни атоми, с 1 или 2 флуорни атоми евентуално заместен циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,1диметилпропаргил, 3-оксетанил, метокси, амино, метиламино, диметиламино, с халоген, амино или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
    R2 означава хидрокси, с хидрокси, метокси, амино, диметиламино евентуално заместен алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, бензилокси или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метилокси, ацетоксиметилокси, пивалоилоксиметилокси, 5-инданилокси, фталидинилокси, 3ацетокси-2-оксибутилокси, нитрометил или диалкоксикарбонилметил с 1 до 2 въглеродни атоми във всяка алкилова част,
    R9 означава водород или с метокси, хидрокси или халоген евентуално заместен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, R11 означава водород, СН3 или CH2F,
    Х1 означава халоген или нитро,
    Х2 означава водород, халоген, амино, хидрокси, метокси, меркапто, метил, халогенметил или винил,
    А означава N или C-R7, където
    R7 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН=СН2 или ( ξ( Ή или образува също така заедно с R] мост със структура -*О-СН2-СН-СН3, -*S-CH2-CH2-Q -*S-CH2-CH-CH3, -*СН2-СН2-СН-СН3 или -O*-CH2-N-Rg, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
    Rg означава водород, метил или формил, и
    D означава N или C-RXo, където
    R10 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2 или СН3, или може да образува заедно с R9 мост със структура -*О-СН2-> -*NHСН2-, -*N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- или -*SСН2-, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и Т означава радикал с формула където
    В означава (CH2)m-NR3R4 или (CH2)m-OR5, където т означава 0 или 1,
    R3 означава водород, метил или алкоксикарбонил с 1 до 4 въглеродни атоми в алкиловата част,
    R4 означава водород или метил и
    R5 означава водород или метил и
    R9 означава водород или метил, и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини.
  2. 2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, • · · · където
    Q представлява радикал с формули където
    R1 означава с халосен еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, алкенил с 2 до 3 въглеродни атоми, с 1 флуорен атом евентуално заместен циклоалкил с 3 до 4 въглеродни атоми, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,1диметилпропаргил, 3-оксетанил, метиламино, с флуор, амино или хидрокси еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
    R2 означава хидрокси, алкокси с 1 до 2 въглеродни атоми, бензилокси или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси,
    R9 означава водород или с флуор еднократно до трикратно евентуално заместен алкил с 1 до 2 въглеродни атоми,
    Χχ означава флуор или хлор,
    Х2 означава водород, халоген, амино, метил, трифлуорометил или винил,
    А означава N или С-Ry, където
    R7 означава водород, халоген, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН=СН2 или СЬСН или образува също така заедно с R| мост със структура -*О-СН2-СН-СНз, -*S-CH2-CH2-, -*СН2-СН2-СН-СНз или -*O-CH2-N-Rg, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
    Rg означава водород или метил или формил, и
    D означава N или C-Rp), където • · • · ···· · · · · · β « · · · · 9 ·’ >' ·· ·· ·**··*' « « · « · · ♦ * ··,···· ··· · · ·· ···
    R10 означава водород, флуор, хлор, CF3, ОСН3 или СН3, или може да образува заедно с R9 мост със структура -*О-СН2-, *N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(c-C3H5)-CH2- или -*S-CH2-, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и Т означава радикал с формула където
    В означава -NR3R4 или -ОН, където
    R3 означава водород или метил,
    R4 означава водород или метил и
    R($ означава водород и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини.
  3. 3. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, където
    Q представлява радикал с формула където
    R1 означава с флуор еднократно или двукратно евентуално заместен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, винил, с 1 флуорен атом евентуално заместен циклоалкил, с флуор еднократно или двукратно евентуално заместен фенил,
    R2 означава хидрокси, алкокси с 1 до 2 въглеродни атоми или (5метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси,
    R9 означава водород или с флуор еднократно до трикратно евентуално заместен метил,
    Х1 означава флуор,
    Х2 означава водород, флуор, амино, метил или винил,
    А означава N или C-R7, където
    R7 означава водород, флуор, хлор, бром, CF3, ОСН3, OCHF2, СН3, CN, СН=СН2 или С=СН или образува също така заедно с R| мост със структура -*О-СН2~СН-СНз или -*O-CH2-N-Rg, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на А и където
    Rg означава водород или метил, D означава N или C-Rp), където
    R10 означава водород, флуор, хлор или ОСН3 или може да образува заедно с R9 мост със структура -*0-СН2-, -*1Х(СНз)-СН2-, *N(C2H5)-CH2- или -*S-CH2-, при което маркираният с * атом е свързан с въглерода на D, и
    Т означава радикал с формула където
    В означава -NH2 и
    R(5 означава водород и техните фармацевтично приемливи хидрати и киселиноприсъединителни соли, както и алкалните, алкалоземните, • · • » *6 сребърните и гуанидиновите соли на съответните карбонови киселини.
  4. 4. Диастереоизомерно чисти и енантиомерно чисти съединения съгласно претенциите 1 до 3.
  5. 5. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че съединения с формула (II) където
    Q има значението, дадено по-горе, и
    Y означава халоген, особено флуор или хлор взаимодействат със съединения с формула (III) в
    NH (Ш) където В и имат значенията, дадени по-горе, евентуално в присъствие на средства, свързващи киселината, и евентуално при отцепване на съществуващи защитни групи.
  6. 6. Рацемични, диастереоизомерно чисти и енантиомерно чисти съединения от групата, състояща се от
    За-етилов-2-метилов естер на 1,2,3,4,7,7а-хексахидроизоиндол-2,3адикарбонова киселина, етилов естер на 2-бензил-1,2,3,4,7,7а-хексахидроизоиндол-3акарбонова киселина,
    За-етилов-2-метилов естер на 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3адикарбонова киселина,
    2-метилов естер на 1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2,3а-дикарбонова киселина, метилов естер на За-метоксикарбониламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-2-карбонова киселина,
    I, 2,3,7а-тетрахидроизоинд ол- За-иламин,
    4- метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин,
    5- метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин,
    6- метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-3а-иламин,
  7. 7- метил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол-За-иламин, За-метиламино-1,2,3,7 а-тетрахидроиз оинд ол, 3а-диметиламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, 3а-трет-бутоксикарбониламино-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За- аминометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, За-метиламинометил-1,2,3,7 а-тетрахидроиз оинд ол, 3а-диметиламинометил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, 3а-хидрокси-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол, 3а-хидроксиметил-1,2,3,7а-тетрахидроизоиндол.
    7. Съединения съгласно претенции 1 до 4 за борба с болести.
  8. 8. Съединения съгласно претенции 1 до 4 за борба с бактериални инфекции.
  9. 9. Приложение на съединения съгласно претенции 1 до 4 при получаване на лекарствени средства.
  10. 10. Лекарствени средства, съдържащи съединенията съгласно претенции 1 до 4.
    II. Антибактериални средства, съдържащи съединения съгласно претенции 1 до 4.
BG100041A 1994-10-04 1995-10-02 Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини BG62965B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435479A DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1994-10-04 Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100041A true BG100041A (bg) 1996-05-31
BG62965B1 BG62965B1 (bg) 2000-12-29

Family

ID=6529941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100041A BG62965B1 (bg) 1994-10-04 1995-10-02 Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5679689A (bg)
EP (1) EP0705828B1 (bg)
JP (1) JP3794737B2 (bg)
KR (1) KR100371883B1 (bg)
CN (1) CN1063747C (bg)
AT (1) ATE187171T1 (bg)
AU (1) AU697608B2 (bg)
BG (1) BG62965B1 (bg)
CA (1) CA2159547A1 (bg)
CO (1) CO4480031A1 (bg)
CU (1) CU22751A3 (bg)
CZ (1) CZ291616B6 (bg)
DE (2) DE4435479A1 (bg)
DK (1) DK0705828T3 (bg)
DZ (1) DZ1933A1 (bg)
EE (1) EE03443B1 (bg)
ES (1) ES2140599T3 (bg)
FI (1) FI954680A7 (bg)
GR (1) GR3032659T3 (bg)
HR (1) HRP950469B1 (bg)
HU (1) HUT73429A (bg)
IL (2) IL115492A (bg)
MA (1) MA23682A1 (bg)
MY (1) MY113196A (bg)
NO (1) NO307514B1 (bg)
NZ (1) NZ280129A (bg)
PE (1) PE29698A1 (bg)
PL (1) PL182812B1 (bg)
PT (1) PT705828E (bg)
RO (1) RO115261B1 (bg)
RU (1) RU2145604C1 (bg)
SG (1) SG38880A1 (bg)
SI (1) SI0705828T1 (bg)
SK (1) SK280877B6 (bg)
SV (1) SV1995000063A (bg)
TN (1) TNSN95099A1 (bg)
TW (1) TW364908B (bg)
UA (1) UA42797C2 (bg)
YU (1) YU63595A (bg)
ZA (1) ZA958296B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US8163769B2 (en) * 2002-03-12 2012-04-24 Abbott Laboratories Antibacterial compounds
MXPA05009688A (es) * 2003-03-12 2005-12-05 Abbott Lab Derivados de naftiridina como agentes antibacterianos.
MY162052A (en) 2007-01-05 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused substitute aminopyrrolidine derivative
US12478621B2 (en) 2019-11-28 2025-11-25 Deutsches Krebsforschungszentrum Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
KR102151969B1 (ko) * 2019-12-11 2020-09-04 주식회사 지투비 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPH0262875A (ja) * 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
JPH03181478A (ja) * 1989-12-08 1991-08-07 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH04253973A (ja) 1990-04-20 1992-09-09 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
CA2076982A1 (en) * 1990-12-27 1992-06-28 Akira Okura Pyridonecarboxylic acid derivatives
DE4120646A1 (de) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
PT812838E (pt) * 1994-02-04 2002-10-31 Dainippon Pharmaceutical Co Derivado de acido piridonacarboxilico substituido com o grupo amino biciclico seu ester seu sal e amina biciclica como seu intermediario
DE4435479A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
MA23682A1 (fr) 1996-07-01
PT705828E (pt) 2000-04-28
PE29698A1 (es) 1998-08-27
TNSN95099A1 (fr) 1996-02-06
AU697608B2 (en) 1998-10-15
UA42797C2 (uk) 2001-11-15
PL310747A1 (en) 1996-04-15
TW364908B (en) 1999-07-21
KR100371883B1 (ko) 2003-03-29
ZA958296B (en) 1996-05-07
JP3794737B2 (ja) 2006-07-12
CN1063747C (zh) 2001-03-28
NO307514B1 (no) 2000-04-17
CU22751A3 (es) 2002-02-28
SK123895A3 (en) 1996-06-05
FI954680L (fi) 1996-04-05
FI954680A7 (fi) 1996-04-05
AU3291995A (en) 1996-04-18
EE03443B1 (et) 2001-06-15
ES2140599T3 (es) 2000-03-01
SK280877B6 (sk) 2000-08-14
FI954680A0 (fi) 1995-10-02
NZ280129A (en) 1996-06-25
SI0705828T1 (en) 2000-02-29
HU9502888D0 (en) 1995-11-28
PL182812B1 (pl) 2002-03-29
MY113196A (en) 2001-12-31
EP0705828B1 (de) 1999-12-01
HRP950469A2 (en) 1997-08-31
DZ1933A1 (fr) 2002-02-17
US5679689A (en) 1997-10-21
NO953931D0 (no) 1995-10-03
CZ291616B6 (cs) 2003-04-16
RO115261B1 (ro) 1999-12-30
ATE187171T1 (de) 1999-12-15
DE4435479A1 (de) 1996-04-11
SG38880A1 (en) 1997-04-17
NO953931L (no) 1996-04-09
RU2145604C1 (ru) 2000-02-20
SV1995000063A (es) 1996-07-24
EP0705828A1 (de) 1996-04-10
BG62965B1 (bg) 2000-12-29
GR3032659T3 (en) 2000-06-30
IL115492A0 (en) 1996-01-19
EE9500069A (et) 1996-04-15
JPH08225567A (ja) 1996-09-03
CZ256895A3 (en) 1996-04-17
IL115492A (en) 1999-12-22
KR960014118A (ko) 1996-05-22
DK0705828T3 (da) 2000-05-15
HUT73429A (en) 1996-07-29
CO4480031A1 (es) 1997-07-09
CA2159547A1 (en) 1996-04-05
HRP950469B1 (en) 2000-12-31
IL130921A (en) 2001-10-31
YU63595A (sh) 1998-08-14
DE59507324D1 (de) 2000-01-05
CN1126211A (zh) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3001848B2 (ja) 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JP3199930B2 (ja) ７−イソインドリニル−キノロン誘導体および７−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JP3794737B2 (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JP2807277B2 (ja) スピロ化合物
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07188230A (ja) １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
US5703094A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions