JPH08509482A - リスペリドンパモエート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 リスペリドンのパモエート酸付加塩である化合物、それを含んでなる組成物並びに該化合物および組成物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 リスペリドンパモエート ＥＰ−０,１９６,１３２は３−［２−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズ イソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６,７,８,９−テ トラヒドロ−２−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オンである化合 物を開示しており、それは一般的にリスペリドン（risperidone）として知られ ておりそして有効な抗精神病薬である。残念なことに、リスペリドンの最近の調 合物は限られた時間的間隔中にのみ有効な血漿水準を生ずる。長期間作用する注 射可能なリスペリドン投与形態が持続療法において価値がありそして患者のコン プライアンスを高めるであろう。最近入手できる長期間作用する神経弛緩薬には 、神経弛緩性化合物の低水溶性（poorly water-soluble）エステル誘導体の油中 、例えばゴマ油中溶液が包含される。例えばパモエート（pamoate）の如き低水 溶性塩の使用によりある種の特定のフェノチアジン神経弛緩薬の活性を延長させ る試みはあまり成功を収めないことが証明された（例えば、Florenceet al.，19 76，J．Pharm．Sci.，65(11)，1665-1668）。予期せぬことに、犬におけるリス ペリドンのパモエート塩の使用がリスペリドンの放出を意義あるほど延長させて 、５、６週間にわたりアポモルフィン誘発性嘔吐に対して有効なリスペリドンの 血漿水準およびその活性代謝物を生ずる。 従って、本発明はリスペリドンのパモエート酸付加塩に関する。特に、本発明 は式 を有する化合物に関する。 有効な血漿水準が得られる期間はリスペリドンパモエート粉末サンプルの物理 的特性、例えば粒子寸法および結晶形に依存する。 リスペリドン、その製造およびその薬学的活性はＥＰ−０,１９６,１３２に記 載されている。リスペリドンのパモエート塩は、反応−不活性溶媒中でのパモ酸 （pamoi cacid）またはその塩誘導体、例えばパモ酸二ナトリウム、を用いるリ スペリドンの処理により製造される。特に、リスペリドンパモエートはリスペリ ドンの例えばエタノールの如き適当な溶媒中溶液をパモ酸の例えばＮ,Ｎ−ジメ チルホルムアミド中溶液に加え、そしてリスペリドンパモエート塩の沈澱まで混 合物を撹拌することにより製造できる。反応生成物を媒体から単離することもで き、そして必要なら当技術で一般的に既知である方法、例えば抽出、結晶化およ びクロマトグラフィーに従いさらに精製することもできる。当該化合物の微細形 態は当技術で既知の微細化技術により、例えば適当なミル中で粉砕しそして適当 なふるいを通してふるい分けすることにより、製造することができる。特別な面 では、本発明はリスペリドンの混合パモエート付加塩、例えばリスペリドンのモ ノナトリウムパモエート塩に関する。 当該化合物は神経伝達物質のそして特にドパミンの有効な拮抗薬であ る。該神経伝達物質の拮抗作用が、ドパミンの放出、特に過剰放出により引き起 こされる種々の現象を抑制する。中心ドパミン受容体遮断薬が神経弛緩性を有す ることは知られており、例えば、それらは分裂病の陽性兆候、例えば幻覚、妄想 、激しい興奮および異常行動に反作用する。従って、本化合物を使用するための 治療指示は、特に有効な抗精神病薬としてそして特に慢性精神病の処置において 有用な試薬として主としてＣＮＳ部分である。本化合物はまた中枢セロトニン拮 抗作用も示す。中枢活性セロトニン拮抗薬は分裂病の陰性兆候、例えばアネルギ ー、感情鈍麻、社会的閉じこもりおよび鬱気分を改善し且つ古典的な抗神経薬、 すなわちドパミン拮抗薬を用いる持続療法中の錐体外路の副作用（ＥＰＳ）の発 生を減少させるようである。組み合わされたドパミン−セロトニン拮抗薬は低い ＥＰＳ信頼度で分裂病の陽性および陰性兆候の両者を軽減させるため、それらは 特に興味深い。当該化合物は低水溶性のパモエート塩からのリスペリドンの持続 的放出による長期間作用性のドパミン拮抗薬であるという利点を示す。これは、 例えば、犬に対する筋肉内または皮下投与後の血漿水準を測定することによりそ してドパミン作用薬であるアポモルフィンが投与された犬に対する本化合物によ り与えられる長期間作用する抗嘔吐効果により証明することができる。従って、 当該化合物は相対的に長い間隔で、例えば５、６週問の間隔で、投与することが でき、実際の投与時期は使用する化合物の物理的性質および処置しようとする患 者の状態に依存する。従って、本化合物はより有効な療法を可能とし、持続的放 出は無毒の有効水準における安定な血漿濃度維持の促進を可能とし、しかもこの 投与方式は上記の投薬で処置しようとする患者のコンプライアンスを増加させる 。筋肉内投与のために油中 で一般的に調合される最近入手できる長期間作用する多くの神経弛緩薬とは異な り、当該化合物はそれらを親油性溶媒（例えば油）および疎油性溶媒（例えば水 性環境）の両者の中で調合できそして例えば筋肉内または皮下の如き種々の方法 で投与できるという利点を示す。 それらの有用な薬学的性質の観点では、当該化合物を投与目的用の種々の薬学 的形状に調合することができる。本発明の薬学的組成物を製造するには、有効量 の活性成分としての当該化合物を薬学的に許容可能な担体と良く混合しながら一 緒にし、ここで該担体は投与用に望まれる調合物の形態に依存して広範囲の形態 をとることができる。これらの薬学的組成物は希望によるが好ましくは皮下また は筋肉内投与に適する単位投与量形態である。後者の投与方式のためには、当該 化合物を好ましくは水性溶媒の中に懸濁させ、ここで該溶媒はさらに湿潤剤、例 えばソルビタンエステルのポリエチレン誘導体、例えばポリソルベート８０（＝ Tween 80^R）およびポリソルベート２０（＝Tween 20^R）、レシチン、ポリオキシ エチレン−およびポリオキシプロピレンエーテル類、デオキシコール酸ナトリウ ムなど；懸濁剤、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ リビニルピロリドン、アルギネート類、キトサン、デキストラン類、ゼラチン、 ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレン エーテル類など；酸、例えば塩酸など；塩基、例えば水酸化ナトリウムなど；適 量の酸、例えば燐酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、酢酸、マレイン酸またはクエン酸 などと塩基、特に水酸化ナトリウムまたは燐酸水素二ナトリウムとの混合物を含 んでなる緩衝液；防腐剤、例えば安息香酸、ベンジルアルコール、 ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ク ロルブトール（chlorbutol）、没食子酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル 、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゾトニ ウム（benzothonium chloride）、塩化ミリスチル−γ−ピコリニウム（myristy l-γ-piccolinium）、酢酸フェニル水銀、チメロサル（thimerosal）など；張度 調節剤、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール 、ラクトース、硫酸ナトリウムなどを含んでなることもできる。或いは、当該化 合物を油の中で調合することもできる。この目的に適する油はフィックスドオイ ル（fixedoil）、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワ ー油、ヒマシ油、オレイン酸エチル、大豆油、長鎖脂肪または中鎖酸の合成グリ セロールエステル類並びにこれらのおよび他の油の混合物である。全ての濃稠化 剤（thickening agents）、例えばモノステアリン酸アルミニウム、エチルセル ロース、トリグリセリド類、水素化されたヒマシ油などを組成物に加えることも できる。 精神病の処置における当該化合物の有用性の観点では、本発明が精神病に罹っ ている温血動物、特に人間の処置方法を提供することが証明され、該方法は薬学 的に有効な量の当該化合物を薬学的担体と混合して投与することを含んでなる。 別の面では、本発明は薬品としての、特に抗精神病薬としての当該化合物の使用 に関する。一般的に、有効量は０.０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重、よ り好適には０.５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられる。 下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するもの ではない。実施例１ ３−［２−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル ）−１−ピペリジニル］エチル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ −ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（０.０４８モル）のエタノー ル（６００ｍｌ）中溶液をパモ酸（０.０４８モル）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムア ミド（４００ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を３時間撹拌した。生じた沈澱を吸 引濾別し、エタノールで洗浄しそして乾燥して、３１ｇ（８１％）の４,４′− メチレンビス［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］３−［２−［４− （６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ ル］エチル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２ −ａ］ピリミジン−４−オン（１：１）、融点２６９.２℃を生じた。実施例２ Ｆ１：水性懸濁液 リスペリドンモノパモエート ２５ｍｇ ポリソルベート２０ １ｍｇ ベンジルアルコール １０ｍｇ 精製された水 １ｍｌにするのに十分な量 リスペリドンモノパモエート、ポリソルベート２０、ベンジルアルコールおよ び精製された水を良く混合しそして均質化して、水性懸濁液を生じた。 同様な方法で下記のものが製造された。 Ｆ２：水性懸濁液 リスペリドンモノパモエート ５０ｍｇ ポリソルベート２０ ２ｍｇ ベンジルアルコール １５ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ２０ｍｇ 精製された水 １ｍｌにするのに十分な量 Ｆ３：油中懸濁液 リスペリドンモノパモエート ５０ｍｇ ゴマ油 １ｍｌにするのに十分な量実施例３ リスペリドン遊離塩基に対するリスペリドンモノパモエート塩の延長作用を下 記の工程により立証した。犬におけるアポモルフィン試験 使用した方法はP.A.J．JansenおよびC.J.E．NiemegeersによりArzneim.-Forsc h.（Drug Res.），9，765-767（1958）に記載されている。リスペリドン遊離塩 基並びにリスペリドンモノパモエート組成物Ｆ１、Ｆ２およびＦ３のゴマ油中懸 濁液を３匹のビーグル犬に２〜２.５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。リスペリ ドン遊離塩基調合物並びにＦ１およびＦ２は筋肉内投与されたが、Ｆ２は皮下投 与された。その後、５、６回の時間的間隔で、動物に有効なドパミン作用薬であ り且つ嘔吐を誘発するアポモルフィンの０.３１ｍｇ／ｋｇ（皮下）の標準投与 量を投与した。試験化合物の抗嘔吐効果をその活性の指示値として使用した。 以下の表は３匹の試験動物で得られた活性の平均期間（日数）をまとめている 。 表からリスペリドンパモエートの投与がリスペリドン遊離塩基の投与と比べた 時に意義あるほど比較的長期間の活性を生じたことが明白である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リスペリドンのパモエート酸付加塩である化合物。 ２．式 を有する請求の範囲第１項に従う化合物。 ３．薬学的に許容しうる担体および活性成分としての薬学的に有効な量の請求の 範囲第１項に記載の化合物を含んでなる組成物。 ４．注射可能な投与形態である、請求の範囲第３項に従う組成物。 ５．水性懸濁液の形態をとる、請求の範囲第４項に従う組成物。 ６．ベンジルアルコール、ソルビタンエステルおよび水をさらに含んでなる、請 求の範囲第５項に従う組成物。 ７．セルロース誘導体をさらに含んでなる、請求の範囲第６項に従う組成物。 ８．薬学的に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を薬学的に許容しうる 担体と緊密に混合することを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の組成物の製 造方法。 ９．薬品として使用するのための、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０．３−［２−［４−（６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３− イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６,７,８,９−テトラヒドロー ２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オンを反応−不活性 溶媒中でパモ酸と反応させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の化合 物の製造方法。