BG100094A - Рисперидон памоат,състави които го съдържат, както и методи за получаване на съставите и на съединението - Google Patents
Рисперидон памоат,състави които го съдържат, както и методи за получаване на съставите и на съединението Download PDFInfo
- Publication number
- BG100094A BG100094A BG100094A BG10009495A BG100094A BG 100094 A BG100094 A BG 100094A BG 100094 A BG100094 A BG 100094A BG 10009495 A BG10009495 A BG 10009495A BG 100094 A BG100094 A BG 100094A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- risperidone
- compound
- composition according
- composition
- administration
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 1
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
- C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединение, което е присъединителна сол на памоевата киселина с рисперидон (3-[2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]ети л]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он с формулаизобретението сеотнася още до състави, съдържащи съединението, и до методи за получаване на съединението и съставите.
Description
Област и предшествуващо състояние на техниката
В Европейски патент No 0,196,132 е описано съединението
3-[2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 - пиперидинил]етил]6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, известно под генеричното наименование рисперидон, което е силно антипсихотично средство. За съжаление общоприетите форми за приложение на рисперидона осигуряват ефективни нива в плазмата само за ограничени интервали от време. По-продължително действащите инжекционни форми за приложение водят до оскъпяване на поддържащата терапия, както и до повишаване на затрудненията на пациента.
Общоприетите продължително действащи невролептични средства представляват разтвори в масла, напр. в сусамово масло, на малко разтворими във вода естерни производни на невролептично действащите активни вещества. Опитите за продължаване на времето за действие на някои фенотиазинови невролептици при използване на слабо разтворими във вода соли, напр. памоати не са се оказали достатъчно успешни (виж напр. Florence et al., 1976 год., J. Pharm. Sci., 65(11), стр. 1665-1668). Сега неочаквано е установено при опити с кучета, че използването на сол на памоевата киселина с рисперидона значително удължава времето за освобождаване на рисперидона, осигурявайки ефективни нива на рисперидона и на неговите активни метаболити в плазмата, срещу индуцирано с апоморфин повръщане в продължение на няколко седмици.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до присъединителни соли на памоевата киселина с рисперидона. В частност, изобретението осигурява съединение с формула (I)
(I)
Периодът, през който се запазват ефективни нива в плазмата зависи от физичните характеристики на прахообразните проби от получения рисперидон памоат, като напр. от размера на частиците и кристалната им форма.
Рисперидонът, методи за получаването му, както и неговата фармакологична активност са описани в Европейски патент No 0,196,132. Памоатната сол на рисперидона може да бъде получена при взаимодействие на рисперидона с памоева киселина или с нейни соли, напр. динатриев памоат в инертен спрямо реакцията разтворител. По-специално, рисперидон памоат може да се получи при прибавяне на разтвор на рисперидон в подходящ разтворител, напр. етанол към разтвор на памоевата киселина в подходящ
- 3 разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид и разбъркване на сместа до утаяване на рисперидон памоатната сол. Продуктът от реакцията може да се изолира от реакционната среда и ако е необходимо след това да се пречисти по познатите на специалистите в тази област методи, напр. чрез екстракция, кристализация и хроматография. Микронизирани форми на съединенията, съгласно изобретението могат да се получат по познати в тази област техники за микронизиране, като напр. чрез смилане в подходящи мелници и пресяване през подходящи сита.
В частен случай, настоящето изобретение се отнася до смесени присъединителни соли на памоевата киселина с рисперидона, напр. до мононатриева памоатна сол на рисперидона.
Съединенията, съгласно изобретението са силно действащи антагонисти на невромедиаторите и в частност на допамина. Противодействайки на такива невромедиатори се подтискат различни състояния, индуцирани от освобождаването, в частност от прекомерното освобождаване на допамин. Известни са блокери на допаминовите рецептори в централната нервна система, които имат невролептични свойства, така напр. те подтискат позитивните симптоми на шизофрения, напр. халюцинации, налудничави мисли, силна възбуда и необичайно държание. Терапевтичните индикации за приложение на съединението, съгласно изобретението затова са главно в областта на заболявания на централната нервна система, по-специално като силно действащи антипсихотични средства и по-специално като средства полезни за лечение на хронични психози. Съединенията, съгласно изобретението проявяват също и свойства на антагонисти на серотонина в централната нервна система. Антагонистите на серотонин действащи централно изглежда че действат подобряващо при негативни симптоми на шизофрения, като анергия, апатия, липса • · « · · · ♦ V · ······· ··· ·· ·· ···
- 4 на желание за социални контакти и депресивно настроение, и освен това намаляват проявите на екстрапирамидните странични ефекти по време на продължителна поддържаща терапия с класическите невролептици, като напр, допаминови антагонисти. Комбинираните допамин-серотонин антагонисти са от особен интерес, тъй като те въздействат и на позитивните и на негативните симптоми на шизофренията с понижаване на склоннността към екстрапирамидни странични ефекти.
Съединенията, съгласно изобретението имат предимството, че са допаминови антагонисти с продължително действие, чрез поддържащо освобождаване на рисперидона от по-слабо разтворимите във вода памоатни соли. Това може да се демонстрира напр. чрез измерване на нивата в плазмата след интрамускулно или субкутантно приложение върху кучета, както и чрез продължителността на поддържане на антиеметичен (антиповръщащ) ефект при приложение на съединенията, съгласно изобретението върху кучета, като повръщането е предизвикано с допаминовия агонист апоморфин. Така че, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат на относително по-големи интервали, напр. в интервал от няколко седмици, като актуалното време на приложение зависи от физичните характеристики на използваното съединение, както и от състоянието на субекта, който се третира. Следователно, съединенията, съгласно изобретението позволяват постигането на по-ефективна терапия с поддържащо освобождаване, което улеснява поддържане на стабилна плазмена концентрация с нетоксично, ефективно ниво и този начин на приложение намалява затрудненията за приложение върху субекта, който ще бъде третиран с предписания медикамент.
За разлика от повечето обичайно достъпни невролептици с продължително действие, които обикновено се приготвят в
- 5 маслено разтворими форми за интрамускулно приложение, съединенията, съгласно изобретението имат предимството, че могат да бъдат изготвени във форми за приложение както в липофилни (напр. в маслени), така и в липофобни (напр. водни) разтворители и могат да се прилага по различни начини, напр. интрамускулно или субкутантно.
От гледна точка на техните фармацевтични свойства, съединенията, съгласно изобретението могат да се проготвят в различни фармацевтични форми за приложение. За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението активното вещество се обединява и се размесва добре с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде в много различни форми, в зависимост от желаната форма за приложение. Тези фармацевтични състави е желателна да са изготвени в подходящи форми за еднократно приложение, за предпочитане за субкутанно и интрамускулно приложение. За тези начини на приложение, съединенията, съгласно изобретението се суспендират за предпочитане в съдържащ вода разтворител, който освен това може да съдържа овлажнителни средства, като напр. полиоксиетиленови производни на сорбитанови естери, като полисорбат 80 (известен като Tween 80®) и полисорбат 20 (известен като Tween 20®), лецитин, полиоксиетилен- и полиоксипропиленови етери, натриев деоксихолат и други подобни; суспендиращо средство, като целулозно производно, напр. метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза, поливинилпиролидон, алгинати, хитозан, декстрани, желатин, полиетиленгликоли, полиоксиетилен- и полиоксипропиленови етери и други подобни; киселина, напр. хлороводородна киселина и други подобни; база,, напр. натриев хидроксид и други подобни; буфер, съдържащ смес от подходящи количества от киселина, като фосфорна, янтарна, • * • · · · • · ···· * · · · '··« • ·· ·· * · · » . · * · * · · * « ······· · · · ·» ·· ···
- 6 винена, млечна, оцетна, малеинова или лимонена, и база, в даден случай натриев хидроксид или динатриев хидрогенфосфат; стабилизиращи средства, като бензоена киселина, бензилалкохол, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуен, хлорбутол, галат, хидроксибензоат, EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина), фенол, хлорокрезол, метакрезол, бензотиониев хлорид, миристил-у-пиколинов хлорид, фенилмеркуриацетат, тимерозал и други подобни; средства, подобряващи тонуса, като натриев хлорид, декстроза, манитол, сорбитол, лактоза, натриев сулфат и др. подобни.
Алтернативно, съединенията, съгласно изобретението могат да бъдат приготвени във фармацевтични форми, съдържащи масла. Подходящи масла за тази цел са фиксирани масла, напр. фъстъчено масло, сусамово масло, царевично масло, шафраново масло, рициново масло, етилолеат, соево масло, синтетични глицеролови естери на мастни киселини с дълга или със средна по дължина въглеродна верига, както и смеси от тези или от други масла.
Също така към съставите могат да се прибавят и сгъстители, като напр. алуминиев моностеарат, етил целулоза, триглицериди, хидрогенирано рициново масло и други подобни.
От гледна точка на приложимостта на съединенията, съгласно изобретението за лечение на психични заболявания е очевидно, че съгласно изобретението е осигурен метод за лечение на топлокръвни животни и в частност на човека, страдащ от психично заболяване, който метод се състои в прилагане на фармацевтично ефективни количества от съединенията, съгласно изобретението, в смес с фармацевтично приемлив носител. В друг аспект, настоящето изобретение се отнася до използване на съединенията, съгласно изобретението като лекарство, по-специално като антипсихотично средство. В общия случай се приема, че ефектив·· ···· * ·· ·· ···· • * ··«*·.
·♦·· * · · · »· · • · · · · * · · · ¢. · * * · · · ···· »·· ··· ·· ·· ···
- 7 ното количество е от 0.05 mg/kg до 50 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.5 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са предвидени за илюстриране на изобретението без да ограничават неговия обхват.
Пример 1
Разтвор на 3-[2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1пи пери динил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2а]пиримидин-4-он (0.048 mol) в етанол (600 ml) се прибавя към разтвор на памоева киселина (0.048 mol) в N,N-диметилформамид (400 ml). Сместа се бърка в продължение на 3 часа. Получената утайка се отделя чрез филтриране във вакуум, промива се с етанол и се суши. Получава се 31 g (81 %) 3-[2-[4-(6-флуоро-1,2бензизоксазол-3-ил)-1 -пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он . 4,4’-метиленбис[3хидрокси-2-нафталенкарбоксилат] (1:1); т.т. 269.2°С.
Пример 2
| F1: Водна суспензия | |
| рисперидон монопамоат | 25 mg |
| полисорбат 20 | 1 mg |
| бензилалкохол | 10 mg |
| пречистена вода | q.s. 1 ml |
Рисперидон монопамоат, полисорбат 20, бензилалкохол и пречистена вода се смесват интимно и се хомогенизират до получаване на водна суспензия.
По подобен начин се получават и следните състави:
F2: водна суспензия рисперидон монопамоат mg полисорбат 20 mg бензилалкохол
5 mg натриева карбоксиметилцелулоза mg пречистена вода
q.s. 1 ml
F3: суспензия в масло рисперидон монопамоат mg сусамово масло
q.s. 1 ml
Пример 3
По-продължителното действие на монопамоатната сол на рисперидона в сравнение с рисперидон, приложен като свободна база се измерва по описаната процедура:
Апоморфинов тест при кучета
Използва се методът, описан от P.A.J. Janssen и C.J.E. Niemegeers в Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 9, 765-767 (1959). Суспензия на рисперидон, свободна база, в сусамово масло и съставите F1, F2 и F3, съдържащи рисперидон монопамоат (от Пример 2) се прилагат върху 3 кучета-зайчари в дози между 2 и 2.5 mg/kg. Рисперидон - свободна база, приготвен в състав както при съставите F1 и F3 се прилага интрамускулно, докато F2 се прилага субкутантно. След това в няколко интервала от време на животните се прилага стандартна доза от 0.31 mg/kg апоморфин (субкутантно), който е силен агонист на допамина и предизвиква повръщане. Антиеметичният ефект на съединението, което се използва за подтискане на повръщането се измерва като индикация за неговата активност.
На дадената по-долу таблица е
показан средният период на активност (дни), получен от трите изследвани животни.
Среден период на активност (дни)
Рисперидон в сусамово масло3
F122
F218
F312
От таблицата се вижда, че при приложение на рисперидон памоат се получава значително продължаване на периода на активност, в сравнение със случая на приложение на рисперидон под формата на свободна база.
Claims (10)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение, което е присъединителна сол на памоевата киселина с рисперидон.
- 2. Съединение, съгласно претенция 1, с формула
- 3. Състав, характеризиращ се това, че съдържа фармацевтично приемлив носител като активен компонент фармацевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
- 4. Състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се това че във вид на форма за инжектиране.
- 5. Състав, съгласно претенция 4, характеризиращ се това че под формата на водна суспензия.
- 6. Състав, съгласно претенция 5, характеризиращ се това че съдържа допълнително бензилалкохол, сорбитанов естер вода.
- 7. Състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се това, че съдържа допълнително и производно на целулозата.• · · · * · · · ♦ · ♦ « «· · • ·· · · « · ·»· ·
- 8. Метод за получаване на състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител.
- 9. Използване на съединение, съгласно претенция 1, като лекарствено средство.
- 10. Метод за получаване на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 3-[2-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол3-ил)-1 - пипери дин ил ]етил ]-6,7,8,9-тетрахидро-2-мети л-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он взаимодейства с памоева киселина в инертен спрямо реакцията разтворител.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93201216 | 1993-04-28 | ||
| PCT/EP1994/001296 WO1994025460A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-04-22 | Risperidone pamoate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100094A true BG100094A (bg) | 1996-05-31 |
| BG62004B1 BG62004B1 (bg) | 1998-12-30 |
Family
ID=8213799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100094A BG62004B1 (bg) | 1993-04-28 | 1995-10-25 | Рисперидонпамоат, състави, които го съдържат, и методи заполучаване на съставите и съединението |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5612346A (bg) |
| EP (1) | EP0697019B1 (bg) |
| JP (1) | JP3478397B2 (bg) |
| KR (1) | KR100307101B1 (bg) |
| CN (1) | CN1041727C (bg) |
| AT (1) | ATE163418T1 (bg) |
| AU (1) | AU675136B2 (bg) |
| BG (1) | BG62004B1 (bg) |
| CA (1) | CA2160366C (bg) |
| CY (1) | CY2107B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ286688B6 (bg) |
| DE (1) | DE69408666T2 (bg) |
| DK (1) | DK0697019T3 (bg) |
| ES (1) | ES2113652T3 (bg) |
| FI (1) | FI109125B (bg) |
| GR (1) | GR3026028T3 (bg) |
| HK (1) | HK1006059A1 (bg) |
| HU (1) | HU218212B (bg) |
| IL (1) | IL109448A (bg) |
| LV (1) | LV12315B (bg) |
| NO (1) | NO305083B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ266143A (bg) |
| PH (1) | PH30476A (bg) |
| PL (1) | PL182466B1 (bg) |
| RO (1) | RO115955B1 (bg) |
| RU (1) | RU2131428C1 (bg) |
| SG (1) | SG47046A1 (bg) |
| SI (1) | SI9420031B (bg) |
| SK (1) | SK280589B6 (bg) |
| TW (1) | TW376319B (bg) |
| WO (1) | WO1994025460A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA942909B (bg) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE288270T1 (de) * | 1993-11-19 | 2005-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mikroverkapselte 1,2-benzazole |
| US5453425A (en) * | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
| TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| AU752552C (en) * | 1997-09-30 | 2003-09-11 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| AU759751B2 (en) * | 1998-09-30 | 2003-05-01 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| CA2349700A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| US6770478B2 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-03 | The Regents Of The University Of California | Erythrocytic cells and method for preserving cells |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| AU2002218494A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Medicinal compositions and process for producing the same |
| JP4500679B2 (ja) * | 2002-07-29 | 2010-07-14 | アルザ・コーポレーシヨン | パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物 |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| AU2003250472A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation |
| KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
| WO2004094415A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Synthon B.V. | Risperidone monohydrochloride |
| RU2249456C1 (ru) * | 2003-07-15 | 2005-04-10 | Боев Игорь Викторович | Способ комбинированного купирования шизоаффективных синдромов психотического и субпсихотического уровня в условиях дневного стационара |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| BRPI0415531B8 (pt) | 2003-10-23 | 2021-05-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação |
| US8304431B2 (en) * | 2003-12-02 | 2012-11-06 | Pharmaneuroboost N.V. | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| US7884096B2 (en) * | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1715843A1 (en) * | 2004-01-29 | 2006-11-02 | Neuromolecular Inc. | Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions |
| EP1838716B1 (en) * | 2005-01-05 | 2011-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
| EP1695973A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-30 | Neuro3D | Ocaperidone salt and pharmaceutical compositions containing the same |
| AR055099A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-08-08 | Alza Corp | Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol |
| WO2007035348A2 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| EP2152315B1 (en) | 2007-05-25 | 2016-01-06 | Indivior UK Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| LT2170279T (lt) * | 2007-07-31 | 2018-03-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai |
| CA2655335C (en) * | 2007-12-19 | 2016-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prolonged-release injectable suspensions of paliperidone palmitate, and dosage forms and delivery systems incorporating same |
| ES2972387T3 (es) | 2011-03-18 | 2024-06-12 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de sorbitán |
| WO2012147035A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2013142202A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters |
| US9999670B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
| CA2867121C (en) | 2012-03-19 | 2021-05-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| CN108685894B (zh) | 2012-04-04 | 2022-04-26 | 英特维特国际股份有限公司 | 软咀嚼药用产品 |
| CN102659577B (zh) * | 2012-04-07 | 2014-07-02 | 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 | 一种亚甲基双羟基萘酸的制备方法 |
| JP6654042B2 (ja) | 2012-09-19 | 2020-02-26 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
| PL2900270T3 (pl) | 2012-09-26 | 2019-09-30 | Tangent Reprofiling Limited | Połączenie benzo(izo)oksazolopiperydyn ze sprzężonym kwasem linolowym |
| US9375433B2 (en) | 2012-09-26 | 2016-06-28 | Tangent Reprofiling Limited | Modulators of androgen synthesis |
| AU2015231278B2 (en) | 2014-03-20 | 2020-01-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| CN106831594B (zh) * | 2017-01-18 | 2018-02-02 | 力赛生物医药科技（厦门）有限公司 | 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法 |
| AU2019230014B2 (en) | 2018-03-05 | 2024-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN116675654B (zh) * | 2022-02-22 | 2025-06-13 | 上海云晟研新生物科技有限公司 | 卡利拉嗪药用盐及其晶型、药物组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| GB9008850D0 (en) * | 1990-04-19 | 1990-06-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
-
1994
- 1994-03-31 TW TW083102808A patent/TW376319B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 PH PH48074A patent/PH30476A/en unknown
- 1994-04-22 PL PL94311282A patent/PL182466B1/pl unknown
- 1994-04-22 RO RO95-01879A patent/RO115955B1/ro unknown
- 1994-04-22 HK HK98105164A patent/HK1006059A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 HU HU9501934A patent/HU218212B/hu unknown
- 1994-04-22 AU AU67216/94A patent/AU675136B2/en not_active Expired
- 1994-04-22 DE DE69408666T patent/DE69408666T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 SG SG1996004131A patent/SG47046A1/en unknown
- 1994-04-22 US US08/522,422 patent/US5612346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 CZ CZ19952706A patent/CZ286688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 ES ES94915538T patent/ES2113652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 SK SK1313-95A patent/SK280589B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 EP EP94915538A patent/EP0697019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 SI SI9420031A patent/SI9420031B/sl unknown
- 1994-04-22 KR KR1019950704171A patent/KR100307101B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 JP JP52386294A patent/JP3478397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 RU RU95119831A patent/RU2131428C1/ru active
- 1994-04-22 AT AT94915538T patent/ATE163418T1/de active
- 1994-04-22 CA CA002160366A patent/CA2160366C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 CN CN94191934A patent/CN1041727C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-22 DK DK94915538T patent/DK0697019T3/da active
- 1994-04-22 NZ NZ266143A patent/NZ266143A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 WO PCT/EP1994/001296 patent/WO1994025460A1/en not_active Ceased
- 1994-04-26 ZA ZA942909A patent/ZA942909B/xx unknown
- 1994-04-27 IL IL109448A patent/IL109448A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100094A patent/BG62004B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954275A patent/NO305083B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 FI FI955166A patent/FI109125B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-24 US US08/773,737 patent/US5723467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-26 GR GR980400198T patent/GR3026028T3/el unknown
- 1998-06-16 CY CY9800009A patent/CY2107B1/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 LV LVP-99-32A patent/LV12315B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100307101B1 (ko) | 리스페리돈파모에이트 | |
| HK1006059B (en) | Risperidone pamoate | |
| US5919789A (en) | Xanthines and their therapeutic use | |
| JP4223075B2 (ja) | 気管支治療薬としてのベンゾナフチリジン | |
| EP1549313B9 (en) | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives | |
| WO2012071612A1 (en) | Treatment of jak2-mediated conditions | |
| RU2459824C2 (ru) | Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение | |
| CN1867335A (zh) | 喹诺酮－抗生素的新用途 | |
| US4663456A (en) | 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders | |
| US3632653A (en) | Ethano-anthracenes | |
| JPH07196509A (ja) | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| CN100457737C (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| KR20230157446A (ko) | ETV (Entecavir) 의 항 바이러스 전구약물들 및 이의 제제들 (FORMULATIONS) | |
| WO2009061906A2 (en) | Treating protein misfolding diseases | |
| WO1994025030A1 (en) | SUBSTITUTED DIOXOLO[4,5-g]FURO[3',4':6,7]INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
| JPH0368575A (ja) | 薬理学的に活性なピペリジニルイミダゾピリジン | |
| JPH0374644B2 (bg) | ||
| HU194237B (en) | Process for preparing 9-substituted porin derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| HK1017852A1 (en) | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters | |
| EP0212783A2 (en) | Use of imidazolinylaminoisoindolines and related compounds in the treatment of hyperglycaemia | |
| JPH0610133B2 (ja) | 増殖過剰性皮膚疾患処置用組成物 | |
| HK1017852B (en) | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |