JPH04253973A - ピリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリドンカルボ
ン酸誘導体、その製法および該誘導体を有効成分とする
抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年開発されたキノロン系合成抗菌剤、
例えばノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロ
キサシン等の１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸誘導体は、グラム陰性菌およびグラム陽
性菌に対して幅広いスペクトルと優れた抗菌力を有し、
感染症の治療薬として臨床に汎用されている。

【０００３】キノロン系合成抗菌剤は、キノロンカルボ
ン酸骨格の７位にピペラジニル基またはピロリジニル基
を有するものが多く、一般式

【０００４】

【化１４】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または直鎖状、分岐
状もしくは環状の低級アルキル基、ｍおよびｎは０また
は１の整数、

【０００５】

【化１５】 は単結合または二重結合を示す］を有するピリドンカル
ボン酸誘導体は、文献未記載の新規化合物であり、文献
および特許出願明細書にも全く開示されず、また示唆す
らされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ノルフロキサシン、オ
フロキサシン、シプロフロキサシン等の市販のキノロン
系抗菌剤は、グラム陽性菌および緑膿菌を含むグラム陰
性菌に対して著しい抗菌活性を有し、細菌感染症の治療
に広く使用され、有用性の高い薬剤である。

【０００７】しかしながら、近年、第三世代セフェム系
およびキノロン系抗菌剤等が感染症の治療に頻繁に使用
されるに伴い、これらの抗菌剤に耐性なメチシリン耐性
黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、溶連菌、腸球菌等の
グラム陽性菌および耐性緑膿菌等のグラム陰性菌による
難治性の感染菌が臨床の場で増加しつつある。これらの
耐性菌に対して、既存のキノロン系薬剤は充分な治療効
果を示していない。また、これらの薬剤はグラム陽性菌
に対してはグラム陰性菌に対する抗菌力ほど強くないと
いう問題点があり、ヒトあるいは動物に投与した場合、
その経口吸収性の点についても改善が望まれている。

【０００８】本発明の目的は、グラム陽性菌に対する抗
菌力の増強、耐性菌に対する抗菌力の改善、生体内にお
ける優れた体内動態を有し、更には、特に中枢神経系に
対する副作用の少ないピリドンカルボン酸系抗菌剤を提
供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた抗
菌力と体内動態を有するピリドンカルボン酸系化合物を
医薬として提供することを目的とし、鋭意研究を行った
。その結果、キノリン骨格または１，８−ナフチリジン
骨格の７位に前記一般式［Ｖ］で表される置換基を有す
る新規なピリドンカルボン酸化合物がメチシリン耐性黄
色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して、強い抗菌力を有することを見出し、本発明を完
成した。

【００１０】本発明は、一般式

【００１１】

【化１６】 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ２およびＲ３は水素原子または直鎖状、分
岐状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子ま
たは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６
は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級ア
ルキル基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここに
おいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
メトキシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、

【００１２】

【化１７】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
はその医薬として許容される塩またはエステル、その製
造法およびその用途に関する。

【００１３】本明細書に記載された記号および用語なら
びに好適な化合物について説明する。

【００１４】直鎖状の低級アルキル基とは、炭素数１な
いし６の直鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられ、中で
も、メチル基、エチル基等が好適である。

【００１５】分岐状の低級アルキル基とは、炭素数３な
いし６の分岐状のアルキル基を意味し、例えばイソプロ
ピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げら
れ、中でも、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適である。

【００１６】環状の低級アルキル基とは、炭素数３ない
し６の環状のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられ
、シクロプロピル基、シクロブチル基等が好適であり、
中でも、シクロプロピル基が好ましい。

【００１７】ふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基としては、例えばフェニル基、２−フルオロフ
ェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェ
ニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフ
ルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基等が
挙げられ、中でも、２−フルオロフェニル基、２，４−
ジフルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基等が好
適である。

【００１８】ハロゲン原子としては、例えばふっ素原子
、塩素原子、臭素原子等が挙げられ、中でも、ふっ素原
子等が好適である。

【００１９】脱離基としては、例えばふっ素原子、塩素
原子、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられ、中でも、
ふっ素原子等が好適である。

【００２０】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばアセトキ
シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピ
オニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアル
キル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低
級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチル基；例えばトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基；例えばインダニル基、フタリジル基、
メトキシメチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル
基等が好適である。

【００２１】アミノ基の保護基としては、例えばベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）
メチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、ス
クシニル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例
えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のハロ置換低
級アルカノイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノ
キシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基等のハロ置換低級アルコキシカルボニル基
；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロ
ロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシ
カルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−
メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテ
ニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル
基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェ
ネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基が挙げられ
、特に、２−プロペニルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等が好ましい。

【００２２】Ｒ２およびＲ３（Ｒ２０およびＲ３０）は
同一でも、異なっていてもよく、水素原子または前記の
直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す。

【００２３】Ｒ２およびＲ３が共に水素原子の場合また
はＲ３が水素原子であり、Ｒ２が前記の直鎖状、分岐状
もしくは環状の低級アルキル基の場合が好適である。

【００２４】Ｒ４は水素原子または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６を
示す。Ｒ５およびＲ６（Ｒ５０およびＲ６０）は同一で
も、異なっていてもよく、水素原子または前記の直鎖状
、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示す。

【００２５】Ｒ４としては、例えば水素原子、アミノ基
、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロ
ピルアミノ基、Ｎ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ基等が挙げられ、中でも、水素原子、ア
ミノ基等が好適である。

【００２６】一般式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬
として許容される無毒性塩またはそのエステルとするこ
とができる。

【００２７】一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩としては
、医薬として許容される慣用的なものを意味し、キノリ
ン骨格もしくは１，８−ナフチリジン骨格の３位のカル
ボキシル基または７位側鎖の遊離アミノ基の塩基におけ
る塩を挙げることができる。

【００２８】カルボキシル基における塩基性付加塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミ
ン塩；例えばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等
のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩
、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン
塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチル
アンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、
ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチ
ルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩
、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム
塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が
挙げられる。

【００２９】７位側鎖の遊離アミノ基の塩基における酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん
酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；
例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、
アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン
酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げ
られる。

【００３０】上記の無毒性塩の中で、最も好適なものは
、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。

【００３１】一般式［Ｉ］の化合物の無毒性エステルと
しては、キノリン骨格または１，８−ナフチリジン骨格
の３位のカルボキシル基における医薬として許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチ
ル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

【００３２】７位側鎖のアザビシクロ［４．３．０］基
またはアザビシクロ［３．３．０］基の２位炭素および
架橋炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存在す
るが、本発明はこれらの異性体のいずれも包含する。

【００３３】一般式［Ｉ］の化合物中、ｍが０であり、
ｎが１である化合物が好適であるが、中でも、一般式

【
００３４】

【化１８】 ［式中、Ｒ２は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子または−Ｎ（Ｒ
５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は水素原子ま
たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
す）、Ｒ１１は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキ
ル基、Ｙ１は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表
される化合物が好適な化合物群であリ、更には、一般式

【００３５】

【化１９】 ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１およびＹ１は前記の意味を
有する］で表される化合物がより好適な化合物群である
。

【００３６】本発明化合物の具体例を以下の表に示す。 尚、表における略号の意味を以下に示す。 Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 Ｐｒ：プロピル基 ｉＰｒ：イソプロピル基 ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】

【表６】

【００４３】

【表７】

【００４４】

【表８】

【００４５】

【表９】

【００４６】

【表１０】

【００４７】

【表１１】 上記の化合物中、好適な化合物は、例えば７−（１，６
−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０
］ノナ−３−エン−８−イル）−１−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（化合物１）、７−（１，６−ｃｉｓ−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（化合物１５）、７−（１，６−ｃｉｓ
−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン−８−イル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（化合物２２）、１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［１，６
−ｃｉｓ−２−（Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（化合物２３）、７−（
１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６，８−ジフル
オロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物３５
）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６，
８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（化合物４２）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物４
８）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１
−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物６２）
、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物６９）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４
．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フルオロ
−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物８２）、
７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合
物８９）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物９６）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４
．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ
−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１１
０）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化
合物１１７）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イ
ル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ）フェニル−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（化合物１３０）、７−（１，６−ｃｉ
ｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（３，４
−ジフルオロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１３
７）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１
４４）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−
１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（化合物１５８）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸（化合物１６５）、７−（１，６−ｃｉｓ
−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−
３−エン−８−イル）−６−フルオロ−１−（４−フル
オロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物１７８）、
７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（３，４−ジフルオロ）フェニル−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（化合物１８５）、７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸（化合物１９２）、７−（１，６−ｃｉｓ−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸（化合物２０６）、７−（１，
６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２１３）、
７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６−フル
オロ−１−（４−フルオロ）フェニル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（化合物２２６）、７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル）−６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロ
）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物２３３）、７−
（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４
．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−６，８−ジフ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化
合物２４０）、５−アミノ−７−（１，６−ｃｉｓ−２
−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
エン−８−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（化合物２４１）、５−アミノ−７−（１，６−ｃｉ
ｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（化合物２４２）、５−アミノ−７
−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−８−アザビシクロ［
４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル）−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（化合物２４３）お
よび５−アミノ−７−（１，６−ｃｉｓ−２−アミノ−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−
イル）−６，８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオ
ロ）フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（化合物２４４）等の化合物が好適で
あり、中でも、一般式［Ｉ−ｂ］で表される化合物、即
ち、例えば７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−ア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−
２−（Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３
．０］ノナ−３−エン−８−イル］−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，
６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０
］ノナ−３−エン−８−イル］−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−ア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸および５−アミノ−７−［（１Ｒ＊，２
Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸等の化合物群が特に好適
である。

【００４８】本発明化合物の製造法について説明する。

【００４９】本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、一般式

【００５０】

【化２０】 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
ェニル基、Ｒ７は水素原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｒ４０は水素原子または−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ６０（こ
こにおいて、Ｒ５０およびＲ６０は水素原子、アミノ基
の保護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
キル基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにお
いて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメ
トキシ基を示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合
物またはその塩と一般式

【００５１】

【化２１】 ［式中、Ｒ２０およびＲ３０は水素原子、アミノ基の保
護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル
基、ｍおよびｎは０または１の整数、

【００５２】

【化２２】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
はその塩とを脱酸剤の存在下に反応させて、一般式

【０
０５３】

【化２３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ、ｍ
、ｎおよび

【００５４】

【化２４】 は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に
応じて該化合物の保護基を除去することにより製造する
ことができる。

【００５５】一般式［ＩＩＩ］の化合物と一般式［ＩＶ
］の化合物との反応は、通常例えばエタノール、メタノ
ール等のアルコール類；例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類；例えばアセトニトリル；Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の不活
性溶媒中で行われる。反応温度は室温〜２００℃、好ま
しくは８０〜１５０℃にて、反応時間は０．５〜２４時
間、通常は１〜６時間で行う。

【００５６】本反応は通常脱酸剤の存在下に、一般式［
ＩＶ］の化合物１モルに対して一般式［ＩＩＩ］の化合
物は１．０〜１．２モル使用する。脱酸剤は、一般式［
ＩＶ］の化合物１モルに対して１．０〜１．２モル使用
する。脱酸剤としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えば
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（Ｄ
ＢＮ）等の有機塩基等が挙げられる。反応は、例えばト
リエチルアミン、ピリジン等の塩基化合物を過剰に用い
て脱酸剤と溶媒を兼ねて使用することもできる。

【００５７】反応終了後、通常の処理を行い、一般式［
ＩＩ］で表される粗生成物が得られる。一般式［ＩＩ］
の化合物のＲ７がカルボキシル基の保護基である場合、
精製することなくカルボキシル基の保護基を除去するこ
とにより、一般式［Ｉ］の化合物を製造することができ
る。

【００５８】保護基の除去は、常法に従って不活性溶媒
中、酸または塩基の存在下に加水分解または加溶媒分解
により行われる。

【００５９】不活性溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフランま
たはこれらの混合溶媒が挙げられる。

【００６０】反応に使用する酸としては、例えば塩酸、
硫酸等が挙げられ、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対
して酸は２〜２０モルを用いる。反応温度は０〜８０℃
で０．５〜３時間で反応は完結する。

【００６１】反応に使用する塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。反応
は一般式［ＩＩ］の化合物１モルに対して塩基１〜３モ
ルを用い、反応温度は０〜５０℃で５〜３０分間で反応
は完結する。

【００６２】保護基の除去反応の終了後、通常の処理法
により、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもし
くは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等に
より、一般式［Ｉ］の化合物を単離することができる。 単離、精製条件によって、一般式［Ｉ］の化合物は、分
子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られるが、これ
らは目的に応じて常法により相互に変換することができ
る。

【００６３】尚、一般式［ＩＩ］の化合物の３位のカル
ボキシル基の保護基が、例えばアセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシア
ルキル基；メトキシメチル基；インダニル基；フタリジ
ル基等である場合、このようなエステルは生体内で生理
的に加水分解されるので、保護基を除去することなく、
直接、ヒトまたは動物に投与することができる。

【００６４】一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は文献
未記載の新規化合物であり、代表化合物の製造法を参考
例１および参考例２に記した。

【００６５】一般式［ＩＶ］の化合物は、例えば特開昭
５９−２１２，４７５号、同６０−１７２，９８１号、
同６１−２６７，５７３号、同６２−２１５，５７２号
、同６３−２９７，３６６号公報等に記載の方法に準じ
て製造される。

【００６６】本発明化合物の種々の細菌に対する試験管
内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法により測定した［日
本化学療法学会標準法：ケモテラピー（Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｙ）、第２９巻、７６〜７９頁（１９８１年）
］。ミュラー　　ヒントン　　ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
　　Ｈｉｎｔｏｎ　　ｂｒｏｔｈ）中で一夜培養した各
試験菌株の一白金耳（接種菌量：１０６ＣＦＵ／ｍｌ）
をミュラー　　ヒントン　　アガー（ＭＨ　　ａｇａｒ
）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で含まれて
おり、３７℃で１６時間培養した後、最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。その結果を下記表
に示す。

【００６７】

【表１２】 本発明の化合物は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して優れた抗菌活性を有し、これら病原菌を起
炎菌とするヒトの細菌感染症の治療および予防に、抗菌
剤として有用な化合物である。本発明の抗菌剤に感受性
のある代表的な病原体としては、例えばスタフィロコッ
カス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコ
ッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、エシェリキア
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属、クレブシェラ（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、
プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属、シュードモナス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属等の菌種を挙げることができ
、特にメチシリン耐性スタフィロコッカス　　アウレウ
ス（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ　　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　
　Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）お
よびチエナマイシン耐性シュードモナス　　アエルギノ
ーサ（Ｔｈｉｅｎａｍｙｃｉｎ　　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
　　Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に
対して優れた抗菌活性を示した。

【００６８】本発明化合物は、当分野で公知の固体また
は液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与
、外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができ
る。主なものは、局所的または注射による非経口的（静
注もしくは筋注）な投与である。医薬製剤としては、例
えば注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセ
ル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げ
られる。これらの製剤には、必要に応じて塩基、助剤、
安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等
の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００６９】添加剤としては、例えば注射用蒸留水、リ
ンゲル液、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン、食
用油、カカオ脂、エチレングリコール、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク等があ
げられる。

【００７０】投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別
、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常、成人
に対する好ましい日用量は有効成分約５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ、子供に対する好ましい日用量は約５〜２５ｍｇ／ｋ
ｇの範囲にあり、１日当り１回または数回に分けて投与
するのが好ましい。

【００７１】

【実施例】実施例および参考例を挙げて本発明を更に具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００７２】実施例および参考例の薄層クロマトグラフ
は、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ　　６０Ｆ２４
５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器またはニ
ンヒドリン発色法を用いた。カラム用シリカゲルとして
は、ワコーゲルＴＭＣ−３００（和光純薬）を用いた。 ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシドまたは重
クロロホルム溶液で測定する場合には、内部基準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＸＬ−２００（
２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用
いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

【００７３】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｂｒ：ブロード ｍ：マルチプレット Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ ＣＤＣｌ３：重クロロホルム ＣＤ３ＯＤ：重メタノール ＴＦＡ−ｄ１：重トリフルオロ酢酸 反応式における略号の意味を以下に示す。 Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基Ｂｏｃ−Ｓ：２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ）−４，６−ジ
メチルピリミジン Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基Ｂｎ：ベンジ
ル基 Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基 Ｍｅ：メチル基 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 実施例１ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸　　
トリフルオロ酢酸塩 １）

【００７４】

【化２５】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
１１３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６
Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．１１ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を
窒素気流下にて４時間加熱還流し、次いで室温にて２時
間撹拌した。析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＴＭ　　Ｃ‐３００，５０ｍ
ｌ，メチレンクロリド−メタノール　　１００：１→２
０：１）に付し、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イ
ル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
７０ｍｇ，収率：３４．９％）を得た。

【００７５】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５６（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５０，２９７５，２９４
０，２８８０，１７３５，１６９０，１６３０，１５２
０，１４５０，１３３０，１１７０，８０５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．０〜１．７（４Ｈ，ｍ），１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．９５〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．１
８〜２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４８〜２．６４（１Ｈ
，ｍ），２．８３〜３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４〜５
．１５（５Ｈ，ｍ），４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ），５
．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．７８〜５．９
（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈ
ｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）２）

【００７６】

【化２６】 前記反応で得られた化合物（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏ
ｌ）およびアニソール（１滴）のメチレンクロリド（５
ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ
）のメチレンクロリド（２ｍｌ）溶液を滴下した。反応
溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した
。残渣にジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）を加え、
この混合物を室温で２時間撹拌した。析出物を濾取し、
エタノール−メチレンクロリドにより再結晶し、標記化
合物（４４ｍｇ，収率：６９．０％）を得た。

【００７７】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６３（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２１１〜２１２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９５０，１７２
５，１６７０，１６３０，１５２５，１４６０，１３６
０，１２０５，１１８０，１１４５，８０５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１．２〜１．
６（４Ｈ，ｍ），１．９〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．４
〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．１（２Ｈ，ｍ），
３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．５（４Ｈ，
ｍ），４．５〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈ
ｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）＋ 実施例２ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ
−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−３−エン−８−イル］−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸　　トリフルオロ酢酸塩 １）

【００７８】

【化２７】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
９０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６
Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ナ−３−エン（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（０．０９ｍｌ）を用いて実施例１−１
）と同様にして７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（１０７ｍｇ，収率：６７％）を得た。

【００７９】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７１（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９８０，２９５
０，２９００，１７３５，１６９５，１６３５，１５３
０，１４８０，１３８０，１３７０，１３３０，１１４
０，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１〜１．７（４Ｈ，ｍ）
，１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０〜２．１（１Ｈ，ｍ）
，２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．６〜３．０（２Ｈ
，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．３〜３．５（２Ｈ
，ｍ），３．８〜４．１（３Ｈ，ｍ），４．９〜５．１
（１Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５
．８〜６．０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）２）

【００８０】

【化２８】 ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（９７
ｍｇ）を用いて実施例１−２）と同様にして、標記化合
物（７８ｍｇ，収率：７８％）を得た。

【００８１】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７（酢酸エチル−酢
酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２２８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０３０，２９０
０，２７５０，１７３０，１６９０，１６３０，１５２
５，１４６５，１２０５，１１３５，８０５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１．２〜１．
７（４Ｈ，ｍ），２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．４
〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．２（２Ｈ，ｍ），
３．０４（３Ｈ，ｓ），３．７〜３．９（１Ｈ，ｍ），
３．９〜４．５（６Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），６．２〜６．３（１Ｈ，ｍ），８．０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ
） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）＋ 実施例３ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸　　
塩酸塩

【００８２】

【化２９】 実施例１−１）で得られた７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６
Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（３０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸メタ
ノール溶液（５ｍｌ）に溶解した。室温にて３０分間撹
拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールにて再
結晶し標記化合物（２４７ｍｇ，収率：８７．７％）を
得た。

【００８３】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６３（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２３８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２８８０，１７３
５，１６３０，１５２０，１４６０，１４１０，１３５
０，１３２５，８０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１
．２〜１．６（４Ｈ，ｍ），２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ
），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．９２
（１Ｈ，ｍ），２．９７〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．
７５〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４Ｈ，
ｍ），４．５７〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ
，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ
　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
，１４Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）＋ 実施例４ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸　　塩酸塩
１）

【００８４】

【化３０】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３３
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ；特開昭６０−１２６２７１号に
より製造）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，０．
５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）
のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を窒素気流下にて撹拌
下、４時間加熱還流し、次いで室温にて１６時間撹拌し
た。析出物を濾取し、アセトニトリルにて洗浄し、７−
［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（１８８ｍｇ，収率：７７．８
％）を得た。

【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３３
４０，２９７０，１７１５，１６３５，１５１０，１４
７０，１３６０，８２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１〜１．８（４Ｈ，ｍ）
，１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ）
，２．２〜２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５５〜２．７（
１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．３〜３
．８（４Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），５．
５〜５．６３（１Ｈ，ｍ），５．８〜５．９２（１Ｈ，
ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ）２）

【００８６】

【化３１】 前記反応で得られた化合物（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍ
ｏｌ）を２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて実
施例３と同様にして標記化合物（１４５ｍｇ，収率：９
２．８％）を得た。

【００８７】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３０，３２２０，２８９
０，２８３０，２６００，１７２５，１６４０，１５１
５，１４８０，１４６５，１３９５，１３６０ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１．２〜１
．４（２Ｈ，ｍ），１．５〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．
９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．７（１Ｈ，ｍ）
，２．８〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．３（１Ｈ
，ｍ），３．７〜４．２（５Ｈ，ｍ），４．６〜４．７
（１Ｈ，ｍ），５．７〜５．９（１Ｈ，ｍ），６．１〜
６．３（１Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．１（１
Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋１）＋ 実施例５ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸　　塩酸塩 １）

【００８８】

【化３２】 ６，７，８−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸［１７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ；ジャー
ナル　　オブ　　メディシナル　　ケミストリィ（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ）、第２８巻、１５５８頁（１９８５
年）により製造］および（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１１９
ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
１４ｍｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を用いて実
施例４−１）と同様にして、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，
６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（２２５ｍｇ，収率：７８．
５％）を得た。

【００８９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３３
６０，１７３５，１６９０，１６３０，１５１５，１５
００，１４６５，１４１０，１３４０，８０５ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ　　６：１）δ：１．４４（９
Ｈ，ｓ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．
３（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７
〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．３〜４．０（４Ｈ，ｍ），
４．４〜４．６（１Ｈ，ｍ），５．０〜５．２（１Ｈ，
ｍ），５．４〜５．５５（１Ｈ，ｍ），５．７〜５．８
６（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．４
〜７．６（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４
，２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ２）

【００９０】

【化３３】 前記反応で得られた化合物（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍ
ｏｌ）を２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて実
施例３と同様にして、標記化合物（１４７ｍｇ，収率：
７８．８％）を得た。

【００９１】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６５（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２２０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，２９５０，２８９
０，１７２５，１６３０，１５１５，１４６５，１４１
０，１３５５，１１４５，９７０，８０５，５４０ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１．９
〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．６〜２．９（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．６〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３（
３Ｈ，ｍ），４．５〜４．６５（５Ｈ，ｍ），５．６５
〜５．８（１Ｈ，ｍ），６．０５〜６．２（１Ｈ，ｍ）
，７．１〜７．３（２Ｈ，ｍ），７．６〜７．７（１Ｈ
，ｍ），８．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），８．８８
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ＋１）＋ 実施例６ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １）

【００９２】

【化３４】 １−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１３２ｍｇ，０
．５ｍｍｏｌ；特開昭５６−３０９６４号により製造）
、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のアセトニ
トリル（５ｍｌ）溶液を用いて実施例４−１）と同様に
して、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（１７９ｍｇ，収率：７４．
４％）を得た。

【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３３
５０，２９８０，１７４０，１７２５，１６９０，１６
３５，１５２０，１４７０，１３７０，１１７０，８１
５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１
．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８〜２．０５（
１Ｈ，ｍ），２．２〜２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５８
〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），
３．３６〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），５．５〜
５．６（１Ｈ，ｍ），５．７８〜５．９（１Ｈ，ｍ），
６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１４Ｈｚ），８．６（１Ｈ，ｓ）２）

【００９４】

【化３５】 前記反応で得られた化合物（１７４ｍｇ，０．３６ｍｍ
ｏｌ）の２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を用いて実
施例３と同様にして、標記化合物（１４５ｍｇ，収率：
９５．８％）を得た。

【００９５】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５５（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３２２０，２８９
０，１７０５，１６３５，１５２０，１４７５，１４６
５，１４１０，１３９０，１３５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１
．６〜１．８（３Ｈ，ｍ），１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ
），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．０（１
Ｈ，ｍ），３．０〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５〜４
．２（５Ｈ，ｍ），４．５５〜４．８（２Ｈ，ｍ），５
．７〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．０５〜６．２（１Ｈ
，ｍ），６．８〜７．０（１Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）実施例７ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸　　塩酸塩

【００９６】

【化３６】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（１．７７ｇ，６ｍｍｏｌ；特開昭６３−１９８
６６４号により製造）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−
２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３
−エン　　二塩酸塩（１．２７ｇ，６ｍｍｏｌ）および
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（２．９６ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶
液を、窒素気流、撹拌下にて５時間加熱還流し、次いで
室温にて１３時間撹拌した。析出物を濾取し、２Ｎ塩酸
メタノール溶液（２０ｍｌ）に溶解後、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をメチレンクロリド−エタノール（
２：１）８０ｍｌに溶解し、メチレンクロリドを減圧留
去し室温にて２時間放置した。析出した結晶を濾取し、
エタノールで洗浄し、標記化合物（１．３５ｇ，収率：
５０．０％）を得た。

【００９７】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６４（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＭＰ：２０５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１０，１４５０，１３５
０，１３２０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：０
．９〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２〜１．５（２Ｈ，ｍ
），１．５〜１．７（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．２（１
Ｈ，ｍ），２．４〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．
０（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．６
〜３．８（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８
〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．７（４Ｈ，ｍ），
５．７〜５．８５（１Ｈ，ｍ），６．１〜６．３（１Ｈ
，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．２
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋１）＋ 実施例８ ７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−８−イル
］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸　　
塩酸塩

【００９８】

【化３７】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
８４９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン　　二塩酸塩（６３３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）お
よび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（１．４８ｍｌ，９．８ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（１５ｍｌ）溶液を用いて、実施例７と同様にし
て標記化合物（７００ｍｇ，収率：６０．２％）を得た
。この化合物の機器分析データは、実施例３の化合物の
データと一致した。 実施例９ （−）−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸　　塩酸塩

【００９９】

【化３８】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
２８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン　　Ｌ−（＋）−酒石酸塩（２８８ｍｇ，１
ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ−７−エン（０．４４８ｍｌ）のアセトニト
リル（５ｍｌ）溶液を用いて、実施例７と同様にして、
標記化合物（２６０ｍｇ，収率：５９．４％）を得た。

【０１００】［α］２０Ｄ：−１９２．５°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ　　ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６０（酢酸エチル−酢酸−水　　
３：１：１） ＭＰ：２０１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９００，１７２
０，１６２５，１５２０，１４６０，１３５０，８０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１
．２〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．９６〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．９
４（１Ｈ，ｍ），２．９６〜３．１６（１Ｈ，ｍ），３
．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４Ｈ
，ｍ），４．５８〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６（１
Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂ
ｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）実施例１０ （＋）−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸　　塩酸塩

【０１０１】

【化３９】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
２８３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン　　Ｄ−（−）−酒石酸塩（２８８ｍｇ，１
ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０
］ウンデカ−７−エン（０．４４８ｍｌ）のアセトニト
リル（５ｍｌ）溶液を用いて実施例７と同様にして、標
記化合物（２４０ｍｇ，収率：５４．８％）を得た。

【０１０２】［α］２０Ｄ：＋２０２．７°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ　　ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水　　
３：１：１） ＭＰ：２０１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９００，１７２
０，１６２５，１５２０，１４６０，１３５０，８０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１
．２〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ，
ｍ），２．４〜２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７４〜２．
９（４Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１４（１Ｈ，ｍ），３
．７４〜３．９（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．５（４Ｈ，
ｍ），４．５８〜４．６８（１Ｈ，ｍ），５．７６（１
Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｂ
ｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４，２Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ）実施例１１ （−）−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸　　塩酸塩

【０１０３】

【化４０】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２
Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン　　Ｌ−（＋）−酒石酸塩（４
３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６７２ｍ
ｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を窒素気流下に
て撹拌しながら、４時間加熱還流した。反応液の溶媒を
減圧留去し、２Ｎ塩酸メタノール溶液（５ｍｌ）を加え
残渣を溶解した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＴＭＣ−３
００，４０ｍｌ，メチレンクロライド−メタノール　　
１００：１→２０：１）に付し、次いでエタノールにて
再結晶して標記化合物（６４ｍｇ，収率：９．５％）を
得た。

【０１０４】［α］２０Ｄ：−１６６．５°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ　　ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水　　
３：１：１） ＭＰ：１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１５，１４５０，１３５
０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：０
．９〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２２〜１．４２（２Ｈ
，ｍ），１．４８〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２〜
２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４２〜２．６４（１Ｈ，ｍ
），２．７８〜２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８〜３．
１８（１Ｈ，ｍ），３．５８〜３．９６（２Ｈ，ｍ），
３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１〜４．５（３Ｈ，ｍ），
４．５８〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ
　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１〜６．２５（１Ｈ，ｍ
），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），９．１８（
１Ｈ，ｓ） 実施例１２ （＋）−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミ
ノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン−
８−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸　　塩酸塩

【０１０５】

【化４１】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２
Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン　　Ｄ−（−）−酒石酸塩（４
３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６７２ｍ
ｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を用いて実施例
１１と同様にして、標記化合物（９０ｍｇ，収率：１３
．３％）を得た。

【０１０６】［α］２０Ｄ：＋１８６．７°（Ｃ＝０．
５，０．０１Ｎ　　ＨＣｌ） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．６１（酢酸エチル−酢酸−水　　
３：１：１） ＭＰ：１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９４０，２８８
０，１７１０，１６２０，１５１５，１４５０，１３５
０，１０６０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：０
．９〜１．１（１Ｈ，ｍ），１．２〜１．４５（２Ｈ，
ｍ），１．５〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．９２〜２．
１４（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．
７７〜２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７〜３．１７（１
Ｈ，ｍ），３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ），３．６５（３
Ｈ，ｓ），３．７〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０８〜
４．５（３Ｈ，ｍ）４．５８〜４．６８（１Ｈ，ｍ），
５．７６（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１
〜６．２４（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ） 実施例１３ （−）−５−アミノ−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩

【０１０７】

【化４２】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸［２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ；ジャーナル　　
オブ　　メディシナル　　ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ）、第３３巻、１６４５頁（１９９０年）によ
り製造］、（＋）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン　　二塩酸塩（２１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（０．４５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液を用いて実施例７と同様にして、標記化合物（
３９０ｍｇ，収率：８６．２％）を得た。

【０１０８】［α］２０Ｄ：−１６６．５°（Ｃ＝０．
０５，０．１Ｎ塩酸メタノール−０．１Ｎ塩酸−メチレ
ンクロライド　　３：１：１） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（メチレンクロライド−メタ
ノール−酢酸　　４５：５：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１０，３３００，２９４
０，２８８０，２８２０，１６９０，１６２０，１５９
０，１５１５，１４３０，１３５０，１３０５ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１．１〜１
．５２（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２，７２〜２．９０（１
Ｈ，ｍ），２．９２〜３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６〜
３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３６（４Ｈ，ｍ）
，４．５６〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１〜６．２５（１Ｈ，ｍ
），９．０１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７（Ｍ＋１）＋ 実施例１４ （＋）−５−アミノ−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊
）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩

【０１０９】

【化４３】 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（２９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（−）−（１
Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノナ−３−エン　　二塩酸塩（２１１
ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６
ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を用いて実施例７と同様にして、標
記化合物（８０ｍｇ，収率：１７．７％）を得た。

【０１１０】［α］２０Ｄ：＋１５８．２°（Ｃ＝０．
０５，０．１Ｎ塩酸メタノール−０．１Ｎ塩酸−メチレ
ンクロライド　　３：１：１） ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．４１（メチレンクロライド−メタ
ノール−酢酸　　４５：５：１） ＭＰ：２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１０，３３００，２９４
０，２８２０，１６９０，１６２０，１５９０，１５１
５，１４３０，１３５０，１３１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＴＦＡ−ｄ１　　１：１）δ：１
．１〜１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９５〜２．２（１Ｈ
，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），２，７２〜２．
９０（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．１４（１Ｈ，ｍ），
３．６〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．３６（４
Ｈ，ｍ），４．５６〜４．７（１Ｈ，ｍ），５．７５（
１Ｈ，ｂｒ　　ｓ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１〜６．２５（
１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４
１７（Ｍ＋１）＋ 参考例１ （１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３
．０］ノナ−３−エン １）

【０１１１】

【化４４】 （Ｅ）−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−ブタジエン［４．２３ｇ，２５ｍｍｏｌ
，オーガニック　　シンセシス（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）６巻、９５頁（１９８８年）により製造
］、Ｎ−ベンジルマレインイミド（４．６８ｇ，２５ｍ
ｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（５０
ｍｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を８０〜９０°で
１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＴＭ　　Ｃ
−３００，２００ｍｌ，ヘキサン−酢酸エチル　　１０
：１→１：１）に付し、（３Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｓ＊）−
３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−ベンジル−３，６，８，９−テトラヒドロフタルイミ
ド（６．０９ｇ，収率：６８．４％）を得た。

【０１１２】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（ヘキサン−酢酸
エチル　　２：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４０，２９９０，１７８
０，１７１０，１６８０，１５４０，１４００，１３６
０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．
２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ），２．６８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１６Ｈｚ），３．１〜３．３（２Ｈ
，ｍ），４．３〜４．５（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ
，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），６．２７（１
Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．２９（５Ｈ，ｓ）２）

【０１１３】

【化４５】 前記反応で得られた化合物（６．０９ｇ，１７ｍｍｏｌ
）およびアニソール（３滴）のメチレンクロリド（２０
ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）
のメチレンクロリド（６ｍｌ）溶液を滴下した。反応溶
液を氷冷下に２時間、更に室温下で３時間撹拌した。溶
媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）
を加え、この混合物を一晩撹拌した。析出物を濾取し、
水に溶かし、酢酸エチルを加えた。この混合物を撹拌下
に５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（３
Ｒ＊，８Ｓ＊，９Ｓ＊）−３−アミノ−１−ベンジル−
３，６，８，９−テトラヒドロフタルイミド（３．２ｇ
，収率：７３．５％）を得た。

【０１１４】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．３２（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８０，３０４０，１７７
０，１７００，１４３０，１４０５，１３６０，１１９
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ）
，２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ），３．１
〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），４
．６３（２Ｈ，ｓ），５．８〜６．０（２Ｈ，ｍ），７
．２〜７．５（５Ｈ，ｍ） ３）

【０１１５】

【化４６】 前記反応で得られた化合物（３．０７ｇ，１２ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を水素化リチ
ウムアルミニウム（１．４ｇ，３６ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃、撹拌下に滴下し
た。反応液を４時間加熱還流した後、反応混液に氷冷下
、酢酸エチル（１０ｍｌ）、次いで３Ｎ塩酸（３０ｍｌ
）をゆっくり滴下した。水層を分取し、２０％水酸化ナ
トリウム水溶液にてアルカリ性とし、酢酸エチルで３回
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去し、粗（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−ア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン
（３．０ｇ）の残渣を得た。この残渣のジオキサン（３
０ｍｌ）溶液にＢｏｃ−Ｓ（２．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ
）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。析出物を濾
別後、濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エ
チルに溶かした。この溶液を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え
、析出物を濾取し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−
ベンジル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
ン（１．１５ｇ，収率：２９．２％）を得た。

【０１１６】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．２２（ヘキサン−酢
酸エチル　　１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７５，２９４５，２８０
０，１６８０，１５２０，１２５５，１１７０ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８〜２．
９（８Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２〜４．
３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ），５．７〜５
．９５（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ） ４）

【０１１７】

【化４７】 前記反応で得られた化合物（６１２ｍｇ，１．８６ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、
氷冷撹拌下、アリル　　クロロホルマート（０．３９５
ｍｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２０分間撹拌し、更
に１時間加熱還流した。反応溶液を冷却した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＴＭ　　Ｃ−３００，７０ｍｌ，ヘキサ
ン−酢酸エチル１０：１→１：１）にて精製し、（１Ｒ
＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−アリルオキシカルボニル−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（４３９
ｍｇ，収率：７３．１％）を得た。

【０１１８】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５６（ヘキサン−酢
酸エチル　　１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６０，１７２０，１６８
５，１５２０，１４３０，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．
８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．５（２Ｈ，ｍ）
，２．７〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．３〜３．６（３Ｈ，ｍ），４．
４〜４．６５（４Ｈ，ｍ），５．２〜５．３５（３Ｈ，
ｍ），５．７〜６．１（２Ｈ，ｍ）５）

【０１１９】

【化４８】 前記反応で得られた化合物（４３９ｍｇ，１．３６ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（０．１９５ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）およ
びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
クロリド（１９．１ｍｇ）のメチレンクロリド（３０ｍ
ｌ）溶液を脱気した。窒素気流下、０℃で激しく撹拌し
ながら水素化トリブチルすず（０．７２７ｍｌ，２．７
２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。０℃にて５分間、室温に
て２０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢
酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、ｐ
Ｈ７．５に調整した。水層を分取し、逆層カラムクロマ
トグラフィー（ＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ　　ＯＤＳ−ＡＱ　
　１２０−Ｓ５０，５０ｍｌ，メタノール）に付し、（
１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノナ−３−エン（１１９ｍｇ，収率：３６．８％）
を得た。

【０１２０】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０８（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５０，２９７０，２９３
０，１７０５，１６９０，１５７５，１５２５，１３９
０，１３６０，１２４５，１１７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ　　５：１）δ：１．
４６（９Ｈ，ｍ），１．８２〜２．０（１Ｈ，ｍ），２
．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ
），２．７〜３．０（３Ｈ，ｍ），３．０〜３．１（２
Ｈ，ｍ），４．２〜４．５５（１Ｈ，ｍ），５．６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ），５．７４〜５．８４（
１Ｈ，ｍ） 参考例２ （１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノナ−３−エン １）

【０１２１】

【化４９】 （Ｅ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−１，３−ブタジエン（１０．２ｇ，５０ｍｍｏｌ，オ
ーガニック　　シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ）６巻、９５頁、（１９８８年）により製
造）、Ｎ−ベンジルマレインイミド（９．９１ｇ，５３
ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１
００ｍｇ）を用いて参考例１−１）と同様にして（３Ｒ
＊，８Ｓ＊，９Ｓ＊）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−１−ベンジル−３，６，８，９−テト
ラヒドロフタルイミド（１９．３ｇ，収率：９８％）を
得た。

【０１２２】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（ヘキサン−酢酸
エチル　　２：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，１７００，１５１
０，１４００，１３４０，１２４０，７００ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ：２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈ
ｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ），３
．１〜３．３５（２Ｈ，ｍ），４．４〜４．６（１Ｈ，
ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５
．７〜５．９（２Ｈ，ｍ），６．５〜６．６５（１Ｈ，
ｂｒ），７．２〜７．５（１０Ｈ，ｍ）２）

【０１２３】

【化５０】 前記反応で得られた化合物（３．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）
および水素化リチウムアルミニウム（２．４ｇ，６３ｍ
ｍｏｌ）を用いて、参考例１−３）と同様にして、（１
Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（６６８
ｍｇ，収率：１９．５％）を得た。

【０１２４】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．２５（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，２９７５，２９３
０，２８００，１６９０，１４８０，１４５５，１４４
０，１３８０，１３６５，１３３５，１２６０，１１４
０，７００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．
９５〜３．１０（８Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），
３．６９（２Ｈ，ｓ），４．７〜５．０（１Ｈ，ｍ），
５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８〜６．０
（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．６（５Ｈ，ｍ）３）

【０１２５】

【化５１】 前記反応で得られた化合物（６６８ｍｇ，１．９５ｍｍ
ｏｌ）、アリル　　クロロホルマート（０．４２ｍｏｌ
，２ｍｍｏｌ）を用いて参考例１−４）と同様にして、
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−８−アリルオキシカルボ
ニル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ
−３−エン（２１０ｍｇ，収率：３１．８％）を得た。

【０１２６】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．７（メチレンクロリ
ド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，２９８０，２９４
０，２８９０，１７００，１４４０，１４１０，１３７
０，１３４０，１１４５，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．
７〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．０〜２．３（１Ｈ，ｍ）
，２．３８〜２．６（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ
），２．７〜２．９（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５（
４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ）
，４．９〜５．６（４Ｈ，ｍ），５．７５〜６．１（２
Ｈ，ｍ） ４）

【０１２７】

【化５２】 前記反応で得られた化合物（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（８６μｌ，１．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８
．５ｍｇ）および水素化トリブチルすず（３２３μｌ，
１．２ｍｍｏｌ）を用いて参考例１−５）と同様にして
、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（９９ｍｇ，収率
：６５．５％）を得た。

【０１２８】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０７（メチレンクロ
リド−メタノール　　９：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，２９３０，２８５
０，１７００，１４４５，１４００，１３８５，１３７
０，１１４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ　　５：１）δ：１．
４２（９Ｈ，ｓ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．
１〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜３．１（５Ｈ，ｍ）
，２．７０（３Ｈ，ｓ），４．９〜５．１（１Ｈ，ｍ）
，５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．８〜５．
９５（１Ｈ，ｍ） 参考例３ （１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン　　二塩酸塩

【０
１２９】

【化５３】 参考例１−４）で得られた（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）
−８−アリルオキシカルボニル−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノナ−３−エン（１．５８ｇ，４．６ｍｍｏｌ
）を３Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中で、撹拌下にて２２時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去し、エタノールを加え析出
物を濾取し、標記化合物（０．８０ｇ，収率：８２．４
％）を得た。

【０１３０】ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．０５（酢酸エチル−
酢酸−水　　３：１：１） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４００，２９５０，２０５
０，１６１０，１５２０，１３９０，７８５，６８０Ｎ
ＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．
３５〜２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．６５（６Ｈ
，ｍ），４．３５〜４．５（１Ｈ，ｍ），５．６５〜５
．７５（１Ｈ，ｍ），６．０〜６．１５（１Ｈ，ｍ） 参考例４ １） （１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン　　Ｌ−（＋）−
酒石酸塩

【０１３１】

【化５４】 （±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（２．１
ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１．１
４０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の８０％水性メタノール溶液
（１５ｍｌ）を１時間、室温にて撹拌した。析出物を濾
取し、８０％水性メタノール溶液（７０ｍｌ）にて再結
晶を行い、標記化合物（１．０１ｇ，収率：４６．０％
）を鱗片状結晶として得た。

【０１３２】［α］２０Ｄ：＋４０．３°（Ｃ＝１．０
，Ｈ２Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４０，２９３０，２２４
０，１５９５，１５５０，１４００，１３２０，１１０
５，１０７５ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．９５〜２．１４（１Ｈ，ｍ）
，２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９２〜３．８（６
Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５〜４．６（１
Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ
），６．１５〜６．２８（１Ｈ，ｍ）２） （１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノナ−３−エン　　Ｄ−（−）−
酒石酸塩

【０１３３】

【化５５】 上記反応の母液を集め、溶媒を減圧留去し、残渣に水（
５０ｍｌ）を加え溶解しＩＲＡ−４０１に付し、（±）
−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エン（１．４０ｇ，
１０．１ｍｍｏｌ）を得た。これを８０％水性メタノー
ル溶液（１５ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸（１
．１４０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加え参考例４−１）と
同様にして標記化合物（１．０５ｇ，収率：４８．０％
）を鱗片状結晶として得た。

【０１３４】［α］２０Ｄ：−４２．４°（Ｃ＝１．０
，Ｈ２Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，３２６０，２９５
０，２９３０，１６４０，１５５０，１４００，１３８
０，１１２０，１０６０ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），２
．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．８（６Ｈ，ｍ
），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ
），５．８４（１Ｈ，ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６
．１５〜６．３（１Ｈ，ｍ）

【０１３５】

【発明の効果】本発明の化合物は、文献未記載の新規化
合物であり、感受性・耐性のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対する強い抗菌力を有するので、抗菌剤として
有用である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
   キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
   ェニル基、Ｒ２およびＲ３は水素原子または直鎖状、分
   岐状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子ま
   たは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６
   は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級ア
   ルキル基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここに
   おいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
   メトキシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、
   【化２】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
   はその医薬として許容される塩またはエステル。
2. 【請求項２】Ｒ１がシクロプロピル基である請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ４が水素原子である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｒ４が−ＮＨ２である請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】ｍが０であり、ｎが１である請求項１記載
   の化合物。
6. 【請求項６】一般式 【化３】 ［式中、Ｒ２は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
   環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子または−Ｎ（Ｒ
   ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は水素原子ま
   たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
   す）、Ｒ１１は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキ
   ル基、Ｙ１は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表
   される請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】一般式 【化４】 ［式中、Ｒ２は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは
   環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子または−Ｎ（Ｒ
   ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は水素原子ま
   たは直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル基を示
   す）、Ｒ１１は直鎖状、分岐状または環状の低級アルキ
   ル基、Ｙ１は水素原子またはハロゲン原子を示す］で表
   される請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−
   アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
   ン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
   オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）
   −２−（Ｎ−メチルアミノ）−８−アザビシクロ［４．
   ３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ
   ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
   ナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプロピル−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
   ンカルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２
   −アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−
   エン−８−イル］−６，８−ジフルオロ−１−（２，４
   −ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊
   ，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
   ０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−エチル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
   カルボン酸、７−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−
   アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３−エ
   ン−８−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
   ノリンカルボン酸および５−アミノ−７−［（１Ｒ＊，
   ２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−アミノ−８−アザビシクロ［４
   ．３．０］ノナ−３−エン−８−イル］−１−シクロプ
   ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
   オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項１記載の
   化合物。
9. 【請求項９】一般式 【化５】 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
   キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
   ェニル基、Ｒ７は水素原子またはカルボキシル基の保護
   基、Ｒ４０は水素原子または−Ｎ（Ｒ５０）Ｒ６０（こ
   こにおいて、Ｒ５０およびＲ６０は水素原子、アミノ基
   の保護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
   キル基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここにお
   いて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメ
   トキシ基を示す）、Ｚは脱離基を示す］で表される化合
   物またはその塩と一般式 【化６】 ［式中、Ｒ２０およびＲ３０は水素原子、アミノ基の保
   護基または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アルキル
   基、ｍおよびｎは０または１の整数、 【化７】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
   はその塩とを反応させて、一般式 【化８】 ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ、ｍ
   、ｎおよび 【化９】 は前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に
   応じて該化合物の保護基を除去することを特徴とする、
   一般式 【化１０】 ［式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子または直鎖状、分岐
   状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子また
   は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は
   水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
   キル基を示す）、Ｒ１、Ｘ、ｍ、ｎおよび 【化１１】 は前記の意味を有する］で表される化合物またはその医
   薬として許容される塩またはエステルの製造法。
10. 【請求項１０】一般式 【化１２】 ［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状もしくは環状の低級アル
    キル基またはふっ素原子により置換されていてもよいフ
    ェニル基、Ｒ２およびＲ３は水素原子または直鎖状、分
    岐状もしくは環状の低級アルキル基、Ｒ４は水素原子ま
    たは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（ここにおいて、Ｒ５およびＲ６
    は水素原子または直鎖状、分岐状もしくは環状の低級ア
    ルキル基を示す）、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｙ（ここに
    おいて、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、メチル基または
    メトキシ基を示す）、ｍおよびｎは０または１の整数、
    【化１３】 は単結合または二重結合を示す］で表される化合物また
    はその医薬として許容される塩またはエステルを有効成
    分とする抗菌剤。